WO2001040234A1

WO2001040234A1 - Compose porphyrine

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Publication number: WO2001040234A1
Application number: PCT/JP2000/008386
Authority: WO
Inventors: Isao Sakata; Susumu Nakajima; Yoshinori Nakae
Original assignee: Photochemical Co., Ltd.
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2001-06-07
Also published as: US20030017112A1; KR100748908B1; KR20010101728A; US6746663B2; EP1148058A1; AU773261B2; CA2368268A1; EP1148058A4; AU1553901A

Description

明細書ポルフィリン化合物技術分野

本発明は、ポルフィリン化合物に係り、特に、動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療用に使用されるボルフィリン化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。さらに本発明は、当該ポルフィリン化合物を有効成分とする特に動物の腫瘍に対する、光物理化学的な診断および Zまたは治療剤に関する。背景技術

癌の新しい治療法として、最近、光物理化学的診断 ·治療法（P D T : P h o t o d y n a m i c T h e r a p y ) 力脚光を浴びてきている。これは、ある種のポルフィリン誘導体を静脈注射などの方法により投与し、癌細胞に選択的に集積させた後、レーザー光を照射することにより、癌細胞のみを破壊するというものであり、ポルフィリン誘導体が有する癌細胞への選択性と光増感作用という二つの性質を利用した療法である。

現在この P D Tに臨床的に使用されている唯一のポルフィリン誘導体は、ポルフィマーナトリウムである。このボルフイマ一ナトリウムはへマトポルフィリン誘導体のエーテル体および/またはエステル体からなる 2〜 6量体のポリマーとしての混合物である。ボルフイマ一ナトリウムは、人体に投与した場合の副作用として、一時的な光過敏症を引き起こすことが知られている。また、ボルフイマ —ナトリゥムの癌細胞への選択性はいまだ十分なものとはいえず、正常細胞への集積性も認められている。

したがって、ポルフィマーナトリウムの投与を受けた患者は、正常細胞に集積したポルフィマーナトリゥムによる光増感作用で、正常細胞が破壊されないように、ポルフィマーナトリウムが体内から完全に排泄されるまで、長時間に渡って喑所に留まることが必要である。この場合、ポルフィマーナトリウムの正常細胞からの排出速度が遅いため、時として 6週間以上にも渡って光過敏症が残ることが報告されている。

加えて、ボルフイマ一ナトリウムによる P D Tでは、使用されるレーザー光の組織透過性についても問題が内在している。すなわち、ポルフィマーナトリウムは、その最長波長吸収端が 6 3 0 n mであり、モル吸光係数も 3， 0 0 0と低いものである。この場合、生体にはォキシヘモグロビンや水のように光の透過を妨げる成分が多く存在し、この 6 3 0 n mのレーザ一光は組織への透過性が悪く、深部まで十分透過しないことにより、ボルフイマ一ナトリウムを使用した P D T の対象は、 5〜 1 O mmの表層癌に限定されている。

生体成分による光吸収の影響が最も少ない波長は、 6 5 0〜7 5 0 n mであることからみれば、この波長間に最長波長吸収端をもつ P D T用光増感剤が最も好ましいものといえる。一方、レーザー装置についても種々の問題がある。現在最もよく使用されている色素レーザーは、レーザー光自体の安定性が悪く、運用上取り扱いが難しい。これに対してチタンサフアイャレーザーを用いれば、運用がかなり簡単にはなる力^ このレーザーを使用する場合には励起可能な波長が 6 7 0 n m以上および 6 0 0 n m以下に限られており、 6 3 0 n m付近に吸収波長をもつポルフィマーナトリウムには適用できない。

最近、半導体レーザー（6 7 0 n m) が開発され、 6 7 0 n m付近に吸収をもつ化合物にも適用できるようになり、さらに最近になって〇P O— YA Gレーザ一が開発され、ほとんどの可視波長をカバーできることがわかっている。以上のように、現在使用されている P D T用の光増感剤には種々の問題点があり、したがって、これらの問題点を解決した、新しい薬剤の開発が強く望まれていた。その結果、単一化合物であり、かつ、より長波長領域（6 5 0〜 8 0 0 η m) に吸収をもつポルフィリン化合物が、第二世代の薬物として提案されてきている。

そのような第二世代の薬物としては、プロ卜ポルフィリン前駆体であるアミノレブリン酸 (A L A) 、クロリン誘導体としてァスパルチルクロリン e 6 (N P e 6 ) 、血色素由来のボルフィリンから構造変換された新規クロリン誘導体としてのベンゾボルフィリン誘導体（B P D) 、ならびにメタテトラヒドロキシフエニルクロリン（m— T H P C ) などである。

本発明者らも先に、クロリン誘導体とそのアナログ体であるアルコキシィミノクロリンァスパラギン酸誘導体を提案（特開平 5— 9 7 8 5 7号、特開平 9一 1 2 4 6 5 2号）してきており、これらの化合物は、 P D T用の光増感剤として有効なものであることを確認している。ところで、哺乳類については、ヒ卜に限らず動物の世界でも癌に対する罹患が問題となり、特に家庭内で飼育されるぺット動物における癌が大きな問題となりつつある。これら動物における癌の治療は、ヒトに対する治療法と変わるところがなく、抗癌剤の投与、放射線療法などの治療が行われている。

かかる現状を踏まえ、本発明者らは動物に対する効果的な癌治療法の検討を進めた結果、先に提案したアルコキシィミノクロリンァスパラギン酸誘導体の中でも、特にエトキシィミノクロリンァスパラギン酸誘導体が、動物用の P D T用光増感剤として極めて有効なものであることを確認し、本発明を完成させるに至つた。

したがって本発明は、特に、動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療用に使用されるポルフィリン化合物を提供することを課題とする。

また本発明はさらに、当該ボルフィリン化合物を有効成分とする、動物用の光物理化学による診断および Zまたは治療剤、特に、動物の腫瘍の診断および Zまたは治療剤を提供することを課題とする。発明の開示

上記の課題を解決するために、本発明は、その一態様として、次式（ I)

(式中、 As pは、ァスパラギン酸残基を表す。）

で示される、動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療用に使用されるポルフィリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。また、本発明は、別の態様として、次式（ I I) ：

(式中、 As pは、ァスパラギン酸残基を表す。）

で示される、動物用の光物理化学的診断および/または治療用に使用されるポルフイリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。本発明は、さらに別の態様として、上記式（I) または上記式（I I) で表されるポルフィリン化合物またはその薬理学的に許容される塩のそれぞれ、あるいは両者の混合物を有効成分とする、動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療剤を提供する。本発明はそのなかでも、より具体的な態様として、動物の腫瘍の診断および Z または治療に使用される上記式（I) または上記式（I I) で表されるポルフィリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療剤を提供する。図面の簡単な説明

第 1図は、本発明の N〇E t— P— A s p (I) のナトリウム塩について、その赤外線吸収スぺクトルを示した図である。

第 2図は、本発明の N〇E t— P— A s p (I) のナトリウム塩について、その組織集積性（癌ノ臓器濃度）の結果を示すグラフである。

グラフにおいて、曲線 1は癌 Z脳；曲線 2は癌ノ肝臓；曲線 3は癌ノ肺；曲線 4は癌 Z筋肉；曲線 5は癌 Z腎臓；曲線 6は癌 Z血清の結果を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明が提供する式（I) あるいは式（I I) のポルフィリン化合物は、単一成分であり、安定かつ腫瘍組織に対する良好な集積性を維持したまま、正常組織からの排出速度が速い。したがって光毒性を低減されており、しかもチタンサフアイャレ一ザ一（670 nm以上および 600 nm以下の波長）ならびに半導体レーザ一（ 670 nm) の使用が可能なものである点に特徴を有する。また、本発明者の一人が法則性を見出したアルブミンテストおよびダンシルメチォニンテストにより、上記式（I ) ポルフィリン化合物を評価したところ、強い腫瘍組織への移行性、光増感作用を有することが確認できた。

なお、アルブミンテストとは、クロリン誘導体とアルブミンの混合物における紫外線吸収スペクトルの動向を判定し、癌への親和性を簡単に測定する方法である。また、ダンシルメチォニンテストとは、薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーにより、光に対する反応の強弱を簡単に評価する方法である (特開平 5— 9 7 8 5 7号）。本発明が提供する式（ I ) あるいは式（I I ) で示されるポルフィリン化合物は、以下のようにして製造される。

すなわち、プロトポルフィリンジメチルエステル（以下、「PP— Me」と略記する場合もある）を原料とし、この PP— Meに対して、アルデヒド基を有するクロリン誘導体に変化するクロリン化工程（a) を行い、次いで、得られたクロリン誘導体のアルデヒド基に、〇—ェチルヒドロキシルアミンを縮合させ、

〇—ェチルイミノ基を導入する工程（b) に付した後、ァスパラギン酸をアミド結合させる工程（c) を順次実施することにより製造することができる。

この場合において、工程（b) と工程（c) の順序は必ずしもこの順で行う必要はなく、先に工程（c) のァスパラギン酸との縮合によりアミド結合させるェ程（工程 c) を行った後、アルデヒド基に、 0—ェチルヒドロキシルアミンを縮合させて 0_ェチルイミノ基を導入する工程（b) を行っても、目的とするポルフィリン化合物を効率よく製造することが可能である。以下に、各工程を詳細に説明する。

先ず、最初のクロリン化工程（a) は、 J. E. F a l k著 [Po r p i y r i n s a n d Me t a l l o p o r ph y r i n s (, E 1 s e v i e r ¾ 行、 1975年）および D. Do l ph i n著 [T i e Po rphyr i n s ] (Ac ad em i c P r e s s発行、 1 978年）等に記載されている慣用手段により行うことができる。

すなわち、クロリン化工程（a) により、 PP— Meを光反応処理に付し、 7 ーヒドロキシ一 8—ォキソェチリデンープロトポルフィリンジメチルエステル (以下、「P— Me ( I) 」と略記する場合もある）、および、 4っテトラピロ —ル環のうち、 A環および B環における側鎖官能基の位置異性体である、 2—ヒドロキシ— 3—ォキソェチリデンープロトポルフィリンジメチルエステル（以下、「P— Me ( I I) 」と略記する場合もある）の混合物に変換する。

この混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは適当な溶媒を用いる再結晶法により、 P_Me ( I ) および P— Me (I I) にそれぞれ分離 ·精製される。なお、この段階で P— Me ( I) および P— Me (I I) の両者をそれぞれ分離することなくそのまま次の工程（b) へ付すことも可能である。次いで、工程（b) は、例えば、上記で分離 '精製された P_Me (I) のァルデヒド基に O—エヂルヒドロキシルァミン塩酸塩を反応させて、 O—ェチルイミノ基を導入する。この反応は、一般有機化学実験書中 [ヒドロキシルァミンとアルデヒド化合物との縮合反応] に記載された通常の方法により行うことができる。

例えば、反応に関与しない適当な溶媒中で、水酸化アルカリ、アルカリ金属炭酸化物等の無機塩基、あるいはピリジン、ピぺリジンのような有機塩基の縮合剤の存在下に反応を行うことで、容易に目的とする 0—ェチルイミノ基を導入することができる。なかでも、ピリジン、ピぺリジン等の有機塩基を、縮合剤ならびに反応溶媒として使用することにより、効率よく実施することができる。かくして目的とする 7—ヒドロキシー 8—エトキシイミノエチリデンープロトポルフィリンジメチルエステル（以下、「NOE t— P— Me ( I) 」と略記する場合もある）へ誘導される。

なお、他の位置異性体である P— Me (I I) も同様の方法により、 O—ェチルイミノ化し、目的とする 2—ヒドロキシ一 3—エトキシイミノエチリデン—プロトボルフィリンジメチルエステル（以下、「NOE t _P— Me (I I) 」と略記する場合もある）へ誘導される。次いで、工程（c) により、例えば、上記で製造された N〇E t— P_Me ( I) は、常法によりアルカリ加水分解した後、ァスパラギン酸エステル、例えば、ァスパラギン酸メチルエステルあるいはァスパラギン酸ジメチルエステルを反応させてアミド結合化させ、ァスパラギン酸誘導体担持のボルフィリン化合物へ誘導する。

この反応は、泉星ら著 [ペプチドの合成の基礎と実験] (丸善発行、 1985 年）等に記載された常套の方法により行うことができる。特に、特開昭 64— 6 1481号、特公平 7— 25763号、特開平 2— 138280号、特開平 4一 59779号、特開平 5— 97857号および特開平 9— 124652号等に記載された方法にしたがって実施すればよい。

この反応は、要はポルフィリン化合物の側鎖にァスパラギン酸残基を導入するのであるから、ポルフィリン化合物の側鎖カルボキシル基と、ァスパラギン酸のァミノ基との間で反応を進行させればよい。したがって、反応においては、ポルフイリン化合物の側鎖カルボキシル基および Zまたはァスパラギン酸のアミノ基を、常法により反応性置換基へ変換しておくか、あるいは両者に存在する反応に関与することが好ましくない官能基を適当に保護しておくことを、適宜考慮すベきである。

なお、反応は適当な溶媒中で、適宜脱水剤や脱酸剤のような反応促進剤を存在させることができ、そのような反応促進剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) や、水溶性カルポジイミド（WS C) を挙げることができる。

かくして、上記の反応により、例えば、 NOE t—P—Me (I) は、アル力リ加水分解した後、ァスパラギン酸ジメチルエステルとアミド結合化され、 7— ヒドロキシ— 8—エトキシイミノエチリデン一プロトポルフィリンジァスパラギン酸ジメチルエステル（以下、「NOE t— P— As p (〇Me) (1) 」と略記する場合もある）へ誘導される。

なお、前記した工程（b) で得られた NOE t _P— Me (I I) も同様にァスパラギン酸ジメチルエステルとアミド結合化され、 2—ヒドロキシー 3—エトキシイミノエチリデンープロトポルフィリンジァスパラギン酸ジメチルエステル（以下、「N〇E t— P— A s p (〇Me) ( I I ) 」と略記する場合もある ) へ誘導される。次いで、上記で得られた NOE t _P— As p (〇Me) (I) あるいは NO E t—P—As p (OMe) ( I I ) を、例えばエタノールに溶解 ·懸濁させた後、例えば水酸化ナトリウム水溶液により加水分解を行い、本発明の目的化合物である式（I) あるいは式（I I) のポルフィリン化合物のナトリウム塩を得ることができる。

また、これらのナトリウム塩は、適当な弱酸で処理することにより、本発明の目的化合物である式（I) あるいは式（I I) のポルフィリン化合物の遊離カルボン酸へ導くこともできる。かくして本発明のポルフィリン化合物として、以下の化合物が提供される。

(1) 13， 17—ビス [ (1, 2—ジカルボキシェチル）力ルバモイルェチル ] - 3—ェテ二ルー 7—ヒドロキシ— 8—ェトキシイミノエチリデン— 2, 7 , 12， 18—テトラメチルーポルフィリン（以下、「N〇E t

-P-A s p ( I) 」と略記する場合もある）、 (2) 13, 17—ビス [ (1, 2—ジカルボキシェチル）力ルバモイルェチル ] - 8ーェテニル— 2—ヒドロキシ— 3—エトキシイミノエチリデン— 2， 7， 12， 18—テトラメチル—ポルフィリン（以下、「NOE t 一 P— As p (I I) 」と略記する場合もある）本発明で提供されるポルフィリン化合物は、動物用の、光物理化学的診断および Zまたは治療用に使用される。この場合の製剤化は、自体公知の方法により行われる。本発明のポルフィリン化合物が遊離酸の場合には適当な緩衝液、あるいはナトリゥム塩の場合には生理食塩水で溶解するだけで目的とする製剤を調製することができる。好適な添加剤としては、例えば医薬的に許容される溶解補助剤 (例えば有機溶媒）、 pH調整剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、安定化剤（例えばァスコルビン酸）、賦形剤（例えばグルコース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などを配合してもよい。

本発明のポルフィリン化合物は、 PDT用の光増感剤として必要十分な特性、すなわち、長燐光寿命、特定臓器、特に腫瘍に対する特異的集積性、ダンシルメチォニン評価による光殺細胞効果、吸収波長、水溶性、純度などを十分に満足しているものである。

本発明により提供されるポルフィリン化合物は、その良好な水溶性により、高濃度（50mgZml) の製剤化を可能にする。また更に試験管内だけでなく、生体内においても高い安定性を発揮する。したがって、本発明の化合物を動物の光物理化学的診断および Zまたは治療用に使用する場合には、一般に、 PDT用光増感剤として、本発明の化合物を lmg〜l OmgZk g体重の量で投与するのが好ましい。本発明が提供するポルフィリン化合物は、ポルフィリン骨格の側鎖にアミノ酸残基、特にァスパラギン酸残基を有し、さらにエトキシィミノ基を有する点に構造上の特徴を有する。その結果、種々の生理学的もしくは薬理学的特性を発揮する。

その特性として、腫瘍細胞に選択的に集積し、力 ^つ腫瘍細胞からの排泄が遅いことが挙げられる。しかしながら、正常な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、正常臓器や細胞には損傷を与えることはなく、光毒性の発現を回避することができる。

また、ポルフィリンをクロリン誘導体とすることにより、吸収波長がレッドシフ卜し、これによつて深部の腫瘍に対しても治療効果を発揮することが可能となつた。

したがって、本発明が提供するポルフィリン化合物は、動物における癌、悪性腫瘍に対する PDT薬剤として極めて有用なものである。実施例

以下に本発明を、実施例ならびに試験例により、更に詳細に説明する。

実施例 1 ：

7—ヒドロキシー 8—ォキソェチリデン—プロトポルフィリンジメチルエステル「P— Me ( 1 ) 1 および位置異性体である 2—ヒドロキシ— 3—ォキソェチリデン—プロトポルフィリンジメチルエステル「P— Me (1 1) 1 の混合物の合成

R. K. D i n e 1 1 oらの方法 [Th e Po rphyr i n s, Ac ad em i c P r e s s発行、 Vo l . 1， 303 ( 1978) ] に準じて合成した。すなわち、プロトポルフィリンジメチルエステル（PP— Me) 100 g をクロ口ホルム 10Lに溶解し、光照射下一週間反応させることにより、ボルフィリンのクロリン誘導体を得た。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、標記化合物の混合物を含む残渣 1 00 gを得た。実施例 2 ：

反応混合物から P_Me ( I) および P— Me (I I) の分離

上記実施例 1で得た混合物を、ジクロルメタン一へキサン混合液で処理し、不溶物（原料の PP— Me) を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して除去した後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて再結晶し、さらにピリジンージクロルメタンにて再結晶し、目的とする 7—ヒドロキシ一 8—才キソェチリデン —プロトポルフィリンジメチルエステル [P— Me (I) ] を得た。また、再結晶濾液から、位置異性体である 2—ヒドロキシー 3—才キソェチリデンープロトポルフィリンジメチルエステル [P— Me (I I) ] を得た。実施例 3 ：

P— Me (I) と P_Me (I I) の O—ェチルイミノ化および加水分解

上記実施例 2で得られた P— Me (I) および P— Me (I I) の各 10 gを別々に秤量し、ピリジン 190m Iに夫々溶解した。各溶液に O—ェチルヒドロキシルァミン ·塩酸塩（3 g) を加え、 50 にて1. 5時間反応させた。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、結晶を析出させ、濾取し、水洗後乾燥を行い、目的とする O—ェチルイミノ P— Me (I) [N〇E t—P— Me ( I ) ] および O—ェチル P— Me (I I) [NOE t— P— Me (I I) ] をそれぞれ定量的に得た。

次いで、上記で得た N〇E t— P— Me ( I ) および N〇E t— P— Me (I I) の全量を夫々別々にピリジンに溶解させ、各溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、常法により加水分解を行った。反応終了後、反応液を中和し、析出した沈澱物を濾取し、水洗後乾燥し、さらに酢酸ェチルーへキサン混合溶液にて精製を行い、目的とする N〇E t— P ( I ) および NOE t— P (I I ) をそれぞれ定量的に得た。実施例 4 ：

NOE t— P (I) および NOE t— P ( I I) のァスパラギン酸誘導化

(a) 上記実施例 3で得た NO E t—P (I) および NOE t— P ( I I ) の各 2 gを別々に抨量し、それぞれをテトラヒドロフランに溶解させた後、ジシクロへキシルァミン（DCHA) にて常法により DCHA塩化し、へキサンにより洗浄し、 DCHA塩を得た。

(b) 次いで、上記で得たそれぞれの DCHA塩をジメチルホルムアミドに溶解し、ァスパラギン酸ジメチルエステル（As p〇Me₂) の塩酸塩を加えた後、さらに水溶性カルポジイミド（WSC) を加え、反応を行った。反応の終点を T LCにて確認後、各反応液に水を加えて沈澱を析出させ、濾取後水洗し、風乾した。得られた沈澱物を酢酸ェチルーアセトン混合溶液に溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製後、エタノールより再結晶し、目的とする N OE t -P-A s p (OMe) (I) および N〇E t— P _ A s p (OMe) ( I I) を暗緑色結晶として得た。実施例 5 ：

NOE t -P-A s p (I) および NO E t— P— As D ( I I) の製诰

上記の実施例 4で得た NOE t— P— A s p (OMe) (I) および NOE t -P-A s p (OMe) (I I) の各 l gを別々に抨量し、それぞれをエタノールに溶解後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、常法により加水分解を行った。反応終了後（TLCにて反応終点を確認）、反応液にエタノールを加えて沈澱を析出させ、濾取した。得られた沈澱物を更に水に溶解させ、これにエタノールを加えて再沈澱を行い精製した。以上の操作により、 N〇E t—P—As p (OMe ) (I) からは、本発明の目的化合物である NOE t—P— As p (I) のナトリウム塩を、また、 NOE t— P— As p (OMe) (I I) からは、本発明の別の目的化合物である N〇E t— P— A s p (I I) のナトリウム塩を得た。 M S : 955 (M⁺)

NOE t -P-A s p (I) のナトリウム塩の赤外線吸収スペクトルを、第 1 図に示す。実施例 6 ：

組織集積性の評価

結腸癌 Co 1 on 26癌細胞を移植した 14〜21日目の C 3HZHeマウス (1群 5匹）に、注射用蒸留水にて溶解した NOE t— P— As p (I) のナトリウム塩を 1 OmgZkg静注した後、採血ならびに癌を含む各臓器を摘出し、得られた各器官に N₂— p u 1 s e d l a s e r (N₂, 337 nm, 2 n s ， 400〜1， O O Onm) を照射し、励起蛍光スペクトルを測定して、 470 nmの NADHのピーク強度を基準として 600〜900 nmの波長を検討した

(N₂— P L S (N₂— pu l s e d l a s e r s p e c t r o ph o t o me t r y) の表面蛍光法による試験化合物の生体内分布の測定）。すなわち、 470 nmでのピーク強度を基準値 1として、 670 nmでのピーク強度を算出することにより NOE t— P— A s p (I) のナトリウム塩の癌臓器（または血清）濃度比を求めた。第 2図に、薬剤投与後 1〜24時間後の結果を示す。 N OE t -P-A s p (I) のナトリウム塩は腫瘍組織への集積性が高いことが確認された。実施例 7 ：

'ニンを用いる光増感酸化反の評価

基質（ダンシルメチォニン） 10 Μをクロ口ホルム lm 1に溶解し、本発明の光増感剤（NOE t— P— As p (I) Na塩） 0. 1 Mを加え、攪拌下に Co l d S p o t P I CL-SX (N i ppon P. I . Co. , L t d . ) (ハロゲンランプ、 150W, 80， 000 L u x) で照射した。光照射 1 分間毎に反応液を TLC板（K i e s e l ge l 60 F 254) にスポッ卜し、クロ口ホルム—メタノール（3 ： 2) で展開後、 UVランプ（254 nm) でダンシルメチォニンとその酸化生成物（ダンシルメチォニンスルホキシド）を確認した。 TLC板上でダンシルメチォニンが完全に消失した時間を反応終了時間とし、光増感剤の光酸化反応の強弱を比較検討した。

対照光増感剤として、 Pho t o f r i n I I (登録商標）を用いた。その結果を、第 1表に示した。表中の数値は、反応完了時間を分で示し、この値（分）が小さければ小さいほど光酸化反応が強いことを意味する。

表中の結果からも明らかなように、本発明の光増感剤は、 Pho t o f r i n I I (登録商標）より光酸化反応が強いことを示している。

第 1表

産業上の利用の可能性

以上記載のように、本発明のポルフィリン化合物は、腫瘍細胞への集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに腫瘍細胞の破壊作用を有し、しかも正常細胞に対して毒性を発現しないことより、動物用の腫瘍治療剤あるいは腫瘍診断薬として極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 次式（ I )

(式中、 A s pは、ァスパラギン酸残基を表す。 )

で示される、動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療用に使用されるポルフイリン化合物またはその薬理学的に許容される塩。

2 . 請求の範囲第 1項に記載の式（I ) で示されるポルフィリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、動物用の光物理化学的診断およびノまたは治療剤。

3 . 動物の腫瘍の診断および Zまたは治療に使用される請求の範囲第 2項に記載の光物理化学的診断および Zまたは治療剤。

4 . 次式（ I I ) ：

(式中、 As pは、ァスパラギン酸残基を表す。）

5. 請求の範囲第 4項に記載の式（I I) で示されるポルフィリン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療剤。

6. 動物の腫瘍の診断および Zまたは治療に使用される請求の範囲第 5項に記載の光物理化学的診断および Zまたは治療剤。

7. 請求の範囲第 1項に記載の式（I) および請求の範囲第 4項に記載の式（ I I) で示されるポルフィリン化合物またはその薬理学的に許容される塩の混合物を有効成分とする、動物用の光物理化学的診断および Zまたは治療剤。

8. 動物の腫瘍の診断および Zまたは治療に使用される請求の範囲第 7項に記載の光物理化学的診断および Zまたは治療剤。