CN114057778A - 基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物及其衍生物和制备方法 - Google Patents
基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物及其衍生物和制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种基于二甲基吡啶胺‑锌的高抗癌活性配合物及其衍生物和制备方法，属于医药技术领域。它包括将配体和ZnY2混合并溶于极性溶剂中进行反应，反应得到的固体为所述配合物，所述Y为卤素，所述配体包括配体A。本发明的配合物能够对A549/DDP等癌细胞进行选择性地治疗，其IC50值可达0.14μM±0.03μM，其体外抗肿瘤活性远远大于各配体和经典的金属基抗癌药物顺铂，且对正常HL‑7702细胞的毒性低(IC50>100μM)，既解决了现有的顺铂耐药性癌细胞难以被顺铂类药物治疗的问题，同时也几乎不会对人体造成伤害，具有极大的医疗应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物及其衍生物和制备方法。
背景技术
癌症导致巨大的疾病负担，不仅是全球主要死因之一，也是阻碍人类期望寿命延长的重要因素。GLOBOCAN 2020数据库显示，2020年全球新发癌症19292789例，9958133例癌症患者死亡。女性乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的癌症，2020年新发乳腺癌2261419例，占总体癌症发病的11.7％，其次是肺癌(11.4％)、结直肠癌(10.0％)、前列腺癌(7.3％)和胃癌(5.6％)。肺癌仍是导致癌症死亡的首要原因，估计有1 796 144人死于肺癌，占总体癌症死亡的18.0％，其次是结直肠癌(9.4％)、肝癌(8.3％)、胃癌(7.7％)和女性乳腺癌(6.9％)。因而对于癌症治疗问题的研究是十分必要的。
目前，已经批准上市的顺铂、卡铂和奥沙利铂等铂类药物。然而这些铂类药物缺少选择性，生物利用度低，在治疗过程中出现的不良反应严重、易导致肿瘤细胞耐药性和交叉耐药性等，限制了其进一步扩大应用。因此，研发新型高效、低毒、靶向性的非铂金属抗肿瘤化疗药物具有重大的现实意义和理论价值。
此外，锌是人体内必须的微量元素，是一些重要酶(氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶、合成酶)的活性中心，在医药治疗、生物传感器等方面有广泛的应用价值。因此，选择锌作为中心金属合成配合物，是非铂类药物减少毒性的其中一个策略。色胺酮最初由产蓝植物中得到，目前国内、外关于色胺酮的研究已有部分报道，发现其对真菌、细菌、寄生虫及多种肿瘤细胞均有较强的抑制作用，显示出很好的开发价值。姜黄素(Curcumin,H-Cur)是从植物Curcuma longa姜黄的根茎中提取的，具有许多相关的药用特性，由于姜黄素具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤的作用，所以它在一些癌症模型中作为化学预防剂而被广泛研究，并在临床肿瘤学的治疗中使用。然而，目前很少有以锌(II)配合物作为高选择性抗癌药物的报道，也未见以姜黄素和色胺酮为混合配体合成锌(II)配合物的相关报道，若以此混合配体制成的锌(II)配合物为目标或许能够制备出对人肺癌耐药细胞靶向治疗的药物，以满足医药领域的需求。
因此，目前亟需设计一种能够对人肺癌耐药细胞具有选择性且有效治疗的锌(II)配合物。
发明内容
1.要解决的问题
针对现有技术中的铂类药物对人体具有强烈的毒副作用、肿瘤细胞对该类药物有耐药性而无法合理应用的问题，本发明提供基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物及其衍生物和制备方法；通过合理设计锌(II)配合物的结构和配位方式，从而有效解决现有技术中的铂类药物无法在靶向治疗肺癌方面合理应用的问题。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
本发明的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，其结构式如下：
在上述结构式中，所述R1～R12相同或不同且各自独立地为H或C1～6烷基或烷氧基或羧基或氨基或羟基或卤素；
所述X1包括H或者带有碳链的基团，X1通过H或所述碳链上的C与N成键；
对于X2和X3：所述X2和X3相同或不同且各自独立地为卤素；或X2与X3一起表示为含氧基团，所述含氧基团中至少包括两个带有孤对电子的O元素，含氧基团通过所述的两个O元素上的孤对电子分别与Zn(II)形成配位键。
优选地，所述X1、X2和X3其中一个或多个一起表示为带有色胺酮和/或姜黄素的基团，并通过上述X1所限定的方式与N成键和/或上述X2和X3所限定的方式与Zn(II)形成配位键，从而将色胺酮和/或姜黄素键合在二甲基吡啶胺-锌基体上。通过上述设置，将同样具有一定肿瘤细胞抑制作用的色胺酮和/或姜黄素键合在二甲基吡啶胺-锌基体上，利用色胺酮和/或姜黄素与二甲基吡啶胺-锌之间的协同抗癌作用，形成抗癌活性和细胞毒性选择性更为优异的配合物。需要说明的是，这种协同作用是任意单一化合物均无法达到的抗癌效果，也并非通过简单代数叠加所能达到；另外该配合物对于人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP具有更强于人肺腺癌A549细胞的抑制效果，这是从单一化合物所能产生的效果中均无法预料到的，解决了顺铂类药物对于人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP难以治疗的问题。
优选地，其结构式包括：
其中n＝2～10。
更优选地，其结构式包括：
所述n＝3～5。
优选地，包括Zn-PA或Zn-TA或Zn-TAC；所述Zn-PA为
所述Zn-TA为
所述Zn-TAC为
本发明的一种高抗癌活性配合物制备方法，所述配合物为本发明中所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物；将配体和ZnY2混合并溶于极性溶剂中进行反应，反应得到的固体为所述配合物；所述Y为卤素；所述配体包括配体A，配体A的结构式为
其中R1～R12和X1的定义如本发明中配合物所述。
优选地，具体操作步骤为：
(1)将配体A与ZnCl2混合并溶于极性溶剂中得到混合溶液；所述配体A为
(2)将所得混合溶液在60℃～100℃条件下进行反应，反应完成得到反应产物；
(3)将反应产物经过滤和干燥，得到所述配合物。
优选地，所配体A为二甲基吡啶胺；将配体A和ZnCl2按照摩尔比为(0.8～1.2)：1混合反应12h～24h，得到白色固体配合物Zn-PA，所述配合物Zn-PA为
优选地，所述配体A为
将配体A和ZnCl2按照摩尔比为(0.8～1.2)：1混合后在60℃～80℃条件下反应12h～24h，得到黄色固体配合物Zn-TA，所述配合物Zn-TA为
优选地，所述配体还包括姜黄素；将姜黄素和所述配合物Zn-TA按照摩尔比为(0.8～1.2)：1混合溶于极性溶剂中，然后在60℃～100℃条件下反应12h～24h，得到红棕色固体配合物Zn-TAC；
所述配合物Zn-TAC为
优选地，所述配体A的制备步骤为：
(1)将8-氨基吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮与5-溴戊酰氯按照摩尔比为1：(1～1.5)混合溶于极性溶剂中，然后在20℃～35℃条件下反应12h～24h，得到化合物5；所述化合物5为
(2)将化合物5和二甲基吡啶胺按照摩尔比为1：(1～1.5)混合溶于极性溶剂中，然后在35℃～65℃条件下反应12h～24h，得到所述配体A。
本发明中以上所述的极性溶剂为甲醇、乙腈、三乙胺、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和二氯甲烷中的一种或几种组合。
本发明的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，可应用为有效成份制备的体内外抗肿瘤药物，也可应用为制备靶向治疗人肺癌耐药细胞的抗肿瘤药物。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，对于癌细胞具有优异的抑制性，尤其是人肺腺癌A549细胞和人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP，其中对于人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP具有靶向抑制性，其IC50值范围维持在34.25μM以下，最优可达0.14μM±0.03μM，其体外抗肿瘤活性远远大于各配体和经典的金属基抗癌药物顺铂，体现了配合物中配体与锌(II)之间的协同作用。而且本发明的配合物对于人正常肝细胞HL-7702的毒性较低，其IC50值基本维持在100μM以上，体现出优异的细胞毒性选择性。此外，本发明中优选地配合物Zn-TAC的体内抗肿瘤效果为57.4％，明显高于临床药物顺铂(33.1％)，有望用于抗肿瘤药物的制备。综上，本发明的配合物能够对A549/DDP等癌细胞进行选择性地治疗，既解决了现有的顺铂耐药性癌细胞难以被顺铂类药物治疗的问题，同时也几乎不会对人体造成伤害，具有极大的医疗应用前景。
(2)本发明的一种高抗癌活性配合物制备方法，所述配合物为本发明中所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，将配体和ZnY2混合并溶于极性溶剂中进行反应，反应得到的固体为所述配合物，所述Y为卤素，所述配体包括配体A；通过上述方法，本发明能够制备出靶向于人肺癌耐药细胞的配合物，尤其是配合物Zn-PA、Zn-TA和Zn-TAC表现出靶向抑制人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP生长的优异性能。
附图说明
图1是本发明的配合物Zn-TAC、Zn-TA和Zn-PA的合成路线；
图2是本发明的化合物5的LC-MS谱图；
图3是本发明的配体TA的1H NMR谱图；
图4是本发明的配体TA的13C NMR谱图；
图5是本发明的配体TA的HPLC谱图；
图6是本发明的配体TA的LC-MS谱图；
图7是本发明的配合物Zn-TA的1H NMR谱图；
图8是本发明的配合物Zn-TA的13C NMR谱图；
图9是本发明的配合物Zn-TA的ESI-MS谱图；
图10是本发明的配合物Zn-TAC的1H NMR谱图；
图11是本发明的配合物Zn-TAC的ESI-MS谱图；
图12是本发明的配合物Zn-PA的1H NMR谱图；
图13是本发明的配合物Zn-PA的13C NMR谱图；
图14是本发明的配合物Zn-PA的ESI-MS谱图。
具体实施方式
下文对本发明的示例性实施例的详细描述参考了附图，该附图形成描述的一部分，在该附图中作为示例示出了本发明可实施的示例性实施例，其中本发明的特征由附图标记标识。下文对本发明的实施例的更详细的描述并不用于限制所要求的本发明的范围，而仅仅为了进行举例说明且不限制对本发明的特点和特征的描述，以提出执行本发明的最佳方式，并足以使得本领域技术人员能够实施本发明。但是，应当理解，可在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下进行各种修改和变型。详细的描述和附图应仅被认为是说明性的，而不是限制性的，如果存在任何这样的修改和变型，那么它们都将落入在此描述的本发明的范围内。此外，背景技术旨在为了说明本技术的研发现状和意义，并不旨在限制本发明或本申请和本发明的应用领域。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同；本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明；本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明所述合成方法中涉及的化合物2和化合物3可参考现有文献(Sharma,V.M.；et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,12(17):2303-2307.)进行制备。
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
本实施例提供一种基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，在本实施例中命名为Zn-TA，参照图1，其具体制备方法如下：
(1)制备化合物5：在0℃下，向含有5.98g的化合物3中加入6.80g化合物4、6.33mL三乙胺和300mL二氯甲烷，然后在25℃下反应12小时后，LC-MS显示化合物3的消耗量最大。往混合物中添加200mL冰H2O，经减压浓缩及HPLC纯化后，得到黑色固体化合物5(1.05g，粗品，纯度：49.0％)。其中化合物3可由化合物1或化合物2制得，大致方法可参照图1或者现有文献，此为现有技术内容，此处不再赘述。
对所得黑色固体产物化合物5进行如下鉴定：
1)化合物5的LC-MS谱图，其谱图如图2所示。
ESI-MS:m/z＝428.0[M+H]+，其中M为配合物化合物5的分子量。
因此，综合上述鉴定结果，可以确定所得黑色固体产物为化合物5，其结构式为
(2)制备配体TA：向化合物5(700mg)中加入454mg K2CO3、246mg NaI、393mg PA和7mL DMF，得到混合溶液，在45℃下反应12小时，LC-MS分析表明反应完全完成。经HPLC纯化混合物后，得到红色固体化合物145mg的TA(产率：23.8％，纯度：96.6％)。
对所得红色固体产物TA进行如下鉴定：
1)化合物5的LC-MS谱图，其谱图如图2所示。
ESI-MS:m/z＝428.0[M+H]+，其中M为配合物化合物5的分子量。
2)配体TA的元素分析结果，如下所示：
C32H28N6O3:理论值:C 70.57,H 5.18,N 15.43；实验值:C 70.57,H 5.21,N 15.42。
3)配体TA的1H NMR谱图，如图3所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.44–8.58(m,2H),8.35(br d,J＝8.63Hz,1H),8.28(br d,J＝7.75Hz,1H),8.17(s,1H),7.92(br d,J＝2.63Hz,2H),7.68–7.86(m,4H),7.47–7.57(m,2H),7.22–7.35(m,2H),3.94(br s,4H),2.66(br s,2H),2.30(br s,2H),1.59(br s,2H),1.16–1.22(m,2H)。
4)配体TA的13C NMR谱图，如图4所示。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ182.90,171.99,157.80,149.30,146.86,145.76,141.53,138.50,137.24,135.49,130.33(d,J＝7.27Hz,1C),127.81,127.29,123.80,122.97,117.95,114.83,67.49,59.48(br d,J＝2.91Hz,1C),53.92,36.45,25.59,23.00。
5)配体TA的HPLC谱图，如图5所示。
6)配体TA的LC-MS谱图，如图6所示。
ESI-MS:m/z＝545.2[M+H]+，其中M为配合物配体TA的分子量。
因此，综合以上鉴定结果，可以确定所得红色固体产物为配体TA，其结构式为
(3)制备配合物Zn-TA：在65.0℃下，将1.0mmol配体TA、1.0mmolZnCl2和3.5mL乙醇加入到15.0mL的高温压力管中，反应24.0h，得到黄色固体[Zn-TACl2](Zn-TA)，产率为88.6％。
对所得黄色固体产物Zn-TA进行如下鉴定：
1)配合物Zn-TA的1H NMR谱图，如图7所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.89(s,2H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,2H),7.93(q,J＝4.0,2.7Hz,2H),7.77(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.4,5.4,3.0Hz,1H),7.60(t,J＝9.5Hz,4H),4.19(s,4H),2.54(m,J＝8.5Hz,2H),2.16(t,J＝6.9Hz,2H),1.34(d,J＝11.7Hz,4H)。
2)配合物Zn-TA的13C NMR谱图，如图8所示。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ182.92,171.64,157.81,155.11,148.52,146.87,145.79,141.55,140.88,138.38,135.50,130.37,130.31,127.80,127.30,124.86,124.25,123.80,122.94,117.91,114.84,57.23,54.10,40.52,40.44,40.35,40.27,40.18,40.01,39.85,39.68,39.51,36.24,23.66,23.13。
3)配合物Zn-TA的ESI-MS谱图，其谱图如图9所示。
ESI-MS:m/z＝654.90[M-2Cl-H+(EtOH)]+，ESI-MS:m/z＝607.20[M-2Cl-H]+，其中M为配合物Zn-TA的分子量。
4)配体Zn-TA的元素分析结果，如下所示：
C32H28Cl2N6O3Zn:理论值:C 56.45,H 4.14,N 12.34；实验值:C 56.44,H 4.17,N12.32。
因此，综合以上鉴定结果，可以确定所得黄色固体产物为配合物Zn-TA，其结构式为
实施例2
本实施例提供一种基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，在本实施例中命名为Zn-TAC，参照图1，其具体制备方法如下：
在80.0℃下，将实施例1中制得的配合物1.0mmol Zn-TA、1.0mmol姜黄素、3.5mLCH3OH和0.3mL NaOH(1.0M)加入到15.0mL的高温压力管中，反应12小时，得到红棕色固体产物[Zn-TA(Cur)]Cl(Zn-TAC)，产率为69.8％。
对所得红棕色固体产物Zn-TAC进行如下鉴定：
(1)配合物Zn-TAC的1H NMR谱图，其谱图如图10所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.49(s,2H),8.90(s,1H),8.57(s,1H),8.33(dd,J＝28.5,8.4Hz,2H),8.13(s,1H),8.08–7.97(m,2H),7.93(s,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.59(s,4H),7.48–7.32(m,2H),7.21(s,2H),7.03(s,2H),6.76(s,4H),4.12(s,4H),3.81(s,6H),2.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(d,J＝56.5Hz,2H),1.67–1.51(m,2H),1.36(s,2H),0.93(t,J＝7.1Hz,2H)。
(2)配合物Zn-TAC的ESI-MS谱图，其谱图如图11所示。
ESI-MS:m/z＝975.30[M-Cl]+，其中M为配合物Zn-TAC的分子量。
(3)配体Zn-TAC的元素分析结果，如下所示：
C53H47ClN6O9Zn:理论值:C 62.85,H 4.68,N 8.30；实验值:C 62.84,H 4.67,N8.32。
因此，综合以上鉴定结果，可以确定所得红棕色固体产物为配合物Zn-TAC，其结构式为
实施例3
本实施例提供一种基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，在本实施例中命名为Zn-PA，参照图1，其具体制备方法如下：
在65.0℃下，将1.0mmol配体PA、1.0mmol ZnCl2和3.5mL MeOH加入到15.0mL的高温压力管中，反应24.0小时，得到白色固体产物[Zn-PACl2](Zn-PA)，产率为60.5％。其中PA为二甲基吡啶胺。
对所得白色固体产物Zn-PA进行如下鉴定：
(1)配合物Zn-PA的1H NMR谱图，其谱图如图12所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝5.2Hz,2H),7.93(t,J＝7.8Hz,2H),7.49(dd,J＝16.7,7.1Hz,4H),4.51(s,1H),4.06(s,4H)。
(2)配合物Zn-PA的13C NMR谱图，其谱图如图13所示。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ157.02,148.15,139.20,123.89,123.29,51.89,40.61,40.52,40.44,40.35,40.27,40.18,40.11,40.01,39.85,39.68,39.51。
(3)配合物Zn-PA的ESI-MS谱图，其谱图如图14所示。
ESI-MS:m/z＝326.60[M-2Cl+H+2(MeOH)]+，其中M为配合物Zn-PA的分子量。
(4)配合物Zn-PA的元素分析结果，如下所示：
C12H13Cl2N3Zn:理论值:C 42.95,H 3.91,N 12.52；实验值:C 42.96,H 3.95,N12.50。
因此，综合以上鉴定结果，可以确定所得白色固体产物为配合物Zn-PA，其结构式为
对比例1
本对比例提供色胺酮(Try)，直接对其进行后续癌细胞抑制实验，作为参照组与实施例进行对比。
对比例2
本对比例提供一种配体TA及其制备方法，其制备步骤与实施例1基本相同，制备完成后直接对其进行后续癌细胞抑制实验，作为参照组与实施例进行对比。
对比例3
本对比例提供姜黄素(H-Cur，H-C)，直接对其进行后续癌细胞抑制实验，作为参照组与实施例进行对比。
对比例4
本对比例提供二甲基吡啶胺(PA)，直接对其进行后续癌细胞抑制实验，作为参照组与实施例进行对比。
对比例5
本对比例提供ZnCl2，直接对其进行后续癌细胞抑制实验，作为参照组与实施例进行对比。
对比例6
本对比例提供顺铂(cisplatin)，直接对其进行后续癌细胞抑制实验，作为参照组与实施例进行对比。
为了充分说明本发明所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物及其衍生物在制药中的用途，申请人对其进行了体内外抗肿瘤活性实验。
一、基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物Zn-TA、Zn-TAC和Zn-PA对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP、人肺腺癌A549细胞以及人正常肝细胞HL-7702这3种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含100U/mL青霉素、10wt％小牛血、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2的培养箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的化合物Try、TA、Zn-TA、H-Cur、Zn-TAC、PA、Zn-PA和ZnCl2的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下各个化合物对正常细胞或所选的肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000个/孔，边缘孔用无菌PBS填充。
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔。
(3)5％CO2，37℃孵育24小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入10μL 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h。
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值。
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)、对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值，即OD值，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算各个化合物对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表1所示。
表1、配合物对各种细胞株的IC50值(μM)
从表1的IC50活性筛选结果来看，将实施例1～3和对比例1～6进行对比：配合物Zn-TA、Zn-TAC和Zn-PA对所选的癌细胞均表现出一定的增殖抑制活性，均高于相应的配体Try、TA、H-Cur、PA以及ZnCl2的活性，说明本发明以二甲基吡啶胺-锌为基体的配合物后能有效提升其在癌细胞抑制方面的协同性能。其中实施例2制得的配合物Zn-TAC能够强有效地靶向性抑制人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP的增殖，其IC50值为0.14±0.03μM，其活性比顺铂药物的活性提高了516.14倍，同时也高于Zn-TA、Zn-PA和所有配体的活性，体现了配体TA、姜黄素和锌(II)在癌细胞抑制方面的协同作用。
此外，实施例2制得的配合物Zn-TAC对人正常肝细胞HL-7702细胞毒性很小，IC50值大于100μM，这是一个有积极意义的结果，表明配合物Zn-TAC靶向性抑制人肺腺癌顺铂耐药性细胞A549/DDP的生长，同时还具有较低的肝脏毒性，即配合物Zn-TAC具有一定的细胞毒性选择性。
二、体内抑瘤实验
(1)动物要求：
品系：BALB/c裸小鼠；等级：SPF级；周龄：6-8w；体重：18-22g；性别：雄性
(2)动物来源：
由常州卡文斯实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证：SCXK(苏)2016-0010。
(3)动物实验的场所：
常州卡文斯实验动物有限公司，实验动物使用许可证：SYXK(苏)2017-0007
(4)饲养环境的要求：
SPF级，IVC独立通风系统；保持恒定温度(26±2℃)和湿度(40-70％)，开灯、熄灯各12h。
(5)饲料：
选用SPF小鼠繁殖饲料，购自北京科澳协力饲料有限公司。
(6)实验用到的主要试剂和器械：
试剂：DMSO、0.9％生理盐水、75％医用酒精、4％多聚甲醛；器械：手术剪刀、镊子、套管针、电子游标卡尺。
(7)实验的基本过程与操作
①细胞培养
实验用细胞株及细胞培养，请参照上述部分进行。
②A549/DDP裸鼠皮下移植瘤模型的制备及药效实验
收集处于对数生长期的A549/DDP细胞，用200μL无血清培养基调制成5×106个/mL活细胞浓度悬液，用1.0mL注射器抽取0.2mL悬液，然后接种于裸小鼠右腋窝皮下。当异种移植瘤生长到约1000mm3体积时，作为皮下移植瘤模型制作的瘤源，在裸小鼠身上传代。A549/DDP在裸鼠身上传4代待其生长稳定后，选取肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤鼠，颈椎脱位处死，用75％医用酒精消毒动物皮肤，剖离组织块，除去坏死部分，将瘤组织剪成1.5mm3左右小块，用套管针接种于裸鼠右腋窝皮下。用电子游标卡尺测量移植瘤瘤径，待肿瘤体积生长至90-100mm3时，将动物随机分组。将小鼠随机分为溶媒对照组和治疗组(n＝6/组)，接受以下治疗：(a)溶媒对照组，5.0％v/v二甲基亚砜/生理盐水；(b)Zn-TA，剂量为2.0mg/kg，每两天一次(10％v/v二甲基亚砜/生理盐水)；(c)Zn-TAC(2.0mg/kg)，每两天注射一次(q2d)。每三天用电子游标卡尺测瘤径，量体重，通过长度(l)和宽度(w)确定肿瘤体积，并使用公式计算体积、肿瘤体积和肿瘤生长抑制率(1)-(3)：
肿瘤体积：V＝(w2×l)/2 (1)
相对肿瘤增值率：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％ (2)
肿瘤生长抑制率：IR(％)＝(Wc-Wt)/Wc×100％ (3)
式中，w和l分别表示肿瘤的较短直径和较长直径；TRTV和CRTV分别为治疗组和对照组的RTV。(RTV：相对肿瘤体积，RTV＝Vt/V0，Vt为每次测量时的体积，V0为分组时的体积)；Wt和Wc分别是配合物治疗组和溶媒对照组的平均肿瘤重量。此外，所有实验程序均按照NIH的护理和使用实验动物的指南进行。
表2、配合物对A549/DDP的体内抑瘤作用(％)
如表2所示，在A549/DDP模型中，研究了配合物Zn-TA和Zn-TAC对体内肿瘤生长的影响。当每两天腹腔注射Zn-TA(2.0mg/kg)和Zn-TAC(2.0mg/kg)时，产生明显的抑瘤效果，肿瘤生长抑制率分别高达50.5％和57.4％。值得注意的是，配合物Zn-TAC的药效显著高于临床药物顺铂的肿瘤生长抑制率(33.1％)。
综上所述，本发明所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物及其衍生物表现出优异的体外和体内抗肿瘤活性，以及良好的细胞选择性，表明本发明所合成配合物的设计思路和合成方法是切实可行的。其中实施例2制得的配合物Zn-TAC所表现出的抗肿瘤活性和低毒性使其具有了良好的潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。
在上文中结合具体的示例性实施例详细描述了本发明。但是，应当理解，可在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下进行各种修改和变型。详细的描述和附图应仅被认为是说明性的，而不是限制性的，如果存在任何这样的修改和变型，那么它们都将落入在此描述的本发明的范围内。此外，背景技术旨在为了说明本技术的研发现状和意义，并不旨在限制本发明或本申请和本发明的应用领域。
更具体地，尽管在此已经描述了本发明的示例性实施例，但是本发明并不局限于这些实施例，而是包括本领域技术人员根据前面的详细描述可认识到的经过修改、省略、例如各个实施例之间的组合、适应性改变和/或替换的任何和全部实施例。权利要求中的限定可根据权利要求中使用的语言而进行广泛的解释，且不限于在前述详细描述中或在实施该申请期间描述的示例，这些示例应被认为是非排他性的。在任何方法或过程权利要求中列举的任何步骤可以以任何顺序执行并且不限于权利要求中提出的顺序。因此，本发明的范围应当仅由所附权利要求及其合法等同物来确定，而不是由上文给出的说明和示例来确定。
除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。摩尔量、质量、浓度、温度、时间、体积或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，1-50的范围应理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的任何数字、数字的组合、或子范围、以及所有介于上述整数之间的小数值，例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。关于子范围，具体考虑从范围内的任意端点开始延伸的“嵌套的子范围”。例如，示例性范围1-50的嵌套子范围可以包括一个方向上的1-10、1-20、1-30和1-40，或在另一方向上的50-40、50-30、50-20和50-10。
Claims (10)
1.基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，其特征在于，结构式如下：
在上述结构式中，所述R1～R12相同或不同且各自独立地为H或C1～6烷基或烷氧基或羧基或氨基或羟基或卤素；
所述X1包括H或者带有碳链的基团，X1通过H或所述碳链上的C与N成键；
对于X2和X3：所述X2和X3相同或不同且各自独立地为卤素；或X2与X3一起表示为含氧基团，所述含氧基团中至少包括两个带有孤对电子的O元素，含氧基团通过所述的两个O元素上的孤对电子分别与Zn(II)形成配位键。
2.根据权利要求1所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，其特征在于，结构式包括：
其中n＝2～10。
3.根据权利要求2所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，其特征在于，结构式包括：
所述n＝3～5。
4.根据权利要求1所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物，其特征在于，包括Zn-PA或Zn-TA或Zn-TAC；所述Zn-PA为
所述Zn-TA为
所述Zn-TAC为
5.一种高抗癌活性配合物制备方法，其特征在于，所述配合物为权利要求1～4任一项所述的基于二甲基吡啶胺-锌的高抗癌活性配合物；将配体和ZnY2混合并溶于极性溶剂中进行反应，反应得到的固体为所述配合物；所述Y为卤素；所述配体包括配体A，配体A的结构式为
其中R1～R12和X1的定义如权利要求1～4任一项所述。
6.根据权利要求5所述的一种高抗癌活性配合物制备方法，其特征在于，具体操作步骤为：
(1)将配体A与ZnCl2混合并溶于极性溶剂中得到混合溶液；所述配体A为
(2)将所得混合溶液在60℃～100℃条件下进行反应，反应完成得到反应产物；
(3)将反应产物经过滤和干燥，得到所述配合物。
7.根据权利要求6所述的一种高抗癌活性配合物制备方法，其特征在于，所配体A为二甲基吡啶胺；将配体A和ZnCl2按照摩尔比为(0.8～1.2)：1混合反应12h～24h，得到白色固体配合物Zn-PA，所述配合物Zn-PA为
8.根据权利要求6所述的一种高抗癌活性配合物制备方法，其特征在于，所述配体A为
将配体A和ZnCl2按照摩尔比为(0.8～1.2)：1混合后在60℃～80℃条件下反应12h～24h，得到黄色固体配合物Zn-TA，所述配合物Zn-TA为
9.根据权利要求8所述的一种高抗癌活性配合物制备方法，其特征在于，所述配体还包括姜黄素；将姜黄素和所述配合物Zn-TA按照摩尔比为(0.8～1.2)：1混合溶于极性溶剂中，然后在60℃～100℃条件下反应12h～24h，得到红棕色固体配合物Zn-TAC，所述配合物Zn-TAC为
10.根据权利要求8或9所述的一种高抗癌活性配合物制备方法，其特征在于，所述配体A的制备步骤为：
(1)将8-氨基吲哚并[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮与5-溴戊酰氯按照摩尔比为1：(1～1.5)混合溶于极性溶剂中，然后在20℃～35℃条件下反应12h～24h，得到化合物5；所述化合物5为
(2)将化合物5和二甲基吡啶胺按照摩尔比为1：(1～1.5)混合溶于极性溶剂中，然后在35℃～65℃条件下反应12h～24h，得到所述配体A。
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