CN113024449B - 一种含金属的高效阳离子抗肿瘤药物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含金属的高效阳离子抗肿瘤药物及其制备方法和应用。具体地，本发明涉及式I的金属阳离子化合物，其中M为二价金属，n为1至10的整数，X独立地选自O、S和NH，R为疏水链烃基。本发明的金属阳离子药物具有广谱的抗癌性，不产生耐药性，在提高抗肿瘤效果的同时降低毒副作用，并且无需载体就能进行肿瘤治疗。另外，该两亲性小分子结构简单，无需进入细胞就可以发挥作用，不会产生耐药性，并且能抑制肿瘤转移。

Description

一种含金属的高效阳离子抗肿瘤药物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种阳离子抗肿瘤药物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类生命健康的重要因素。由于癌症的特殊微环境，使得对于癌症的防控仍然缺乏有效的手段，癌症对人民生命健康与社会经济造成重大影响。目前，化疗的主要问题在于无法精准对肿瘤细胞选择性杀伤，毒副作用大；化疗药物通过血液循环流经全身，而在肿瘤部位富集较少；化疗药物极易产生多药耐药，即其在肿瘤治疗初期有一定作用，经过多次治疗之后，肿瘤细胞容易产生耐药性，降低化疗药物的敏感性。主要原因是常用的化疗药物必须进入胞内，与胞内生物大分子作用来抑制癌细胞的生长、杀死癌细胞。但是癌细胞有很好的机制可以把这些药物泵出胞外，因而产生很强的耐药性。要解决这些问题，必须发展出新型、高效的靶向癌细胞机制，减少毒副作用；发展不同于常用的化疗药物杀死癌细胞的机理，构建无耐药性、高效的抗肿瘤纳米药物。这方面的研究具有非常好的学术研究价值，同时也具有很好的社会需求。
发明内容
为解决目前抗肿瘤药物存在的不足与缺点，本发明提出构建对肿瘤细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸有特异性结合相互作用的有机金属配合物，其能与癌细胞膜磷脂酰丝氨酸选择性地结合，实现对癌细胞的精准靶向；其次，构建具有强的破细胞膜作用的有机分子配体，经过自组装形成金属纳米药物实现对癌细胞的高效破膜作用，致使肿瘤细胞凋亡，不需要进入肿瘤细胞。
本发明的金属阳离子药物具有以下优点：1)它能够有效地、精准地杀伤肿瘤细胞；2)与常用的化疗药物杀死肿瘤的机理不同，即它不进入细胞内，因而不会产生耐药性；3)它能破坏肿瘤组织细胞，因而能向肿瘤组织内部渗透，有效地杀死癌细胞。
本发明的目的在于提供一种金属阳离子抗肿瘤药物。
本发明的另一个目的在于提供上述金属阳离子抗肿瘤药物的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供上述金属阳离子抗肿瘤药物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案来实现。
本发明提供了一种式I的金属阳离子化合物，
其中
M为二价金属；
n为1至10的整数；
X独立地选自O、S和NH；并且
R为疏水链烃基。
式I的金属阳离子化合物由疏水尾部与亲水头部组成，其中亲水头部由二甲氨基吡啶胺部分与二价金属离子配位而形成。
在一些实施方案中，二价金属M包括Zn、Ni、Cu、Fe和Co。
在一些实施方案中，n为1至5的整数(如1、2、3、4和5)，优选n为2。
在一些实施方案中，R为C1-20链烃基，例如C1-16链烃基，例如C1-12链烃基，例如C1-6链烃基。
在一些实施方案中，R为C1-20烷基或烯基，例如C1-16烷基或烯基，例如C1-12烷基或烯基，例如C1-6烷基或烯基。
在一些实施方案中，R选自：
本发明提供了一种制备式I的金属阳离子化合物的方法，所述方法包括：
(1)将丙烯酰氯与式R-X-H的疏水结构(醇、胺、硫醇)在有机溶剂中反应，得到式II的带有共轭双键的疏水结构
其中R和X如上如定义的；
(2)将式II的化合物与式III的化合物(带氨基的二甲氨基吡啶胺结构)在有机溶剂中通过迈克尔加成得到式IV的化合物
其中n为1至10的整数；
(3)将式IV的化合物与二价金属盐在有机溶剂中反应，得到式I的金属阳离子化合物。
特定的式I的金属阳离子化合物的合成过程如图1所示。
在一些实施方案中，式R-X-H的疏水结构包括以下结构：
在一些实施方案中，式II的带有共轭双键结构包括下列结构：
在一些实施方案中，n为1至5的整数(如1、2、3、4和5)，优选n为2。
在一些实施方案中，二价金属盐包括锌盐、镍盐、铜盐、铁盐和钴盐，优选硝酸锌、硫酸锌、醋酸锌、氯化锌、溴化锌、硝酸镍、硫酸镍、醋酸镍、氯化镍、溴化镍、硝酸钴、硫酸钴、醋酸钴、氯化钴、溴化钴、硝酸铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸亚铁、硫酸亚铁、醋酸亚铁及其任意组合。优选的二价金属盐为硝酸镍、硝酸锌与硝酸钴。
在一些实施方案中，步骤(1)至(3)中的有机溶剂独立地选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈及其任意组合。
在一些实施方案中，步骤(1)中的反应在三乙胺作为缚酸剂下进行。在一些实施方案中，步骤(1)中的反应温度为20-30℃，反应时间为4小时至12小时。
在一些实施方案中，步骤(2)中的反应在三乙胺存在下并在惰性氛围中进行。在一些实施方案中，步骤(2)中的反应温度为90-110℃，反应时间为24小时至48小时。
在一些实施方案中，步骤(3)中的反应温度为20-30℃，反应时间为4小时至12小时。
本发明的有益效果
对于正常细胞，磷脂酰丝氨酸位于细胞内膜，细胞在发生凋亡时，位于细胞内膜的磷脂酰丝氨酸外翻导致一系列的生理变化。细胞发生癌变时，位于细胞内膜的磷脂酰丝氨酸会转移到细胞外模，促进肿瘤的生长与转移，并且抑制体内免疫微环境。因此，本发明所设计的金属阳离子化合物与癌细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸发生强烈的配位作用，因此该金属阳离子化合物能与癌细胞膜选择性发生作用。由于正常细胞外膜几乎不存在磷脂酰丝氨酸，因此该金属阳离子化合物在较低浓度下能有效地吸附癌细胞膜。由于疏水结构的存在其扰乱了癌细胞的细胞膜结构，使得细胞膜裂解而产生物理性损伤。上述金属阳离子化合物具有广谱的抗癌性，并且不产生耐药性。
本发明所设计的金属阳离子化合物能对癌细胞进行有效杀伤，并且选择性杀伤肿瘤，减少对正常细胞的伤害，在提高抗肿瘤效果的同时降低毒副作用。该金属阳离子化合物无需载体就能够形成纳米胶束，通过实体瘤的高通透性和滞留效应与其特异性结合实现肿瘤部位的高度富集。两亲性小分子结构简单，有较大的临床转化的潜力。相比于传统的抗肿瘤药物，这种新型的抗肿瘤药物无需进入细胞就可以发挥作用，不会产生耐药性，并且能抑制肿瘤转移。
附图说明
图1示出了特定金属阳离子化合物的合成示意图。
图2示出了实施例2中金属阳离子化合物前体的核磁共振氢谱图。
图3示出了金属阳离子化合物的体外抗肿瘤效果。
图4示出了金属阳离子化合物处理后癌细胞的扫面电镜图。
图5示出了金属阳离子化合物的耐药性效果。
图6示出了金属阳离子化合物的抗肿瘤转移效果。
图7示出了金属阳离子化合物的体内抗肿瘤效果。
具体实施方式
结合实施例和附图对本发明做进一步说明。实施例中使用的试剂购自国药集团化学试剂有限公司，细胞购自中科院上海细胞库。
实施例1
在100mL烧瓶中加入十二醇(3.72g，0.02mol)与三乙胺(2.02g，0.02mol)。将丙烯酰氯(2.02g，0.02mol)溶于二氯甲烷(50mL)中。在30分钟内用恒压滴液漏斗将丙烯酰氯溶液加入到反应溶液中于20℃应过夜。用纯水将反应液洗涤三次去除大部分的三乙胺盐酸盐，干燥浓缩后硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚10:1)纯化得到丙烯酸法尼醇酯。
将式III的化合物(n＝2)(0.726g，0.003mol)、丙烯酸十二醇酯(2.40g，0.01mol)和三乙胺(0.606g，0.006mol)加入到3.0mL DMF中，在氩气氛围下的封管中于90℃反应48h。经过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇10:1)分离后得到金属阳离子化合物前体，其核磁共振氢谱图如图2所示。
将金属阳离子化合物前体(2.0g)溶于甲醇中，加入等计量的硝酸镍，室温搅拌4小时，干燥得到式V的金属阳离子化合物。
实施例2
金属阳离子化合物的体外抗肿瘤评价
采用MTT方式测量金属阳离子化合物的体外抗肿瘤效果：将癌细胞(HepG2)预先加入到96孔板培养过夜。将金属阳离子化合物(式V)配置成800μM浓度。通过透射电镜观察，金属阳离子化合物(式V)形成尺寸均一的纳米胶束。将细胞在10μM到100μM的金属阳离子化合物(式V)的存在下培养24小时后，吸弃培养基。加入MTT温育4小时后，每孔加入100微升二甲亚砜(DMSO)，其能溶解细胞中的甲臜。用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，其对应实验组的细胞毒性计算方式为实验组与PBS对照组的紫外吸收比值。在Hela、U373、CT-26、3T3和Mac细胞中进行类似的体外抗肿瘤评价。图3示出了在不同细胞中的体外抗肿瘤效果。从实验结果中可以看出，金属阳离子化合物(式V)在各种癌细胞中均可以实现优异的体外抗肿瘤效果，同时对于3T3和Mac等正常细胞的细胞毒性较小。此外，利用扫描电镜观察被式V的金属阳离子化合物处理后的细胞，如图4所示；电镜照片显示出细胞膜发生了严重的损伤，并且在视野范围了出现大量的凋亡小体，说明式V的金属阳离子化合物能够有效破坏癌细胞的细胞膜并且使其发生凋亡。
实施例3
金属阳离子化合物的耐药性评价
金属阳离子化合物的耐药性评价通过低浓度药物反复刺激然后评价细胞毒性的变化情况来进行。将未经药物处理的细胞(HepG2)视为第一代细胞。第一代细胞融合度为百分之五十左右后，用20微摩尔的金属阳离子化合物(式V)处理。待细胞长满之后消化分盘，重复以上操作三次得到第二代细胞。通过反复药物刺激得到第五代细胞，同时通过MTT方式测量金属阳离子化合物对各代细胞的毒性，评价肿瘤细胞对金属阳离子化合物敏感性的变化。图5示出了各代细胞的细胞生存率。从图5中可以看出，相同浓度下各代细胞的细胞生存率相差不大，癌细胞对于金属阳离子化合物(式V)的反复刺激不产生耐药性。
实施例4
金属阳离子化合物的抗肿瘤转移评价
抗肿瘤转移实验通过细胞(3T3细胞)划痕实验评价。将合适的细胞浓度种于6孔板中，待细胞刚长满时，用200微升移液枪均匀在培养孔中划线，每孔至少穿过5条线。同时用PBS清洗细胞3次，加入1％血清的培养基，在不同时间用显微镜观察划痕宽度变化程度并拍照。图6示出了用PBS和金属阳离子化合物(式V)处理之后的划痕宽度。可以看出，用金属阳离子化合物(式V)处理之后划痕明显更宽，显示出良好的抗肿瘤转移效果。
实施例5
金属阳离子化合物的体内抗肿瘤评价
将生长良好的CT26细胞制备成PBS悬浮液，其细胞浓度为107个细胞/mL。将上述肿瘤细胞溶液在小鼠皮下接种100微升。当小鼠肿瘤体积增长至100立方毫米时开始治疗，其治疗剂量为2.0mg/kg(皮下注射或静脉注射金属阳离子化合物(式V))，每两天接受治疗一次，一共4次。从小鼠接受治疗开始，12天后结束实验。在此期间，通过游标卡尺测量肿瘤体积大小变化，其肿瘤体积计算方式为V＝1/2×a×b2(a是肿瘤测量时的长边，b是肿瘤测量时的短边)，从而评估金属阳离子化合物的体内抗肿瘤实验。图7示出了实验组(式V的金属阳离子化合物)和对照组(奥沙利铂(O-LHP))的瘤内注射和静脉注射后肿瘤体积的变化。可以看出，相比于临床上使用的一线抗癌药奥沙利铂(O-LHP)，用金属阳离子化合物(式V)处理之后肿瘤体积增长较慢，显示出良好的体内抗肿瘤效果。

Claims (29)

1.一种式I的金属阳离子化合物，
其中
M为二价金属，所述二价金属选自Zn、Ni、Cu、Fe和Co；
n为1至5的整数；
X独立地选自O、S和NH；并且
R为C1-20链烃基。
2.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中n为2。
3.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R为C1-16链烃基。
4.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R为C1-12链烃基。
5.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R为C1-6链烃基。
6.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R为C1-20烷基或烯基。
7.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R为C1-16烷基或烯基。
8.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R为C1-12烷基或烯基。
9.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R为C1-6烷基或烯基。
10.根据权利要求1所述的金属阳离子化合物，其中R选自：
11.一种制备式I的金属阳离子化合物的方法，
其中
M为二价金属，所述二价金属选自Zn、Ni、Cu、Fe和Co；
n为1至5的整数；
X独立地选自O、S和NH；并且
R为C1-20链烃基；
所述方法包括：
(1)将丙烯酰氯与式R-X-H的化合物在有机溶剂中反应，得到式II的化合物
(2)将式II的化合物与式III的化合物在有机溶剂中通过迈克尔加成得到式IV的化合物
(3)将式IV的化合物与二价金属盐在有机溶剂中反应，得到所述式I的金属阳离子化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中n为2。
13.根据权利要求11所述的方法，其中R为C1-16链烃基。
14.根据权利要求11所述的方法，其中R为C1-12链烃基。
15.根据权利要求11所述的方法，其中R为C1-6链烃基。
16.根据权利要求11所述的方法，其中R为C1-20烷基或烯基。
17.根据权利要求11所述的方法，其中R为C1-16烷基或烯基。
18.根据权利要求11所述的方法，其中R为C1-12烷基或烯基。
19.根据权利要求11所述的方法，其中R为C1-6烷基或烯基。
20.根据权利要求11所述的方法，其中R选自：
21.根据权利要求11所述的方法，其中所述二价金属盐选自锌盐、镍盐、铜盐、铁盐和钴盐。
22.根据权利要求11所述的方法，其中所述二价金属盐选自硝酸锌、硫酸锌、醋酸锌、氯化锌、溴化锌、硝酸镍、硫酸镍、醋酸镍、氯化镍、溴化镍、硝酸钴、硫酸钴、醋酸钴、氯化钴、溴化钴、硝酸铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸亚铁、硫酸亚铁、醋酸亚铁及其任意组合。
23.根据权利要求11所述的方法，其中所述二价金属盐选自硝酸镍、硝酸锌、硝酸钴及其任意组合。
24.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(1)至(3)中的有机溶剂独立地选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈及其任意组合。
25.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(1)中的反应在三乙胺作为缚酸剂存在下进行。
26.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(1)中的反应温度为20-30℃，反应时间为4小时至12小时。
27.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(2)中的反应在三乙胺的存在下并在惰性氛围中进行。
28.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(2)中的反应温度为90-110℃，反应时间为24小时至48小时。
29.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(3)中的反应温度为20-30℃，反应时间为4小时至12小时。
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