JP2016020316A - Pet用ホウ素化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
BSHはステラファーマ(株)(大阪)より分与された。5(6)−カルボキシテトラメチルローダミン(以下、Tmrとも略す)は、シグマ−アルドリッチ(セントルイス、MO、米国)から、N−スクシンイミジル 4−マレイミドブチレート(以下、Linkとも略す)は、東京化成工業(東京)から、Fmoc−L−Lys−モノ−アミド−DOTA−トリス tert−ブチルエステルは、マクロサイクリクス(Macrocyclics)(ダラス、TX、USA)から購入した。マウス製抗−BSHモノクローナル抗体は、切畑光統博士(大阪府立大学)より分与された(Doi A, Kawabata S, Iida K, Yokoyama K, Kajimoto Y, et al. Tumor-specific targeting of sodium borocaptate (BSH) to malignant glioma by transferrin-PEG liposomes: a modality for boron neutron capture therapy. J Neurooncol 2008;87:287-94)。ラビット製抗−HLA−A(human leukocyte antigen-A)モノクローナル抗体は、アブカム(abcam)(ケンブリッジ、英国)から購入した。
ヒト神経膠腫(グリオーマ)細胞U87ΔEGFRはWebster Cavenee博士(Department of Cellular & Molecular Medicine、カリフォルニア大学、サンディエゴ、CA、米国)より分与された。10%(v/v)ウシ胎児血清(GEヘルスケア、フェアフィールド、CA、米国)、100単位/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(和光純薬工業(株))を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、和光純薬工業(株))を用いて直径10cmのプラスチック培養皿(BD、フランクリンレイクス、NJ、米国)中で、37℃、5%CO2下で培養した。
Fmocペプチド固相合成法によりnR−Tmr(n=1〜3)をFmoc−NH−SAL−PEG樹脂(渡辺化学工業、広島)上で作製した。樹脂上のアミノ基を保護しているFmoc基をピペリジン(和光純薬工業(株)、大阪)で脱保護し、脱保護されたアミノ基とFmoc−R(Pbf)−OH(渡辺化学工業)をカップリングさせた。同様に必要個数のアルギニンをFmoc−R(Pbf)−OHを用いて脱保護−カップリングの工程を繰り返して連結させたのち、Fmoc−K−OHを用いてリシンを同様に連結させた。次に、リシンのアミノ基を脱保護し、5(6)−カルボキシテトラメチルローダミン(Tmr)をカップリングさせ、生成物(nR−Tmr(n=1〜3))を得た。その後、リシン側鎖のε−アミノ基にN−スクシンイミジル 4−マレイミドブチレート(Link)を反応させることにより、リシン側鎖のε−アミノ基の末端をマレイミド基にした。トリフルオロ酢酸(TFA)を用いて樹脂から切り出し、目的とするペプチドを得た。
Fmocペプチド固相合成法により、Lnk−nR−DOTA(n=0、2、3)を、Fmoc−NH−SAL−PEG樹脂上で作製した。樹脂上のアミノ基を保護しているFmoc基をピペリジンで脱保護し、アミノ基とFmoc−K−モノアミド−DOTA−トリス(tert−ブチルエステル)をカップリングさせた。Fmoc−R(Pbf)−OHおよびLinkとの脱保護−カップリングの工程を繰り返し、Link−nR−DOTAを得、TFAを用いて樹脂から切り出した。
得られた合成物の確認は、質量分析(MALDI−Tof)により行った(実施例1:理論値:[M+H]+=862.51、実測値:859.99;実施例2:理論値:[M+H]+=1174.71、実測値:1176.41;実施例3:理論値:[M+H]+=1330.81、実測値:1331.38)。
サイクロトロン、PET装置等の使用は、おかやまメディカルイノベーションセンター(OMIC)分子イメージング部門等利用要項に基づき、承認された(承認番号:OM25−20)手順にしたがい行った。また、RIの使用は、岡山大学自然生命科学研究センター光・放射線情報解析部門鹿田施設放射線障害予防規定に基づき、承認された(許可承認番号:25056)手順にしたがい行った。
参考例1〜3で得られたホウ素化合物(参考例1(BSH−Tmr−1R:アルギニン1個);参考例2(BSH−Tmr−2R:アルギニン2個);参考例3(BSH−Tmr−3R:アルギニン3個))または対照としてペプチドを付加していないBSHを用いてグリオーマ細胞U87ΔEGFRへの10B導入を検討した。U87ΔEGFRをφ35mmディッシュ中(BD)で24時間培養後(2×105個細胞/ディッシュ)、培養液を、各ホウ素化合物を含む同量の培養液に置換した(終濃度10μM)。設定した時間(1、2、4、12、24、48、72時間)経過後、培養液を除去し、細胞をPBS(pH7.4、1mL)で2回洗浄した。各ディッシュに61%(v/v)硝酸(HNO3、ボロン測定グレード、和光純薬工業(株))を300μL加え、室温で30分間溶解させた。水を2.7mL加え、孔径0.2μmのフィルター(F2513−16、サーモフィッシャーサイエンティフィック(Thermo Fisher Scientific)、ウォルサム、MA、米国)で異物を除去した。得られたサンプルに含まれる10B量、すなわち、細胞内10B濃度を誘導結合プラズマ発光分光分析装置(ICP−AES、VISTA−PRO、セイコーインスツル(株)、千葉)で測定した。結果を図1に示す。また、0.1、1μMの各濃度で、参考例2のホウ素化合物(BSH−Tmr−2R)および参考例3のホウ素化合物(BSH−Tmr−3R)を使用して同様の実験を行い、2、12、24時間インキュベート後に同様の操作で10B濃度を測定した。結果をそれぞれ図2のAおよびBに上記10μMでの結果とあわせて示す。
U87ΔEGFRをポリエチレンイミンでコートされたカバーグラス(旭硝子(株)、東京)上で24時間培養後(1×104cells/ディッシュ)、培養液をBSH−ペプチド(BSH−Tmr−1R:アルギニン1個(参考例1);BSH−Tmr−2R:アルギニン2個(参考例2);BSH−Tmr−3R:アルギニン3個(参考例3))またはペプチドを付加していないBSHを含む同量の培養液に置換した(終濃度10μM)。24時間後、培養液を除去し細胞をPBSで2回洗浄し、4%(w/v)パラホルムアルデヒド(PFA、和光純薬工業(株))を加え、室温で30分間細胞を固定した。細胞をPBS(pH7.4、1mL)で洗浄後、0.25%(v/v)トリトンX−100を加えた。それから、1%(w/v)BSAでブロッキングし、1%(w/v)BSAを含む抗BSH抗体溶液(1μg/mL)にカバーグラスを室温で2時間浸した。洗浄後、Alexa−Fluor 488を標識したロバ製抗マウス製抗体(ライフテクノロジーズ、カールズバッド、CA、米国)溶液(2μg/mL)に室温で2時間浸した。洗浄後、ヘキスト33342((株)同仁化学研究所、熊本)で核染色し、プレパラートを作製後、共焦点レーザー顕微鏡(FluoView、オリンパス(株)、東京)でBSHの細胞内局在を観察した。結果を図3に示す。
実施例2のBSH−2R−DOTAおよび実施例3のBSH−3R−DOTAならびにBSHの毒性をWST−1アッセイで評価した。U87ΔEGFRを96ウェルプレート(BD)中で24時間培養後(5×103cells/ウェル)、培養液をBSH−2R−DOTA、BSH−3R−DOTAまたはBSHを含む同量の培養液に置換した(終濃度10、50、100、200μM)。対照としてジメチルスルホキシド(DMSO、同仁化学研究所)を使用した。24時間後、Cell Proliferation Reagent WST-1(ロシュ、バーゼル、スイス)を10μL/ウェル加えた。37℃で1時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダー(Vient XS、DSファーマバイオメディカル、大阪)で各サンプルの吸光度(450nmおよび690nm)を測定した。結果を図4に示す。
本実験に関する動物の飼育、保管、使用は岡山大学動物実験委員会に承認された(承認番号:OKU‐2013058)手順にしたがい当該技術分野において一般的な方法で行った。担がんモデルマウスは、ヌードマウス(BALB/C nu/nu、メス、7〜9週齢、16〜20g、日本エスエルシー(株)、静岡)に、U87ΔEGFR細胞懸濁液(1×105個細胞/μL)3μLを脳内に直接注入して作製した。12日後、200μLの実施例2および3(BSH−2R−DOTA、BSH−3R−DOTA)の2種類およびBSH(200nmol/マウス)を尾静脈より投与した。
本実験に関する動物の飼育、保管、使用は、岡山大学動物実験委員会に承認された(承認番号:OKU−2013314)手順にしたがい行った。
Claims (5)
- メルカプトウンデカハイドロドデカボレート(BSH)に、0〜3個のアルギニンが連続したアミノ酸配列を付加し、さらに金属配位子を結合させたホウ素化合物。
- 金属配位子が、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTA)、1,4,7−トリアザシクロノナン−1,4,7−三酢酸(NOTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、トリエチレンテトラミン(TETA)、2−ナフチルエチルトリメチルアンモニウム(NETA(α−NETA))、1,4,7,10−テトラアザシクロテトラドデカン−1,4,7,10−テトラ(メチレンホスホン酸)(DOTP)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、(α,α’,α’’,α’’’)−テトラメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(DOTMA)およびフタル酸ジオクチル(DOP3)からなる群より選択される少なくとも1つである請求項1記載のホウ素化合物。
- アミノ酸配列が、2または3個の連続したアルギニンからなる請求項1または2記載のホウ素化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のホウ素化合物に放射性金属核種を配位させたPET用プローブ。
- 放射性金属核種が、64Cu、68Ga、85Sr、76Br、137Cs、52Mn、54Mn、63Zn、65Zn、59Fe、60Co、88Yおよび89Zrから選択される少なくとも1種の放射性金属核種である請求項4記載のPET用プローブ。
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