CN114989189B - 一种具有聚集诱导发光性能的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有聚集诱导发光性能的化合物及其制备方法和应用，该化合物的化学结构通式如下：该化合物以呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、硒酚并吡啶等杂环为分子结构骨架，通过改变分子结构R1位的供电子基团和R2位的烷基链合成一系列具有聚集诱导发光性能的化合物，该化合物在可见光或激光照射下能产生大量羟基自由基和单线态氧两种类型活性氧既能杀死癌细胞而对正常细胞无毒性又能选择性杀死细菌，可作为光敏剂用于光动力治疗；且该类光敏剂与癌细胞和细菌作用后由于分子内运动受限，产生强荧光发射，可用于光动力治疗过程的可视化监测，可有效解决现有的光敏剂存在的发射波长短、光稳定性差的问题。

Description

一种具有聚集诱导发光性能的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于光敏剂技术领域，具体涉及一种具有聚集诱导发光性能的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症和病菌感染已对全球健康构成威胁，且二者又密切相关。病菌感染可诱发癌症，同时免疫力低下的晚期癌症病人易受病菌感染。目前临床上需要同时使用抗癌药物和抗菌药物，才能达到癌症和相关病菌的治疗。但是，多重药物的联合使用显著地增加了潜在的风险和毒副作用，如耐药性等。因此，寻找能同时抗癌和抗菌的新型方法应用于临床具有重要的意义。
近年来，光动力疗法(PDT)以其非侵入性、无耐药性和副作用小等优点在癌症治疗和病原菌杀灭展现出广泛的应用潜力。PDT基于光敏剂的基态电子吸收激发光能量后从基态跃迁到激发态，经隙间蹿跃到达激发三重态后经两种途径产生活性氧，可氧化脂质、蛋白质、核酸等多种生物分子，从而灭活病原菌和肿瘤组织。与此同时，当被激发的电子从第一激发态回到基态会发出荧光，可以用于荧光成像。光敏剂可以同时用于荧光成像和光动力治疗，这为构建集癌症和细菌感染诊断与治疗于一体的多功能平台提供了良好的基础。
光敏剂是决定治疗效果的关键因素之一。然而，传统的光敏剂分子由于π-π堆叠或其他非辐射路径，而在高浓度或聚集状态下产生聚集诱导猝灭(ACQ)的缺点限制了光动力治疗的发展。相比于传统的ACQ光敏剂，聚集诱导发光(AIE)可将光敏剂非辐射衰变能量损失减为最小，激发态为荧光和系间窜越保留能量，因此使荧光增强和系间窜越概率增大。此外，非辐射衰变能量降低的同时，能够减小单线态和三线态的间隙，进一步增加了系间窜越的概率，产生更多活性氧，从而显著增强光动力治疗的效果。
尽管大量的AIE光敏剂已经被报道，但现有的AIE光敏剂大部分存在发射波长短，光稳定性差等缺点。
发明内容
针对现有技术中存在上述的问题，本发明提供一种具有聚集诱导发光性能的化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有较长的发射波长，可应用于检测和治疗细菌感染、肿瘤疾病等方面，有效解决现有的光敏剂存在的发射波长短、光稳定性差的问题，不仅可以同时实现细菌感染和肿瘤疾病的检测和治疗，而且还可以对整个治疗过程进行可视化监测，进而会为我们提供更多准确实用的信息并优化和提高治疗效果，从而实现对疾病的可视化检测和精准治疗。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种具有聚集诱导发光性能的化合物，其化学结构通式如下：
其中，R1：n＝0-7、/>R`为C1-C12烷基、
R2为C1-C10烷基、n＝1-10、/>
X为O、S、Se；
Y-为Cl-、Br-、I-、PF6 -、PF4 -、BF4 -、CH3COO-或CF3COO-。
上述化合物的制备方法，以4,5-二苯基呋喃并[2,3-c]吡啶-6-四氢吡啶、4,5-二苯基噻吩并[2,3-c]吡啶-6-四氢吡啶或4,5-二苯基硒酚并[2,3-c]吡啶-6-四氢吡啶作为分子结构骨架，并改变分子结构骨架上R1位供电子基团和R2位的亲疏水性得到一系列具有聚集诱导发光性能化合物。
进一步地，其制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物A、化合物B、钯催化剂和无机碱按照1:(0.5～3):(0.01～0.1):(1～30)的摩尔比加入至第一溶剂中，加热回流直至反应完全，然后用萃取剂萃取反应产物得到有机相，将所述有机相依次进行洗涤、干燥，再减压蒸馏除掉有机溶剂，将得到的粗产物进行纯化，得到化合物C；
(2)将化合物C、化合物D、化合物E、铑催化剂、氧化剂、硼酸盐按照(1.0～1.5)：(1.0～3.0)：1.0：(0.01～0.05)：1.0：1.0的摩尔比加入至第二溶剂中，加热回流直至反应完全，后经过滤、洗涤，收集有机相后除去有机溶剂，将得到的粗产物进行纯化，制得化合物F，即为具有聚集诱导发光性能的化合物；
其中，化合物A的结构式为其中，X为O、S或Se，化合物B的结构式为R1-B(OH)2或/>化合物C的结构式为/>化合物D的结构式为R2-NH2，化合物E的结构式为/>其中，化合物B和化合物C中的R1为/>n＝0-7、/>R`为C1-C12烷基、 化合物D中的R2为C1-C10烷基、/>n＝1-10、/>
进一步地，步骤(1)中钯催化剂为四(三苯基磷)钯、二(三苯基磷)氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或醋酸钯；无机碱为碳酸钠、碳酸钾碳酸铯、磷酸钾或氢氧化钡。
进一步地，步骤(1)中干燥剂为无水硫酸钠、无水氯化钙、无水氯化镁或无水硫酸镁。
进一步地，步骤(1)中萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿。
进一步地，步骤(1)中第一溶剂为体积比为10～5:1的四氢呋喃和水、体积比为10～6:1:1的甲苯、乙醇和水或者体积比为10～5:1的二氧六环和水。
进一步地，步骤(2)中铑催化剂为三氟乙酸铑二聚体、醋酸铑二聚体、辛酸铑二聚体、氯二(乙烯基)铑二聚体或二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体。
进一步地，步骤(2)中氧化剂为醋酸铜、乙酸铜、硝酸铜、氯化铜、碘化铜或铬酸铜；
硼酸盐为三氟硼酸钾、四氟硼酸银、氟硼酸铜、氟硼酸铅、四氟硼酸锂或四氟硼酸甲脒。
进一步地，步骤(2)中所述第二溶剂为乙醇、乙腈、异丙醇、正丁醇或叔戊醇。
上述的具有聚集诱导发光性能的化合物在荧光成像和光动力治疗中的应用。
本发明所产生的有益效果为：
1、本发明基于具有聚集诱导发光性能的新型杂环4,5-二苯基呋喃并[2,3-c]吡啶-6-四氢吡啶、4,5-二苯基噻吩并[2,3-c]吡啶-6-四氢吡啶或4,5-二苯基硒酚并[2,3-c]吡啶-6-四氢吡啶为分子结构骨架，通过改变分子结构骨架上R1位上的供电子基团和R2位的亲疏水性得到一系列具有聚集诱导发光性能化合物。该类化合物具有近红外发射光谱、高活性氧产率和高光稳定性等优点。
本发明的化合物在单分子状态下无荧光发射，与细菌或细胞相互作用后由于分子内运动受限，发出强烈荧光，显示了聚集诱导发光(AIE)性能，该性能赋予此类化合物在成像方面的应用潜能；本发明的化合物在可见光或激光照射下能产生羟基自由基和单线态氧这两种类型的活性氧能选择性地高效灭活细菌及消融肿瘤细胞，对正常细胞和组织无毒性，该性能赋予此类化合物可作为光敏剂用于光动力治疗的应用潜力。
该类光敏剂在荧光成像和光动力治疗两方面的应用潜能，不仅可以同时实现检测和治疗，而且还可以对整个治疗过程进行可视化监测，进而会为我们提供更多准确实用的信息并优化和提高治疗效果，从而实现对两种疾病的可视化检测和精准治疗。
附图说明
图1所示为本发明实施例聚集诱导发光性能光敏剂的合成路线图。
图2所示为实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂在溶剂DMSO中的UV-vis吸收光谱图；
图3所示为实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂在DMSO中的荧光光谱图；
图4所示为实施例2、3、4、5制备的光敏剂的AIE性质测定；
图A、B、C、D为化合物在不同体积比的DMSO/Toluene溶液荧光发射光谱图，其中图4A所示为LIQ-TZ，图4B所示为LIQ-DTZ，图4C所示为TPE-TZ，图4D所示为TPE-DTZ，图4E所示为4个化合物在不同体积比的DMSO/Toluene溶液的荧光发射强度比值；
图5所示为实施例1制备的光敏剂LIQ-TF在99.9％的PBS溶液中动态光散射粒径分布图；
图6所示为不同光照时间下指示剂H2DCF-DA测试实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂在525nm处的荧光强度(I/I0)变化；
图7所示为实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂的1O2测试图；
图A、B、C、D、E、F、G为在白光照射条件下存在下ABDA的UV-vis吸收光谱；其中图7A所示为LIQ-TF，图7B所示为LIQ-TZ，图7C所示为LIQ-DTZ，图7D所示为TPE-TZ，图7E所示为TPE-DTZ，图7F所示为RB，图7G所示为空白对照无该类化合物和RB存在下；图7H所示为白光照射条件下，有无该类化合物和RB时ABDA的分解速率，其中A0为ABDA在378nm处的初吸光度，A为ABDA在378nm处不同照射时间下的吸光度；
图8所示为羟基自由基测试图；
图A、B、C所示为实施例1、2、3制备的光敏剂经不同光照的发射光谱图；其中图8A所示为LIQ-TF，图8B所示为LIQ-TZ，图8C所示为LIQ-DTZ；图8D所示为3种化合物经不同光照后的荧光发射强度比值图；
图9所示为平板涂布法测定细菌存活率；
实施例1、2、3制备的光敏剂与革兰氏阳性菌E.faecalis经黑暗和光照分别处理后平板涂布图及细菌计数图；其中图9A所示为LIQ-TF，图9B所示为LIQ-TZ，图9C所示为LIQ-DTZ；
图10所示为平板涂布法测定细菌存活率；
实施例1、2、3制备的光敏剂与耐药菌(MRSA)经黑暗和光照分别处理后平板涂布图及细菌计数图；其中图10A所示为LIQ-TF，图10B所示为LIQ-TZ，图10C所示为LIQ-DTZ；
图11所示为平板涂布法测定细菌存活率；
实施例1制备的光敏剂LIQ-TF与阳性菌、阴性菌及耐药菌经黑暗和光照分别处理后平板涂布图及细菌计数图；其中图A、B、C、D为阳性菌，E为耐药菌，F为阴性菌，图11A所示为E.faecalis、图11B所示为ST、图11C所示为B.subtilis、图11D所示为S.aureus、图11E所示为MRSA、11F所示为E.coli；
图12所示为实施例1制备的光敏剂LIQ-TF与革兰氏阳性菌(S.epidermidis)和革兰氏阴性菌(E.coli)分别孵育10min的细菌荧光成像图；LIQ-TF的λex＝448nm，λem＝500nm-700nm；
其中，图12A所示为S.epidermidis，比例尺10μm；图12B所示为E.coli，比例尺3μm；
图13所示为实施例1制备的光敏剂LIQ-TF与革兰氏阳性菌(S.aureus和E.faecalis)的荧光成像图，选用市售死细胞核酸染料Sytox Green检测LIQ-TF与上述两种细菌孵育后并分别经光照和黑暗处理后细菌状态；LIQ-TF的λex＝448nm，λem＝500nm-700nm，Sytox Green的λex＝488nm，λem＝500nm-550nm比例尺10μm；
图A、B为LIQ-TF与细菌孵育10min并分别经黑暗(上)光照(下)30min处理后细菌荧光成像图；其中图13A所示为S.aureus，图13B所示为E.faecalis；
图14所示为实施例1制备的光敏剂LIQ-TF与革兰氏阴性菌(E.coli和Proteus)的细菌荧光成像实验，选用市售死细胞核酸染料Sytox Green检测LIQ-TF经光照和黑暗处理后两种细菌状态；其中LIQ-TF的λex＝448nm，λem＝500nm-700nm，Sytox Green的λex＝488nm，λem＝500nm-550nm比例尺3μm；
图A、B为LIQ-TF与细菌孵育10min并分别经黑暗(上)光照(下)30min处理后细菌荧光成像图；其中图14A所示为E.coli，比例尺3μm；其中图14B所示为Proteus，比例尺10μm；
图15所示为革兰氏阳性菌(E.faecalis)和革兰氏阴性菌(E.coli)经不同条件处理后的SEM形貌分析图；图A、B分别为细菌经PBS、PBS+Light、LIQ-TF、LIQ-TF+Light四种不同方式处理后SEM形貌分析图；其中图15A所示为E.faecalis，图15B所示为E.coli；
图16所示为实施例1制备的光敏剂LIQ-TF的体内光动力抗菌；
其中图16A、16B为各组制剂治疗后皮肤脓肿处伤口愈合情况；图16C、16D为治疗后伤口活菌数量计数；
图17所示为治疗结束后伤口的HE染色图；红色箭头：中性粒细胞；黄色箭头：淋巴细胞；蓝色箭头：成纤维细胞；绿色箭头：新生毛细血管形成；灰色箭头：胶原纤维；黑色标尺：50μM；其中图17A所示为PBS，图17B所示为LIQ-TF，图17C所示为Van，图17D所示为LIQ-TF+Light；
图18所示为通过CCK8测试实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂对4T1的细胞的细胞毒性；
图A、B、C、D为不同化合物与4T1细胞孵育并经黑暗和光照分别处理后测定细胞存活率；其中，图18A所示为LIQ-TF，图B所示为LIQ-TZ，图C所示为TPE-DTZ，图D所示为TPE-TZ，图E所示为LIQ-DTZ；
图19所示为通过CCK8测试实施例3制备的光敏剂LIQ-DTZ的细胞毒性；
图A、B、C、D为不同癌细胞与LIQ-DTZ孵育并分别经黑暗和光照处理后测定细胞存活率；其中，图19A所示为B16，图19B所示为HepG2，图19C所示为4T1，图19D所示为Hela；
图20所示为实施例2和实施例3制备的光敏剂LIQ-TZ和LIQ-DTZ分别与LIQ-3在Hela细胞中的共定位成像；
其中，LIQ-3是课题组先前汇报的性能优异的线粒体染料，图20A所示为LIQ-TZ与HeLa孵育后共定位成像，LIQ-TZ的激发和发射λex＝450nm，λem＝600nm-700nm，比例尺10μm，图20B所示为LIQ-DTZ，激发和发射λex＝480nm，λem＝650nm-750nm，比例尺10μm，共定位系数Rr；
图21所示为实施例2和实施例3制备的光敏剂LIQ-TZ和LIQ-DTZ在HeLa细胞中的活性氧产率。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。请参照图1，本发明以化合物A和化合物B为原料，在钯催化剂和无机碱存在的条件下反应，得到化合物C；然后合物C与化合物D、化合物E在氮气保护的叔戊醇溶剂中反应，得到一系列具有聚集诱导发光性能的化合物F。
实施例1
一种具有聚集诱导发光性能的化合物(标记为LIQ-TF)，其制备方法包括以下步骤：
(1)将525.0mg 5-溴呋喃-2-甲醛(3.0mmol，化合物A1)，867.5mg(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸(3.0mmol，化合物B1)和4140.0mg碳酸钾(10mmol)加入到40.0mL四氢呋喃和6.0mL水的混合溶剂中，混合物氮气保护下室温下搅拌置换30min，加入34.6mg四(三苯基膦)钯(0.03mmol)，氮气保护下室温搅拌5min后，升温回流反应12h，反应液冷却至室温后减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加入40.0mL水并用20.0mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除掉有机溶剂，粗产物用硅胶柱色谱层析分离纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯(10:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到867.8mg黄色固体，产率：85％。
本步骤的反应式如下：
(2)将407.3mg 5-(4-(二苯基氨基)苯基)呋喃-2-甲醛(1.2mmol，化合物C1)，88.1mg丙胺(1.5mmol，化合物D1)，178.2mg二苯乙炔(1.0mmol，化合物E1)，12.4mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[(Cp*RhCl2)2，0.02mmol]，181.6mg醋酸铜(1.0mmol)，194.7mg四氟硼酸银(1.0mmol)，加入到50mL圆底烧瓶中，然后加入7.5mL叔戊醇，N2保护下110℃加热搅拌混合物3h直至反应完全，冷却至室温，后经100-200目硅胶过滤，叔戊醇洗涤，收集有机相后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用200-300目硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇(100:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到497.1mg橙色颜色固体LIQ-TF，产率为77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝9.25(s,1H),7.75(m,2H,J＝7.2Hz),7.41–7.33(m,7H),7.30–7.28(m,6H),7.18–7.16(m,5H),7.13(dd,2H,J＝4.8,6.0Hz),7.04(d,2H,J＝7.2Hz),6.76(s,1H),4.48(t,2H,J＝6.0Hz),1.87–1.80(m,2H),0.84(t,3H,J＝6.0Hz).13CNMR(100MHz,CDCl3),δ＝168.5,151.6,149.7,146.6,145.9,143.5,133.4,131.9,130.5,130.2,129.6,129.4,128.8,128.6,128.5,128.2,127.8,126.0,124.9,120.1,118.3,98.7,60.5,24.9,10.5.HRMS(ESI):m/z[M-BF4 -]+calculated for C40H33N2O:557.2587；found:557.2599.
本步骤的反应式如下：
实施例2
一种具有聚集诱导发光性能的化合物(标记为LIQ-TZ)，与实施例1区别在于将第(1)步骤中的(化合物A1)5-溴呋喃-2-甲醛改成5-溴噻吩-2-甲醛(化合物A2)，其制备方法包括以下步骤：
(1)将573.2mg 5-溴噻吩-2-甲醛(3.0mmol，化合物A2)，867.5mg(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸(3.0mmol，化合物B1)和4140.0mg碳酸钾(10mmol)加入到40.0mL四氢呋喃和6.0mL水的混合溶剂中，混合物氮气保护下室温下搅拌置换30min，加入34.6mg四(三苯基膦)钯(0.03mmol)，氮气保护下室温搅拌5min后，升温回流反应12h，反应液冷却至室温后减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加入40.0mL水并用20.0mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除掉有机溶剂，粗产物用硅胶柱色谱层析分离纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯(10:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到863.0mg黄色固体，产率：81％。
本步骤的反应式如下：
(2)将426.6mg：5-(4-(二苯基氨基)苯基)噻吩-2-甲醛(1.2mmol，化合物C2，)，88.1mg丙胺(1.5mmol，化合物D1，)，178.2mg二苯乙炔(1.0mmol,化合物E1)，12.4mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[(Cp*RhCl2)2，0.02mmol]，181.6mg醋酸铜(1.0mmol)，194.7mg四氟硼酸银(1.0mmol)，加入到50mL圆底烧瓶中，然后加入7.5mL叔戊醇，N2保护下110℃加热搅拌混合物3h直至反应完全，冷却至室温，后经100-200目硅胶过滤，叔戊醇洗涤，收集有机相后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用200-300目硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇(100:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到475.4mg橙色固体LIQ-TZ，产率：72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝9.64(s,1H),7.51(d,2H,J＝7.2Hz),7.39–7.36(m,3H),7.33–7.30(m,4H),7.28(t,3H J＝2.4Hz),7.25–7.24(m,2H),7.16–7.12(m,9H),6.99(d,2H,J＝6.8Hz),4.44(t,2H,J＝6.4Hz),1.90–1.82(m,2H),0.84(t,3H,J＝5.6Hz).13CNMR(100MHz,CDCl3),δ＝163.2,151.4,151.4,146.6,146.2,140.1,136.0,134.5,134.4,131.1,130.6,130.5,130.1,130.0,129.2,129.1,129.0,126.2,125.2,124.0,121.2,116.5,60.8,25.5,11.1.HRMS(ESI):m/z[M-BF4 -]+calculated for C40H33N2S:573.2359；found:573.2370.
本步骤的反应式如下：
实施例3
一种具有聚集诱导发光性能的化合物(标记为LIQ-DTZ)，与实施例1区别在于将第(1)步骤中的(化合物A1)5-溴呋喃-2-甲醛改成5-溴-2,2'-联噻吩-5'-甲醛(化合物A3)，其制备方法包括以下步骤：
(1)将819.5mg5-溴-2,2'-联噻吩-5'-甲醛(3.0mmol，化合物A3)，867.5mg(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸(3.0mmol，化合物B1)和4140.0mg碳酸钾(10mmol)加入到40.0mL四氢呋喃和6.0mL水的混合溶剂中，混合物氮气保护下室温下搅拌置换30min，加入34.6mg四(三苯基膦)钯(0.03mmol)，氮气保护下室温搅拌5min后，升温回流反应12h，反应液冷却至室温后减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加入40.0mL水并用20.0mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除掉有机溶剂，粗产物用硅胶柱色谱层析分离纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯(10:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到835.1mg黄色固体，产率：80％。
本步骤的反应式如下：
(2)将525.1mg 5'-(4-(二苯基氨基)苯基)-[2,2'-联噻吩]-5-甲醛(1.2mmol，化合物C3)，88.1mg丙胺(1.5mmol，化合物D1)，178.2mg二苯乙炔(1.0mmol,化合物E1)，12.4mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[(Cp*RhCl2)2，0.02mmol]，181.6mg醋酸铜(1.0mmol)，194.7mg四氟硼酸银(1.0mmol)，加入到50mL圆底烧瓶中，然后加入7.5mL叔戊醇，N2保护下110℃加热搅拌混合物3h直至反应完全，冷却至室温，后经100-200目硅胶过滤，叔戊醇洗涤，收集有机相后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用200-300目硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇(100:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到519.6mg深褐色固体LIQ-DTZ，产率：70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝9.63(s,1H),7.43(d,1H,J＝3.2Hz),7.38(t,5H,J＝6.0Hz),7.31–7.25(m,9H),7.17–7.14(m,3H),7.11–7.06(m,6H),7.02(t,3H,J＝6.0Hz),4.43(t,2H,J＝6.4Hz),1.91–1.84(m,2H),0.84(t,3H,J＝6.0Hz).13C NMR(100MHz,CDCl3),δ＝155.2,151.2,150.3,149.1,147.3,146.6,140.1,135.8,134.4,134.4,132.4,132.0,131.3,131.0,130.6,130.0,129.8,129.2,129.1,129.0,128.7,128.6,127.2,126.3,125.4,124.2,124.0,122.9,117.2,61.0,25.4,11.1.HRMS(ESI):m/z[M-BF4 -]+calculatedfor C44H35N2S2:655.2236；found:655.2252.
本步骤的反应式如下：
实施例4
一种具有聚集诱导发光性能的化合物(标记为TPE-TZ)，与实施例2区别在于将第(1)步骤中的化合物B1(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸改成(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)硼酸(化合物B2)，其制备方法如下：
(1)将573.2mg 5-溴噻吩-2-甲醛(3.0mmol，化合物A2)，1128.8mg(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)硼酸(3.0mmol，化合物B2)和4140.0mg碳酸钾(10mmol)加入到40.0mL四氢呋喃和6.0mL水的混合溶剂中，混合物氮气保护下室温下搅拌置换30min，加入34.6mg四(三苯基膦)钯(0.03mmol)，氮气保护下室温搅拌5min后，升温回流反应12h，反应液冷却至室温后减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加入40.0mL水并用20.0mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除掉有机溶剂，粗产物用硅胶柱色谱层析分离纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯(10:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到1127.5mg黄色固体，产率：85％。
本步骤的反应式如下：
(2)将531.1mg 5-(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)噻吩-2-甲醛(1.2mmol，化合物C4)，88.1mg丙胺(1.5mmol，化合物D1)，178.2mg二苯乙炔(1.0mmol,化合物E1)，12.4mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[(Cp*RhCl2)2，0.02mmol]，181.6mg醋酸铜(1.0mmol)，194.7mg四氟硼酸银(1.0mmol)，加入到50mL圆底烧瓶中，然后加入7.5mL叔戊醇，N2保护下110℃加热搅拌混合物3h直至反应完全，冷却至室温，后经100-200目硅胶过滤，叔戊醇洗涤。收集有机相后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用200-300目硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇(100:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到508.2mg黄色固体TPE-TZ，产率为：68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ＝9.99(s,1H),7.78(d,2H,J＝6.8Hz),7.53(s,1H),7.47–7.46(m,2H),7.41(d,3H,J＝4.0Hz),7.31(d,3H,J＝4.4Hz),7.26–7.24(m,2H),7.19–7.10(m,11H),7.03(d,2H,J＝5.6Hz),6.99(t,4H,J＝7.2Hz),4.28(t,2H,J＝6.0Hz),1.83–1.76(m,2H),0.76(t,3H,J＝5.6Hz).13C NMR(100MHz,DMSO-d6),δ＝159.6,150.1,146.6,146.4,142.6,142.5,141.9,140.1,139.3,134.5,134.4,133.9,131.7,130.7,130.6,130.6,130.5,130.2,129.9,129.6,128.9,128.3,128.3,128.2,128.0,127.9,127.8,127.1,126.9,126.8,118.5,59.9,23.6,10.4.HRMS(ESI):m/z[M-BF4 -]+calculated forC48H38NS:660.2719；found:660.2728.
本步骤的反应式如下：
实施例5
一种具有聚集诱导发光性能的化合物(标记为TPE-DTZ)，与实施例3区别在于将第(1)步骤中的化合物B1(4-(二苯基氨基)苯基)硼酸改成(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)硼酸(化合物B2)，其制备方法包括以下步骤：
(1)将819.5mg5-溴-2,2'-联噻吩-5'-甲醛(3.0mmol，化合物A3)，1128.8mg(4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)硼酸(3.0mmol，化合物B2)和4140.0mg碳酸钾(10mmol)加入到40.0mL四氢呋喃和6.0mL水的混合溶剂中，混合物氮气保护下室温下搅拌置换30min，加入34.6mg四(三苯基膦)钯(0.03mmol)，氮气保护下室温搅拌5min后，升温回流反应12h，反应液冷却至室温后减压蒸馏除去大部分有机溶剂，加入40.0mL水并用20.0mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除掉有机溶剂，粗产物用硅胶柱色谱层析分离纯化，用二氯甲烷：乙酸乙酯(10:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到1289.4mg黄色固体，产率：82％。
本步骤的反应式如下：
(2)将630.1mg 5'-(4(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基)-[2,2'-联噻吩]-5-甲醛(1.2mmol，化合物C5)，88.1mg丙胺(1.5mmol，化合物D1)，178.2mg二苯乙炔(1.0mmol，化合物E1)，12.4mg二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[(Cp*RhCl2)2，0.02mmol]，181.6mg醋酸铜(1.0mmol)，194.7mg四氟硼酸银(1.0mmol)，加入到50mL圆底烧瓶中，然后加入7.5mL叔戊醇，N2保护下110℃加热搅拌混合物3h直至反应完全，冷却至室温，后经100-200目硅胶过滤，叔戊醇洗涤，收集有机相后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用200-300目硅胶柱层析分离纯化，用二氯甲烷/甲醇(100:1v/v)洗脱并浓缩干燥得到630.3mg红褐色固体TPE-DTZ，产率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ＝9.90(s,1H),7.95(d,1H,J＝2.8Hz),7.64(d,1H,J＝3.6Hz),7.54(d,2H,J＝6.4Hz),7.46–7.40(m,6H),7.33–7.25(m,5H),7.16–7.11(m,8H),7.02–6.94(m,9H),4.26(t,2H,J＝5.2Hz),1.82–1.75(m,2H),0.76(t,3H,J＝5.6Hz).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),δ＝152.9,150.5,148.5,147.1,144.4,143.3,143.2,141.7,140.3,140.1,134.5,134.4,134.4,132.7,132.5,131.9,131.1,131.0,131.0,130.6,130.6,130.4,130.0,128.9,128.7,128.3,128.3,128.2,127.2,127.1,127.0,126.2,125.5,117.8,98.7,60.3,24.1,8.3.HRMS(ESI):m/z[M-BF4 -]+calculated for C52H40NS2:742.2597；found:742.2606.
本步骤的反应式如下：
试验例
分别对实施例1-5中制得化合物的光物理性质、光动力抗菌以及光动力抗癌三部分性能进行测定，由于本申请中的化合物的实验结果相似，反应的情况相同，因此，光物理性质测定部分主要以本发明的实施例LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ为例，光动力抗菌部分主要以实施例LIQ-TF的检测结果为例，光动力抗癌部分主要以实施例LIQ-TZ和LIQ-DTZ的检测结果为例进行撰写，其他实施例由于与所举的实施例实验结果放映情况相同，因此不再一一罗列。具体结果如下：
一.光物理性质测定
1.光敏剂的吸收和发射测定
测定实施例LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ在溶剂DMSO中的吸收和发射光谱。如图2和3所示5个化合物的吸收波长无明显区别，而发射波长变化明显。其中光敏剂LIQ-TF在溶剂DMSO最大吸收分别为443nm，最大发射波长为661nm，斯托克斯位移高达218nm；光敏剂LIQ-TZ在溶剂DMSO最大吸收分别为451nm，最大发射波长为680nm，斯托克斯位移高达229nm；光敏剂LIQ-DTZ在溶剂DMSO最大吸收分别为479nm，最大发射波长为758nm，斯托克斯位移高达279nm；光敏剂TPE-TZ在溶剂DMSO最大吸收分别为393nm，最大发射波长为648nm，斯托克斯位移为255nm；光敏剂TPE-DTZ在溶剂DMSO最大吸收分别为493nm，最大发射波长为672nm，斯托克斯位移高达233nm；5个光敏剂在不同溶剂(DMSO、Toluene、PBS、EtOH、THF)中的吸收波长、摩尔吸光度、发射波长、荧光量子产率、斯托克斯位移具体数值如表1-1、1-2、1-3、1-4、1-5所示；
表1-1所示为实施例1制备的光敏剂LIQ-TF的光物理学性质；
表1-2所示为实施例2制备的光敏剂LIQ-TZ的光物理学性质；
表1-3所示为实施例3制备的光敏剂LIQ-DTZ的光物理学性质；
表1-4所示为实施例4制备的光敏剂TPE-TZ的光物理学性质；
表1-5所示为实施例5制备的光敏剂TPE-DTZ的光物理学性质。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
2.荧光量子产率测定
测定实施例LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ在五种溶剂(DMSO、Toluene、PBS、EtOH、THF)中的荧光量子产率。根据文献报道的方法，样品的荧光量子产率测定以罗丹明B(乙醇中荧光量子产率Φ＝0.97)为参比，荧光量子产率通过以下公式计算：
ΦX＝ΦS(AS×FX/AX×FS)(nx/ns)2
式中，ΦX为光敏剂的荧光量子产率，AX和AS分别表示待测样品和标准物在激发波长处的吸光度；FX和FS为待测样品和标准物的积分荧光面积；n是溶剂的折光指数；下标s和x分别代表参比和未知样品。
3.在DMSO与Toluene混合体系中相对荧光强度的测定
根据化合物LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ溶于DMSO，微溶于Toluene的现象，选用Toluene和DMSO分别为不良溶剂和良溶剂测定4个化合物的AIE性质。用Toluene和DMSO配置Toluene含量从0％到99.9％的不同比例的混合溶剂各3mL于EP管并取6μL的LIQ-TF储备液，摇匀，使溶液最终浓度为10μM，Duetta荧光光谱仪依次进行荧光测定。如图4所示，DMSO溶液中由于分子内运动，激发态能量主要以非辐射途径耗散而无荧光。随着混合溶液中Toluene含量增加，分子内运动受限荧光强度增加，化合物LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ分别在Toluene中发射强度最高可增强150、500、20、60倍。该实验证实化合物LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ具有AIE性质。
4.动态光散射分析
LIQ-TF在99％PBS溶剂中粒径分布情况如图5所示，LIQ-TF的平均粒径为188.7nm，分散指数Pdi为0.340。
5.目标分子活性氧测定(指示剂H2DCF-DA)
以2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯(H2DCF-DA)检测探针，测试化合物LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ在溶液中的ROS产率。为了把H2DCF-DA转换为2,7-二氯二氢荧光素(H2DCF)，在1mL的NaOH(10mM)水溶液中加入0.25mL的H2DCF-DA乙醇溶液(1mM)，然后在室温搅拌30min。再用5mL PBS溶液(pH 7.4)调节溶液酸碱度，得到的溶液冷冻储存备用，分别将5个化合物的DMSO溶液加入到上述溶液中，最终浓度都为10μM，将样品置于荧光光谱仪，每隔2s测试一次溶液的荧光强度，(λex:488nm)。如图6所示，光照时间延长5个化合物在525nm处的荧光强度均增加，化合物LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ分别增强了76、225、300、12、75倍。该实验证实5个化合物在光照射下能有效并快速产生ROS。
6.单线态氧产率测定(指示剂ABDA)
用ABDA(9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸)为指示剂，考察5个光敏剂和市售光敏剂孟加拉玫瑰红(RB)在光照射下的单线态氧产生性能。当ABDA与1O2反应时，ABDA被氧化成过氧桥结构，以致ABDA在378nm处吸光度值下降，其下降速度可间接反应光照下光敏剂的1O2产率。
首先将光敏剂LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ、RB(5μM)的吸光度设为空白。然后，在黑暗条件下将ABDA(50μM)与6个化合物(5μM)溶液相混合，并立即测定溶液的吸光度值。然后用白光灯(20mW/cm2)照射溶液混合物，每次照射1min后立即记录溶液吸光度值，直至吸光度值不再下降。如图7所示，6个光敏剂在光照下378nm处的吸光度值均出现不同程度的下降，而对照组仅存在指示剂ABDA时吸光度值未下降。该实验证明5个光敏剂在光照下都能产生1O2。
7.羟基自由基产率测定(羟苯基荧光素HPF)
用HPF(羟苯基荧光素)为指示剂，考察光敏剂LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ在光照射下羟基自由基产生性能。羟苯基荧光素本身无荧光，当与羟基自由基、过氧亚硝基阴离子和次氯酸阴离子反应515nm会产生强绿色荧光。
黑暗条件下分别将HPF(5μM)与3个化合物(10μM)溶液摇匀，并立即用荧光光谱仪测定荧光强度记为0分钟。用白光灯(20mW/cm2)照射溶液混合物，每照射1min后立即测定荧光，直至荧光强度不再上升。从图8所示，光照0分钟时515nm处几乎无发射，光照1分钟后发射强度增强，光照五分钟后光敏剂LIQ-DTZ、LIQ-TZ、LIQ-TF的I/I0值分别增强110倍、94和81。该实验证实这3个化合物在光照下都能快速高效的产生羟基自由基。
光物理性质测定结果说明实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂具有近红外发射、聚集诱导发光性能且在光照下能产生大量的羟基自由基和单线态氧两种活性氧，显示该类化合物在成像和光动力治疗两方面的应用潜能。
二、光动力抗菌
1.细菌培养
将固体培养基上的单菌落转移至液体培养基中，并置在37℃摇床中孵育15小时得到菌悬液。取一定体积的菌悬液离心并弃掉上清，后均匀分散于无菌PBS作为实验菌液。
2.平板涂布计数法评估细菌活力
取上述制备好的实验菌液1mL于离心管，依次分为PBS、PBS+Light、LIQ-TF(1.25μM、2.5μM、5.0μM)、LIQ-TF+Light(1.25μM、2.5μM、5.0μM)。接下来，取适量LIQ-TF储备液加入到LIQ-TF实验组，而PBS对照组则加入等体积的PBS溶液。所有组都于37℃孵育10min，以8×103rpm离心5min，除去上清液，PBS洗涤三次，将细菌再次分散于1mL的PBS中，将PBS+Light、LIQ-TF+Light暴露于LED白光(20mW/cm2)下30min，同时将其余组置于黑暗环境中放置30min，然后用平板计数法测定和定量细菌活力。
化合物LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ与革兰氏阳性菌(粪肠球菌E.faecalis)和耐药菌(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌MRSA)孵育10min光照30min，如图9和10所示，化合物浓度增加平板上菌落数出现不同程度的减少，其中LIQ-DTZ的浓度从1.25μM增加至5.0μM时，E.faecalis存活率从65.3％降低至14.4％，LIQ-TZ和LIQ-TF处理后平板上几乎无MRSA和E.faecalis，表现明显的剂量依赖性。
化合物LIQ-TF对革兰氏阳性菌(粪肠球菌E.faecalis、植物乳杆菌ST、枯草芽孢杆菌B.subtilis、金黄色葡萄球菌S.aureus)、革兰氏阳性菌耐药菌(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌MRSA)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌E.coli)的体外光动力抗菌效果。如图11所示，LIQ-TF浓度从1μM增加至4μM时所有黑暗组细菌依旧表现出菌活力良好，而光照30min后E.faecalis存活率从37％降低至3％，表现出剂量依赖性的抗菌效率，其中MRSA、S.aureus和B.subtilis平板上细菌数量下降最快。当LIQ-TF浓度为4μM时，平板上几乎无细菌；而E.coli存活率高于90％。化合物在光照下能选择性灭活革兰氏阳性菌体现了强光毒性、低暗毒性，该实验证实了5个化合物可作为光敏剂用于光动力治疗。
3.细菌荧光成像
将LIQ-TF(2μM)分别与对数生长期的革兰氏阳性菌(S.epidermidis)和革兰氏阴性菌(E.coli)孵育10min后观察LIQ-TF的细菌选择性成像。如图12A所示，S.epidermidis显示红色荧光，且从明场和复合场看出红色荧光主要集中细菌的细胞质，主要基于LIQ-TF与革兰氏阳性菌两亲性的细胞膜及膜上带负电荷的磷壁酸通过疏水作用和静电相互作用后进入细胞质。如图12B所示LIQ-TF与E.coli孵育后无荧光发射。该实验证实LIQ-TF能选择性作用于革兰氏阳性菌。
将LIQ-TF与革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌孵育后进行光照和黑暗处理，选用死细胞核酸染料SytoxGreen观察LIQ-TF的光动力灭活效果。如图13所示，LIQ-TF与E.faecalis和S.aureus孵育10min后所有细菌均呈现红色荧光，而Sytox Green仅染色光照组。如图14所示，E.coli和Proteus经LIQ-TF孵育后分别进行黑暗和光照等一系列处理，所有细菌均无荧光；该实验证实此类光敏剂在光照下能高效灭活革兰氏阳性菌，体现了强光毒性，低暗毒性。
4.扫描电镜
将LIQ-TF分别与对数生长期的细菌经孵育，光照后黑暗处理，后经2.5％戊二醛固定液固定、乙醇梯度脱水、自然干燥、离子溅射喷金等一系列操作后观察细菌的形态变化。如图15A所示，E.faecalis分散于PBS、PBS+Light和LIQ-TF后表面光滑，膜边界和轮廓清晰；然而，LIQ-TF+Light组可以明显观察到E.faecalis结构中出现凹陷和破裂。如图15B所示，E.coli经四种不同方式处理结构无明显区别，即使光照处理也与其余三组保持一致。实验证实该类化合物在光照下高效选择性灭活阳性菌。
5.体内光动力抗菌
腹膜内注射10％水合氯醛麻醉大鼠，使用打孔器在所有大鼠脊柱的两侧切割10×10mm2的伤口并将耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)悬浮液接种于每个伤口，两分钟后立即用无菌敷贴覆盖，后随机将大鼠分成PBS、LIQ-TF、Van、LIQ-TF+Light四组。1天后，分别在PBS组、LIQ-TF组、LIQ-TF+Light组、Van组伤口处依次对应组别滴加50μL的PBS、LIQ-TF(10μM)、LIQ-TF(10μM)、Van(10μM)，并使用白光(功率20mW/cm2)照射LIQ-TF+Light组伤口30min，其余3组置于黑暗环境。给药后第1天、第3天、第7天、第14天的伤口进行拍照和尺寸记录，以及选取一部分组织进行细菌培养，同时将另一部分组织固定在4％多聚甲醛中用于组织学分析。如图16的A和B所示，四个组的大鼠第一天伤口均严重化脓显示MRSA感染的大鼠炎症模型成功构建，第三天PBS组的伤口依旧较大，到第七天，由于大鼠的自身免疫性，伤口才缓慢愈合，到第十四天留下伤口占比例大于30％。接受LIQ-TF治疗的大鼠在第一天与PBS组感染状况相同，第三天伤口开始修复，直到第七天伤口感染几乎可以忽略不计，相比于PBS组，LIQ-TF展示对伤口感染一定的治愈能力，可能是由于操作过程中自然光的光照导致大鼠伤口愈合速度加快。相较前两组，LIQ-TF+Light组和Van组的大鼠伤口感染较轻且第14天已全部愈合。体内实验表明光敏剂LIQ-TF具有高效的光动力抗菌活性。进一步通过涂布平板法检测了治疗1、3、7和14天后感染部位组织内的活菌数量来评价LIQ-TF在体内的杀菌作用。
如图16的C与D所示是各组治疗1、3、7和14天后感染组织内活菌的含量。与上述结果相一致，在第一天PBS处理组有大量的细菌且数量高达1.3×106，随着时间的变化，由于大鼠自身的免疫力，细菌数量逐渐减少，第七天仍旧有大量细菌，直至第十四天时平板上细菌还没有完全被消灭。相对于PBS组，LIQ-TF组第一天和第三天时细菌感染的组织内也存在着大量细菌，但是数量均低于PBS组，第七天细菌数量已经明显比PBS组少，第十四天时平板上细菌完全被消灭；而LIQ-TF+Light组和阳性对照Van组的细菌数明显减少，治疗后第一天细菌残留20％左右，治疗第七天平板上菌数量快速减少，菌落数低于20颗，前七天Van组平板上细菌数量均比LIQ-TF+Light组少，第十四天时两个组的平板上细菌完全被消灭。
治疗后第1、3、7、14天感染部位的组织进行组织学H&E染色分析，进一步评价LIQ-TF对细菌脓肿感染的治疗效果。如图17所示，第一天四个组的伤口均未见正常皮肤组织结构，胞核溶解碎裂，坏死区域可见大量的炎性细胞浸润，以核呈杆状或分叶状的中性粒细胞为主，说明细菌感染的炎症模型成功构建；第三天PBS组和LIQ-TF组中依旧以中性粒细胞为主，而LIQ-TF+Light组和Van组的损伤区域可见少量纤维组织增生，表面有新生表皮层形成；第七天，PBS组和LIQ-TF组中存在大量的中性粒细胞并出现了少量的淋巴细胞、成纤维细胞及新生毛细血管，而Van组和LIQ-TF+Light组损伤区域可见大量纤维组织增生，其中Van组可见较多较细的胶原纤维增生，LIQ-TF+Light组可见局部胶原纤维增生；第十四天，可以清楚地观察到LIQ-TF+Light和Van组真皮层大量胶原纤维增生，其中LIQ-TF+Light呈交错排列，Van组呈平行排列，而PBS组和LIQ-TF组真皮层损伤区域由大量增生的纤维组织所替代，主要见成纤维细胞和核呈长梭形的纤维细胞，以及少量较细的胶原纤维，排列较紊乱，且伴有较多炎性细胞浸润，以中性粒细胞和淋巴细胞为主，较多新生毛细血管形成。
以上所有动物实验的实验结果看出LIQ-TF+Light组成功抑制细菌感染并促进伤口愈合，证实光敏剂LIQ-TF在体内具有高效的抗菌能力。该动物实验的四个组中，Van组损伤修复程度相对最好，LIQ-TF+Light组次之，LIQ-TF组损伤修复程度相对较好，PBS组损伤修复程度相对较差。
光动力抗菌实验结果说明实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂在黑暗环境中能作用于细菌在光照下产生红色荧光，且在光照下能高效将其灭活，该类化合物可实现细菌感染的可视化检测和精准治疗。
三、细胞实验
1.癌细胞光致毒性实验(CCK8法)
实验方法为:采用CCK8法，取处于对数生长期生长状态良好的细胞，胰蛋白酶进行消化处理后，于离心机中离心使细胞沉降，1000rpm，5min离心，弃上清液，用完全培养基重新悬浮细胞，并稀释细胞悬浮液至50000个细胞/mL。取96孔板，每孔加入100μL上述细胞悬浮液，使得每孔中细胞数量为5000个左右，继续将孔板置于含有5％CO2的37℃细胞培养箱中培养24h，使悬浮细胞重新贴壁，并使细胞密度大约为70％-80％，随后培养液换成100μL含该类化合物的新鲜培养基。随后将细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中分别孵育2h或30min，弃去含化合物的培养基，加入新鲜培养基，再分别光照30min后继续培养24h，弃去原培养液。每孔加入10μL CCK8继续培养。用酶标仪测定每孔在450nm处的吸光值OD450nm。细胞相对存活率计算公式如下：
其中，OD的测量值为3个独立平行样品测得的平均值，结果表示为平均值(M)±标准偏差(SD)。对照组为不加药物，只有细胞。
通过标准CCK8法考察五个光敏剂(LIQ-TF、LIQ-TZ、LIQ-DTZ、TPE-TZ、TPE-DTZ)对4T1细胞的光动力治疗(PDT)效果。如图18所示，随着光敏剂浓度增加，癌细胞数量出现不同程度的减少，当浓度为5μM时，TPE-DTZ、TPE-TZ组中4T1细胞存活率降至50％，LIQ-DTZ细胞存活率由80％降至8％，LIQ-TZ细胞存活率由86％降至4％，体现了浓度依赖性，该实验证实该类化合物能可作为光敏剂用于光动力治疗。
2.化合物LIQ-DTZ对癌细胞光致毒性测试
通过标准CCK8法考察化合物LIQ-DTZ对癌细胞(B16、HepG2、4T1、HeLa)的光动力治疗(PDT)效果。如图19所示，5μM的LIQ-DTZ与肿瘤细胞在黑暗中孵育2h后，4T1细胞存活率为75％，其余三种肿瘤细胞的存活率均高于80％。而经过白光照射30min后，细胞存活率明显降低，LIQ-DTZ对B16、HepG2、4T1、HeLa等多种肿瘤细胞表现出有效的光动力治疗效果。尤其对B16和4T1细胞的光动力消融显著，经5μM的LIQ-DTZ孵育并白光照射后会引起绝大多数细胞死亡，保留细胞活力低于10％。该实验证实光敏剂LIQ-DTZ的PDT途径对肿瘤细胞具有很强的杀伤作用。
3.线粒体共定位分析
将光敏剂LIQ-TZ(2.5μM)和LIQ-DTZ(2.5μM)分别与参照光敏剂LIQ-3(10μM)与Hela共染色30min，然后使用激光共聚焦显微镜收集图像来观察这两个光敏剂在细胞中的靶向位置，其中参照光敏剂LIQ-3为实验室前期开发的线粒体靶向探针。如图20所示，LIQ-TZ与LIQ-DTZ的荧光都能与LIQ-3很好的重叠，皮尔逊相关系数都大于0.85，证明这LIQ-DTZ和LIQ-TZ都能很好的靶向线粒体。
4.细胞内ROS的生成
将细胞与光敏剂LIQ-DTZ与LIQ-TZ共同孵育后观察光诱导细胞内ROS生成能力，使用2',7'-二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)作为指示剂，该指示剂可以被ROS快速氧化生成二氯荧光素(DCF)发出绿色荧光。如图21所示，在光照射下，DCFH-DA的荧光显著增强，而在无光照条件下，几乎看不见荧光发射。这表明LIQ-DTZ、LIQ-TZ都可以在光照条件下有效地在活细胞中产生ROS。
细胞实验结果说明实施例1、2、3、4、5制备的光敏剂在黑暗环境中能作用于肿瘤细胞，且在光照下能高效消融肿瘤细胞，可用于癌细胞的光动力治疗并实时原位对细胞状态进行监控，以实现癌症的可视化检测和精准治疗。
基于在此包含的信息，对于本领域技术人员来说，在不偏离下述权利要求的精神和范围的情况下，对本发明的精确描述做出各种改变是显而易见的。本发明的主题不限于在此定义的步骤，性质和组分，因为这些优选的实施例以及其他描述是用于示例本发明的各个特定方面。实际上，对于化学，生物化学领域的技术人员来说，可以对本发明所描述的示例做出各种修改，这些修改都落入本发明的权利要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种具有聚集诱导发光性能的化合物，其特征在于，其化学结构通式如下：
，
其中，R1：
、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>；
R2为C3烷基，
X为O、S、Se；
Y-为Cl-、Br-、I-、PF6 -、PF4 -、BF4 -、CH3COO-或CF3COO-。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将化合物A、化合物B、钯催化剂和无机碱按照1:（0.5~3）:（0.01~0.1）:（1~30）的摩尔比加入至第一溶剂中，加热回流直至反应完全，然后用萃取剂萃取反应产物得到有机相，将所述有机相依次进行洗涤、干燥，再减压蒸馏除掉有机溶剂，将得到的粗产物进行纯化，得到化合物C；
（2）将化合物C、化合物D、化合物E、铑催化剂、氧化剂、硼酸盐按照（1.0~1.5）：（1.0~3.0）：1.0：（0.01~0.05）：1.0：1.0的摩尔比加入至第二溶剂中，加热回流直至反应完全，后经过滤、洗涤，收集有机相后除去有机溶剂，将得到的粗产物进行纯化，制得化合物F，即为具有聚集诱导发光性能的化合物；
其中，化合物A的结构式为，其中，X为O、S或Se，化合物B的结构式为R1-B(OH)2或/>，化合物C的结构式为/>，化合物D的结构式为R2-NH2，化合物E的结构式为/>，其中，化合物B和化合物C中的R1为/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、；
化合物D中的R2为C3烷基。
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述钯催化剂为四（三苯基磷）钯、二（三苯基磷）氯化钯、[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯、三（二亚苄基丙酮）二钯或醋酸钯；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾碳酸铯、磷酸钾或氢氧化钡。
4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述第一溶剂为体积比为10~5:1的四氢呋喃和水、体积比为10~6:1:1的甲苯、乙醇和水或者体积比为10~5:1的二氧六环和水。
6.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述铑催化剂为三氟乙酸铑二聚体、醋酸铑二聚体、辛酸铑二聚体、氯二（乙烯基）铑二聚体或二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体。
7.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述氧化剂为醋酸铜、乙酸铜、硝酸铜、氯化铜、碘化铜或铬酸铜；
所述硼酸盐为三氟硼酸钾、四氟硼酸银、氟硼酸铜、氟硼酸铅、四氟硼酸锂或四氟硼酸甲脒。
8.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述第二溶剂为乙醇、乙腈、异丙醇、正丁醇或叔戊醇。
9.权利要求1中所述的具有聚集诱导发光性能的化合物在制备荧光成像和光动力治疗产品中的应用。
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