JPH03505867A - 放射線増感剤および選択的な細胞毒素剤としての１，２，４―ベンゾトリアジンオキシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放１票剤および°　　・な　　　　剤としての１２４−ベンゾトリアジンオキシ ド 本出願は、　　１９８６年９月２５日付けで出願された米国出願第９１１、９０ ６号の一部継続出願である。

、のｆη口または　、・に矢　る参照 ここで記述の発明は、保健福祉省の認可または契約の過程でなされた。政府は９ 本発明の一定の権利を有する。

１肛立旦 本発明は、酸素欠乏細胞に対し効果的な細胞毒素剤および放射線療法に関する。

特に９本発明は、腫瘍細胞を選択的に殺すことに関し、そして１．２．４−ベン ゾトリアジンオキシドを用いて、腫瘍細胞を放射線に敏感にさせることに関する 。

酸素欠乏細胞の放射線増感剤は、破壊的な放射に対する酸素欠乏細胞の感応性を 選択的に高める化合物である。低酸素圧力下では、低酸素状態で高い活性を有す る細胞毒素もまた。

細胞を選択的に破壊する手段となる。酸素欠乏細胞に対するこの特異性は、この ような細胞で典型的に特徴づけられるものが腫瘍であるために１重要である。実 質的に全ての腫瘍は。

固体塊状物として存在し、これら細胞を含宵するのに対して。

正常な細胞では、一般に、充分な酸素が供給される。従って。

抗腫瘍剤は、低酸素状態下で高い活性を育することにより。

腫瘍に選択的に作用し得、これら増感剤が存在すると、放射線は、より効果的に 使用できる。

もちろん、腫瘍細胞を破壊するために放射線治療を使用することは１局面の正常 組織に対する損傷を最小にするか回避できさえすれば、実用的である。放射線の 効果は酸素の存在により増し、酸素が存在するときには、標的細胞を破壊する放 射線の効果は、放射線の線量が増すにつれて、非常に著しく高まることが証明さ れている。従って、腫瘍細胞の放射線に対する選択性を得ることは困難であり、 正常細胞は、それに酸素が供給されるために、一般に、標的の腫瘍細胞より放射 線に敏感である。従って、放射線治療に対し、腫瘍細胞は感応するが周囲の組織 は感応しない方法を提供することが望まれている。１つの解決法には、これら腫 瘍細胞への酸素の供給を増すことがある。しかしながら、これは実行が困難であ ることが証明されている。

種々の複素環化合物、特に酸化された窒素部分を有するものが、酸素欠乏腫瘍細 胞を放射線増感させるのに用いられている。実際、酸化された窒素の官能性のた めに、この活性が生じると仮定されている。ニトロイミダゾール類、特にミソニ ダゾール（Ｍｉｓ）およびメトロニダゾールは、広く研究されており、　　ＭＩ Ｓは１通常、放射線増感活性に対するインビトロ試験およびインビボ試験での標 準として、用いられる。　（例えば。

アスキス（Ａｓｑｕｉｔｈ）ら、放射線研究、　　＜１９７４年）、　　６０： 　１０８〜１１８；ホールら、　　Ｂｒ１ｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　　（１９７８ 年）、　　３７：　５６７〜５６９；ブラウンら、放射線研究、　　（１９８０ 年）、　　８２：　１７１〜１９０；および米国特許第４．３７１．５４０号を 参照せよ）。ある種の１−置換−３（５）−二トロー三−トリアゾール類、およ び種々の牛ノ牛すリジー１．４−ジオ牛シト誘導体の放射線増感活性もまた。開 示されている。

さらに、　　１９８５年５月３日付けの米国出願第７３０．７６１号、および１ ９８５年１０月１８日付けの米国出願第７８８．７６２号（これらは、同じ譲渡 人に譲渡され、その内容が援用されている）は、酸化された窒素を含有しない一 群の放射線増感剤、すなわち置換されたベンズアミド類およびニコチンアミド類 およびそれらのチオ類似物を開示している。それにもかかわらず、これらの化合 物は放射線増感剤である。例えば、酸素供給を高めることにより酸素欠乏細胞を 選択的に増感させる能力と、細胞を「増感させる」ために通常なされる他の機構 、すなわち。

放射線照射後にて照射された細胞を修復する際に必須であると考えられている酵 素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害することとは１区別する ことが重要である。この修復機構は、酸素欠乏腫瘍細胞と正常細胞の両方に作用 する。

それゆえ、この後者の機構に従って作用する「放射線増感剤」を投与しても、標 的の腫瘍細胞を選択的に増感させるという所望の口約は達成されない。

酸素欠乏細胞を選択的に殺す際か、またはこのような細胞を放射線増感させる際 のいずれかでの使用が以前に提案されていない一群の化合物は、３−アミノ−１ ，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドおよび関連した化合物 である。関連した米国特許第３．９８０．７７９号；第３．８６８．３７１号； および第４．００１．４１０号は、これら一群の化合物の調製、および特に、こ れらの物質を家畜のまぐさに加えることによる。それらの抗菌剤としての使用を 開示している。米国特許第３．９９１．１８９号および第３、９５７．７９９号 は、３−アミ７基の窒素上に置換基を有するこれらの化合物の誘導体を開示して いる。これらの化合物もまた。

抗菌活性を有する。

本発明は、インビトロで酸素欠乏細胞を特異的に放射線増感させ、さらに、イン ビトロおよびインビボの両方で、酸素欠乏細胞に直接的に細胞毒性のある別の化 合物を提供する。

従って、腫瘍の放射線治療の前または後に、これらの化合物を投与することによ り、放射線照射でも生き残っている低酸素（腫瘍）細胞が選択的に殺される。こ れらの化合物がインビトロで酸素欠乏細胞を放射線増感させる能力、特に、酸素 欠乏細胞を選択的に直接殺すその能力は、これらの化合物の予想外の特性である 。

λ豆旦兄丞 本発明は、酸素欠乏腫瘍細胞に対する選択的な放射線増感剤および選択的な細胞 毒素剤として現在入手できる一群の化合物に、さらに有効な化合物を追加する。

これに関連して有用な化合物のいくつかは。周知化合物であり、他は新規である 。従って７本発明の１局面は９次式の化合物を用いて、酸素欠乏腫瘍細胞を放射 線増感させるかまたは選択的に殺す１つの方法である： （以下余白） ここで、Ｘはｌ　Ｈｌ　　ヒドロカルビル（１〜４個の炭素原子を有する）、　 　ＯＨ，ＯＲ，ＮＢ２．　　ＮＨＲまたはＮＲ２であり、この場合、各Ｒは。

独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分、アミド部分またはモルホ リフ部分であって、さらに、ヒドロ牛シ置換基、アルコキシ置換基、アミノ置換 基またはハロゲノ置換基で置換されていてもよい； ｎは０または１；そして ＹｌおよびＹ２は、独立してｌ　Ｈｌ　　ハロゲノ、環状ヒドロカルビルおよび 不飽和ヒドロカルビルを含めたヒドロカルビル（１〜１４個の炭素原子を有する ）のいずれかであり、必要に応じて、以下からなる群から選択された１個または ２個の置換基で置換されている：ハロゲノ、ヒドロキシ、エポキシ、アルフキシ 、アルキルチオ、アミノ（モルホソノを含めた）、アシルオキシ、アシルアミド およびそれらのチオ類似物、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、カルボ キシ、アルフキシカルボニル、カルバミルまたはアルキルカルバミル：ここで、 このヒドロカルビルは、必要に応じて、単一のエーテル（−０−）結合で中断さ れていてもよい、またはＹｌおよびＹ２は。

独立して、　　ＮＨＲ’、　　０（Ｇｏ）Ｒ’、　　ＮＨ（Ｃｏ）Ｒ’、　　０ （Ｓｏ）Ｒ’または０（ＦＯＲ）Ｒｏのいずれかであり、ここで、Ｒｏは、上で 定義のように任意に置換されたヒドロカルビルである。

本発明の化合物は、従って、必要に応じて置換された１、２゜４−ベンゾトリア ジンのモノオキシドまたはジオキッドであり。

これは２　ヒドロカルビル基（１〜４個の炭素原子を有する）。

ヒドロ牛シル基またはアミン基を含有し得、３位置にて置換されているかまたは 置換されていない。式１で定義される全ての化合物は、一般に、放射線増感剤と して効果的であるものの、３位置にて置換されていない化合物、または３−アミ ノ置換基または３−ヒドロカルビル（１〜４個の炭素原子を有する）置換基（す なわち、ＸはＨ，ヒドロカルビル（１〜４個の炭素原子を有する）、　　ＮＨ２ ，ＮＨＲまたはＮＲ２であり、Ｒは上で定義のものと同じである）を有する化合 物であって、ジ−Ｎ−オキシド（ｎはｌ）である化合物だけが、効果的な細胞毒 素剤である。

式１に含まれるある種の化合物は、他の目的に有用であることが当該技術分野で すでに周知であるが、他の化合物は新規である。本発明に含まれかつここで開示 の方法により調製され得る新規化合物には、上の式により表される化合物が包含 され、以下の３つのクラスの化合物に分けられる：１．ｘはＯＨ，ＯＲまたはＮ Ｒ２であって、Ｒは上で定義のものと同じであり。

ｎはＯまたは１．そしてｙｌおよびＹ２は上で定義のものと同じである化合物； Ｉｌ、ＸはＮＨ２またはＮ）ＩＲであって、Ｒは上で定義のものと同じであり、 ｎは０．そしてｙｌおよびＹ２は上で定義のものと同じである化合物；ｍ、Ｘは ＮＨ２，ｎは１．そしてＹｌおよびＹ２は上で定義のものと同じであるが、ハロ ゲ／ではな（、置換されていないかまたはハロゲンで置換された飽和アルキル（ １〜６個の炭素原子を有する）、アルコキシ（１〜６個の炭素原子を有する）、 カルバミル、カルボキシまたはカルボアルフキシ（１〜６個の炭素原子を有する ）でもない化合物；ｒｖ、ｘはＨまたはヒドロカルビル（１〜４個の炭素原子を 有する）、ｎは１．そしてＹｌおよびＹ２は上で定義のものと同じであるが、但 し　ｙｌおよびＹ２がＨのとき、Ｘはメチル以外のものである化合物。

及１旦ユ！呈二里 第１Ａ図、第１Ｂ図および第１Ｃ図は、ハムスター組織、マウス組織およびヒト 組織に由来の酸素欠乏細胞に対する。３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジ ン−１，４−ジオキシドの選択的な細胞毒性を示す。

第２図は、放射線と組み合わせたとき、腫瘍細胞を殺す程度を高める際の３−ア ミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシドのインビボでの効能 を示す。

第３図は、降圧剤であるヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）の腹膜内投与 によって腫瘍が低酸素状態とされているとき、３−アミノ−１，２，４−ベンゾ トリアジン−１，４−ジオキシドによりインビボで腫瘍細胞を殺すことを示す。

五ｌ豆ｉユ１工亘 Ａ０本発日で　　なイ合 ここで記述のように、酸素欠乏腫瘍細胞を放射線増感させる際に有用な化合物は 、　　１．２．４−ペンゾトリアジンオ牛シトの誘導体である。

ＹｌまたはＹ２により表されるヒドロカルビル基は、　１〜１４個の炭素原子を 含有し得、飽和または不飽和、環式または非環式であってもよく、必要に応じて 、単一のエーテル結合により中断されていてもよい。それゆえ　ｙｌまたはＹ２ の置換されていない形態は２例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　　Ｓ− ブチル、ｎ−へ牛シル、２−メチル−ｎ−ペンチル、２−エトキシエチル、３− （ｎ−プロポキシ）−ｎ−プロピル、４−メトキシブチル、シクロへ牛シル、テ トラヒドロフルフリル、フルフリル、シクロへキセニル、３−（ｎ−デシルオキ シ）−ｎ−プロピル、４−メチルオクチル、４．７−シメチルオクチルなどであ り得る。

このヒドロカルビルは、以下のような１個または２個の置換基で置換されていて もよい：ハロゲン置換基は、フルオロ。

クロロ、ブロモまたはヨードである。ＯＲ’で表されるアルコキシ置換基は、１ 〜４個の炭素原子を含有し得２例えば、メトキシ、ｎ−プロポキシおよびｔ−ブ トキシを包含する。アミノ置換基は、　　ＮＨ２，ＮＨＲまたはＮＲ２であり得 、この場合、各Ｒは、独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分、ま たはモルホリフ部分である。Ｒは、必要に応じて、１〜２個のヒドロ牛シ置換基 、アルコキシ置換基、アミン置換基またはハロゲノ置換基で置換されていてもよ い。

アシルオキシ基およびアシルアミド基は、それぞれ、　　Ｒ’ＣＯＯ−およびＲ ’　Ｃ０ＮＩ（−で表され、この場合、Ｒｏは、１〜４個の炭素原子を含有する 。それらのチオ類似物は、　　Ｒ’Ｃ３Ｏ−およびＲ’　Ｃ５ＮＨ−で表される 。アルキルスルホニルおよびアルキルホスホニルは、それぞれ、　　Ｒ’ＳＯ２ およびＲ’Ｐ（ＯＲ’）Ｏ−であり、ここで、各Ｒ″は、独立して、上で定義の ものと同じである。カルボキシは、−Ｃ（０）ＯＨ基であり、アルコキシカルボ ニルは、−〇（０）ＯＲ’であり、カルバミルは、　　−Ｃ（０）ＮＨ２であり 、モしてアルキルカルバミルは、　　−Ｃ（０）ＮＨＲ’である。

ＸがＯＨの場合、もちろん、この化合物はまた。無機塩基（例えば、水酸化ナト リウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム）または有機塩基（例えば、カ フェイン、エチルアミンおよびリシン）から形成される薬学的に適合した塩とし ても、調製され使用され得る。

ＸがＮ）１２のとき、薬学的に適合した酸付加塩が用いられ得る。

これらの塩は、無機酸（例えば、塩酸１　臭化水素酸またはリン酸）または有機 酸（例えば、酢酸、ピルビン酸、コハク酸。

マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ　ａｃｔｄ）、　　ｐ−）ルエンスルホン酸など ）の付いたものである。（ヒドロカルビル側鎖上のアミノ置換基もまた。もちろ ん、塩に転化され得る）。

この１，２．４−ベンゾトリアジンは、モノオキシドまたはジオキシドとして用 いられ得る。トリアジノ環の１位の窒素が酸化され得るか、または１位の窒素と ４位の窒素の両方が酸化され得るかいずれかである。

本発明の放射線増感方法および細胞毒素方法で有用な、特定の特に好ましい化合 物には、３−ヒドロ手シー１．２．４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；３− ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；３−７ミノ ー１．２．４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；３−アミノ−１，２，４−ベ ンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；６（７）−メトキシ−３−ヒドロキシ− １，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−メト牛シー３−ヒ ドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−】、４−ジオキシド；　６（７）− メトキシ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（ ７）−メトキシ−３−アミノ−１，２，４−ベンシト・リアジン−１，４−ジオ キシド；　６（７）−エトキシ−３−ヒドロキン−１，２，４−ベンゾトリアジ ン−１−オキノド；　６（７）−エトキシ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベン ゾトリアジン−１，４−ジオキシド；６（７）−エトキシ−３−アミ７−１．２ ．４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−エトキン−３−ア、ミノ −１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［４−ア セトアミド−ｎ−ブタノキシ］−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジ ン−１−オキシド：　６（７）−［４−アセトアミド−ｎ−ブタノキンロー３− ヒドロキシ−ｉ、　２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７ ）−［４−アセトアミド−ｎ−ブタンキシ］−３−アミノ−１，２，４−ベンゾ トリアジン−１−オキシド；　６（７）−（４−アセトアミド−ｎ−ブタメキシ コ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシドマロ　（ ７）−［１，−（２，３−ジヒドロキシ）ブロボキシコー３−ヒドロキシ−１， ２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−［１−（２，３−ジヒ ドロキシ）プロポキシ〕−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１ ，４−ジオキシド；　６（７）−［１−（２，３−ジヒドロキシ）ブロポキシコ ー３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド：　６（７）−［ １−（２，３−ジヒドロキン）プロポキシクー３−アミノ−１，２，４−ベンゾ トリアジン−１，４−ジオキシド；６（７）−［（２−フリル）メチルアミノコ −３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７） −［（２−フリル）メチルアミン］−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリ アジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［（２−フリル）メチルアミノコ− ３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−［（ ２−フリル）メチルアミノコ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１ ，４−ジオキシド；６（７）−（２−メトキシエチルアミノ）−３−ヒドロキシ −１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−（２−メトキシ エチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジ オキシド；６（７）−（２−メトキシエチルアミノ）−３−アミノ−１，２，４ −ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−（２−メトキシエチルアミノ ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（ ７）−力ルベトキシメトキシ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン −１−オキシド；　６（７）−カルベトキシメトキシ−３−ヒドロキシ−１゜２ ．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド：　６（７）−力ルベトキシメト キシ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；６（７）− カルベトキシメトキシ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４− ジオキシド、　６（７）−［（２−メトキシエチル）カルノイミルメトキシ］− ３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド：　６（７）− ［（２−メトキンエチル）カルバミルメトキシ］−３−ヒドロキシ−１，２，４ −ベンゾトリアジン−・１．４−ジオキシド；６（７）−［（２−メトキジエチ ル）カルバミルメトキシ］−３−アミノ−１，２゜４−ベンゾトリアジン−１− オキシド；６（））−［（２−メトキシエチル）カルバミルメトキシツー３−ア ミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４〜ジオキシド；　６（７）−［（ ２−ヒドロキシエチル）カルバミルメトキシ］−３−ヒドロキシ−１，２，４− ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−Ｃ（２−ヒドロキシエチル）カ ルバミルメト牛シ］−３−ヒドロキＥ／−１，２，４−ベンゾトリアジン−１， ４−ジオキシド：　６（７）−［（２−ヒドロキシエチル）カルバミルメトキシ ］−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド：　６（７）− ［（２−ヒドロキシエチル）カルバミルメトキシツー３−アミノ−１，２゜４− ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［１−（２−ヒドロキシ −３−モルホリノ）プロポキシツー３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリア ジン−１−オキシド；　６（７）−［１−（２−ヒドロキシリーモルホリノ）プ ロポキシ］・−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオ キシド、　６（７）−［１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ）プロポキシツ ー３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−ｒ 　ｉ−（２−ヒドロ牛シー３−モルホリノ）プロボキンコー３−アミノ−１，２ ，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６＜７）−ｒ。

３−アミノ−ｎ−プロポキシ・］−］３−ヒドロ÷シー１２，４−ベン゛シトリ アジンー１−オ牛シト；　６（７）−［３−アミノ’−ｎ’−プロポキシ］−３ −ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド：　６（７ ）−ｃｓ−アミノ−ｎ−プロポキシクー３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリア ジン−１−オキシド；　６（７）−［３−アミノ−ｎ−プロポキシクー３−アミ ノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［２， ３−エボキシブロボキシ］−３−ヒドロ牛シー１．２．４−ベンゾトリアジン− １−オキシド：　６（７）−［２，３−エポキシブロボキシ］−３−ヒドロキシ −１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド：　６（７）−［２，３ −エポキシブロボキシ］−３−アミノ−！、　２．４−ベンゾトリアジン−１− オキシド、　６（７）−［２，３−エポキシブロボキシ］−３−アミノ−１，２ ，４−ベンゾトリ了ジンー１．４−ジオキシド；　６（７）−［３−メト牛シー ２−ヒドロキシーｎ−プロポキシ］−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリ アジン−１−オキシド；　６（７）−［３−メトキシ−２−ヒドロキシ−ｎ−プ ロポキシツー３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキ シド；　６（７）−［３−メトキシ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシコリーア ミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−［３−メト キシ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシクー３−アミノ−１，２，４−ベンゾト リアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−Ｃ４−二トキシ−３−ヒドロキシ −ｎ−ブトキシツー３−ヒドロキシ−１，２，４−ペンゾトソアジンー１−オキ シド；　６（７）−［４−エトキシ−３−ヒドロ牛シーｎ−ブトキシ〕−３−ヒ ドロキシ−ｉ、２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）− ［４−エトキシ−３−ヒドロキシ−１−ブト牛シコー３−アミノ−１，２，４− ベンゾトリアジン−１−オキシド：　６（７）−［４−エトキシ−３−ヒドロキ ン・ｎ−）゛トキシ］−３−アミ／　−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４ −ジオキシド；　６（７）−［３，４−ジヒドロ牛シーｎ−ブトキシ］−３−ヒ ドロキシ−１，２，４−ベンシト・リアジン−１−オキシド；　６（７）−［３ ，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブトキノコ−３−ヒドロキン−１，２，４−ベンゾト リアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［３，４−ジヒドロキシ−ｎ−） ゛ト牛ン］−３−アミノー１．２．４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６ （７）−［３゜４−ジヒドロキシ−ｎ−ブト牛シ］−３−アミノ−１，２，４− ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−メチル−３−ヒドロキシ −１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド：　６（７）−メチルリーヒド ロキシーｌ。

２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−メチル−３−ア ミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−メチル−３ −アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）− エチル−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６ （７）−エチル−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジ オキシド；６（７）−エチル−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１ −オキシド；　６（７）−二チルー３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン −１，４−ジオキシド；　６（７）−クロロアセトアミド−３−ヒドロキシ−１ ，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−クロロアセトアミド −３−ヒドロキン−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；６（ ７）−クロロアセトアミド−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−】− オキシド；　６（７）−クロロアセトアミド−３−アミノ−１，２，４−ベンゾ トリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［（２−ヒドロキシエチルオキ シ）アセトアミドクー３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オ キシド：　６（７）−［（２−ヒドロキシエチルオキシ）アセトアミドクー３− ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７） −［（２−ヒドロキシエチルオキシ）アセトアミド］−３−アミノ−１，２，４ −ベンゾトリアジン−１−オキシド；６（７）−［（２−ヒドロキシエチルオキ シ）アセトアミトコ−３−アミ７−１．２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジ オキシド：６．７−シメトキシー３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジ ン−１−オキシド；６，７−シメトキシー３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾ トリアジン−１，４−ジオキシド；６，７−シメトキシー３−アミノ−１，２， ４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；６．７−シメトキシー３−アミノ−１， ２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；６，７−ジェトキシ−３−ヒ ドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；６．７−ジェトキシ −３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；６． ７−ジェトキシ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド； ６．７−ジニトキシー３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジ オキシド；　５（７）−７’ロビオニル−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾ トリアジン−１−オキシド：　６（７）−プロピオニル−３−ヒドロキシ−１， ２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−プロピオニル− ３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−プロ ピオニル−３−アミノ−！、　２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド ；　６（７）−（２−アセトキシエトキシ）−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベ ンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−（２−アセトキシエトキシ）−３ −ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７ ）−（２−アセトキシエトキシ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン −１−オキシド：　６（７）−（２−アセトキシエトキシ）−３−アミノ−１， ２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−ｎ−ヘキシルオ キシ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（ ７）−ｎ−ヘキシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン− １，４−ジオキシド；　６（７）−ｎ−へキシルオキシ−３−アミノ−１，２， ４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−ｎ−ヘキシルオキシ−３− アミ／−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−二 チルアミノー３−ヒドロ牛シー１．２．４−ベンゾトリアジン−１−オキシド； ６（７）−エチルアミノ−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１ ，４−ジオキシド；　５（７）−エチルアミノ−３−アミノ−１，２，４−ベン ゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−エチルアミノ−３−アミノ−１，２ ，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−（２−メトキシエ トキシ）−３−ヒドロ牛シー１．２．４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；６ （７）−（２−メトキシエトキシ）−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリ アジン−１，４−ジオキシド：　６（７）−（２−メトキシエトキシ）−３−ア ミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−（２−メト キシエトキシ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキ シド；　６（７）−（、アミノアセトアミド）−３−ヒドロキシ−１，２，４− ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−（アミノアセトアミド）−３− ヒドロ牛シー１．２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド：　６（７） −（アミノアセトアミド）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１− オキシド；　６（７）−（アミノアセトアミド）−３−アミノ−１，２，４−ベ ンゾトリアジン−１，４−ジオキシド、　６（７）−（カルバミルメトキシ）− ３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）− （カルバミルメトキシ）−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１ ，４−ジオキシド；　６（７）−（カル／　ＸＩアミノトキシ）−３−アミノ− １，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−（カルバミルメト キシ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド：　 ６（７）−（カルボキシメトキシ）−３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリ アジン−１−オキシド；　６（７）−（カルボキシメトキシ）−３−ヒドロキシ −１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド：　６（７）−（カルボ キシメトキシ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド； 　６（７）−（カルボキシメトキシ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリア ジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［１，２−ジヒドロ牛シエチルコー３ −アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）− ［１−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）］−］３−アミノー１ ２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド：　６（７）−［２−エチルア ミノ−１−ヒドロキシエチルツー３−アミ７−１．２．４−ベンゾトリアジン− １，４−ジオキシド；　６（７）−［２−ヒドロキシエチル］−３−アミノ−１ ，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［１−ヒドロ 牛シエチルコー３−アミノ−１゜２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシ ド；３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２，４−ベンゾドーリアジン− １−オキシド；３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリ アジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチ ルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド；　６（７）−クロ ロ−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−１ ，４−ジオキシド１−（１−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２，４−ベンゾト リアジン−１−オキシド；３−（１−ヒドロキシエチルアミノ）−１，２゜４− ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；１，２．４−ベンゾトリアジン−１− オキシド；１，２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；３−メチル− １，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオ牛シト；３−エチルー１．２．４ −ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；３−プロピル−１，２，４−ベンゾ トリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−アミノ−１，２゜４−ベンゾト リアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−アミツリーメチル−１，２，４− ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−アミノ−３−エチル−１ ，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−メトキシ−１ ，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−メトキシ−３ −メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；６（７）−［ １−（２，３−ジヒドロキンプロポキシ）コー１．２．４−ベンゾトリアジン− １，４−ジオキシド；　６（７）−［１，２−ジヒドロキシエチル〕−１，２， ４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−［１−（３−エチル アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）　］−］１．２．４−ベンゾトリアジンー １４−ジオキシド；　６（７）−［２−エチルアミノ−１−ヒドロキシエチル］ −１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（７）−クロロ− １，２，４−ベンゾトリアジン−Ｊ、４−ジオキシド；　６（７）−［２−ヒド ロキシエチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド；　６（ ７）−［１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジ オキシド；およびそれらの薬学的に適合した塩、オよび上述のリストの化合物の チオアミド類似物。上記のほとんどの化合物では、６位置または７位置のいずれ か（ｒ６（７）Ｊで表される）または６位置および７位置の両方（「６．７」で 表される）で存在すると示されている置換基ｒＹ’Ｊまたは「Ｙ２」はまた、環 の５位置および／または８位置にも存在し得ることが認められる。

選択的な細胞毒素剤または放射線増感剤として本発明の方法で有用な上記化合物 のうち、以下の化合物は新規である二上の式で示される化合物であって、以下の 条件で限定される化合物：　　１．　　Ｘは、　　ＯＨ，ＯＲまたはＮＲ２であ り、この場合、各Ｒは。

独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分、アミド部分またはモルホ ９７部分であり、そしてさらに、ヒドロキシ置換基、アルコキシ置換基、アミノ 置換基またはハロゲノ置換基で置換されていてもよ＜、ｎは０または１．そして ＹｌオよびＹ２は、独立して＋　Ｈ＋　　ハロゲノ、環状ヒドロカルビルおよび 不飽和ヒドロカルビルを含めたヒドロカルビル（１〜１４個の炭素原子を有する ）であり、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個または２個の置換 基で置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、エポキシ、アルコキシ。

アルキルチオ、アミ／（モルホリノを含めた）、アシルオキシ、アシルアミドお よびそれらのチオ類似物、アルキルスルホニル、アルキルホスホニル、カルボキ シ、アルコキシカルボニル、カルバミルまたはアルキルカルバミル：ここで、こ のヒドロカルビルは、必要に応じて、単一のエーテル（−０−）結合で中断され ていてもよい、またはＹｌおよびＹ２は、独立して、　　ＮＨＲ’、　　０（Ｃ ｏ）Ｒ’、　　Ｎ１（（Ｃｏ）Ｒ’、　　０（Ｓｏ）Ｉ？’または０（ＦＯＲ） Ｒ’のいずれかであり、ここで、Ｒｏは、上で定義のように任意に置換されたヒ ドロカルビルである。Ｉｌ、Ｘは、　　＋１）＋２またはＮＨＲであり。

Ｒは上で定義のものと同じであり、ｎはＯｌそしてＹｌおよびＹ２は、■で定義 のものと同じである；ｍ、ＸはＮＲ２１”は１．そしてＹｌおよびＹ２は、独立 して、Ｈ，ヒドロカルビル（７〜１４個の炭素原子を有し、！８！和または不飽 和である）、不飽和ヒドロカルビル（１〜６個の炭素原子を有する）、以下の基 で置換されているかまたは置換されていないヒドロカルビル置換基である：ハロ ゲン、ヒドロキシ、エポキシ、アル；キシ。

アルキルチオ、アミノ（モルホリノを含めた）、アシルオキシ、アシルアミドお よびそれらのチオ類似物、アルキルスルホニルまたはアルキルホスホニル：ここ で、このヒドロカルビルは、必要に応じて、単一のエーテル（−０−）結合で中 断されていでもよい、またはｙｌおよびＹ２は、独立して、　　Ｎ）ＩＲ’。

０（Ｃｏ）Ｒ’、　　ＮＨ（Ｃｏ）Ｒ’、　　０（Ｓｏ）Ｒ’または０（ＦＯＲ ）Ｒ’のいずれかであり、ここで、Ｒｏは、上で定義のように任意に置換された ヒドロカルビルである；ＴＶ、Ｘは、Ｈまたはヒドロカルビル（１〜４個の炭素 原子を有する）、ｎは１．そしてＹｌおよびＹ２は上で定義のものと同じである が１　但し　ｙｌおよびＹ２がＨのとき。

Ｘはメチル以外のものである。

Ｂ８　　本良豆恋化１失土昆１ ある種の３−アミン誘導体を調製する一般的な方法は、　レイ（Ｌ　ｅ　ｙ　） らの上記の参考特許２例えば、米国特許第３．９８０．７７９号に見いだされる 。この化合物は１次式のベンゾフロキサン（ｂｅｎｚｏｆ　ｕｒｏχａｎ）から 、シアナミドの塩と反応させ続いて反応混合物を酸性化することにより９　調製 される：この出発物質であるベンゾフロキサンは、その中の５位置および６位置 （この位置は、得られる３−アミノベンゾトリアジンオキシドの６位置および７ 位置である）に関して対称ではない。従って、６置換物質と７置換物質の混合物 が得られる。

望ましくは、この混合物は、従来方法を用いて、６位置または７位置のいずれか に置換基を有する個々の成分に分離され得る。

最初のモノオキシドまたは！、　２．４−ベンゾトリアジンから。

過酸酸化により、ジオキシドも調製され得る（ロビンス（Ｒｏｂｎ）らのＪ　Ｃ ｈｅｗ　Ｓｏｅ　　Ｂ、　　９１１（１９７０年）ヲ参照セヨ）。

さらに、このモノオキシドは、以下の（１）、　　（２＞により調製され得る： （１）　Ｈ２ＮＣＮを用いた１−ニトロ−２−アミノベンゼン化合物の環化（２ ）以下の構造で示される最初の化合物の酸化、または対応するジオキシドの制御 された還元（メーソンの上記の文献。

およびウルツらのＪ　Ａｍ　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ、　　１６：　３５５（１９５４ 年）を参照せよ）： この１．２．４−ベンゾトリアジンは、　　ＢＦ３／ＡＣＯ）ｌを用いたホルマ ザン（ｆｏｒ＋ｏａｚａｎ）前駆体の環化により、調製され得る（模式図■、お よびアクラ−（Ａｔａｌｌａｈ）およびナゼール（Ｎａｚｅｒ）のテトラヘドロ ン、　　３８：　１７９３（１９１１２年）を参照せよ）。

３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジンは、最初の化合物の環化（模式図■ 、およびアルント（＾ｒｎｄｔ）のＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　　３５２２（１９１ ３年）を参照せよ）、または上記のようなモノオキシドまたはジオキシドの還元 により、調製され得る。

３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドは、過酸化物および酸 化タングステンを用い（模式図■）、３−ヒドロキシ−１，４−ジオキシド化合 物の新規な合成方法により調製され得るか、または濃硫酸および硝酸ナトリウム を用いて（模式図■）調製され得る。

隷九図Ｉ 孜焉′（！ｌＨ ４火蝮Ｓ１ （去Ｚ下衆白〕 Ｃ０瓜ａ笠 以下で示すように１本発明の酸化されたベンゾトリアジンは、恒温動物の宿主中 の酸素欠乏腫瘍細胞を放射線増感させるか、または選択的に殺すのに用いられ得 る。これらの化合物を用いる方法は、腫瘍内に選択的に低酸素状態を作り出すと 知られている試薬と組み合わせて９行われ得る。このような方法には、降圧剤（ 例えば、ヒドララジン）、または血液により運ばれる酸素の量に影響を及ぼす試 薬を使用することが包含される。これらの化合物は、典型的には、患者の癌治療 に用いられるものの、他の恒温動物！（例えば、他の霊長類、牛のような屋耕動 物、および馬２　大や猫のような競争動物やペット）の酸素欠乏腫瘍細胞を殺す のにも、用いられ得る。

酸素欠乏は、全てのタイプの固体状の悪性新生物に関係があると考えられている 。従って１本発明の化合物は、１瘍性の上皮細胞、内皮細胞、連結組繊細胞、骨 髄細胞、筋肉細胞。

神経細胞および脳細胞を放射線増感させるか殺すために、用いられ得る。癌腫お よび肉腫の例には、上皮細胞、酸性細胞。

気泡状細胞、基底細胞、基底の鱗状細胞、Ｒ部、腎臓、肝臓。

バースル（Ｈｕｒｔｈｌｅ）、　　ルーフ（Ｌｕｃｋｅ）、　　粘液素（ｍｕｃ ｉｎｏｕｓ）およびウォルカー（Ｗａｌｋｅｒ＞のような癌腫、およびアベルナ シー（Ａｂｅｒｎａｔｈｙ）＋　　肺胞の軟化部分（ａｌｖｅｏｌａｒ　５ｏｆ ｔ　ｐａｒｔ）、　　血管結石性、ブドウ状、脳組織状、子宮内膜支質、エウィ ング京状（Ｅｖｉｎｇ’　ｓ　ｆａｓｃｉｃｕｌａｒ）、　　巨大細胞、リンパ 、ジエンセン（Ｊｅｎｓｅｎ’ｓ）、　　中間皮買骨源（ｊｕｘｔａｃｏｒｔｉ ｅａｌ　ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ）、　　カボン。

骨髄、および骨膜のような肉腫が挙げられる。他の放射線増感剤で増感される腫 瘍の特定の例は、アダムス（Ａｄａｍｓ）、　　Ｇ、　Ｅ、のＣａｎｃｅｒ：Ａ 　ｃｏｍ　ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｔｒｅａｔｉｓｅ　（Ｆ、ベッカ−（Ｂｅｃｋ ｅｒ）著）、６巻、　　ｐ、１１１１〜２２３．　　プリーナム（ＰＩｅｒ＋ａ ｍ）、　　ニューヨーク、　　１９７７年で報告されている。

この化合物は、経口または非経口（静脈注射、皮下注射。

筋肉注射、を髄注射、腹膜注射など）にて患者に投与され得るロ非経ロ的に投与 するとき、この化合物は２通常、薬学的に適当な媒体と共に、−用量単位の注射 可能な形状（溶液。

懸濁液、乳濁液）に、処方される。このような媒体は、典型的には、毒性がない うえに治療力もない。このような媒体の例は、水、水性媒体（例えば、サリン、 リンゲル液、デキストロース溶液およびバンク液）、および非水性媒体（例えば 。

不揮発性油（例えば、とうもろこし油、綿実油、ビーナツツ油およびごま油）、 オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）がある。滅菌サリンは好ま しい媒体であり、この化合物は、いずれの将来的な必要性に対しても、溶液を提 供できるように、充分に水溶性である。この媒体は、少量の添加剤（例えば、溶 解性２等張性および化学的安定性を高める物質：例えば、酸化防止剤、緩衝剤お よび防腐剤）を含宵していてもよい。経口的に（または直腸がら）投与するとき 。

この化合物は１通常９錠剤、カプセル、廃剤またはカシューとして、−用量単位 の形状に処方される。このような処方物は、典型的には、固形物、半固形物また は液状担体または希釈剤を含有する。例示の希釈剤および媒体には、ラクトース 。

デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール。

デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、ココアバター、チオプロ？ 　（ｔｈｅｏｂｒｏ＋ｎａ）のオイル、アジネー）　（ａｇｉｎａｔｅｓ）、　 　）ラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレン ソルビクンモ／ラウレート、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プ ロピル、タルクおよびステアリン酸マグネシウムがある。

被検体に投与される化合物の量は、放射線増感させるのに充分な量、または治療 されるべき悪性新生物中に細胞毒性を生じるのに充分な量とされるが、毒性作用 をもたらす量販下である。この量は、腫瘍のタイプ、治療される被検体の種。

指示された服用量、および被検体の重量または体表面に依存する。放射線は１種 々の異なる分別様式でヒトに照射され得る。すなわち、放射線の全線量は、数日 間から数週間の期間で分割して照射される。６週までの毎日の照射（すなわち。

週に５回）から、４週から６週にわたる週１回の照射の間で変化させるのが最も 適当である。ベンゾトリアジンの個々の服用量は、各放射線治療の前または後に 投与され、　　０．０１〜２゜ｍｍｏｌ／Ｋｇの範囲が適当であり１通常、　　 Ｑ、ｌ〜２　ｍｍｏｌ／Ｋｇの範囲である。

選択的な細胞毒素剤として使用するために１本発明の化合物は、単独で投与され るか、放射線または他の癌細胞毒素剤と共に、また血管に作用する薬剤（例えば 、ヒドララジン）と共に投与され得、または血液（例えば、貧血状態の血液）に より運搬される酸素の量を低減させる方法を用いて、または酸素のヘモグロビン に対する結合を増す薬剤と共に投与され得る。それらのいずれも、腫瘍の低酸素 の程度を選択的に高める。上で述べたように１式１に含まれる全ての化合物は。

一般に、ここでの放射線増感剤として有用であるものの、３−置換−１，２，４ −ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシドである化合物（すなわち、ＸはＨ，ヒ ドロカルビル（１〜４個の炭素原子を有する）　、　　Ｎｌ２．　　ＮＨＲまた は１ｉＲ２であり、Ｒは、上で定義のものと同じであり、モしてｎは１である化 合物）だけが１選択的な細胞毒素剤として有用である。

１旌五 以下の実施例は９本発明の化合物およびそれらの合成方法および使用方法をさら に例示し、いずれの様式でも本発明を限定する意図はない。

１：３−ヒドロキシ−１２４−ベンゾトリアジン−１４−ジオ土上」ヱど１毀 ３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド（ｉ＞１．５０　ｇ 　（９，２５ｍｍｏｌｅ）　、　　酢酸１００．０　＋ｍｌ、　　および３０％ 過酸化水素３０．０ｍｌの攪拌した溶液を、　　３．０５ｇ　（９，２５ｍ＋ｎ ｏｌｅ）のＮａ２ＷＯａｉＨ２０で処理した。この混合物を、油浴中で、６０° Ｃで４日間攪拌した。

この黄味がかった橙色の混合物を約３０°Ｃまで冷却し、紫外線を吸収しない淡 黄色の固形物（これは、おそらくタングステン酸であると思われる）を除去する ために濾過した。過酸化水素の橙色の酢酸溶液を、水および酢酸を数回追加して 、半乾燥状態まで注意深く蒸発させ、はとんどの過酸化物を除去した。この濃縮 した溶液を、室温で放置し、０．８７ｇの橙色の固形物を４つの収量で得た（４ ２％の収率の２のナトリウム塩）。

ＵＶ５ｓｘ　（２０％メタノール／水）は、　　２６２．２（ε３９，４６０） および４７７（ε　７．０３０）である。ＩＲ（溶媒なし）は、　　３５３０μ 、　　３１５０μ。

２６５０μ、　　２１８０μおよび１６３５μである。分析値（ナトリウム塩に ついて算出された）は、　　ＣｙＨａＮ３０３Ｎａ４．２５Ｈ２０，２２３，６ ４；　Ｃ。

３７．６；　Ｈ，２，９３：　Ｎ、　　１８．７９であり、検出値は、　Ｃ，３ ７，８；　Ｉ（、２，７５：Ｎ、　　１８．６５である。

小 亡２：３−アミノ−７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトナトリウム （１，１３ｇ、　　４９．２　ｍｕ＋ｏｌｅ）のエタノール（５０＋ｏｌ）溶液 を、グアニジン塩酸塩（４，９３ｇ、　　５１．６　ｍｍｏｌｅ）のエタノール （５０ｍｌ）溶液に加えた。１時間後、この混合物を濾過し。

濾液を、４−クロロ−３−二トロペンゾトリフルオライド（アルドリッチ（Ａｌ ｄｒｉｃｈ）社、　　５．５ｇ、　　２４．４　＋ｍ＋ａｏｌｅ）のエタノール （２５ｍｌ）溶液に配合した。この混合物を攪拌し、５時間還流し。

０〜５℃まで冷却し、そして沈澱した固形物を集めた。この固形物を、水および エタノールで洗い、空気乾燥して＋　　ｍ９”２が３００℃の淡黄色の固形物と して、１の化合物０．４８ｇ（９％）を得た。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー ）のＲ「は、０．６０（シリカゲル板上にて、塩化メチレン：メタノールの９： ｌ媒体による）である。マススペクトルの「は２３０　（Ｑ＝１００）である。

（以下余白） ト３：３−アミノ−７−ゾシルー１２４−ベンゾトリアジン−１−第４−（１− デシル）−２−ニトロアニリンの調ｒＡ：４−デンルアニリン（アルドリッ千社 、　　８０ｇ、　　０．３４　ｍｏｌｅ＞の攪拌したヘキサン（２，４１＞溶液 に、３０分間にわたり、無水酢酸（４００ｉ＋１）を加えた。１時間攪拌した後 、この混合物を冷却し、５〜１０℃にて、　　３０分間にわたり、７０％硝酸（ ３４ｍｌ）で処理した。５〜１０’Ｃで１時間、そして２５°Ｃで１６時間攪拌 を続けた。この混合物を、水（１１）で希釈し、５時間攪拌し、開口した皿に注 ぎ、そして１６時間放置した。水（１，５Ｎ）でさらに希釈した後、固形物を集 め、８５％エタノール水溶液から再結晶させ、橙色の固形物として、　　ｍ、ｐ 、６４°Ｃの中間体９２ｇ　（８４％）を得た。

８５％水酸化カリウム（１９ｇ、　　０．２８８　ｍｏｌｅ）の水溶液（１００ ｍｌ）を、上でＥＶした４−（１−デシル）−２−ニトロアニリン（８９ｇ、　 　０．２８１１１ｏｌｅ）のメタノール（９００ｌｌ１ｌ）懸濁液と配合リプこ 。

この混合物を、６時間攪拌し、濃塩酸でｐＨ７〜８まで中和し。

そして真空下でほぼ乾燥状態まで蒸発させた。水（４００ｍｌ）で希釈した後、 固形物を集め、空気乾燥して、橙色の固形物として、　　＋ｎ、ｐ、５９℃の中 間体７７ｇ　（１００％）を得た。

先の工程で調製した４−（ｌ−デシル）−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、　 　１．８　ｍｍｏｌｅ）の予備加熱した溶融物（１９０°Ｃ）に、クロロアミジ ン塩酸塩（これは、ンアナミドのエーテル溶液を塩化水素ガスで処理し、沈澱し た固形物を集めることにより。

あらかじめ調製した）　１．Ｏｇ　（８，７ｗｍｏｌｅ）を、１０分間にわたり 分割して加えた。この反応混合物を、１９０°Ｃで５分間加熱し。

２５°Ｃまで冷却し、　　６Ｎ水酸化カリウム（１０ｍｌ）で処理し、そして９ ０〜９５℃で１時間加熱した。２５℃まで冷却した後、この固形物を集め、水お よびエタノールで洗浄し、空気乾燥して。

淡黄色の固形物として、　　ｔｐ、１７７°Ｃ（分解物）の生の化合物０．２５ ｇ（４６％）を得た。マススペクトルのνは、　　２８５　（ｑ＝１００）　。

３０２　（Ｑ＝　１３）であった。

″″″４：３−″４：３−アミノーフ−カルバミルンゾトリアジン４−クロロ− ３−二トロペンズアミドの調製：４−クロロ−３−二トロ安息香酸（アルトリ、 チ社）　２０．２ｇ　（０，１ｍｏｌｅ）　＊　　およびチオニルクロライド（ ２０ｍｌ）を配合し、１６時間放置し、そして４時間還流して、透明で赤色の溶 液を得た。この溶液を、真空下にて蒸発させ、ベンゼンで共沸させた。この残留 物を、アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、冷却しく一１０℃）濃縮した水 酸化アンモニウム（１００ｍｌ）に３０分間にわたって加えた。−１Ｏ°Ｃで３ 時間、そして２５°Ｃで１６時間装いた後、この混合物を、開口した皿に注ぎ、 乾燥状態まで蒸発させた。この残留物を、水中でスラリーにし、固形物を集めて 空気乾燥し、淡黄色の固形物として、　　ｍ、ｐ、１５３℃の中間体１９．８ｇ 　（９８％）を得た。

ナトリウム（３，４５ｇ、　　０．１５　ｍｏｌｅ）のエタノール（７５ｍｌ） 溶液を、グアニジン塩酸塩（１５゜８ｇ、　　０．１６５　ｍｏｌｅ）のエタノ ール（７５ｍｌ）溶液に加えた。１時間後、この混合物を濾過し。

ｅＡ液を、上で調製した４−クロロ−３−二トロペンズアミド（１０ｇ。

０．０５　ｍｏｉｅ）のエタノール（Ｓｏｉｌ）懸濁液に配合した。この混合物 を攪拌し、１６時間還流し、Ｏ〜５　”Ｃまで冷却シ２．濃塩酸（８ｍｉ）で酸 性化した。集めた固形物を、炭酸カリウム（２８ｇ、　　０．２　＋ｎｏｌｅ） 　ｍよび水（４０ｍｌ）と配合した。この混合物を、１００°Ｃで８時間攪拌し 加熱１３た。２５″Ｃまで冷却した後、この固形物を集め、水で洗浄し、そして 空気乾燥した。この固形物を、沸騰した酢酸エチルに懸濁させ、集めて、熱酢酸 エチルで洗浄した。この固形物を、沸騰したジオキサンに繰り返し懸濁させ、集 めた（　６　Ｘ　］、００　ｍｌ）。−緒にした濾液を。

真空下にで、固体状態まで蒸発させた。この固形物を、９５％エタノールにひ濁 させ、臭めで空気乾燥して、淡黄色の固形物として、Ｌｌ）、”　３００°Ｃの 二の化合物０．４４ｇ（４，３％）を得た。

ＴＬＣ（ｆｉ層クロマトグラフィー）のＲｒは、０．２３（シリカゲル板上にて 、塩化メチレン：アセトンの２〜１媒体による）である。

マススペクトルのＭ”は２０５　（Ｑ＝　１００）である。

罠丘ヨ」二ニー７セチルー３−アミノ−１２，４−ベンゾトリア乙とニーオキシ ドオキシムの−１ ７−アセチル−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド（実 施例５で調製した；　５０　ｍｇ、　　０．２５　！１ｍｏｌｅ）　、　　ヒド ロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、　　２．８８　ｒＡ＋ｎｏｌｅ）　＋　　 ピリジン（１ｍｌ＞。

およびエタノール（１ｍｌ）の配合混合物を、９０〜９５°Ｃで１時間加熱し１ 次いで、２５°Ｃまで冷却した。この混合物を、９５％エタノール（５ｍｌ）で 希釈し、この固形物を果めて空気乾燥ｌ−て、淡黄色の固形物として、　　ｍ、 ｐ、２７８°Ｃ（分解物）の１の化合物３０　ｍｇ　（５６％）を得た。ＴＬＣ （ｆ１１層クロマトグラツイーンＲｆは、０．６０（塩化メチレン、メタ５ノー ルの９〜１媒体による）である。マススペクトルのＭ９は２ｉ９　（ｑ＝１００ ）である。

（以下余白） Ｓ１伊６：３−アミノ−６フーデシルー１．２．４−ベンゾトリアジン−１４− ジオキシドの−１ 丁 ５−（１−デシル）−ベンゾフロキサン：４−（１−デシル）−２−二トロアニ リン（７７ｇ、　　０．２８　ｍｏｌｅ）、　　５．２５％Ｎａ０Ｃ１水（４７ ６ｇ。

０．３４　ｍｏｌ、ｅ）　、　　８５％水酸化カリウム（２０，３ｇ、　　０． ３１　ｍｏｌｅ）　。

ＢｎａＮＨＳＯａ　（４，７ｇ、　　０．０１４　ｍｏｌｅ）　、　　および塩 化メチレン（２，２８４？）の配合混合物を、６時間迅速に攪拌し、水（ｓｏｏ 　ｍｌ）および塩化メチレン（Ｍ）で希釈した。分離した有機相を。

ＩＮ塩酸（１１）およびプライン（２Ｘ１ｆ）で連続的に洗浄し、乾燥しく硫酸 ナトリウム）、そして真空下にて濃縮して、赤色のオイル７０ｇ　（９２％）を 得た。

上で調製した５−（１−デシル）−ベンゾフロキサン（ｌｅｇ、　　０．０３６ 　ｍｏｌｅ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０，３６ｇ、　 　０．００１６　ｍｏｌｅ）のジメチルスルホキシド（１８０ｍｌ）の溶液を、 シアナミド（１３，０ｇ、　　０．３１　ｍｏｌｅ）および炭酸カルシウム（３ ６，８ｇ、　　０．２７　ｍｏｌｅ＞で数時間にわたって徐々に処理した。この 混合物を、４８時間攪拌し、そして濾過した。この濾液を、水（６Ｅ）および氷 酢酸（４０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（４ｘ　５００　ｍｌ）で抽出した。

この配合した有機溶液を。

５％炭酸水素ナトリウム溶液（１ｘ　５００　ｍｌ）およびブライン（２ｘ　５ ００　ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、そして真空下にて 乾燥状態まで蒸発させた。この粗生成物を、塩化メチレン：メタ／−ル（’１８ ：２）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフィー展開により精製し、赤色の 固形物として、　　ｔｐ、１５５°Ｃ（ｄｅｃ）のヱの化合物１．８ｇ　（１６ ％）を得た。

マススペクトルの１は、　　３１＆（Ｑ＝４）、　　２８５（Ｑ＝１００）であ る。

７：１２４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシドの−１炙の化合物１．８０ ｇ　（１３，７３ｍｍｏｌｅ）　、　　９０％過酸化水素（９Ｉｌ１１）、無水 トリフルオロ酢酸（１３，５ｍｌ）およびＮａ２ＷＯａ−２Ｈ２０（１２、５０ ｇ、　　３８　ｒＡｍｏｌｅ）のクロロホルム（１７０ｍｌ）溶液の混合物を、 室温で５日間撹拌した。この反応混合物を、水（１００ｍｌ）で希釈し、そして クロロホルム（１００＋＋１）で抽出した。この有機層を、水（５０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）。

そして真空下にて溶媒を除去した。この残留物を、酢酸エチル−塩化メチレン（ １：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー展開させて、黄色の固形物 として、　　ｍ、ｐ、２０４〜２０５℃の１１７）化合物０．３０ｇ　（１３， ４％）を得た。Ｃ７Ｈ５Ｎ３０２（１６３，１３）に対し算出した分析値は、　 　Ｃ，５１，５；　）ｌ、　　３．（１９；　Ｎ、　　２５．７６であり。

検出値は、　Ｃ，ｓｅａ；　Ｈ，３，３６：　Ｎ、　　２６．０１である。マス スペク）　ル（ＤＭ”ハ、　　１６３　（ｑ＝　１００）　、　　！４７　（ｑ −５０）テある。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）のＲｒは０．２７である（ 酢酸エチル−塩化メチレンの１：１溶媒、シリカゲル板による）。ＩＲスペクト ル（ヌジコール（ｎｕｊｏｌ）中）は、　　１６００μ、　　１４６０μ、　　 １３００μ、　　１２３０μである。ＬＩＶ−ｓ−（水中）は、　　２２７　（ ５２２，９００）　；　２５２　（８１２，９５０）；　３９２　（６４，０８ ０）である。

（以下余白） ｆ１８ニア−クロロ−３−ヒドロ牛シー１．２．４−ベンゾトリアジン−１，４ −ジオキシドの　盲 ■の化合物１．５０ｇ　（７，６３ｍｍｏｌｅ）の酢酸１００　＋ｏｌ溶液の混 合物を、２．５２ｇ　（７，６３ｍｍｏｌｅ）のＮａ２ｉｊ’Ｏａ・２Ｈ２０お よび３０ｍ１の３０％過酸化水素で処理した。この混合物を攪拌し、５０°Ｃで ６日間加熱し９次いで、乾燥状態までゆっくりと蒸発させて、過酸化水素を除去 した。この残留物を、２５０ｍ１の水中で沸騰させ、濾過して、約２５　ｍｇの 出発物質■を除去した。この水性溶液を９次いで、２Ｘ２５０ｍｌに分けた酢酸 エチルで抽出した。

上の分割した混合物中では、　　ＴＬＣおよびマススペクトル分析によりＨの化 合物であると特徴づけられる深赤色の結晶物質が形成され、濾過により集めると 、黄色がかった橙色の固形物６０、Ｏｒｒｒｇが得られた（３．７％収率）。こ の固形物は、■の化合物であると特徴づけられ、熱イソプロピルアルコールおよ び水ノ混合物に対する溶解性が良好であった。マススペクトルのＭｏは２１２　 （Ｑ＝　１０（１）　　＜化合物１０）であり、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ ー）のＲ１は０．３４（アセトン、シリカゲル板による）である。

上の酢酸エチル溶液（これは、Ｕの化合物を除去するために濾過した後、水層か ら分離された）を、乾燥状態まで蒸発させた。この残留物を９次いで、室温にて 、インプロピルアルコールで処理し、Ｕの化合物であるくすんだ橙色の固形物ｏ 、４１ｇ　（２５％収率）を得た。マススペクトルのＭ９は、２１３（Ｑ＝７０ ）であり、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）のＲ＋（アセトン、シリカゲル板 による）は、　　０．２２である。この化合物■は。

次のようにして、アンモニウム塩Ｃ７ＨａＣＩＮ３０ｓ・ＮＨ３，ｍ、ｖ、２３ ０゜６１として特徴づけられた。この遊離酸旦を、濃水酸化アンモニウムに溶解 し１次いで、氷で冷やし７　そして濾過して不溶な化合物Ｕの痕跡量を除去した 。この赤色の濾液および洗浄液を、乾燥状態まで蒸発させると、赤みがかった橙 色の固形物が残った。この固形物を、沸騰した１、２−ジメトキシエタン５０　 ｍｌで処理し、濾液を集めて、追加の熱１．２−ジメチルエーテル２５ｍ１で洗 浄した。この固形物を、５６℃／１．Ｏｍｍで五酸化すＣ７Ｈ４ＣＩＮ３０３Ｎ Ｈ３（２３０，６１）に対し算出した分析値は、　　Ｃ，３６，５、Ｈ，３，０ ６：Ｎ、　　２４．３０であり、検出値は、　　Ｃ，３６，５；　Ｉ（、３，０ ７、Ｎ、　　２３．９４である。ＵＶ、、バ水中）は、２１９（ε　１２，５８ ０）　、　２６５．４（ε　４０，０００）　；　４８３０４Ｂ６　（ε　６． ６４０）である。

本発明の化合物を、その活性について、ブラウン、　　Ｊ、Ｍ、。

放射線研究（１９７５年）　６４：　６３３〜４７の分析方法によりインビボで 試験した。その内容は、こごに援用されている。このアッセイには、２０〜２５ ｇの重量のメスＣ３Ｈマウス中の５ＣＣＶＩ　ｌ疵種を用いた。これらのマウス は、病原菌のない特別の状態で飼育され、各実験の開始時点で、３〜４力月齢で あった。２×１０６個の腫瘍細胞（これは、もともとインビボのｍ瘍から取り出 した後、この腫瘍細胞を、インビトロに２回〜８回通すことにより、得られた） を接種することにより、　　５ＣＶＩＩ＋腫瘍をわき腹部の皮膚に成長させた。

１匹のマウスあたり２個の腫瘍を移植し、それらが、およそ１００　ｍｌの容量 に達すると、対象腫瘍として用いた。この時点では、腫瘍は、およそ２０％の酸 素欠乏細胞を含有していた。

試験化合物を、　　５　　ｍ　１ａ０１　／　Ｋ　ｇ＋　　またはＬＤｓｅの２ ７３のいずれか（いずれか少ない方）の一定の注射用量で、試験した。試験化合 物は注射したが放射線照射していないマウス、およびサゾンを注射して放射線照 射したマウスといった適当な対照もまた。加えられた。薬剤の注射前３時間およ び注射後２時間の異なる間隔で、２ｏｃｙの一定の放射線線量を照射した。これ らの照射間隔を用いた結果から、最適の放射線照射時間、および放射線照射だけ の場合と比べてさらに細胞が殺される節回の両方が示される。３−アミノ−１， ２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシドを用いたこのような時間経過実 験の結果は、第２図に示される。これらの実験結果は、放射線照射だけの場合と 比べると、細胞を殺す割合が１個々の２つの細胞毒性の加成性を基準にして予想 される値以上に高くなることを示している。放射線照射の荊または後に薬剤が投 与されたときに。

同様に高くなった細胞毒性は、ベンゾトリアジンジオキシドの放射線増感効果と いうよりもむしろ７　酸素欠乏細胞に対する選択的な毒性であることが示される 。

プレキシガラス製の箱にて、麻酔を加えておらず腫瘍を持ったマウスに放射線を 照射することにより、　　５ＣＣＶＩ＋腫瘍への照射を行った。照射条件は、　 　２５０　ｋＶｐのＸ線、　　１５　ｍＡ、　　ＦＳＣ３３ｃｍ、　　０１５　 ｍｍ　Ｃｕの追加の濾過、　　１．３　ｍｌｎ　Ｃｕの半値層、および３１？　 ｒａｄ／＋ａｉｎの線ｔであった。

殺された細胞の量は９次のようにして、細かく切り分は培養した腫瘍細胞の生存 割合により２判定した１）腫瘍を持っているマウスを、照射の２４時間後に殺し 、皮膚に由来の腫瘍を細かく切り分けて、いくつかの断片に刻み、ジグザグ状に 付いたカミソリ刃を持つ高速チョッピングにより、細かいプライにした。このブ ライを、３（１＋＋＋１のバンクの緩衝塩溶液（）ＩＢＳＳ）（これは、　　０ ．０２％の囲ａｓｅ、　　０．０５％のブｉマーゼ（ｐｒｏｍａｓｅ）および０ ．０２％のフラゲナーゼを含有する）に加えた。この懸濁液を、３７℃で３０分 間攪拌し、濾過し、そして４℃にて１．５０Ｏｒｐｍで１０分間にわたり、遠心 分離した。この細胞ベレットを。

１５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を加えた完全なウェイマウス（１）’ａｙｍｏｕ ｔｈ）の媒体に再懸濁し、アリコートを、　トライパン（ｔｒｙｐａｎ）ブルー と混合し、そして血球計算器を用いて血球数を数えた。

この血清の５　　ｍｌ媒体または１５　ｍｌ媒体の適当な希釈物を、６０ＩＩ１ ｍまたは１００　ｍｍのポリスチレン製ペトリ皿（ルクス（Ｌｕχ）科学社）に 置いた。１３日間インキュベーションした後、このコロニーを固定し染色して、 ５０個またはそれ以上の細胞を含有するコロニーの数を数えた。６０　ｍｒｎ皿 にて、平均して、２５個〜１００個のコロニーを生じる希釈物を、試験結果の算 已に用いた。

塞１度二凰Ｉ髪豊二旦 ３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド、および培地 中の種々の有酸素細胞および酸素欠乏細胞（ヒト、マウスおよびハムスター）を 用いて、細胞毒性試験を行った。

スピン六−（ｓｐｉｎｎｅｒ）フラスコ中の細胞に、３７°Ｃで１時間にわたり 、空気または５％二酸化炭素を含む窒素のいずれがの気体を通した後、一定Ｉの 薬剤を加えた。第１Ａ図、第１Ｂ図および第１Ｃ図は１種々の濃度の３−７ミノ ー１．２．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシドによるマウス細胞、ハム スター細胞およびヒト細胞の細胞生存の結果を示す。酸素の存在下で殺される細 胞割合と等しい割合を仰酸素状態で得るには、　１％−２％の薬剤濃度しか必要 としないことが分かった。選択的な低酸素毒性の比率（５０〜１００）は、これ までに文献で報告されたいずれの化合物の比率よりも高い。

−例１１：ＬＤ　　の′ ＬＤｓ　ｅは、　　ＢＡＬＢ／ｃメスマウス（２０〜２５ｇの重ｊｌ）にて、試 験化合物が低い脂肪親和性を有するのではなくまたあまり溶解性でもないなら（ この場合、静脈内（ｉｖ）投与が用いられる）。

腹膜内（ｉｐ）注射の後に決定される。１日、２日、５日および６０日における ＬＤＳ　ａ値は、注射の直前にて、生理食塩水に溶解させた薬剤の異なる用量を 投与することにより、決定される。

″″　　１２：　インビトロでの放・　　感性培地中の酸素欠乏細胞の割合を１ ．６に増して、放射線増感性を得るのに必要な薬剤濃度を決定するための分析結 果は、以下のようである： 生含狙　　　　　　　　　　　　　　虹ユ勤粧７−クロロー３−アミノ−１，２ ，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３３６（７〉−メトキシ−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４ −ジオキシド　　　　　　　　　　　　　　　〜１，０３−ヒドロキシー１．２ ．４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド　　　　　　　　　　　　　　　 　　〜２．０本発明を行うための上記方法の変形方法は、化学、薬学、医学およ び関連技術の分野の当業者に明らかであり９次の請求の範囲の範囲内であると意 図されている。

ｆｌ］３：　ヒドララジンを　いての腫　細　毒性の増大ヒドララジンは、血管 の回りの平滑筋を弛緩させることにより１作用する降圧剤である。これは、血流 の方向を腫瘍細胞から正常組織へと優先的に変える効果を有し、この機構により 、腫瘍内では、すぐに低酸素状態が生じる。この試薬に加えて、３−アミノ−１ ，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシドが投与されるなら、殺される 腫瘍細胞が著しく増加する。この実験では、ヒドララジンも上記ベンゾトリアジ ン化合物もいずれも５ＣＣＶ　ｌ　１腫瘍の細胞をあまり著しく殺さなかったの に対して、２つの薬剤を組み合わせるごとにより、１０３の係数（すなわち、各 １０００個の細胞のうち、１個だけが生存した状態でありた）で生存率が低下し た。実験方法は、実施例９で記述の方法と同じ方法であり、結果は、第３図に示 す。

（以下余白） １１４１存杓今 じ１− ！’Ｉｔ’１−ｆＪミー７１．４３ｆｌ、ｆｆ、４’ｌ、Ａ’７．　　吋　！’ ：１　　（ｓＮ　ｒ、７　Ｊ３こＣＶｆｔ　′寸　。ヒ／−”−−’、；’７　 　、ｉ　”ｘＢｔｙ）　　　璋　　　伍 国際調査報告 １″″″″″″１１””ＰＣＴハＪＳ　８９１０１０３７−一哩−−哨−＾＃に ＃ＩＩｍＩＩ＆ρＣＴ／ＩＫ　ＱＱ／ｎｔｎｆｆ７−−１１１．−＾、−４−１ ５ｗ　　ｐ１＋Ｔ／ＩＫ　　ＩＲＱ／口１ｎ１フ国際調査報告

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．酸素欠乏腫瘍細胞を選択的に殺す方法であって，該方法は，次式の化合物を 該細胞に直接投与することを包含する▲数式、化学式、表等があります▼ ここで，Ｘは，Ｈ，ヒドロカルピル（１〜４個の炭素原子を有する），ＮＨ２， ＮＨＲまたはＮＲ２であり，この場合，各Ｒは，独立して，１〜４個の炭素原子 を有するアルキル部分，アミド部分またはモルホリノ部分であって，さらに，ヒ ドロキシ置換基，アルコキシ置換基，アミノ置換基またはハロゲノ置換基で置換 されていてもよい； ｎは１；そして Ｙ１およびＹ２は，独立して，Ｈ，ハロゲノ，環状ヒドロカルピルおよび不飽和 ヒドロカルピルを含めたヒドロカルピル（１〜１４個の炭素原子を有する）のい ずれかであり，必要に応じて，以下からなる群から選択された１個または２個の 置換基で置換されている：ハロゲノ，ヒドロキシ，エポキシ，アルコキシ，アル キルチオ，アミノ（モルホリノを含めた），アシルオキシ，アシルアミドおよび それらのチオ類似物，カルボキシ，アルコキシカルボニル，カルバミルまたはア ルキルカルバミル：ここで，該ヒドロカルピルは，必要に応じて，単一のエーテ ル（−Ｏ−）結合で中断されていてもよい，またはＹ１およびＹ２は，独立して ，ＮＨＲ′，Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′，Ｏ（ＳＯ）Ｒ′またはＯ（Ｐ ＯＲ′）Ｒ′のいずれかであり，ここで，Ｒ′は，上で定義のように任意に置換 されたヒドロカルピルである。
2. ２．酸素欠乏腫瘍細胞を放射線増感させる方法であって，該方法は，次式の化合 物を投与することを包含する：▲数式、化学式、表等があります▼ ここで，Ｘは，Ｈ，ヒドロカルピル（１〜４個の炭素原子を有する），ＯＨ，Ｏ Ｒ，ＮＨ２，ＮＨＲまたはＮＲ２であり，この場合，各Ｒは，独立して，１〜４ 個の炭素原子を有するアルキル部分，またはモルホリノ部分であって，さらに， ヒドロキシ置換基，アルコキシ置換基，アミノ置換基またはハロゲノ置換基で置 換されていてもよい； ｎは０または１：そして Ｙ１およびＹ２は，独立して，ハロゲノ，環状ヒドロカルビルおよび不飽和ヒド ロカルピルを含めたヒドロカルピル（１〜１４個の炭素原子を有する）のいずれ かであり，必要に応じて，以下からなる群から選択された１個または２個の置換 基で置換されている：ハロゲノ，ヒドロキシ，エポキシ，アルコキシ，アルキル チオ，アミノ（モルホリノを含めた）．アシルオキシ，アシルアミドおよびそれ らのチオ類似物，カルボキシ，アルコキシカルボニル，カルバミルまたはアルキ ルカルバミル：ここで，該ヒドロカルピルは，必要に応じて，単一のエーテル（ −Ｏ−）結合で中断されていてもよい，またはＹ１およびＹ２は，独立して，Ｎ ＨＲ′，Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′，Ｏ（ＳＯ）Ｒ′またはＯ（ＰＯＲ ′）Ｒ′のいずれかであり，ここで，Ｒ′は，上で定義のように任意に置換され たヒドロカルピルである。
3. ３．次式により示される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで，Ｘが，Ｈ，ヒドロカルピル（１〜４個の炭素原子を有する），ＯＨ，Ｏ Ｒ，またはＮＲ２のとき，ｎは０または１であり，またはＸがＮＨ２またはＮＨ Ｒなら，ｎは０である（この場合，各Ｒは，独立して，１〜４個の炭素原子を有 するアルキル部分またはモルホリノ部分であり，さらに，ヒドロキシ置換基，ア ルコキシ置換基，アミノ置換基またはハロゲノ置換基で置換されていてもよい） ；Ｙ１およびＹ２は，独立して，Ｈ，ハロゲノ，環状ヒドロカルピルおよび不飽 和ヒドロカルピルを含めたヒドロカルピル（１〜１４個の炭素原子を有する）の いずれかであり，必要に応じて，以下からなる群から選択された１個または２個 の置換基で置換されている：ハロゲノ，ヒドロキシ，エポキシ，アルコキシ，ア ルキルチオ，アミノ（モルホリノを含めた），アシルオキシ，アシルアミドおよ びそれらのチオ類似物，カルボキシ，アルコキシカルボニル，カルバミルまたは アルキルカルバミル：ここで，該ヒドロカルピルは，必要に応じて，単一のエー テル（−Ｏ−）結合で中断されていてもよい，またはＹ１およびＹ２は，独立し て，ＮＨＲ′，Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′，Ｏ（ＳＯ）Ｒ′またはＯ（ ＰＯＲ′）Ｒ′のいずれかであり，ここで，Ｒ′は，上で定義のように任意に置 換されたヒドロカルピルであるが，但し，Ｙ１およびＹ２がハロゲンのとき，Ｘ はメチル以外のものである； ここで，ＸがＮＨ２でｎが１のとき，Ｙ１およびＹ２は，独立して，Ｈ，約７個 と１４個の間の炭素原子を有する飽和または不飽和のヒドロカルピル，約１個と ６個の間の炭素原子を有する不飽和ヒドロカルピルのいずれかであり，両方のヒ ドロカルピル置換基は，置換されていないか，またはハロゲン，ヒドロキシ，エ ポキシ、アルコキシ，アルキルチオ，アミノ，モルホリノ，アシルオキシ，アシ ルアミドおよびそれらのチオ類似物で置換されており，この場合，該ヒドロカル ピルは，必要に応じて，単一のエーテル結合で中断されていてもよい，またはＹ １およびＹ２は，独立して，ＮＨＲ′，Ｏ（ＣＯ）Ｒ′．ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′，Ｏ （ＳＯ）Ｒ′またはＯ（ＰＯＲ）Ｒ′のいずれかであり，ここで，Ｒ′は，上で 定義のように任意に置換されたヒドロカルピルである。
4. ４．次式の化合物の製造方法であって，該方法は，少なくとも約５０℃の温度で ，Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏの存在下にて，対応する３ーアミノ−１−オキシド誘 導体と過酸化水素とを反応させることによる： ▲数式、化学式、表等があります▼