WO2007142132A1 - ポルフィリン（ｙ）の多価金属化合物の新規製造方法 - Google Patents

ポルフィリン（ｙ）の多価金属化合物の新規製造方法 Download PDF

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WO2007142132A1
WO2007142132A1 PCT/JP2007/061169 JP2007061169W WO2007142132A1 WO 2007142132 A1 WO2007142132 A1 WO 2007142132A1 JP 2007061169 W JP2007061169 W JP 2007061169W WO 2007142132 A1 WO2007142132 A1 WO 2007142132A1
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WO
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porphyrin
formula
polyvalent metal
metal compound
alkali metal
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Application number
PCT/JP2007/061169
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naohiro Kanayama
Hidechika Ozawa
Kentaro Horiuchi
Yoriko Morishima
Original Assignee
Hamamatsu Foundation For Science And Technology Promotion
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing a polyvalent metal compound of porphyrin (Y) useful for photodynamic therapy (PDT).
  • Photodynamic therapy is a treatment that uses a photochemical reaction caused by visible light, etc. using a drug and laser light, a lamp such as a mercury lamp, a halogen lamp, or a xenon lamp. It produces necrotic cancer tissue by generating active oxygen.
  • a photoaffinity photosensitizer is administered, the drug is selectively accumulated in a cancer tissue, and a photochemical reaction is caused by irradiating the accumulated cancer tissue with light of a specific wavelength.
  • a photochemical reaction is caused by irradiating the accumulated cancer tissue with light of a specific wavelength.
  • active oxygen and radicals are generated in the target tissue, and cancer cells are necrotized to try to treat diseases such as cancer.
  • Photofrin (registered trademark) Takeda Pharmaceutical) and ATX- SlO (Na) (Non-patent Documents 1 and 2) are known as photodynamic therapy agents actually used for such treatment. It has been.
  • Non-patent Document 3 coproporphyrin-1 zinc complex is found in feces of newborns (Non-patent Document 3), has photosensitivity, has a PDT effect, and its production method. (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 Furthermore, it has been reported that a high PDT effect can be obtained by using these coproporphyrin zinc complexes in combination with a local anesthetic such as lidocaine.
  • Patent Document 3 On the other hand, for the synthesis of several tens of mgZL levels of artificial porphyrin metal complexes, the present inventor used coproporphyrin (coproporphyrin I, coproporphyrin III) as an organic polar solvent such as butanol.
  • coproporphyrin coproporphyrin I, coproporphyrin III
  • a method of producing a coproporphyrin zinc complex by dissolving in a weakly acidic aqueous solution and then reacting with a zinc compound in the weakly acidic solution has been reported (Patent Document 2).
  • this method is not suitable for mass synthesis of gZL level because it cannot dissolve a large amount of coproporphyrin in butanol.
  • it is desirable that the production can be performed with an inorganic solvent such as water instead of an organic solvent.
  • Patent Document 4 discloses a method for producing a porphyrin metal complex, which comprises reacting a porphyrin in a solvent with a transition metal salt in the presence of a basic substance.
  • Patent Document 4 lists water as a solvent other than a basic organic solvent alone and inorganic base as a basic substance.
  • Patent Document 4 only the production of porphyrin metal complexes in a basic organic solvent is disclosed. Therefore, it does not describe the instability of vorphirin in an aqueous solution of an inorganic base or the problem of formation of metal hydroxide.
  • Patent Document 4 requires insertion of a metal in the presence of a basic substance, it does not describe a method for inserting a metal in the absence of a basic substance.
  • Patent Document 4 describes the obtained porphyrin metal complexes in water or physiological saline. No mention is made of its solubility in water.
  • Patent Document 3 it is described in Patent Document 3 that coproporphyrin-III zinc complex is insoluble in water, and it is generally well known that porphyrins and porphyrin metal complexes are hardly soluble in water.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 05-229948
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application 2005—008341
  • Patent Document 3 # 112006 -015530
  • Patent Document 4 JP-A-11-255790
  • Non-patent literature 1 M. Mori etal., Jpn. J. Cancer Res. 91, 845—852, 2000
  • Non-patent literature 2 Masumoto K. etal., Lasers Med Sci. 18, 134-138, 2003
  • Non-patent literature 3 K. Horiuchi etal., Clin. Chem. 37, 1173-1177, 1991 Disclosure of the invention
  • the present invention is a method suitable for preparing an aqueous solution of a high concentration porphyrin metal compound.
  • An object of the present invention is to provide a new production method capable of producing the polyvalent metal compound (Y) more safely, inexpensively, easily and in large quantities.
  • the present invention includes the following steps:
  • R 1 to R 5 are independently of each other hydrogen, unsubstituted or substituted by hydroxyl.
  • R —COOH, wherein R represents C 1 -C alkylene which is unsubstituted or substituted by hydroxyl, and at least R 1 to R 5
  • R to R are as described in Formula 1, and n is an integer of 0 to 6]
  • R and R are independently of each other hydrogen, unsubstituted or substituted by hydroxyl.
  • R ′ to R ′, M is as described in Formula 3, and n is an integer of 0 to 6]
  • Y represents an alkali metal
  • the present invention provides:
  • R to R exclude R and 1 COOH are replaced by R and 1 COOY.
  • Y represents an alkali metal
  • R to R and n are R, —COOH replaced by —R, —COOY
  • Y is the alkali metal
  • the present invention relates to a porphyrinka of formula I, the following formula 9: [0031] Me
  • uroporphyrin I and the porphyrin of formula 2 is represented by the following formula 14:
  • n is an integer of 0 to 6
  • the present invention relates to a method for producing a polyvalent metal compound of porphyrin (Y) as described in 1 or 2 above.
  • the alkali metal is lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium.
  • the polyvalent metal is magnesium, calcium, aluminum, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, molybdenum, palladium, silver, cadmium, tin, tandasten, iridium, platinum, gold Further, the present invention relates to a method for producing a polyvalent metal compound of porphyrin (Y) according to any one of 1 to 4 above, wherein a group force that is also a mercury and thallium force is selected.
  • the present invention relates to a polyvalent metal compound of porphyrin (M) obtained by the process described in any one of the above forces 1 to 5.
  • the present invention relates to porphyrin (Y) obtained by the process described in any one of the above forces 2 to 5.
  • the present invention relates to a polyvalent metal compound of porphyrin (Y) obtained by the production method according to any one of 1 to 5 above.
  • the present invention provides:
  • the polyvalent metal of the porphyrin (Y) is removed by removing the free polyvalent metal and Z or the free alkali metal from the basic aqueous solvent of the alkali metal containing the polyvalent metal compound of the porphyrin (Y). Step of obtaining an aqueous solvent containing a compound
  • a porphyrin (Y) polyvalent metal compound suitable for the preparation of an aqueous solution of a high concentration porphyrin metal complex without using a basic organic solvent can be produced more safely and inexpensively.
  • it can be manufactured easily and in large quantities on an industrial level.
  • Porphyrin used in the present invention is represented by the following formula 1:
  • R to R are independently of each other hydrogen, unsubstituted or hydroxyl substituted c to c alkyl, unsubstituted or hydroxyl substituted c to c alkenyl, and —R , —COOH (where R, is unsubstituted or substituted by hydroxyl Group power consisting of selected from C to C alkylene, and at least R to R
  • Preferred porphyrins of formula 1 or formula 2 are those represented by the following formula 9:
  • Coproponolephyllin III of formula 13 Ofuroporphyrin I or the following formula 14:
  • n is an integer of 0 to 6, and R is hydroxyethyl or ptyl.
  • alkyl means an unsubstituted force, a linear or branched monovalent hydrocarbon residue substituted with hydroxyl.
  • Preferred alkyl is C 1 -C alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more preferred alkyl is 1 to 5 carbon atoms.
  • C 1 -C alkyl more preferred alkyl is C 1 -C 3 alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl examples include unsubstituted alkyl, hydroxyl-substituted methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, S-butyl, t-butyl, etc., preferably unsubstituted methyl, or Hydroxyethyl.
  • alkellels mean a monovalent hydrocarbon residue having an unsubstituted force, a linear or branched double bond substituted with hydroxyl.
  • a preferred alkal is a C to C alkal having 2 to 4 carbon atoms, and a more preferred alkal. Is a C to C alkal having 2 to 3 carbon atoms, and a more preferable alkal is
  • alkenyl with 2 carbons.
  • alkenyl include forces that are unsubstituted, and
  • Examples thereof include a bur and a probe substituted with hydroxyl, and preferred is unsubstituted vinylate.
  • carboxyl means -COOH.
  • alkylene means a force that is unsubstituted, or a linear or branched divalent hydrocarbon residue substituted with hydroxyl.
  • the alkylene is C 1 -C alkylene having 1 to 10 carbon atoms, and more preferable alkylene is carbon.
  • alkylene which is ⁇ 3.
  • alkylene include forces or hydrogens that are unsubstituted.
  • Examples thereof include methylene, ethylene, propylene and the like substituted with droxyl, preferably unsubstituted methylene and unsubstituted ethylene.
  • R'-COOH used in the present invention examples include acetyl, propionyl, isopropiool and the like, which are unsubstituted or substituted with hydroxyl, preferably unsubstituted cetyl, unsubstituted Propiol.
  • the alkali metal used in the present invention means a metal of Group 1A of the periodic table, and means lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, francium, preferably lithium, sodium, potassium. is there. More preferred are sodium and potassium.
  • the alkali metal basic aqueous solvent used in the present invention is an alkali metal hydroxide, carbonate, hydrogen carbonate, formate oxide, acetate, propion oxide and Z or carvone. It means water containing acid. This may further include a neutral polar organic solvent such as methanol, ethanol and Z or acetone.
  • the pH of the alkali metal basic aqueous solvent is pH 8.0 or higher, preferably pH 9.0 or higher, more preferably pHl 1.0 or higher, still more preferably pH 12.0 or higher, and particularly preferably pH 13.0 or higher.
  • the upper limit is pH 14.0, which is the upper limit of pH.
  • the alkali metal hydroxide refers to a product obtained by hydroxylating the alkali metal, and examples thereof include LiOH, NaOH, KOH and the like.
  • the alkali metal carbonate means the above-mentioned alkali metal carbonated, such as Li CO, Na CO, K CO, etc. Is mentioned.
  • the alkali metal hydrogencarbonate means one obtained by hydrogenating the alkali metal, and examples thereof include LiHCO, NaHCO and KHCO.
  • the porphyrins of formula 1 and Z or 2 having a carboxyl can be dissolved in an alkali metal basic aqueous solvent. This is because the carboxyl in the porphyrin always becomes an anion in the aqueous solvent as a counter ion of the alkali metal cation.
  • the alkali metal basic aqueous solvent is preferably water containing an alkali metal hydroxide, carbonate, and Z or hydrogen carbonate, more preferably an alkali metal hydroxide.
  • Water more preferably water containing NaOH and KOH. It may further contain a neutral polar organic solvent such as methanol, ethanol and Z or acetone.
  • the polyvalent metal used in the present invention means a metal having a valence of 2 or more.
  • a metal having a valence of 2 or more For example, magnesium, calcium, aluminum, manganese, iron, connort, nickel, copper, zinc, molybdenum, ⁇ Radium, silver, cadmium, tin, tungsten, iridium, platinum, gold, mercury or thallium, preferably magnesium, calcium, aluminum, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc or molybdenum, and more Manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc or molybdenum is preferred.
  • the polyvalent metal is preferably used in the form of hydrochloride, nitrate, sulfate, phosphate, formate, carbonate or acetate of the polyvalent metal.
  • hydrochlorides and nitrates of the above polyvalent metals and more preferred are hydrochlorides.
  • salty manganese (MnCl) salty iron (FeCl)
  • porphyrin (M) polyvalent metal compound used in the present invention is represented by the following formula 3:
  • R 1 and R 2 are independently of each other hydrogen, unsubstituted or substituted by hydroxyl.
  • R 2 c a 4 kenyl, and R, —COOM, where R, is as described in Formula 1 and at least one of R 1, R 3, R 5 R, —COOM, M is
  • R ′ to R 1, M are as described in Formula 3, and n is an integer of 0 to 6]
  • the porphyrin (M) polyvalent metal compound may form a multimer by ionic bonding via the polyvalent metal.
  • the polyvalent metal compound of porphyrin (M) is a polyvalent metal compound of coproporphyrin I (M), a polyvalent metal compound of coproporphyrin ⁇ ( ⁇ ), or uroporphyrin ⁇ ( ⁇ ).
  • the polyvalent metal compound of porphyrin (M) means a polyvalent metal of coproporphyrin 1 (M), wherein M is mangan, iron, cobalt, nickel, copper, zinc or molybdenum.
  • Polyvalent metal compound Coproporphyrin ⁇ ⁇ ( ⁇ ) polyvalent metal compound, uroborphyrin ⁇ ( ⁇ ) polyvalent metal compound, Protoporphyrin IX ( ⁇ ) polyvalent metal compound, Hematoporphyrin ⁇ ( ⁇ ) It is a polyvalent metal compound of photovalent phosphorus ( ⁇ ).
  • the polyvalent metal compound of porphyrin ( ⁇ ) is represented as a zinc complex of coproporphyrin I (Zn).
  • Porphyrin (Y) used in the present invention is represented by the following formula 7:
  • Y represents an alkali metal
  • R to R and n are R, —COOH replaced by —R, —COOY
  • Y is the alkali metal
  • the compound is present in R 1 to R of the porphyrin of formula 1 or 2 This is a compound in which all of hydrogen of carboxyl is replaced with alkali metal.
  • porphyrin (Y) is coproporphyrin I (Y), coproporphyrin ⁇ (Y), porphyrin I (Y), protoporphyrin IX (Y), hematoporphyrin IX (Y), photo It is a philine ( ⁇ ).
  • a more preferred porphyrin ( ⁇ ) means an alkali metal ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ is sodium or strength rhodium Coproponolephyrin I ( ⁇ ) ⁇ Coproponolephyrin III ( ⁇ ) ⁇ Europonorphyrin I ( ⁇ ) ⁇ Protoporphyrin IX ( ⁇ ), hematoporphyrin IX ( ⁇ ), and photophilin ( ⁇ ).
  • porphyrin ( ⁇ ) when the porphyrin is coproporphyrin I and the alkali metal is sodium is represented as coproporphyrin I (Na).
  • porphyrin (Y) polyvalent metal compound used in the present invention is represented by the following formula 5:
  • Y represents an alkali metal
  • a preferable polyvalent metal compound of porphyrin (Y) is represented by the following formula 15:
  • Hematoporphyrin IX ( ⁇ ) polyvalent metal compound the following formula 16:
  • Protoporphyrin IX ( ⁇ ) polyvalent metal compound the following formula 17:
  • More preferred porphyrin ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) polyvalent metal compounds are coproporphyrin ⁇ ⁇ ( ⁇ ⁇ ) polyvalent metal compound, coproporphyrin ⁇ ( ⁇ ) polyvalent metal compound, wherein ⁇ is sodium or potassium,
  • a particularly preferred polyvalent metal compound of porphyrin ( ⁇ ) is coproporphyrin, wherein ⁇ is sodium or potassium, and polyvalent metal ( ⁇ ) is manganese, iron, conoleto, nickel, copper, zinc or molybdenum.
  • the porphyrin is coproporphyrin I
  • the alkali metal is sodium
  • the polyvalent metal is zinc
  • the porphyrin ( ⁇ ) polyvalent metal compound is zinc of coproporphyrin I (Na). Expressed as a complex.
  • a basic aqueous solvent of an alkali metal containing a porphyrin of formula 1 and Z or formula 2 and a polyvalent metal used in the present invention is a porphyrin of formula 1 and Z or formula 2.
  • the alkali metal basic aqueous solvent may be a porphyrin of formula 1 and Z or formula 2 and a polyvalent metal salt. Can be prepared by dissolving.
  • Porphyrins have higher solubility in aqueous solvents as the alkali strength increases. Therefore, in order to synthesize porphyrin (M) polyvalent metal compounds in large quantities, they can be dissolved in aqueous solutions with high alkali strength. Although preferred, porphyrins become unstable when the alkali strength is high. On the other hand, the longer the time for the insertion reaction of the polyvalent metal into the porphyrin ring site, the better. Therefore, the reaction time for inserting the polyvalent metal into the porphyrin ring site is 2 to 12 hours, preferably 2 to 10 hours, more preferably 2 to 6 hours, although it depends on the pH.
  • preparing an alkali metal basic aqueous solvent containing a polyvalent metal compound of porphyrin (M) means that an alkali metal basic compound containing a polyvalent metal compound of porphyrin (M) is used.
  • the method is not particularly limited as long as it is a method capable of obtaining an aqueous solvent.
  • Porphyrin (M) polyvalent metal compounds form multimers over time in the presence of free polyvalent metals. Since it precipitates, it can be easily prepared by recovering the precipitate and re-dissolving it in an alkaline metal basic aqueous solvent. Thereby, the polyvalent metal compound of the porphyrin (Y) of the formula 5 and Z or the formula 6 is produced from the polyvalent metal compound of the porphyrin (M) of the formula 3 and Z or the formula 4.
  • the polyhydric metal compounds of the porphyrins (M) of formula 3 and Z or formula 4 have their R'—COOM in the absence of free polyvalent metal and in the basic condition of alkali metal — Since it is replaced by R, —COOY, a polyvalent metal compound of porphyrin (Y) of formula 5 and Z or formula 6 is produced, so that it can be dissolved in an alkaline metal basic aqueous solvent.
  • the free polyvalent metal is involved in the formation of a polyvalent metal compound of porphyrin (M). It means a polyvalent metal that was not present.
  • a polyvalent metal compound of porphyrin (M) represented by the following formula 3 and Z or formula 4 may be produced by the following method.
  • this method since the insertion reaction of the polyvalent metal into the porphyrin ring site can be performed under non-basic conditions, it is possible to take time for the insertion reaction of the polyvalent metal and to insert the polyvalent metal. This can enhance the reaction and the sediment formation reaction of the polyvalent metal compound of porphyrin (M). In addition, it is possible to avoid the formation of a polyvalent metal hydroxide that occurs when the alkali metal is an alkali metal hydroxide.
  • preparing an alkali metal salt-based aqueous solvent containing a porphyrin of formula 1 and Z or formula 2 refers to an alkali metal containing a porphyrin of formula 1 and Z or formula 2.
  • it is not particularly limited as long as it is a method capable of obtaining a basic aqueous solvent, it can be prepared by dissolving porphyrin in an alkaline metal basic aqueous solvent.
  • a porphyrin (Y) of the formula 7 and Z or the formula 8 in which all hydrogen of the carboxyl in the porphyrin is replaced with an alkali metal from the porphyrin of the formula 1 and Z or the formula 2 is produced.
  • Preparing an aqueous solvent having a pH of 2.0 or more containing porphyrin (Y) and a polyvalent metal used in the present invention is an alkali metal containing porphyrin (Y) produced as described above.
  • An aqueous solvent having a pH of 2.0 or higher containing a porphyrin (Y) after neutralizing the basic aqueous solvent with an acid, or after removing the free alkali metal from the basic aqueous solvent of an alkali metal It can be prepared by dissolving a polyvalent metal salt. Alternatively, it can be prepared by dissolving a polyvalent metal salt in an alkaline metal basic aqueous solvent containing porphyrin (Y).
  • the free alkali metal is an alkali not involved in the production of porphyrin (Y). Means metal.
  • the pH of the aqueous solvent after neutralization with acid or after removal of the free alkali metal may be pH 2.0 or more, but the insertion reaction of the polyvalent metal into the porphyrin ring site may be sufficient.
  • the pH of the aqueous solvent is pH 2.0 to pH 9.0, preferably pH 2.0 to pH 7.0, more preferably pH 3.0 to 7.0, and even more preferably.
  • pH 2. 0 ⁇ PH9. 0 means a pH 2. 0 or P H9. 0 or less.
  • the method for removing free alkali metal is not particularly limited as long as it is a method that can remove free alkali metal, but chromatography such as dialysis and gel filtration using an aqueous solvent having a pH of 2.0 or higher. And ultrafiltration. As a result, an aqueous solvent having a pH of 2.0 or more containing porphyrin (Y) can be prepared.
  • the aqueous solvent having a pH of 2.0 or higher used for chromatography such as dialysis and gel filtration, ultrafiltration, etc. is not limited as long as it contains water and has a pH of 2.0 or higher, but preferably , Water, or organic acids such as formic acid and acetic acid; carbon dioxide; inorganic acids such as hydrochloric acid and nitric acid; weak bases such as ammonia; alkaline earth metal hydroxides, carbonates and bicarbonates It contains water. Further, these may contain a neutral polar organic solvent such as methanol, ethanol, and acetone. A more preferred aqueous solvent is water.
  • preparing an aqueous solvent containing porphyrin (Y) and a polyvalent metal at pH 2.0 or higher means that after isolating porphyrin (Y), porphyrin (Y It may be prepared by dissolving Y) and the polyvalent metal salt. Thereby, a polyvalent metal compound of porphyrin (M) may be generated. Therefore, the method of dissolving porphyrin (Y) and a polyvalent metal salt in an aqueous solvent having a pH of 2.0 or higher is such that the porphyrin (Y) and the polyvalent metal salt are dissolved together in an aqueous solvent having a pH of 2.0 or higher. It is not limited as long as it becomes a method.
  • the polyvalent metal compound of porphyrin (M) is one of its R, C Since OOM is converted to a polyvalent metal compound of porphyrin (Y), which is a compound replaced by —R′—COOY, it can be dissolved in an alkali metal basic aqueous solvent.
  • the alkali metal basic aqueous solvent containing the produced polyvalent metal compound of porphyrin ( ⁇ ) can be used to prepare an aqueous solution or physiological saline of the porphyrin ( ⁇ ) polyvalent metal compound.
  • the free alkali metal may be removed and converted to an aqueous solvent containing a polyvalent metal compound of porphyrin ( ⁇ ). The method for removing the free alkali metal is as described above.
  • the step of inserting the polyvalent metal into the porphyrin ring site is not performed under strongly alkaline conditions.
  • the production of a polyvalent metal compound of porphyrin ( ⁇ ⁇ ⁇ ) can be carried out as follows. This operation can be carried out at room temperature (18 ° C to 25 ° C) and normal pressure (1 atm) unless otherwise specified.
  • the pH of the aqueous solvent is the above pH unless otherwise specified. All the reagents and instruments used in the present invention are commercially available, and all the operating methods used in the present invention are well known to those skilled in the art.
  • the porphyrin of Formula 1 or Formula 2, which is a starting material may be obtained from Aldrich, Frontier Scientific Inc., Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., or synthesized by itself.
  • Porphyrin (Y) substituted with lithium metal can be obtained.
  • the concentration of the alkali metal basic aqueous solvent may be a concentration at which alkali metal is present in an amount 10 times or more the hydrogen ion content of porphyrin.
  • the concentration of the aqueous solution of NaOH or KOH should be 0.1 N to 1. ON. More preferably 5N, and even more preferably 0.1N.
  • the amount of porphyrin depends on the type and concentration of the alkali metal basic aqueous solvent. For example, in the case of 0.1N NaOH aqueous solution, the filtration operation with a membrane filter, etc. Unless hindered, up to 200 mg, more preferably up to 100 mg, and even more preferably up to 30 mg may be dissolved in 1 ml of NaOH aqueous solution.
  • the water is preferably distilled water, more preferably ultrapure water.
  • the ultrapure water include ultrapure water produced by an ultrapure water device manufactured by Millipore Corporation of Japan.
  • water means ultrapure water.
  • the pH of the alkali metal basic aqueous solvent in which the porphyrin is dissolved is adjusted to pH 2.0 to 9.0.
  • the method of adjusting the pH of the alkali metal basic aqueous solvent to pH 2.0 to 9.0 is to remove the free alkali metal so that porphyrin (Y) is not reconverted to porphyrin.
  • Y porphyrin
  • insoluble porphyrin may be removed by filtering an alkaline metal basic aqueous solvent in which porphyrin is dissolved with a membrane filter. Since the membrane filter only needs to be able to remove the precipitate of insoluble porphyrin, the pore size is not particularly limited, and the force is 0.22 to 0.45 ⁇ m, preferably 0.45 ⁇ m.
  • a membrane filter since the membrane filter only needs to be able to remove the precipitate of insoluble porphyrin, the pore size is not particularly limited, and the force is 0.22 to 0.45 ⁇ m, preferably 0.45 ⁇ m.
  • an exclodisc E251 manufactured by Nippon Pol Co., Ltd. can be used.
  • Examples of methods for removing free alkali metals include dialysis, gel filtration, and ultrafiltration using an aqueous solvent, but they can be used easily, repeatedly, and stably in a short time. Therefore, the gel filtration method is preferable because it can be carried out inexpensively.
  • the permeation method, gel filtration method, and ultrafiltration method used in the present invention are methods well known to those skilled in the art, and all tools necessary for the dialysis method, gel filtration method, and ultrafiltration method are commercially available. .
  • a gel filtration agent previously equilibrated with an aqueous solvent having a pH of 2.0 to 9.0 for example, Amersham Pharmacia Biotech Co., Ltd. has a fractionable molecular weight of 100-5000 in dextran.
  • the polyvalent metal is inserted into the porphyrin (Y) ring site by stirring the aqueous solvent containing the recovered porphyrin (Y) in the aqueous solvent of the polyvalent metal salt while stirring.
  • —R, —COOY of porphyrin (Y) is replaced with —R, —COOM, and a polyvalent metal compound of porphyrin (M) can be obtained.
  • the polyvalent metal may be present in an excess molar ratio with respect to the porphyrin.
  • the molar ratio is 10 to: LOOO times, preferably 50 to: LOOO times with respect to 1 mol of porphyrin (Y). More preferably, it is used at 100 ⁇ : LOOO times.
  • the concentration of the polyvalent metal salt in the aqueous solvent is 0.1 M to l. OM, preferably 0.1 M.
  • the stirring speed of the aqueous solvent containing the polyvalent metal salt and porphyrin (Y) is not particularly limited, but is 800 to 500 rotations per minute, preferably 800 rotations per minute.
  • the stirring time of the aqueous solvent containing the polyvalent metal salt and porphyrin (Y) is not particularly limited, but is 3 to 1 hour, preferably 2 hours.
  • the recovery of the porphyrin (M) polyvalent metal compound precipitate is not limited as long as it is a method capable of recovering the precipitate.
  • the precipitate may be collected on a filter using a membrane filter. It may be recovered by centrifugation. Centrifugation is not limited as long as the precipitate of the porphyrin (M) polyvalent metal compound can be separated from the supernatant, so the centrifugation speed and time need not be particularly limited, but the centrifugation speed is 5000-15000 XG, preferably Is 1 0000 XG and the centrifugation time is 5 to 15 minutes, preferably 10 minutes.
  • the supernatant containing unreacted polyvalent metal salt can be reused.
  • Alkali metal basic aqueous solvent power In the case of an aqueous solution of alkali metal hydroxide The free polyvalent metal remaining in the precipitate is converted into a polyhydric metal hydroxide to form a precipitate.
  • the precipitate of polyvalent metal hydroxide can be easily separated by centrifugation, which is convenient for removing free polyvalent metal.
  • the temperature of the alkali metal hydroxide aqueous solution is preferably 40 to 60 ° C, more preferably 45 to 55 ° C, and still more preferably 50 ° C. This is because when the temperature is lower than 40 ° C, the precipitate of the polyvalent metal hydroxide formed becomes smaller, and when it is higher than 60 ° C, the porphyrin breaks down. Furthermore, it is possible to remove the precipitate of polyvalent metal hydroxide by filtration through a membrane filter.
  • Centrifugation is not limited as long as the precipitate of polyhydric metal hydroxide can be removed!
  • the centrifugation speed and time are not particularly limited, but the centrifugation speed is 500 to 1500 XG, preferably 10 OO. XG, centrifugation time is 5 to 15 minutes, preferably 10 minutes.
  • the membrane filter only needs to be able to remove the precipitate of polyvalent metal hydroxide, so the pore size is not particularly limited, but the pore size is 0.22-0.45 ⁇ m, Preferably it is 0.45 / zm.
  • the pore size is 0.22-0.45 ⁇ m, Preferably it is 0.45 / zm.
  • an exclodisc E251 manufactured by Nippon Pole Co., Ltd. can be used.
  • the aqueous solvent containing the polyvalent metal compound of porphyrin (Y) may be used as it is for the purpose, or may be used after adding sodium chloride or the like, depending on the purpose. It may be used after being concentrated in a vacuum concentrator such as a single turret, or may be lyophilized and used as a powder of a polyvalent metal compound of porphyrin (Y).
  • the porphyrin (Y) polyvalent metal compound obtained by the present production method is 0.1 to 200 mg / ml, preferably 1.0 to LOOmg / ml, more preferably in water or physiological saline. 5. It can be dissolved at 0-1 OOmg / ml. Here, dissolution means that it can be filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 ⁇ m.
  • Coproporphyrin 21 «1 ( ⁇ , 1.4 mmol) manufactured by Aldrich was dissolved in 100 ml of 0.1 IN aqueous NaOH solution.
  • the obtained solution was filtered with a membrane filter (Ecchi mouth disk E 251 manufactured by Enomoto Ponole) [through, next! /, 100 ml of filtrate from Sephadex G-25 Superfine gel filtration column (Farmasia Biotech Co., Ltd., column size] : Diameter 5. Ocm X length 55 cm). From a gel filtration column using 1,200 ml of water, the following formula 21:
  • Coproporphyrin I (Na) was recovered by collecting the colored band (dark brown).
  • Zinc complex of coproporphyrin I (Zn) was formed and formed into multimers, which were slowly precipitated.
  • [0170] is converted to a zinc complex of coproporphyrin I (Na) and dissolved in 0.1N NaOH aqueous solution.
  • ZnCl remaining in the precipitate was converted to Zn (OH) to form a precipitate.
  • the aqueous solution was centrifuged (about 1,000 X G, 10 minutes), and the supernatant containing the zinc complex of coproporphyrin I (Na) was collected.
  • Coproporphyrin I was prepared in the same manner as in Example 1 except that MnCl was used instead of ZnCl.
  • Coproporphyrin I was prepared in the same manner as in Example 1 except that MoCl was used instead of ZnCl.
  • Coproporphyrin I was treated in the same manner as in Example 1 using KOH instead of NaOH.
  • the production method of the present invention is useful for industrial production of a polyvalent metal compound of porphyrin (Y) that is useful as a sensitizer for PDT.

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Abstract

　ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を大量に製造できる新規な製造方法の提供。 　（１）式１および／もしくは式２のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、式３および／もしくは式４のポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を生成する工程、そして（２）前記ポルフィリン（Ｍ）の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することにより、式５および／もしくは式６のポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物を生成する工程を含む、ポルフィリン（Ｙ）の多価金属化合物の製造方法。

Description

明 細 書
ポルフィリン (Y)の多価金属化合物の新規製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、光線力学的治療（Photodynamic Therapy： PDT)に有用なポルフィ リン (Y)の多価金属化合物の新規製造方法に関する。
背景技術
[0002] 光線力学的療法とは、薬剤とレーザー光、水銀ランプ、ハロゲンランプ、キセノンラ ンプのようなランプを使用した可視光等によって引き起こされる光化学反応を利用し た治療法であり、癌組織中に活性酸素を生成させることによって、癌組織を壊死させ るものである。
[0003] 具体的には、癌親和性光感受性薬剤を投与し、当該薬剤を癌組織に選択的に蓄 積させ、蓄積された癌組織に特定波長の光を照射することによって光化学反応を起 こさせ、標的組織中に活性酸素やラジカルを生成させ、癌細胞を壊死させて癌等の 疾患を治療しょうとするものである。
[0004] これらの光感受性薬剤としてはポルフィリン骨格を有する化合物が知られており、こ れらの化合物は、波長が 635nm付近の光の照射により 1重項基底状態力も励起 3重 項状態となり、活性酸素を生成することにより癌細胞を壊死させる。
[0005] 実際にこのような治療に用いられる光線力学的療法用剤としては、フォトフリン（（登 録商標)武田薬品工業)や ATX— SlO (Na) (非特許文献 1、 2)が知られている。
[0006] また、コプロポルフィリン III亜鉛錯体が細菌によって産生されること、光感受性を 有すること、光線照射により活性酸素を生じること、そしてへマトポルフィリンに比べて 優れた癌細胞に対する毒性効果を有することが報告されている (特許文献 1)。
[0007] また、コプロポルフィリン- 1亜鉛錯体が、新生児の便中に見出されること (非特許文 献 3)、光感受性を有すること、 PDT効果を有すること、そしてその製造方法が報告さ れている（特許文献 2)。
[0008] さらに、これらコプロポルフィリン亜鉛錯体とリドカインなどの局所麻酔剤などを併用 することによって高 、PDT効果が得られることも報告されて 、る。（特許文献 3)。 [0009] 一方、人工的なポルフィリン金属錯体の数十 mgZLレベルの合成につ!、ては、本 発明人が、ブタノールなどの有機極性溶媒にコプロポルフィリン (コプロポルフィリン I 、コプロポルフィリン III)をー且溶解した後、弱酸性水溶液に抽出し、弱酸性溶液中 で亜鉛化合物と反応させてコプロポルフィリン亜鉛錯体を製造する方法を報告してい る（特許文献 2)。しかし、本方法は、ブタノールにコプロポルフィリンを大量に溶解す ることができないため gZLレベルの大量合成には不向きであった。また、安全性や 製造コストを考えた場合、有機溶媒ではなく水などの無機溶媒で製造できることが望 ましい。
[0010] 特許文献 4は、溶媒中のポルフィリン類と遷移金属塩を塩基物質の存在下で反応さ せることを特徴とするポルフィリン類金属錯体の製造方法を開示している。そして、特 許文献 4は、塩基性有機溶媒だけではなぐ溶媒として水、塩基物質として無機塩基 も挙げている。しかし、具体的には、塩基性有機溶媒中におけるポルフィリン類金属 錯体の製造しか開示していない。そのため、無機塩基の水溶液中におけるボルフイリ ンの不安定性や金属水酸ィ匕物などの生成の問題を記載してはいない。また、特許文 献 4は塩基物質の存在下での金属の挿入を必須としているので塩基物質の非存在 下での金属の挿入の方法についても記載していない。さらに、医療への使用を考え た場合、ポルフィリン類金属錯体の水や生理食塩水への溶解性が重要となるが、特 許文献 4は、得られたポルフィリン類金属錯体の水や生理食塩水への溶解性にっ ヽ てもなにも記載していない。なお、コプロポルフィリン— III亜鉛錯体が水に不溶であ ることは、特許文献 3に記載されており、ポルフィリン類およびポルフィリン類金属錯体 が水に溶解しにく 、ことは、一般によく知られて 、る。
特許文献 1：特開平 05 - 229948号公報
特許文献 2 :特願 2005— 008341
特許文献 3： #112006 -015530
特許文献 4：特開平 11― 255790号公報
非特許文献 1 : M. Mori etal. , Jpn. J. Cancer Res. 91, 845— 852, 2000 非特許文献 2 : Masumoto K. etal. , Lasers Med Sci. 18, 134—138, 2003 非特許文献 3 : K. Horiuchi etal. , Clin. Chem. 37, 1173 - 1177, 1991 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、高濃度のポルフィリン金属化合物の水溶液の調製に適したポソ
(Y)の多価金属化合物を、より安全に、安価に、簡単に、そして大量に製造できる新 規な製造方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 1、本発明は、下記工程：
(1)下記式 1 :
Figure imgf000004_0001
[0014] [式中、 R 〜Rは、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換さ
1 8
れた c 〜c アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換された c 〜cァルケ
1 10 2 4
-ル、および R，—COOH (ここで、 R，は、非置換若しくはヒドロキシルにより置換さ れた C 〜C アルキレンを表す）からなる群から選択され、かつ、 R 〜Rの少なくとも
1 10 1 8
1つは、 R， 一 COOHである]
および Zもしくは下記式 2 :
[0015]
Figure imgf000004_0002
[0016] [式中、 R〜Rは、式 1で記載されたとおりであり、 nは 0〜6の整数である]
2 8
のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することによ り、
己式 3：
Figure imgf000005_0001
[0018] [式中、 R，〜R，は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換
1 8
された c〜c アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換された c〜cアル
1 10 2 4 ケニル、および R，—COOM (ここで、 R，は、式 1で記載されたとおりである）力 な る群から選択され、かつ、 R，〜R，の少なくとも 1つは、 R，—COOMであり、 Mは
1 8
多価金属を表す]
および Zもしくは下記式 4：
Figure imgf000005_0002
[0020] [式中、 R '〜R '、 Mは、式 3で記載されたとおりであり、 nは 0〜6の整数である]
2 8
のポルフィリン (M)の多価金属化合物を生成する工程、そして
(2)前記ポルフィリン (M)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒 を調製することにより、
下 ci式 5 :
Figure imgf000006_0001
[0022] [式中、 R ，〜R，は、 R，一 COOMが一 R，一 COOYに置き換えられていることを
1 8
除いて式 3で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
および Zもしくは下記式 6 :
Figure imgf000006_0002
[0024] [式中、 R，〜： R ，、 nぉょびMは、 R，— COOMが— R，— COOYに置き換えられ
2 8
ていることを除いて式 4で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す] のポルフィリン (Y)の多価金属化合物を生成する工程
を含む、ポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法に関する。
[0025] 2、本発明は、
下記工程：
(1)式 1および Zもしくは式 2のポルフィリンを含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を 調製することにより、下記式 7 :
Figure imgf000007_0001
[0027] [式中、 R 〜Rは、 R，一 COOHが R，一COOYに置き換えられていることを除
1 8
いて式 1で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
および Zもしくは下記式 8 :
Figure imgf000007_0002
[0029] [式中、 R 〜Rおよび nは、 R，— COOHが— R，—COOYに置き換えられている
2 8
ことを除いて式 2で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
のポルフィリン (Υ)を生成する工程、
(2)前記ポルフィリン (Υ)と多価金属を含む ρΗ2. 0以上の水性溶媒を調製すること により、式 3および Ζもしくは式 4のポルフィリン (Μ)の多価金属化合物を生成するェ 程、そして
(3)前記ポルフィリン (Μ)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒 を調製することにより、式 5および Ζもしくは式 6のポルフィリン (Υ)の多価金属化合物 を生成する工程
を含む、ポルフィリン (Υ)の多価金属化合物の製造方法に関する。
[0030] 3、本発明は、式 Iのポルフィリンカ、下記式 9 : [0031] メ
Figure imgf000008_0001
[0032] のへマトポルフィリン IX、下記式 10 :
[0033]
1 Η十
\ /
一八
\\ 1、 /
1 / 、u \
、、 _— c
Ϊ、Η
[0034] のプロトポルフィリン IX、下記式 11：
[0035]
Figure imgf000008_0002
[0036] のコプロポノレフイリン I、下記式 12:
Figure imgf000009_0001
[0038] のコプロポルフィリン III、および Zまたは、下記式 13:
[0039]
Figure imgf000009_0002
[0040] のゥロポルフィリン Iであり、そして、式 2のポルフィリンが 下記式 14:
Figure imgf000010_0001
[0042] [式中、 nは、 0〜6の整数である]
のフォトフィリンである、
上記 1または 2に記載のポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法に関する。
[0043] 4、本発明は、アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム
、およびフランシウム力もなる群力も選択される、上記 1〜3のいずれか 1つに記載の ポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法に関する。
[0044] 5、本発明は、多価金属が、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、 コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、モリブデン、パラジウム、銀、カドミウム、錫、タンダステ ン、イリジウム、白金、金、水銀およびタリウム力もなる群力も選択される、上記 1〜4の いずれか 1つに記載のポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法に関する。
[0045] 6、本発明は、上記 1〜5のいずれ力 1つに記載の工程で得られるポルフィリン（M) の多価金属化合物に関する。
[0046] 7、本発明は、上記 2〜5のいずれ力 1つに記載の工程で得られるポルフィリン (Y) に関する。
[0047] 8、本発明は、上記 1〜5のいずれか 1つに記載の製造方法により得られたポルフィ リン ( Y)の多価金属化合物に関する。
[0048] 9、本発明は、
下記工程：
(1)式 1および Zまたは式 2のポルフィリンをアルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解 することにより、式 7および Zまたは式 8のポルフィリン (Y)を生成する工程、
(2)前記ポルフィリン (Y)を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒から、遊離のアル力 リ金属を除去して、前記ポルフィリン (Y)を含む水性溶媒を得る工程、
(3)前記ポルフィリン (Y)を含む水性溶媒と多価金属とを混合することにより、式 3お よび Zまたは式 4のポルフィリン (M)の多価金属化合物を生成する工程、
(4)前記ポルフィリン (M)の多価金属化合物を含む水性溶媒力も前記ポルフィリン（ Y)の多価金属化合物を沈殿させて回収する工程、
(5)前記ポルフィリン (M)の多価金属化合物の沈殿物をアルカリ金属の塩基性水性 溶媒に溶解することにより、式 5および Zまたは式 6のポルフィリン (Y)の多価金属化 合物を生成する工程、及び
(6)前記ポルフィリン (Y)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒 から、遊離の多価金属及び Z又は遊離のアルカリ金属を除去して、前記ポルフィリン (Y)の多価金属化合物を含む水性溶媒を得る工程
を含む、ポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法に関する。
発明の効果
[0049] 本発明の製造方法によれば、塩基性有機溶媒を用いずに、高濃度のポルフィリン 金属錯体の水溶液の調製に適したポルフィリン (Y)の多価金属化合物を、より安全 に、安価に、簡単に、そして工業的レベルで大量に製造できる。
発明を実施するための最良の形態
[0050] 本発明で用いる、ポルフィリンとは、下記式 1 :
Figure imgf000011_0001
[0052] [式中、 R〜Rは、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換さ れた c〜c アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換された c〜cァルケ ニル、および— R，— COOH (ここで、 R，は、非置換若しくはヒドロキシルにより置換さ れた C〜C アルキレンを表す)からなる群力 選択され、かつ、 R〜Rの少なくとも
1 10 1 8
1つは、 R'— COOHである]
または下記式 2 :
Figure imgf000012_0001
[0054] [式中、 R〜Rは、式 1で記載されたとおりであり、 nは 0〜6の整数である]
2 8
の化合物を意味する。
[0055] 好ましい式 1または式 2のポルフィリンは、下記式 9 :
[0056]
Figure imgf000012_0002
[0057] のへマトポルフィリン IX、下記式 10 :
Figure imgf000013_0001
のプロトポルフィリン IX、下記式 11
[0060]
Figure imgf000013_0002
[0061] のコプロポノレフイリン I、下記式 12:
Figure imgf000013_0003
[0063] のコプロポノレフイリン III、下記式 13:
Figure imgf000014_0001
のゥロポルフィリン I、または、下記式 14 :
Figure imgf000014_0002
[0067] [式中、 nは、 0〜6の整数であり、 Rは、ヒドロキシェチルまたはプチルである]
3
のフォトフィリンである。
[0068] 本発明で用いる、アルキルとは、非置換である力、ヒドロキシルで置換された直鎖状 または分枝鎖状の一価の炭化水素残基を意味する。好ましいアルキルは、炭素数が 1〜10である C 〜C アルキルであり、より好ましいアルキルは、炭素数が 1〜5であ
1 10
る C 〜Cアルキル、さらに好ましいアルキルは、炭素数が 1〜3である C 〜Cアルキ
1 5 1 3 ルである。アルキルの例には、非置換であるカゝ、ヒドロキシルで置換されたメチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 S ブチル、 t ブチルなどが挙 げられ、好ましくは、非置換メチル、またはヒドロキシェチルである。
[0069] 本発明で用いる、ァルケ-ルとは、非置換である力、ヒドロキシルで置換された直鎖 状または分枝鎖状の二重結合を有する一価の炭化水素残基を意味する。好ましい ァルケ-ルは、炭素数が 2〜4である C 〜Cァルケ-ルであり、より好ましいァルケ- ルは、炭素数が 2〜3である C〜Cァルケ-ルであり、さらに好ましいァルケ-ルは、
2 3
炭素数が 2である Cアルケニルである。アルケニルの例には、非置換である力、また
2
はヒドロキシルで置換されたビュル、プロべ-ルなどが挙げられ、好ましくは、非置換 ビニノレである。
[0070] 本発明で用いる、カルボキシルとは、— COOHを意味する。
[0071] 本発明で用いる、アルキレンとは、非置換である力、またはヒドロキシルで置換され た直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素残基を意味する。好ま 、アルキレンは 、炭素数が 1〜10である C〜C アルキレンであり、より好ましいアルキレンは、炭素
1 10
数が 1〜5である C〜Cアルキレンであり、さらに好ましいアルキレンは、炭素数が 1
1 5
〜3である C〜Cアルキレンである。アルキレンの例には、非置換である力 またはヒ
1 3
ドロキシルで置換されたメチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられ、好ましくは非 置換メチレン、非置換エチレンである。
[0072] 本発明で用いる、 R'— COOHの例には、非置換であるか、またはヒドロキシルで置 換されたァセチル、プロピオニル、イソプロピオ-ルなどが挙げられる力 好ましくは 非置換ァセチル、非置換プロピオ-ルである。
[0073] 本発明で用いる、アルカリ金属とは、周期表 1A族の金属を意味し、リチウム、ナトリ ゥム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウムを意味し、好ましくは、リチウム、ナ トリウム、カリウムである。より好ましくは、ナトリウム、カリウムである。
[0074] 本発明で用いる、アルカリ金属の塩基性水性溶媒とは、アルカリ金属の水酸ィ匕物、 炭酸化物、炭酸水素化物、蟻酸化物、酢酸化物、プロピオン酸化物および Zもしく はカルボン酸ィ匕物を含む水を意味する。これは、さらに、メタノール、エタノールおよ び Zもしくはアセトン等の中性の極性有機溶媒を含んで ヽても良 、。アルカリ金属の 塩基性水性溶媒の pHは、 pH8. 0以上、好ましくは pH9. 0以上、より好ましくは pHl 1. 0以上、さらに好ましくは pH12. 0以上、特に好ましくは pH13. 0以上である。な お、上限は、 pHの上限である pH14. 0である。
[0075] アルカリ金属の水酸ィ匕物とは、上記アルカリ金属が水酸ィ匕されたものを意味し、例 えば、 LiOH、 NaOH、 KOHなどが挙げられる。アルカリ金属の炭酸化物とは、上記 アルカリ金属が炭酸ィ匕されたものを意味し、例えば、 Li CO、 Na CO、 K COなど が挙げられる。アルカリ金属の炭酸水素化物とは、上記アルカリ金属が炭酸水素化さ れたものを意味し、例えば、 LiHCO、 NaHCOおよび KHCOなどが挙げられる。
3 3 3
[0076] なお、アルカリ金属の種類を問わずアルカリ金属の塩基性水性溶媒にカルボキシル を有する式 1および Zまたは 2のポルフィリンを溶解することができる。この理由は、ァ ルカリ金属陽イオンのカウンターイオンとして、ポルフィリン中のカルボキシルが常に 水性溶媒中で陰イオンになるからである。
[0077] アルカリ金属の塩基性水性溶媒は、好ましくは、アルカリ金属の水酸化物、炭酸ィ匕 物および Zもしくは炭酸水素化物を含む水であり、より好ましくは、アルカリ金属の水 酸化物を含む水であり、さらに好ましくは、 NaOH、 KOHを含む水である。これは、さ らに、メタノール、エタノールおよび Zもしくはアセトン等の中性の極性有機溶媒を含 んでいても良い。
[0078] 本発明で用いる、多価金属とは、二価以上の価を持つ金属を意味し、例えば、マグ ネシゥム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、コノルト、ニッケル、銅、亜鉛、モリ ブデン、ノ《ラジウム、銀、カドミウム、錫、タングステン、イリジウム、白金、金、水銀もし くはタリウムを意味し、好ましくはマグネシウム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、 鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデン、より好ましくはマンガン、鉄、コバ ルト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデンである。
[0079] 多価金属は、上記多価金属の塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、炭酸塩 または酢酸塩で用いられることが好ましい。好ましくは、上記多価金属の塩酸塩、硝 酸塩、より好ましくは塩酸塩である。例えば、塩ィ匕マンガン (MnCl )、塩ィ匕鉄 (FeCl
2 2
、 FeCl )、塩化コバルト（CoCl )、塩化ニッケル (NiCl )、塩化銅（CuCl )、塩化亜
3 2 2 2 鉛 (ZnCl )、塩化モリブデン（MoCl )である。
2 2
[0080] 本発明で用いる、ポルフィリン（M)の多価金属化合物とは、下記式 3 :
Figure imgf000017_0001
[0082] [式中、 R ，〜R，は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換
1 8
された c 〜c アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換された
1 10 c 〜 ル
2 cア 4 ケニル、および R，—COOM (ここで、 R，は、式 1で記載されたとおりである）力 な る群から選択され、かつ、 R ，〜R，の少なくとも 1つは、 R，—COOMであり、 Mは
1 8
多価金属を表す]
または下記式 4:
Figure imgf000017_0002
[0084] [式中、 R '〜R ，、 Mは、式 3で記載されたとおりであり、 nは 0〜6の整数である]
2 8
の化合物を意味し、本化合物は、式 1または式 2のポルフィリンの R 〜R中に存在す
1 8
るカルボキシルの水素がすべて多価金属に置き換えられ、かつ、ポルフィリン環部位 に多価金属が挿入された化合物である。なお、ポルフィリン (M)の多価金属化合物 は、多価金属を介したイオン結合により多量体を形成して ヽてもよ ヽ。
[0085] 好まし 、ポルフィリン（M)の多価金属化合物は、コプロポルフィリン I (M)の多価金 属化合物、コプロポルフィリン ΠΙ (Μ)の多価金属化合物、ゥロポルフィリン Ι (Μ)の多 価金属化合物、プロトポルフィリン IX (Μ)の多価金属化合物、へマトポルフィリン ΙΧ( Μ)の多価金属化合物、フォトフィリン (Μ)の多価金属化合物である。 [0086] より好まし 、ポルフィリン (M)の多価金属化合物は、多価金属を意味する Mがマン ガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデンである、コプロポルフィリン 1 ( M)の多価金属化合物、コプロポルフィリン ΠΙ (Μ)の多価金属化合物、ゥロボルフイリ ン Ι (Μ)の多価金属化合物、プロトポルフィリン IX (Μ)の多価金属化合物、へマトポ ルフィリン ΙΧ(Μ)の多価金属化合物、フォトフィリン (Μ)の多価金属化合物である。
[0087] 例えば、ポルフィリンがコプロポルフィリン Iであり、かつ多価金属が亜鉛である場合 のポルフィリン（Μ)の多価金属化合物は、コプロポルフィリン I (Zn)の亜鉛錯体と表さ れる。
[0088] 本発明で用いる、ポルフィリン (Y)とは、下記式 7 :
Figure imgf000018_0001
[0090] [式中、 R 〜Rは、 R，一 COOHが R，一COOYに置き換えられていることを除
1 8
いて式 1で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
または下記式 8 :
Figure imgf000018_0002
[式中、 R 〜Rおよび nは、 R，— COOHが— R，—COOYに置き換えられている
2 8
ことを除いて式 2で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
の化合物を意味し、本化合物は、式 1または 2のポルフィリンの R 〜R中に存在する カルボキシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換えられた化合物である。
[0093] 好まし 、ポルフィリン（Y)は、コプロポルフィリン I (Y)、コプロポルフィリン ΠΙ (Y)、ゥ 口ポルフィリン I (Y)、プロトポルフィリン IX (Y)、 へマトポルフィリン IX (Y)、フォトフイリ ン (Υ)である。
[0094] より好ましいポルフィリン (Υ)は、アルカリ金属を意味する Υがナトリウムまたは力リウ ムである、コプロポノレフイリン I (Υ)ゝコプロポノレフイリン III (Υ)ゝゥロポノレフィリン I (Υ)ゝ プロトポルフィリン IX (Υ)、へマトポルフィリン IX (Υ)、フォトフィリン（Υ)である。
[0095] 例えば、ポルフィリンがコプロポルフィリン Iであり、かつアルカリ金属がナトリウムであ る場合のポルフィリン（Υ)は、コプロポルフィリン I (Na)と表される。
[0096] 本発明で用いる、ポルフィリン (Y)の多価金属化合物とは、下記式 5 :
Figure imgf000019_0001
[0098] [式中、 R ，〜R，は、 R，一 COOMが一 R，一 COOYに置き換えられていることを
1 8
除いて式 3で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
または下記式 6 :
Figure imgf000019_0002
[0100] [式中、 R，〜： R ，、 nおよび Mは、 R，— COOMが R，—COOYに置き換えられ ていることを除いて式 4で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す] の化合物を意味する。本化合物は、式 1または 2のポルフィリンの R〜R中に存在す
1 8 る ルボキシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換えられ、かつ、ポルフィリン環 部位に多価金属が挿入された化合物である。
[0101] 好ましい、ポルフィリン (Y)の多価金属化合物は、下記式 15 :
[0102]
Figure imgf000020_0001
[0103] [式中、 Y、 Μは先に記載されたとおりである]
へマトポルフイリン IX (Υ)の多価金属化合物、下記式 16：
[0104]
Figure imgf000020_0002
[0105] [式中、 Y、 Μは先に記載されたとおりである]
のプロトポルフィリン IX (Υ)の多価金属化合物、下記式 17 :
Figure imgf000021_0001
[0107] [式中、 Y Μは先に記載されたとおりである]
のコプロポルフィリン I (γ)の多価金属化合物、下記式 18：
[0108]
Figure imgf000021_0002
[0109] [式中、 Υ Μは先に記載されたとおりである]
のコプロポルフィリンの ΠΙ (Υ)の多価金属化合物、下記式 19：
[0110]
Figure imgf000021_0003
[式中、 Y、 Μは先に記載されたとおりである]
のゥロポルフィリン Ι (Υ)の多価金属化合物、または、下記式 20 :
Figure imgf000022_0001
[0113] [式中、 Υ、 Μ、 ηは先に記載されたとおりであり、 R，はヒドロキシェチルまたはビニル
3
である]
のフォトフィリン (Υ)の多価金属化合物である。
[0114] より好ましいポルフィリン (Υ)の多価金属化合物は、 Υがナトリウムまたはカリウムで ある、コプロポルフィリン Ι (Υ)の多価金属化合物、コプロポルフィリン ΠΙ (Υ)の多価金 属化合物、ゥロポルフィリン Ι (Υ)の多価金属化合物、プロトポルフィリン IX (Υ)の多価 金属化合物、へマトポルフィリン IX (Υ)の多価金属化合物、フォトフィリン (Υ)の多価 金属化合物である。
[0115] 特に好ましいポルフィリン (Υ)の多価金属化合物は、 Υがナトリウムまたはカリウムで あり、多価金属（Μ)がマンガン、鉄、コノ レト、ニッケル、銅、亜鉛またはモリブデンで ある、コプロポルフィリン Ι (Υ)の多価金属化合物、コプロポルフィリン ΠΙ (Υ)の多価金 属化合物、ゥロポルフィリン Ι (Υ)の多価金属化合物、プロトポルフィリン IX (Υ)の多価 金属化合物、へマトポルフィリン IX (Υ)の多価金属化合物、フォトフィリン (Υ)の多価 金属化合物である。
[0116] 例えば、ポルフィリンがコプロポルフィリン Iであり、かつアルカリ金属がナトリウムであ り、多価金属が亜鉛である場合のポルフィリン (Υ)の多価金属化合物は、コプロポル フィリン I (Na)の亜鉛錯体と表される。
[0117] 本発明で用いる、「式 1および Zもしくは式 2のポルフィリンと多価金属を含むアル力 リ金属の塩基性水性溶媒を調製すること」は、式 1および Zもしくは式 2のポルフィリン と多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を得ることができる方法であれば 特に限定されないが、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に、式 1および Zもしくは式 2 のポルフィリンと多価金属塩を溶解することで調製することができる。これにより、式 1 および Zもしくは式 2のポルフィリンから、ポルフィリン中のカルボキシルの水素がす ベて多価金属に置き換えられ（一 R， -COOH → R， -COOM)、かつ、ボルフ イリン環部位に多価金属が挿入されて、式 3および Zもしくは式 4のポルフィリン (M) の多価金属化合物が生成される。なお、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に、ボルフ ィリンと多価金属塩を溶解する方法は、アルカリ金属の塩基性水性溶媒中にポルフィ リンと多価金属塩が溶けて一緒に存在するようになる方法であれば限定されな 、。
[0118] ポルフィリンは、アルカリ強度が高いほど水性溶媒への溶解性が高くなるので、ポル フィリン (M)の多価金属化合物を大量合成するには、アルカリ強度の高い水性溶媒 に溶解することが好ましいが、ポルフィリンは、アルカリ強度が高いと不安定となる。一 方、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反応は、時間が長いほど好ましい。よつ て、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反応時間は、 pHにもよるが、 2〜12時 間、好ましくは、 2〜10時間、より好ましくは、 2〜6時間である。
[0119] 本発明で用いる、「ポルフィリン（M)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基 性水性溶媒を調製すること」は、ポルフィリン (M)の多価金属化合物を含むアルカリ 金属の塩基性水性溶媒を得ることができる方法であれば、特に限定されないが、ポ ルフィリン (M)の多価金属化合物は、遊離の多価金属の存在下では、時間の経過と ともに多量体を形成して沈殿してくるので、この沈殿を回収してアルカリ金属の塩基 性水性溶媒に溶解しなおすことで簡単に調製することができる。これにより、式 3およ び Zもしくは式 4のポルフィリン（M)の多価金属化合物から、式 5および Zもしくは式 6のポルフィリン (Y)の多価金属化合物が生成される。
[0120] 式 3および Zもしくは式 4のポルフィリン（M)の多価金属化合物は、遊離の多価金 属の非存在下かつアルカリ金属の塩基性条件下では、それらの R'— COOMが — R，—COOYに置き換えられ、式 5および Zもしくは式 6のポルフィリン (Y)の多価 金属化合物が生成されるので、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解可能となる。
[0121] ここで、遊離の多価金属とは、ポルフィリン (M)の多価金属化合物の生成に関与し なかった多価金属を意味する。
[0122] また、下記式 3および Zもしくは下記式 4のポルフィリン (M)の多価金属化合物を次 の方法で生成してもよい。この方法は、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反応 を非塩基性条件下で実施することも可能であるので、多価金属の挿入反応に時間を かけることができ、多価金属の挿入反応やポルフィリン (M)の多価金属化合物の沈 殿形成反応を高めることができる。また、アルカリ金属が、アルカリ金属の水酸化物で ある場合に生じる多価金属の水酸ィ匕物の生成を避けることもできる。
[0123] 本発明で用いる、「式 1および Zもしくは式 2のポルフィリンを含むアルカリ金属の塩 基性水性溶媒を調製すること」は、式 1および Zもしくは式 2のポルフィリンを含むァ ルカリ金属の塩基性水性溶媒を得ることできる方法であれば特に限定されな 、が、ァ ルカリ金属の塩基性水性溶媒中にポルフィリンを溶解することで調製することができ る。これにより、式 1および Zもしくは式 2のポルフィリンから、ポルフィリン中のカルボ キシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換えられた式 7および Zもしくは式 8のポ ルフィリン (Y)が生成される。
[0124] 本発明で用いる、「ポルフィリン (Y)と多価金属を含む pH2. 0以上の水性溶媒を調 製すること」は、上記のようにして生成されたポルフィリン (Y)を含むアルカリ金属の塩 基性水性溶媒を酸で中和した後の、または、アルカリ金属の塩基性水性溶媒力ゝら遊 離のアルカリ金属を除去した後のポルフィリン (Y)を含む pH2. 0以上の水性溶媒に 多価金属塩を溶解することで調製することができる。また、ポルフィリン (Y)を含むァ ルカリ金属の塩基性水性溶媒に多価金属塩を溶解しても調製することができるが。こ れは、前述のアルカリ金属の塩基性水性溶媒にポルフィリンと多価金属を溶解するこ とと同じことである。なお、水性溶媒の pHは、 pH2. 0未満の場合、ポルフィリン (Y) のアルカリ金属がポルフィリン (Y)力も解離するので、 pH2. 0以上である必要がある 。これにより、式 7および Zもしくは式 8のポルフィリン (Y)から、ポルフィリン (Y)中の — R，— COOYが— R，—COOMに置き換えられ、かつ、ポルフィリン環部位に多価 金属が挿入されて、式 5および Zもしくは式 6のポルフィリン（M)の多価金属化合物 が生成される。
[0125] ここで、遊離のアルカリ金属とは、ポルフィリン (Y)の生成に関与しなかったアルカリ 金属を意味する。
[0126] なお、酸により中和した後の、または遊離のアルカリ金属を除去した後の水性溶媒 の pHは、 pH2. 0以上であればよいが、多価金属のポルフィリン環部位への挿入反 応を長時間実施するためには、水性溶媒の pHは、 pH2. 0〜pH9. 0、好ましくは、 p H2. 0〜pH7. 0、より好ましくは、 pH3. 0〜7. 0、さらに好ましくは pH4. 0〜7. 0、 特に好ましくは pH5. 0〜7. 0である。ここで、 pH2. 0〜pH9. 0とは、 pH2. 0以上 で PH9. 0以下を意味する。
[0127] 遊離のアルカリ金属を除去する方法には、遊離のアルカリ金属を除去できる方法で あれば特に限定されないが、 pH2. 0以上の水性溶媒を用いた、透析法、ゲルろ過 法などクロマトグラフィー、限外ろ過法などが挙げられる。これにより、ポルフィリン (Y) を含む pH2. 0以上の水性溶媒を調製できる。
[0128] 透析法、ゲルろ過法などクロマトグラフィー、限外ろ過法などに用いられる pH2. 0 以上の水性溶媒は、水を含む pH2. 0以上の pHの溶媒であれば限定されないが、 好ましくは、水、あるいは、ギ酸、酢酸のような有機酸;炭酸ガス;塩酸、硝酸のような 無機酸;アンモニアのような弱塩基;アルカリ土類金属の水酸ィ匕物、炭酸化物、炭酸 水素化物を含む水である。さらに、これらには、メタノール、エタノール、アセトン等の 中性の極性有機溶媒を含んでいても良い。より好ましい水性溶媒は、水である。
[0129] または、「ポルフィリン (Y)と多価金属を含む pH2. 0以上の水性溶媒を調製するこ と」は、ポルフィリン (Y)を単離後に、 pH2. 0以上の水性溶媒にポルフィリン (Y)と多 価金属塩を溶解して調製してもよい。そして、これにより、ポルフィリン (M)の多価金 属化合物が生成されてもよい。よって、 pH2. 0以上の水性溶媒にポルフィリン (Y)と 多価金属塩を溶解する方法は、 pH2. 0以上の水性溶媒中にポルフィリン (Y)と多価 金属塩が溶けて一緒に存在するようになる方法であれば限定されな 、。
[0130] 先に記載したように、ポルフィリン (M)の多価金属化合物は、多量体を形成して沈 殿するので、先に記載したようにこの沈殿物を回収し、アルカリ金属の塩基性水性溶 媒に溶解し直すことで、「ポルフィリン (M)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の 塩基性水性溶媒」を簡単に調製することができる。
[0131] これにより、上述したように、ポルフィリン（M)の多価金属化合物は、その一 R， 一 C OOMが— R'— COOYに置き換えられた化合物であるポルフィリン (Y)の多価金属 化合物へと変換されるので、アルカリ金属の塩基性水性溶媒に溶解可能となる。
[0132] さら〖こ、生成されたポルフィリン (Υ)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基 性水性溶媒は、ポルフィリン (Υ)の多価金属化合物の水溶液または生理食塩水を調 製できるようにするため、遊離のアルカリ金属を除去して、ポルフィリン (Υ)の多価金 属化合物を含む水性溶媒に変換してもよ 、。遊離のアルカリ金属を除去する方法は 、先に記載したとおりである。
[0133] 以上のように、ポルフィリンおよびポルフィリン金属錯体力 ρΗ2. 0〜ρΗ9. 0の水 性溶媒に溶解可能となるためには、ポルフィリンおよびポルフィリン金属錯体中の力 ルポキシルの水素がすべてアルカリ金属に置き換わった形態である必要がある。
[0134] 多価金属のポルフィリン環部位への挿入工程を、強アルカリ性条件下で実施しない ポルフィリン (Υ)の多価金属化合物の製造は、例えば、以下のように実施できる。本 操作は、特に記載がない限り、室温（18°C〜25°C)、常圧（1気圧）下で実施すること ができる。また、水性溶媒の pHは特に記載がない限り、上記の pHである。本発明で 使用する試薬、器具類は全て市場より入手可能であり、本発明で用いる操作方法は 当業者にはすべて周知である。
[0135] 出発物質である式 1または式 2のポルフィリンは、アルドリッチ社、 Frontier Scient ific Inc.、（株)武田薬品工業など力も入手しても自分で合成しても良い。
[0136] 式 1および Zもしくは式 2のポルフィリンをアルカリ金属の塩基性水性溶媒中に溶解 することで、ポルフィリンの R〜Rに存在するカルボキシルの水素のすべてがアル力
1 8
リ金属に置換されたポルフィリン (Y)を得ることができる。
[0137] アルカリ金属の塩基性水性溶媒の濃度は、ポルフィリンの水素のイオン量の 10倍 以上の量のアルカリ金属が存在する濃度であればよい。例えば、アルカリ金属の塩 基性水性溶媒が、 NaOH、 KOHの水溶液である場合、 NaOH、 KOHの水溶液の 濃度は、 0. 1N〜1. ONであること力 S好ましく、 0. 1N〜0. 5Nであることがより好まし ぐ 0. 1Nであることがさらに好ましい。
[0138] ポルフィリンの量は、アルカリ金属の塩基性水性溶媒の種類および濃度に依存する 力 例えば、 0. 1Nの NaOH水溶液の場合、メンブランフィルターでのろ過操作等に 支障をきたさない限り、 NaOH水溶液 lmlに対し 200mgまで、より好ましくは、 100m gまで、さら〖こ好ましくは、 30mgまで溶解してもよい。
[0139] 水は、好ましくは蒸留水、より好ましくは、超純水である。超純水には、例えば、 日本 ミリポア株式会社製の超純水装置で作製された超純水などが挙げられる。本発明に おいて、特に記載がない場合、水は超純水を意味する。
[0140] 次!、で、ポルフィリンの変性を防ぐために、ポルフィリンを溶解した、アルカリ金属の 塩基性水性溶媒の pHを pH2. 0〜9. 0に調整する。アルカリ金属の塩基性水性溶 媒の pHを pH2. 0〜9. 0にする方法は、ポルフィリン (Y)がポルフィリンに再変換さ れな 、ようにするために遊離のアルカリ金属を除去する方法が好ま U、。
[0141] なお、場合により、ポルフィリンを溶解したアルカリ金属の塩基性水性溶媒をメンブ ランフィルターでろ過することで不溶のポルフィリンを除去しても良!、。メンブランフィ ルターは、不溶のポルフィリンの沈殿を除去できればよいので、孔サイズは、特に限 定されない力 0. 22〜0. 45 μ m、好ましくは 0. 45 μ mである。例えば、 日本ポー ル社製のェキクロディスク E251などを用いることができる。
[0142] 遊離のアルカリ金属を除去する方法には、水性溶媒を用いた、透析法、ゲルろ過 法、限外ろ過法などが挙げられるが、短時間で、簡便に、繰り返し安定して使用可能 なため、安価に実施できることからゲルろ過法が好ましい。なお、本発明に用いる透 析法、ゲルろ過法、限外ろ過法は、当業者に周知な手法であり、透析法、ゲルろ過 法、限外ろ過法に必要な道具はすべて市販より入手できる。
[0143] 例えば、ゲルろ過法においては、予め pH2. 0〜pH9. 0の水性溶媒で平衡化した ゲルろ過剤、例えば、デキストランにおける分画可能分子量が 100— 5000である、 アマシャム フアルマシア バイオテク株式会社製の Sephadex G— 25 Coarse, S ephadex G— 25 Memum、 sephadex G— 25 Fme、 sephadex G— 25 Superfine, Sephadex G— 10、 Sephadex G— 15を詰めたカラムに、ボルフイリ ン (Y)を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を加え、 pH2. 0〜pH9. 0の水性溶媒 で溶出し、こげ茶色のポルフィリン (Y)画分を回収することで、遊離のアルカリ金属が 除去されたポルフィリン (Y)を含む pH2. 0〜pH9. 0の水性溶媒を得ることができる [0144] 次 、で、多価金属塩の水性溶媒に、回収したポルフィリン (Y)を含む水性溶媒を攪 拌しながらカ卩えることで、多価金属がポルフィリン (Y)の環部位に挿入され、ポルフィ リン (Y)の— R，— COOYが— R，—COOMに置き換えられて、ポルフィリン（M)の 多価金属化合物を得ることができる。
[0145] 多価金属は、ポルフィリンに対して過剰モル比で存在すれば良く、例えば、ポルフィ リン (Y) 1モルに対して、モル比で 10〜： LOOO倍、好ましくは 50〜： LOOO倍、より好ま しくは 100〜： LOOO倍で用いられる。例えば、多価金属塩の水性溶媒の濃度は、 0. 1 M〜l. OM、このましくは 0. 1Mである。
[0146] 多価金属塩とポルフィリン (Y)を含む水性溶媒の攪拌速度は、特に限定される必要 はないが、 1分間に 800〜500回転、好ましくは 1分間に 800回転である。
[0147] 多価金属塩とポルフィリン (Y)を含む水性溶媒の攪拌時間は、特に限定される必要 はないが、 3〜1時間、好ましくは 2時間である。
[0148] さらに、ー晚静置することにより、ポルフィリン (M)の多価金属化合物の生成とその 多量体への形成が高まり、水性溶媒からゆつくりとポルフィリン (M)の多価金属化合 物が沈殿してくるので、ポルフィリン (M)の多価金属化合物を回収するのに都合がよ い。
[0149] ポルフィリン (M)の多価金属化合物の沈殿の回収は、沈殿を回収できる方法であ れば限定されないが、例えば、メンブランフィルターを用いてフィルター上に沈殿を回 収しても良いし、遠心分離により、回収してもよい。遠心分離は、ポルフィリン (M)の 多価金属化合物の沈殿を上清から分離できれば良いので、遠心分離速度、時間は 特に限定される必要はないが、遠心分離速度は、 5000-15000 X G,好ましくは 1 0000 X Gで、遠心分離時間は、 5〜15分間、好ましくは 10分間である。なお、未反 応の多価金属塩を含む上清は、再使用することができる。
[0150] 回収したポルフィリン (M)の多価金属化合物の沈殿は、アルカリ金属の塩基性水 性溶媒に溶解させる。これにより、ポルフィリン (M)の多価金属化合物の— R' -CO OMがー R'— COOYに置き換えられたポルフィリン (Y)の多価金属化合物が得られ る。
[0151] アルカリ金属の塩基性水性溶媒力 アルカリ金属の水酸ィ匕物の水溶液である場合 、沈殿中に残って 、る遊離の多価金属が多価金属の水酸ィ匕物に変換されて沈殿を 形成する。多価金属の水酸化物の沈殿は、遠心分離により簡単に分離できるので、 遊離の多価金属を除くのに都合がよい。その場合、アルカリ金属の水酸化物の水溶 液の温度が、 40〜60°C、より好ましくは 45〜55°C、さらに好ましくは 50°Cであること が好ましい。これは、温度が 40°C未満の場合、形成される多価金属の水酸化物の沈 殿が小さくなり、また、 60°Cより高いとポルフィリンが壊れる力もである。さらに、メンブ ランフィルターでろ過して多価金属の水酸ィ匕物の沈殿を除 、てもよ 、。
[0152] 遠心分離は、多価金属の水酸化物の沈殿を除去できればよ!、ので、遠心分離速 度、時間は特に限定されないが、遠心分離速度は、 500〜1500 X G、好ましくは 10 OO X G、遠心分離時間は、 5〜15分間、好ましくは 10分間である。
[0153] また、メンブランフィルタ一は、多価金属の水酸化物の沈殿を除去できればよ!、の で、孔サイズは特に限定されないが、孔サイズは、 0. 22-0. 45 ^ m,好ましくは 0. 45 /z mである。例えば、 日本ポール社製のェキクロディスク E251などを用いることが できる。
[0154] 次 、で、上記の透析法、ゲルろ過法、または限外ろ過法を用いて、ポルフィリン (Y) の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒から遊離のアルカリ金属 を除 ヽてポルフィリン (Y)の多価金属化合物を含む水性溶媒を得る。
[0155] ポルフィリン (Y)の多価金属化合物を含む水性溶媒は、 目的のために、そのまま使 用しても、場合により、塩ィ匕ナトリウムなどを添加して使用しても、ロータリーエバポレ 一ターなどの減圧濃縮機で濃縮して使用しても、さらに凍結乾燥してポルフィリン (Y )の多価金属化合物の粉末にして使用してもよい。
[0156] 本製造方法で得られたポルフィリン (Y)の多価金属化合物は、水または生理食塩 水に、 0. l〜200mg/ml、好ましくは、 1. 0〜： LOOmg/ml、より好ましく、 5. 0〜1 OOmg/mlで溶解することができる。ここで、溶解するとは、孔サイズ 0. 45 μ mのメン ブランフィルターでろ過できることを意味する。
[0157] ポルフィリン、ポルフィリン（Y)、ポルフィリン（M)の多価金属化合物、ポルフィリン（ Y)の多価金属化合物は、光感受性であることから、上記の操作は、遮光環境で行う ことが好ましい。 実施例 1
[0158] 以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発 明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。実験は、 特に記載がない限り、室温（18°C〜25°C)、常圧（1気圧）下で実施した。
[0159] 下記式 11 :
[0160]
Figure imgf000030_0001
[0161] のァルドリッチ社製のコプロポルフィリン 21« 1 ( ^、 1. 4mmol)を 100mlの 0. IN の NaOH水溶液に溶かした。得られた溶液をメンブランフィルター（ェキク口ディスク E 251、 曰本ポーノレ社製）【こ通し、次! /、でろ液 100mlを Sephadex G— 25 Superfi neのゲルろ過カラム（フアルマシア バイオテク株式会社、カラムサイズ：直径 5. Ocm X長さ 55cm)に添加した。水 1, 200mlを用いてゲルろ過カラムから、下記式 21 :
[0162]
Figure imgf000030_0002
[0163] のコプロポルフィリン I (Na)の着色帯（こげ茶色）を回収することでコプロポルフィリン I
(Na)を含む水 300mlを得た。 0. 1Mの ZnCl水溶液 1, OOOml中にコプロポルフィリン I (Na)を含む水 20ml (約
2
75mg/20mU約 pH6. 0)を滴下し、滴下終了後も約 2時間そのまま攪拌を続け、 その後ー晚静置させることにより、下記式 22 :
Figure imgf000031_0001
[0166] のコプロポルフィリン I (Zn)の亜鉛錯体の生成とその多量体への形成を行ない、ゆつ くりと沈殿させた。
[0167] 次いで、約 10、 000 X G、 10分間の遠心分離にかけることによりコプロポルフィリン I
(Zn)の亜鉛錯体の沈殿を回収した。上清には、未反応の ZnClが残っているので、
2
再利用することができる。
[0168] 上記のコプロポルフィリン I (Na)からコプロポルフィリン I (Zn)の亜鉛錯体の生成、 沈殿形成およびその回収操作を繰り返し、コプロポルフィリン I (Zn)の亜鉛錯体の沈 殿を集めた。コプロポルフィリン I (Zn)の亜鉛錯体の沈殿 (湿重量で約 5g)を約 50°C の 0. 1Nの NaOH水溶液約 100mlに溶解した。これにより、コプロポルフィリン I (Zn) の亜鉛錯体は、下記式 23 :
Figure imgf000031_0002
[0170] のコプロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体に変換され、 0. 1Nの NaOH水溶液に溶解 する。一方、沈殿中に残っていた ZnClは、 Zn (OH) に変換され沈殿を形成した。
2 2
[0171] 約 50°Cの前記水溶液を室温に戻した後、 Zn(OH) の沈殿を除去するために前記
2
水溶液を遠心分離 (約 1、 000 X G、 10分）し、コプロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体 を含む上清を回収した。
[0172] さらに、 Zn (OH) の沈殿を完全に除くためにメンブランフィルター（ェキク口ディスク
2
E251、 日本ポール社製）に通し、ろ液を回収した。
[0173] ろ液約 100mlを Sephadex G— 25 Superfineのゲルろ過カラム（フアルマシア バイオテク株式会社、カラムサイズ：直径 5. OcmX長さ 55cm)に添カ卩し、水 1, 200 mlを用いてゲルろ過カラムカもコプロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体の着色帯 (濃赤 紫色）を回収することで、コプロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体を含む水約 300mlを 得た。
[0174] コプロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体を含む水約 300ml (約 pH6. 0)をロータリーェ バポレーター (東洋理科機械社製、タイプ N—1)で約 10mlに減圧濃縮し、次いで凍 結乾燥してコプロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体の粉末約 0. 8gを得た。減圧濃縮操 作中に、コプロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体力 水溶液力も析出することはな力つた ので、高い水への溶解性が確認された。
[0175] なお、出発材料である lgのコプロポルフィリン I.2HC1 (コプロポルフィリン Iの 2塩酸 塩、分子量 = 728)と精製した生成物である約 0. 8gのコプロポルフィリン I (Na)の亜 鉛錯体（コプロポルフィリン Iの 4ナトリウム塩の亜鉛錯体、分子量 =814)のモル量か ら計算された収率は約 70%であった。
実施例 2
[0176] コプロポルフィリン Iの代わりに市販のコプロポルフィリン ΠΙ (Frontier Scientific Inc. )を用いて実施例 1と同様の操作により、下記式 24 : [0177]
Figure imgf000033_0001
[0178] のコプロポルフィリン ΠΙ (Na)の亜鉛錯体を得た。
実施例 3
[0179] コプロポルフィリン Iの代わりに市販のゥロポルフィリン I (Frontier Scientific Inc
. )を用いて実施例 1と同様の操作により、下記式 25 :
[0180]
Figure imgf000033_0002
[0181] のゥロポルフィリン I (Na)の亜鉛錯体を得た。
実施例 4
[0182] コプロポルフィリン Iの代わりに市販のプロトポルフィリン IX (Frontier Scientific I nc. )を用いて実施例 1と同様の操作により、下記式 26 :
Figure imgf000034_0001
[0184] のプロトポルフィリン IX (Na)の亜鉛錯体を得た。
実施例 5
[0185] コプロポルフィリン Iの代わりに市販のへマトプロポリン IX (Frontier Scientific In c. )を用いて実施例 1と同様の操作により、下記式 27 :
[0186]
Figure imgf000034_0002
[0187] のへマトプロボリン IX (Na)の亜鉛錯体を得た。
実施例 6
[0188] コプロポルフィリン Iの代わりに市販のフォトフリン（(株)武田薬品工業)を用いて実 施例 1と同様の操作により、下記式 28 :
Figure imgf000035_0001
R3 = —— C— OH または —— C=CH2
I H CH3
[0190] のフォトフリン (Na)の亜鈴錯体を得た。
実施例 7
[0191] ZnClの代わりに MnClを用いて実施例 1と同様の操作により、コプロポルフィリン I
2 2
(Na)のマンガン錯体を得た。
実施例 8
[0192] ZnClの代わりに FeClを用いて実施例 1と同様の操作により、コプロポルフィリン 1 (
2 2
Na)の鉄錯体を得た。
実施例 9
[0193] ZnClの代わりに CoClを用いて実施例 1と同様の操作により、コプロポルフィリン 1 (
2 2
Na)のコバルト錯体を得た。
実施例 10
[0194] ZnClの代わりに NiClを用いて実施例 1と同様の操作により、コプロポルフィリン 1 (
2 2
Na)の-ッケノレ錯体を得た。
実施例 11
[0195] ZnClの代わりに CuClを用いて実施例 1と同様の操作により、コプロポルフィリン 1 (
2 2
Na)の銅錯体を得た。
実施例 12
[0196] ZnClの代わりに MoClを用いて実施例 1と同様の操作により、コプロポルフィリン I
2 2
(Na)のモリブデン錯体を得た。 実施例 13
[0197] NaOHの代わりに KOHを用いて実施例 1と同様の操作により、コプロポルフィリン I
(K)の亜鉛錯体を得た。
産業上の利用可能性
[0198] 本発明の製造法は、 PDT用増感剤として有用であるポルフィリン (Y)の多価金属 化合物の工業的生産に有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 下記工程: (1)下記式 1 [式中、 R〜Rは、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換さ 1 8 れた c〜c アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換された c〜cァルケ1 10 2 4-ル、および R，— COOH (ここで、 R，は、非置換若しくはヒドロキシルにより置換さ れた C〜C アルキレンを表す）からなる群から選択され、かつ、 R〜Rの少なくとも1 10 1 8 1つは、 R，一 COOHである] および Zもしくは下記式 2 : [式中、 R〜Rは、式 1で記載されたとおりであり、 nは 0〜6の整数である] 2 8 のポルフィリンと多価金属を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を調製することによ り、 下，己式 3 : [式中、 R R，は、互いに独立して、水素、非置換若しくはヒドロキシルにより置換 1 8 された c c アルキル、非置換若しくはヒドロキシルにより置換された c cアル1 10 2 4 ケニル、— R，— COOM (ここで、 R，は、式 1で記載されたとおりである）力 なる群か ら選択され、かつ、 R，〜R，の少なくとも 1つは、— R，—COOMであり、 Mは多価金 1 8 属を表す] および Zもしくは下記式 4 [式中、 R R ' Mは、式 3で記載されたとおりであり、 nは 0 6の整数である] 2 8 のポルフィリン (M)の多価金属化合物を生成する工程、そして (2)前記ポルフィリン (M)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒 を調製することにより、 T 己式 5 [式中、 R ，〜R，は、 R，一 COOMが一 R，一 COOYに置き換えられていることを 1 8 除いて式 3で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す] および Zもしくは下記式 6 : [式中、 R，〜： R ，、 nぉょびMは、 R，— COOMが— R，— COOYに置き換えられ 2 8 ていることを除いて式 4で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す] のポルフィリン (Y)の多価金属化合物を生成する工程 を含む、ポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法。 [2] 下記工程：
(1)式 1および Zもしくは式 2のポルフィリンを含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒を 調製することにより、下記式 7 :
Figure imgf000040_0001
[式中、 R〜Rは、 R'— COOHが一 R'—COOYに置き換えられていることを除
1 8
いて式 1で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
および Zもしくは下記式 8 :
Figure imgf000040_0002
[式中、 R〜Rおよび nは、 R，— COOHが R，—COOYに置き換えられている
2 8
ことを除いて式 2で記載したとおりであり、 Yはアルカリ金属を表す]
のポルフィリン (Υ)を生成する工程、
(2)前記ポルフィリン (Υ)と多価金属を含む ρΗ2. 0以上の水性溶媒を調製すること により、式 3および Ζもしくは式 4のポルフィリン (Μ)の多価金属化合物を生成するェ 程、そして
(3)前記ポルフィリン (Μ)の多価金属化合物を含むアルカリ金属の塩基性水性溶媒 を調製することにより、式 5および Ζもしくは式 6のポルフィリン (Υ)の多価金属化合物 を生成する工程
を含む、ポルフィリン (Υ)の多価金属化合物の製造方法。
式 Iのポルフィリンが、下記式 9 :
Figure imgf000041_0001
のコプロポノレフイリン I、下記式 12:
一
Figure imgf000042_0001
のコプロポルフィリン πι、および Ζまたは、下記式 13:
Figure imgf000042_0002
[式中、 nは、 0〜6の整数である]
のフォトフィリンである、
請求項 1または 2に記載のポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法。
[4] アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、およびフラン シゥム力もなる群力も選択される、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載のポルフィリン（
Y)の多価金属化合物の製造方法。
[5] 多価金属が、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、コノ レト、ニッ ケル、銅、亜鉛、モリブデン、ノ《ラジウム、銀、カドミウム、錫、タングステン、イリジウム
、白金、金、水銀およびタリウム力 なる群力 選択される、請求項 1〜4のいずれか 1 項に記載のポルフィリン (Y)の多価金属化合物の製造方法。
[6] 請求項 1〜5のいずれ力 1項に記載の工程で得られるポルフィリン（M)の多価金属 化合物。
[7] 請求項 2〜5の!、ずれ力 1項に記載の工程で得られるポルフィリン (Y)。
[8] 請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の製造方法により得られるポルフィリン (Y)の多 価金属化合物。
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