CN104649930B - 具抗癌活性的配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的合成及应用 - Google Patents

具抗癌活性的配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的合成及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具抗癌活性的配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的合成及应用。[Zn(H2L4)2].(H2O)的分子式为：C22H28Br2N2O7Zn，分子量为：657.65。(1)将2.01g分析纯的5-溴水杨醛和15ml 的无水乙醇混合，然后加入1.051g分析纯的2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇和10ml的无水乙醇，加热、回流搅拌、冷却、结晶、静置，得到H3L4 (H3L4=2-((5-溴-2-羟基苯亚甲基)氨基)-2-甲基-1,3-丙二醇)。(2)将0.144克H3L4和0.220克分析纯二水乙酸锌溶于15-20毫升体积比为5：5的无水乙醇和自制蒸馏水的混合溶液中；(3)转入聚四氟乙烯的反应釜中，反应、降温、过滤、结晶。[Zn(H2L4)2].(H2O)能作为抗肿瘤药物应用。本发明工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好、产品纯度高并产量高。

Description

具抗癌活性的配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的合成及应用
技术领域
本发明涉及一种具抗癌活性的配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的合成及应用。
背景技术
近年来研究发现水杨醛希夫碱类配合物具有良好的抑菌、消炎、抗肿瘤等生物活性，水杨醛希夫碱配合物的合成及其生物活性的研究已成为药物化学、生物学者研究的重要课题，为社会发展和技术进步发挥着日益重要的作用。特别是高效新药紧缺的现在，开发具良好抗癌活性的药物是解决高效新药紧缺问题方法之一。配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)具有独特的生物活性，可以用作设计合成具有应用前景的低毒高效的抑菌、抗肿瘤等药物，具有潜在用途。
发明内容
本发明的目的就是为设计合成具抗癌活性的配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)，利用溶剂热法合成配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)及作为抗肿瘤药物的应用。
本发明涉及的配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的分子式为：C22H28Br2N2O7Zn，分子量为：657.65，晶体结构数据见表一，键长键角数据见表二。化合物[Zn(H2L4)2].(H2O)对人肝癌细胞株(BEL-7404)、人肝癌细胞(HepG2)、子宫颈癌细胞(HeLa)、人膀胱癌细胞(T-24)和正常人肝细胞株(HL-7702)等肿瘤细胞生长均有抑制作用。
表一：[Zn(H2L4)2].(H2O)的晶体学参数
表二：[Zn(H2L4)2].(H2O)的键长和键角(°)
Zn1–O4 2.016(4) Zn1–N1 2.101(4)
Zn1–O1 2.060(4) Zn1–O5 2.271(4)
Zn1–N2 2.085(4) Zn1–O2 2.271(4)
O4–Zn1–O1 99.14(16) N2–Zn1–O5 76.59(16)
O4–Zn1–N2 91.33(16) N1–Zn1–O5 87.97(16)
O1–Zn1–N2 96.17(16) O4–Zn1–O2 90.66(16)
O4–Zn1–N1 103.13(17) O1–Zn1–O2 164.45(13)
O1–Zn1–N1 89.73(15) N2–Zn1–O2 95.63(16)
N2–Zn1–N1 163.35(18) N1–Zn1–O2 76.23(15)
O4–Zn1–O5 166.07(15) O5–Zn1–O2 83.76(17)
O1–Zn1–O5 89.18(16)
所述[Zn(H2L4)2].(H2O)的合成方法具体步骤为：
(1)将2.01g分析纯的5-溴水杨醛置于三口烧瓶中，加入15ml的无水乙醇加热搅拌待其完全溶解，然后加入1.051g分析纯的2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇，再加入10ml的无水乙醇，水浴加热，设定温度为65℃，回流搅拌120分钟。得到的溶液于室温下冷却、自然挥发结晶，静置3天后，得到黄色的块状晶体H3L4(H3L4＝2-((5-溴-2-羟基苯亚甲基)氨基)-2-甲基-1,3-丙二醇)。
(2)将步骤(1)合成的0.144克H3L4和0.220克分析纯二水乙酸锌溶于15-20毫升体积比为5：5的无水乙醇和自制蒸馏水的混合溶液中。
(3)将步骤(2)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应120小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级[Zn(H2L4)2].(H2O)配合物。通过单晶衍射仪测定[Zn(H2L4)2].(H2O)的结构。
本发明具有工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好、产品纯度高并产量高等优点。
附图说明
图1为本发明配体H3L4的实施图。
图2为本发明配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的实施图。
图3为本发明配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的结构图。
图4为本发明配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的三维结构堆积图。
具体实施方式
实施例：
配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的分子式为：C22H28Br2N2O7Zn，分子量为：657.65，晶体结构数据见表一，键长键角数据见表二。
配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)的合成方法具体步骤为：
(1)将2.01g分析纯的5-溴水杨醛置于三口烧瓶中，加入15ml的无水乙醇加热搅拌待其完全溶解，然后加入1.051g分析纯的2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇，再加入10ml的无水乙醇，水浴加热，设定温度为65℃，回流搅拌约120分钟；得到的溶液于室温下冷却、自然挥发结晶，静置3天后，得到黄色的块状晶体H3L4(H3L4＝2-((5-溴-2-羟基苯亚甲基)氨基)-2-甲基-1,3-丙二醇)。
(2)将步骤(1)合成的0.144克H3L4和0.220克分析纯二水乙酸锌溶于15-20毫升体积比为5：5的无水乙醇和自制蒸馏水的混合溶液中。
(3)将步骤(2)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应120小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级[Zn(H2L4)2].(H2O)配合物。通过单晶衍射仪测定[Zn(H2L4)2].(H2O)的结构。
具抗癌活性的[Zn(H2L4)2].(H2O)对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1)细胞株与细胞培养：
本实验选用人肝癌细胞株(BEL-7404)，人肝癌细胞(HepG2)，子宫颈癌细胞(HeLa)，人膀胱癌细胞(T-24)，正常人肝细胞株(HL-7702)等5种人细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测化合物的配制：
所用的[Zn(H2L4)2].(H2O)的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mLPBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。
配合物[Zn(H2L4)2].(H2O)对人肝癌细胞株(BEL-7404)、人肝癌细胞(HepG2)、子宫颈癌细胞(HeLa)、人膀胱癌细胞(T-24)和正常人肝细胞株(HL-7702)肿瘤细胞生长的抑制率见表三，对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值见表四。
表三：[Zn(H2L4)2].(H2O)对不同细胞株的抑制率
BEL-7404 HepG2 HeLa T-24 HL-7702
43.77±1.12 23.69±1.14 45.03±0.88 49.7±1.54 38.09±1.73
表四：[Zn(H2L4)2].(H2O)对不同细胞株的半数抑制浓度(IC50，μM)
BEL-7404 HepG2 HeLa T-24 HL-7702
21.35±1.38 33.15±1.28 20.11±0.69 17.06±1.81 26.66±1.27

Claims (2)

1.一种具抗癌活性的配合物[Zn(H2L4)2]·(H2O)，其特征在于配合物[Zn(H2L4)2]·(H2O)分子式为：C22H28Br2N2O7Zn，分子量为：657.65，晶体结构数据见表一，键长键角数据见表二；
所述配合物[Zn(H2L4)2]·(H2O)的合成方法具体步骤为：
(1)将2.01g分析纯的5-溴水杨醛置于三口烧瓶中，加入15mL的无水乙醇加热搅拌待其完全溶解，然后加入1.051g分析纯的2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇，再加入10mL的无水乙醇，水浴加热，设定温度为65℃，回流搅拌120分钟；得到的溶液于室温下冷却、自然挥发结晶，静置3天后，得到黄色的块状晶体H3L4，H3L4为2-((5-溴-2-羟基苯亚甲基)氨基)-2-甲基-1,3-丙二醇；
(2)将0.144克步骤(1)合成的H3L4和0.220克分析纯二水乙酸锌溶于15-20毫升体积比为5：5的无水乙醇和自制蒸馏水的混合溶液中；
(3)将步骤(2)所得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应120小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级配合物[Zn(H2L4)2]·(H2O)；通过单晶衍射仪测定配合物[Zn(H2L4)2]·(H2O)的结构；
表一：{[Zn(H2L4)2]·.(H2O)}的晶体学参数
表二：{[Zn(H2L4)2]·.(H2O)}的键长和键角°
Zn1–O4 2.016(4) Zn1–N1 2.101(4)1 --> Zn1–O1 2.060(4) Zn1–O5 2.271(4) Zn1–N2 2.085(4) Zn1–O2 2.271(4) O4–Zn1–O1 99.14(16) N2–Zn1–O5 76.59(16) O4–Zn1–N2 91.33(16) N1–Zn1–O5 87.97(16) O1–Zn1–N2 96.17(16) O4–Zn1–O2 90.66(16) O4–Zn1–N1 103.13(17) O1–Zn1–O2 164.45(13) O1–Zn1–N1 89.73(15) N2–Zn1–O2 95.63(16) N2–Zn1–N1 163.35(18) N1–Zn1–O2 76.23(15) O4–Zn1–O5 166.07(15) O5–Zn1–O2 83.76(17) O1–Zn1–O5 89.18(16)
。
2.根据权利要求1所述的配合物[Zn(H2L4)2]·(H2O)的应用，其特征在于配合物[Zn(H2L4)2]·(H2O)作为制备抗肝癌、子宫颈癌和膀胱癌药物应用。
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