CN110903308A - 具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110903308A CN110903308A CN201910967851.6A CN201910967851A CN110903308A CN 110903308 A CN110903308 A CN 110903308A CN 201910967851 A CN201910967851 A CN 201910967851A CN 110903308 A CN110903308 A CN 110903308A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- complex
- rare earth
- dmf
- iii
- cancer cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了三例具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用。所述稀土配合物的分子式为(Et3NH)[Ln(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF,Ln表示Tb(III)、Ho(III)、或Er(III)。其制备方法为:取2‑甲基‑5,7‑二溴‑8‑羟基喹啉和稀土金属的硝酸盐置于混合溶剂中,溶解后用三乙胺调节体系的pH=7.5‑8.3,于加热条件下反应,反应物静置,有晶体析出,收集晶体,即得到相应的目标配合物。申请人的试验结果表明,这三例稀土配合物能够选择性抑制人卵巢癌细胞,且活性显著,有望开发成抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及稀土配合物,具体涉及具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的 稀土配合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一种动态和异质性疾病,具有高死亡率和发病率。选择性地将治 疗剂递送到实体瘤中被认为是实现长期疾病缓解和治愈的主要方法之一。肿 瘤中治疗剂浓度的选择性增加已成为大量药物输送研究的主要目标。该方法 基于以下假设:肿瘤组织中较高的药物浓度导致更高的治疗效果。自20世纪 50年代早期以来,已经开发了许多类型的药物递送系统用于癌症治疗。已经 在各种动物模型和患者中证明了改善的肿瘤药物递送和治疗功效。许多输送 系统已在临床试验中进行了测试,其中一些已被批准用于临床。铂复合物因 其在联合治疗中的高效率而在化学治疗剂中脱颖而出。然而,它们也显示出 毒性和耐药性等不足。特别是,顺铂的临床应用受到其不良副作用(包括耳毒 性和肾毒性)的严重限制,从而降低患者在治疗期间的耐受性并干扰长期的生 活质量。因此,有必要探索其他作用高效、副作用更少的非铂类复合物,其 药物。
喹啉和羟基喹啉被认为是一种特殊的结构,因为这些杂环广泛存在于天 然和合成的生物活性分子中,其与不同的靶标相互作用,在多种疾病状态中 诱导重要的功能变化。喹啉衍生物的化学研究在过去几年中甚至直到现在仍 受到特别的关注,研究人员已经合成了多种以喹啉为载体的抗疟药、抗过敏 药、抗病毒药、抗炎药和杀菌药等。已有的试验表明,2-甲基-5,7-二溴-8-羟 基喹啉对多种肿瘤细胞不具抗增殖活性(IC50>50uM),目前尚未见有以2-甲基 -5,7-二溴-8-羟基喹啉为配体与镧系金属铽、钬和铒进行构筑使所得配合物能 够选择性抑制人卵巢癌细胞(SK-OV-3)的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供三例结构新颖的具有人卵巢癌细胞选择 性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用。
本发明所述的具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物,其分子 式为:(Et3NH)[Ln(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF,其中,Ln表示Tb(III)、Ho(III)、 或Er(III)。
上述技术方案中,Ln表示Tb(III)、Ho(III)或Er(III)时,对应所表示的稀 土配合物具体如下:
当Ln为Tb(III)时,所述稀土配合物为铽配合物,其分子式为 (Et3NH)[Tb(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF;所述铽配合物属于正交晶系,Pbca空 间群,晶胞参数为:α=90.00 °,β=90.00°,γ=90.00°;
当Ln为Ho(III)时,所述稀土配合物为钬配合物,其分子式为 (Et3NH)[Ho(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF;所述钬配合物属于正交晶系,Pbca空 间群,晶胞参数为:α=90.00 °,β=90.00°,γ=90.00°;
当Ln为Er(III)时,所述稀土配合物为铒配合物,其分子式为 (Et3NH)[Er(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF;所述钬配合物属于正交晶系,Pbca空 间群,晶胞参数为:α=90.00 °,β=90.00°,γ=90.00°。
本发明还提供上述具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物的制 备方法,具体为:取2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉和稀土金属的硝酸盐置于混 合溶剂中,溶解后用三乙胺调节体系的pH=7.5-8.3,于加热条件下反应,反 应物静置,有晶体析出,收集晶体,即得到相应的目标配合物;其中,所述 的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和水的组合物。
上述制备方法中,2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉和稀土金属的硝酸盐的摩 尔比为化学计量比,在实际操作过程中,稀土金属的硝酸盐的量可相对过量 一些。所述稀土金属的硝酸盐分别为铽、钬和铕的硝酸盐,具体为六水合硝 酸铽、六水合硝酸钬和六水合硝酸铒。在混合溶剂的组成中,N,N-二甲基甲 酰胺和水的体积比为2-4:1,更优选为3-4:1。所述混合溶剂的用量可根据 需要确定,通常以能溶解参加反应的原料为宜。具体地,以1mmol的2-甲基 -5,7-二溴-8-羟基喹啉为基准计算,全部原料所用混合溶剂的总用量一般为 5-10mL。在具体溶解的步骤中,可将稀土金属的硝酸盐与2-甲基-5,7-二溴-8- 羟基喹啉分别用混合溶剂溶解,再混合在一起反应,也可将稀土金属的硝酸 盐与2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉混合后再加混合溶剂溶解。
上述制备方法中,优选调节体系的pH=7.8-8.0。
上述制备方法中,通常是将调节pH值后所得的混合液置于容器中,经 液氮冷冻后抽至真空,密封后再置于加热条件下反应。所述反应优选是在 ≥50℃的条件下进行,进一步优选在60-100℃的条件下进行,更优选是在 80-100℃条件下进行。当反应在60-100℃条件下进行时,反应时间通常控制 在48-80h。反应通常采用一端封闭的厚壁硬质玻璃管来盛装调节pH值后所 得的混合液。
本发明还包括上述具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其 药效学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括一种药物组合物,其含有治疗上有效剂量的上述任一 稀土配合物或其药效学上可接受的盐。
与现有技术相比,本发明提供了三例结构新颖的基于2-甲基-5,7-二溴-8- 羟基喹啉构筑的稀土配合物及其制备方法,申请人的试验结果表明,这三例 稀土配合物能够选择性抑制人卵巢癌细胞(SK-OV-3),且活性显著,有望开发 成抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明所述配合物Tb1的晶体结构图;
图2为本发明所述配合物Ho1的晶体结构图;
图3为本发明所述配合物Er1的晶体结构图;
图4为本发明所述配合物Tb1溶解在DMF中的阳离子模式下的电喷雾 质谱图;
图5为本发明所述配合物Tb1溶解在DMF中的阴离子模式下的电喷雾 质谱图;
图6为图4中各框架峰的质谱拟合图,其中(a)为配合物Tb1在 m/z=1897.24位置处的质谱拟合图,(b)为配合物Tb1在m/z=1970.30位置处的 质谱拟合图,(c)为配合物Tb1在m/z=936.79位置处的质谱拟合图,(d)为配合 物Tb1在m/z=1009.84位置处的质谱拟合图;
图7为图5中配合物Tb1在m/z=1422.44位置处质谱拟合图;
图8为本发明所述配合物Ho1溶解在DMF中的阳离子模式下的电喷雾 质谱图;
图9为本发明所述配合物Ho1溶解在DMF中的阴离子模式下的电喷雾 质谱图;
图10为图8和9中部分框架峰的质谱拟合图,其中(a)为配合物Ho1在 m/z=1015.85位置处的质谱拟合图,(b)为配合物Ho1在m/z=942.79位置处的 质谱拟合图,(c)为配合物Ho1在m/z=1147.58位置处的质谱拟合图,(d)为配 合物Ho1在m/z=1982.31位置处的质谱拟合图;(e)为配合物Ho1在m/z =1428.45位置处的质谱拟合图;
图11为本发明所述配合物Er1溶解在DMF中的阳离子模式下的电喷雾 质谱图;
图12为本发明所述配合物Er1溶解在DMF中的阴离子模式下的电喷雾 质谱图;
图13为图10和11中部分框架峰的质谱拟合图,其中(a)为配合物Er1在 m/z=1018.85位置处的质谱拟合图,(b)为配合物Er1在m/z=943.79位置处的 质谱拟合图,(c)为配合物Er1在m/z=1913.26位置处的质谱拟合图,(d)为配 合物Er1在m/z=1431.45位置处的质谱拟合图;(e)为配合物Er1在m/z =1150.58位置处的质谱拟合图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的 内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中涉及的2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉采用以下方法制备:
将0.1mol 2-甲基-8羟基喹啉加入到100mL冷的冰醋酸中,然后把0.05 mol二溴海因分成两份,分批加入到底物的冰醋酸溶液中。每份加完后,继 续在冰水浴中反应。3h后反应结束,将反应液倒入到冰水中,不断地搅拌, 得到黄色的沉淀。抽滤,滤饼用冰水冲洗三次,常温下干燥,得到黄色的固 体,粗品用甲醇重结晶。元素分析(%)(C10H7NOBr2),实验值:C,37.83,H, 2.35,N,4.36;理论值:C,37.89,H,2.22,N,4.42。IR(KBr,cm-1):2843(m),1581(s),1494(m),1427(s),1302(s),1244(s),1187(m),926(s),724(m), 657(m),532(w)。
实施例1:铽配合物(Et3NH)[Tb(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF(在本申请中也 简称配合物Tb1)的制备
将64mg(0.2mmol)2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉(在本申请中也简称配体 HL)和46mg(0.1mmol)Tb(NO3)3·6H2O加到一端封闭长约18cm的Pyrex管 中,加入1.25mL由DMF和H2O组成的混合溶剂(DMF和H2O的体积比为 4:1),滴加2滴Et3N(搅拌均匀后体系的pH值为7.8),将Pyrex管抽真空, 将其另一端封口。将封好的Pyrex管放入80℃的烘箱中,反应72h,取出, 缓慢冷却至室温,可观察到Pyrex管底部有黄色条状晶体析出,收集晶体, 干燥。产率为80%(基于Tb(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行表征:
1)元素分析(%):实验值:C,36.31,H,3.11,N,5.11;理论值:C,36.44, H,3.00,N,5.20。
2)红外分析:IR(KBr,cm-1):3440(s),3043(w),1662(s),1553(s),1437 (s),1357(w),1250(m),1089(w),927(w),744(s),637(w)。
3)晶体结构分析:
通过单晶衍射测定表面结构完好的黄色条状晶体以确定其晶体结构,所 得晶体结构数据如下述表1所示,部分键长键角数据如下述表2所示,所得 黄色条状晶体的晶体结构如图1所示,确定所得黄色条状晶体为配合物Tb1 (即铽配合物(Et3NH)[Tb(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF)。
表1:配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的晶体结构数据表
表2:配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的部分键长键角数据表
配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的晶体结构相似,不同之处在于, 中心金属原子不同,他们都属正交晶系,Pbca空间群,配位构型为四方反 棱柱,中心金属Tb,Ho,Er离子均为八配位,分别与四个配体上的四个氧 原子(O1,O2,O3,O4)、四个氮原子(N1,N2,N3,N4)配位。其中键长: Er1—O3:Er1—O2:Er1—O1:Er1—O4:Er1—N3:Er1—N2:Er1—N4:Er1—N1: 所有的稀土中心原子与配位原子N、O之间的键长都处于正常的 Ln-N与Ln-O键长范围内。
对比例1-1
重复实施例1,不同的是,将混合溶剂改为DMF单一的溶剂。结果没有 晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
对比例1-2
重复实施例1,不同的是,将混合溶剂中的DMF用二氯甲烷、氯仿或 DMSO替代。希望用替代的溶剂分子能取代参与配位的DMF分子,亦或是 得到新的结构的配合物,但均未得到晶体。
对比例1-3
重复实施例1,不同的是,不同的是,用水合乙酸铽、六水合高氯酸铽 或六水氯化铽代替Tb(NO3)3·6H2O,希望得到配合物Tb1亦或是新的结构的 配合物,但均未得到晶体,说明用其它铽盐无法达到形成铽配合物和结晶的 热力学条件。
实施例2:配合物Tb1的制备
重复实施例1,不同的是:将混合溶剂中DMF和H2O的体积比更改为2: 1,用Et3N调节体系的pH=8.0,将反应改在50℃条件下进行,反应的时间为 80h。
结果得到黄色条状晶体。产率79%(基于Tb(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外分析及单晶衍射分析,确定所 得的黄色条状晶体为目标产物配合物Tb1。
实施例3:配合物Tb1的制备
重复实施例1,不同的是:将混合溶剂中DMF和H2O的体积比更改为3: 1,用Et3N调节体系的pH=7.5,将反应改在100℃条件下进行。
结果得到黄色条状晶体。产率77%(基于Tb(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外分析及单晶衍射分析,确定所 得的黄色条状晶体为目标产物配合物Tb1。
实施例4:钬配合物(Et3NH)[Ho(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF(在本申请中也 简称配合物Ho1)的制备
将64mg(0.2mmol)配体HL和48mg(0.1mmol)Ho(NO3)3·6H2O加到一 端封闭长约18cm的Pyrex管中,加入1.25mL由DMF和H2O组成的混合 溶剂(DMF和H2O的体积比为4:1),滴加2滴Et3N(搅拌均匀后体系的pH值 为8.1),将Pyrex管抽真空,将其另一端封口。将封好的Pyrex管放入80℃ 的烘箱中,反应72h,取出,缓慢冷却至室温,可观察到Pyrex管底部有黄色条状晶体析出,收集晶体,干燥。产率为71%(基于Ho(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行表征:
1)元素分析(%):实验值:C,36.19,H,3.09,N,5.09;理论值:C,36.30, H,2.98,N,5.18。
2)红外分析:IR(KBr,cm-1):3450(s),3063(w),1672(s),1533(s),1433 (s),1354(w),1250(m),1069(w),937(w),723(s),633(w)。
3)晶体结构分析:
通过单晶衍射测定表面结构完好的黄色条状晶体以确定其晶体结构,所 得晶体结构数据如上述表1所示,部分键长键角数据如上述表2所示,所得 黄色条状晶体的晶体结构如图2所示,确定所得黄色条状晶体为配合物Ho1 (即钬配合物(Et3NH)[Ho(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF)。
对比例2-1
重复实施例4,不同的是,将混合溶剂改为DMF单一的溶剂。结果没有 晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
对比例2-2
重复实施例4,不同的是,将混合溶剂中的DMF用二氯甲烷、氯仿或 DMSO替代。希望用替代的溶剂分子能取代参与配位的DMF分子,亦或是 得到新的结构的配合物,但均未得到晶体。
对比例2-3
重复实施例4,不同的是,不同的是,用Ho(C2H3O2)3·4H2O、高氯酸钬 六水合物或氯化钬六水合物代替Ho(NO3)3·6H2O,希望得到配合物Ho1亦或 是新的结构的配合物,但均未得到晶体,说明用其它钬盐无法达到形成钬配 合物和结晶的热力学条件。
实施例5:配合物Ho1的制备
重复实施例4,不同的是:将混合溶剂中DMF和H2O的体积比更改为1: 1,用Et3N调节体系的pH=7.8,将反应的时间改为60h。
结果得到黄色条状晶体。产率77%(基于Ho(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外分析及单晶衍射分析,确定所 得的黄色条状晶体为目标产物配合物Ho1。
实施例6:配合物Ho1的制备
重复实施例4,不同的是:将混合溶剂中DMF和H2O的体积比更改为2: 1,用Et3N调节体系的pH=8.3,将反应改在60℃条件下进行。
结果得到黄色条状晶体。产率71%(基于Ho(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外分析及单晶衍射分析,确定所 得的黄色条状晶体为目标产物配合物Ho1。
实施例7:铒配合物(Et3NH)[Er(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF(在本申请中也简 称配合物Er 1)的制备
将64mg(0.2mmol)配体HL和49mg(0.1mmol)Er(NO3)3·6H2O加到一端 封闭长约18cm的Pyrex管中,加入1.25mL由DMF和H2O组成的混合溶 剂(DMF和H2O的体积比为4:1),滴加2滴Et3N(搅拌均匀后体系的pH值为 8.0),将Pyrex管抽真空,将其另一端封口。将封好的Pyrex管放入80℃的 烘箱中,反应72h,取出,缓慢冷却至室温,可观察到Pyrex管底部有黄色 条状晶体析出,收集晶体,干燥。产率为76%(基于Er(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行表征:
1)元素分析(%):实验值:C,36.17,H,3.07,N,5.08;理论值:C,36.25, H,2.98,N,5.17。
2)红外分析:IR(KBr,cm-1):3460(s),3033(w),1642(s),1553(s),1433 (s),1347(w),1220(m),1089(w),945(w),734(s),637(w)。
3)晶体结构分析:
通过单晶衍射测定表面结构完好的黄色条状晶体以确定其晶体结构,所 得晶体结构数据如上述表1所示,部分键长键角数据如上述表2所示,所得 黄色条状晶体的晶体结构如图3所示,确定所得黄色条状晶体为配合物Er 1(即配合物(Et3NH)[Er(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF)。
对比例3-1
重复实施例7,不同的是,将混合溶剂改为DMF单一的溶剂。结果没有 晶体或其它形状(如粉末)产物生成。
对比例3-2
重复实施例7,不同的是,将混合溶剂中的DMF用二氯甲烷、氯仿或 DMSO替代。希望用替代的溶剂分子能取代参与配位的DMF分子,亦或是 得到新的结构的配合物,但均未得到晶体。
对比例3-3
重复实施例7,不同的是,不同的是,用Er(C2H3O2)3·4H2O、高氯酸铒六 水合物或ErCl3·6H2O代替Er(NO3)3·6H2O,希望得到配合物Er1亦或是新的 结构的配合物,但均未得到晶体,说明用其它铒盐无法达到形成铒配合物和 结晶的热力学条件。
实施例8:配合物Er1的制备
重复实施例7,不同的是:将混合溶剂中DMF和H2O的体积比更改为3: 1,用Et3N调节体系的pH=8.3。
结果得到黄色条状晶体。产率75%(基于Er(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外分析及单晶衍射分析,确定所 得的黄色条状晶体为目标产物配合物Er1。
实施例9:配合物Er1的制备
重复实施例7,不同的是:将混合溶剂中DMF和H2O的体积比更改为2: 1,用Et3N调节体系的pH=7.5,将反应改在90℃条件下进行。
结果得到黄色条状晶体。产率78%(基于Er(NO3)3·6H2O)。
对本实施例所得产物进行元素分析、红外分析及单晶衍射分析,确定所 得的黄色条状晶体为目标产物配合物Er1。
实施例10:配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的质谱分析
从按前述实施例方法制得的配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1晶 体中各挑出1~2颗,用色谱甲醇超声清洗2次,去掉色谱甲醇后,加入 DMF溶解,离心后加色谱甲醇稀释再进样,阳离子和阴离子模式下收集 m/z=250~2500的范围,得到各配合物不加电压模式下的质谱峰图(如图 4-13)。
配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的单晶质谱拟合数据如下述表3 所示。
表3配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的单晶质谱拟合数据
质谱分析:在阳离子模式中,配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的 晶体,在质谱条件下,都出现了表现为[LnL2DMF2]+结构的框架峰,即,配合 物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1中,在m/z=936.79,942.79,943.79的 位置处,通过拟合得到Tb(C10H6Br2ON)2(C3H7NO)2 +(cal.936.79),[Ho(C10H6 Br2ON)2(C3H7NO)2]+(cal.942.79),[Er(C10H6Br2ON)2(C3H7NO)2]+(cal.943.7 9),可以看出,是结构的主框架失去两个配体,又结合了两个DMF溶剂分子, 显示+1价的峰;相同的,配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1在m/z=1 009.84,1015.85,1016.85的位置处,通过拟合得到[Tb(C10H6Br2ON)2(C3H7N O)3]+,[Ho(C10H6Br2ON)2(C3H7NO)3]+,[Er(C10H6Br2ON)2(C3H7NO)3]+是结构的 主框架失去两个配体,又结合了三个DMF溶剂分子,显示+1价的峰;另外, 配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1在m/z=1970.30,1982.31,1913.26 的位置处,通过拟合得到Tb2(C10H6Br2NO)5(C3H7NO)+,[Ho2(C10H6Br2ON)5(C 3H7NO)]+,[Er2(C10H6Br2ON)5]+,通过结构分析发现,配合物Tb1、配合物Ho 1和配合物Er1都出现了结构的主框架的两核的片段峰,这为合成更高核数化 合物提供指导意义;在阴离子模式下,配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er 1都出现了表现为[LnL4]-结构的框架峰,这是配合物Tb1、配合物Ho1和配 合物Er1的晶体结构框架峰,证明配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1在 质谱条件下可稳定存在。由上图分析发现:在不加电压的情况下,配合物Tb 1、配合物Ho1和配合物Er1的框架是稳定存在的。
实验例:配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1的生物活性分析
1.实验仪器
二氧化碳培养箱MCO96(Osaka,Japan);超净工作台 HB-402V(Hanbeak,Korea);倒置显微镜PM-10AK(Olympus,Japan);酶标仪 FACS Aria II(BD公司),流式细胞仪EL×800(Bio Tekinstruments,USA)。
2.实验试剂
PPMI1640培养液,浓度为2.0×10-3mol·L-1的2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉 配体,配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1等溶液(二甲基亚砜作为溶剂所 配制),二甲基亚砜(分析纯),PBS(pH=7.43的磷酸缓冲液),胎牛血清,碘化 丙啶(PI),MTT(分析纯)。
3.实验所用细胞株:人膀胱癌细胞(T-24)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)和人 宫颈癌细胞(HeLa)。所有细胞株均购于中国上海生物科学研究所。
4.MTT法对细胞的抑制活性筛选
实验中所使用的配体HL、配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1,纯度 均大于或等于95%。用DMSO作为辅助溶剂,将配合物配制成浓度为 100μg/mL的溶液,且DMSO的最终浓度小于或等于1%。测试在这个浓度下 配体HL、DMSO等对各种人体癌细胞的抑制率。依据实验数据结果,如果 该配合物满足对正常细胞毒性不大且抑制率≥50%、符合光镜下细胞受抑(或 者受损)形态变化(比如细胞破碎、皱缩、漂浮等)的条件,则该配合物可以判 断认定为初次检测试验有效。
5.体外抗肿瘤细胞抑制率及IC50值
实验测定选用的配体HL、各配合物浓度均为20μM,顺铂的浓度为100 μM,用于试验的细胞分别为T-24、SK-OV-3、HeLa。测定在相应浓度下配 体HL及配合物Er1,Ho1,Tb1对3种不同细胞株的抑制率,相应癌细胞株的 IC50值如表4所示。
表4各药物对3种人细胞株在48小时后的IC50值
由表中数据可知,配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1对所测试的三 种肿瘤细胞都具有不同程度的抑制活性,优于cis-Pt(DMSO)2Cl2和配体HL。 值得关注的是,配合物Tb1、配合物Ho1和配合物Er1都对SK-OV-3人卵巢 癌细胞的抑制活性明显高于其它肿瘤细胞株,IC50值为2.95±1.19μM, 1.99±1.17μM,1.68±1.28μM(而顺铂药物对该细胞株的IC50值为13.66±0.31 μM),说明本发明所述稀土配合物能够选择性的抑制SK-OV-3人卵巢癌细胞的增殖。
Claims (8)
1.具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物,其特征在于:
该所述稀土配合物的分子式为:(Et3NH)[Ln(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF,其中,Ln表示Tb(III)、Ho(III)、或Er(III)。
2.根据权利要求1所述的具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物,其特征在于:
当Ln为Tb(III)时,所述稀土配合物为铽配合物,其分子式为(Et3NH)[Tb(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF;所述铽配合物属于正交晶系,Pbca空间群,晶胞参数为:α=90.00°,β=90.00°,γ=90.00°;
当Ln为Ho(III)时,所述稀土配合物为钬配合物,其分子式为(Et3NH)[Ho(C10H6NOBr2)4]·H2O·DMF;所述钬配合物属于正交晶系,Pbca空间群,晶胞参数为:α=90.00°,β=90.00°,γ=90.00°;
3.权利要求1所述的具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物的制备方法,其特征在于:取2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉和稀土金属的硝酸盐置于混合溶剂中,溶解后用三乙胺调节体系的pH=7.5-8.3,于加热条件下反应,反应物静置,有晶体析出,收集晶体,即得到相应的目标配合物;其中,所述的混合溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水的组合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述混合溶剂的组成中,N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为2-4:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:反应在≥50℃的条件下进行。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:反应在60-100℃的条件下进行。
7.权利要求1所述具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其药效学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药物组合物,含有治疗上有效剂量的权利要求1中任一稀土配合物或其药效学上可接受的盐。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910967851.6A CN110903308A (zh) | 2019-10-12 | 2019-10-12 | 具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910967851.6A CN110903308A (zh) | 2019-10-12 | 2019-10-12 | 具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110903308A true CN110903308A (zh) | 2020-03-24 |
Family
ID=69815563
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910967851.6A Pending CN110903308A (zh) | 2019-10-12 | 2019-10-12 | 具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110903308A (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450236A (zh) * | 2013-08-23 | 2013-12-18 | 广西师范大学 | 6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用 |
-
2019
- 2019-10-12 CN CN201910967851.6A patent/CN110903308A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450236A (zh) * | 2013-08-23 | 2013-12-18 | 广西师范大学 | 6-羟基氧化异阿朴啡稀土配合物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HUA-HONG ZOU等: "Bifunctional Mononuclear Dysprosium Complexes: Single-Ion Magnet Behaviors and Antitumor Activities", 《INORG. CHEM.》 * |
ZHEN-FENG CHEN等: "High antitumor activity of 5,7-dihalo-8-quinolinolato cerium complexes", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1430061B1 (en) | Inclusion compound comprising cucurbituril derivatives as host molecule and pharmaceutical composition comprising the same | |
Mendoza-Díaz et al. | Synthesis and characterization of mixed ligand complexes of copper with nalidixic acid and (N N) donors. Crystal structure of [Cu (Phen)(Nal)-(H2O)] NO3· 3H2O | |
WO2018214886A1 (zh) | 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途 | |
JP2018503634A (ja) | サイクリン依存性タンパク質キナーゼインヒビターのヒドロキシエチルスルホン酸塩、その結晶形およびその製造方法 | |
CN112125911B (zh) | Cdk9抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN110878046A (zh) | 基于2-甲基-5,7-二氯-8-羟基喹啉构筑的稀土配合物及其制备方法和应用 | |
CN111704635B (zh) | 一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物及其制备方法和应用 | |
JP3579423B2 (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
CN105254679B (zh) | 单6-(氮杂环取代)蒽醌二氯化铂配合物及其制备方法和应用 | |
CN110903308A (zh) | 具有人卵巢癌细胞选择性抑制作用的稀土配合物及其制备方法和应用 | |
CN110156841B (zh) | 一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法 | |
CN104774221A (zh) | 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用 | |
CN109020997B (zh) | 3-苯并咪唑-6,7-胡椒环-2(1h)-喹啉酮-锌配合物及其制备方法和应用 | |
CN110950800A (zh) | 基于2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉构筑的稀土配合物及其制备方法和应用 | |
EP1043316B1 (en) | Nitroimidazole derivatives as sensitivity enhancers for chemotherapy and radiotherapy | |
CN110981898A (zh) | 低毒性的稀土配合物及其制备方法和应用 | |
CN113735781B (zh) | 一种铜配合物及其制备方法和应用 | |
CN111116616B (zh) | 一种锌的Schiff碱配合物的制备方法及其应用 | |
CN105440082A (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 | |
Shang et al. | Various structures of complexes fabricated using transition metals and triazole ligands and their inhibition effects on xanthine luminescence | |
CN105198932A (zh) | 洛铂二水合物、制备方法及药物应用 | |
CN110256482B (zh) | 一种杂多钒酸盐化合物及其制备方法 | |
CN106883271B (zh) | 抗肿瘤活性的ONS三齿配体Pt(II)配合物及其制备方法和应用 | |
WO2020096041A1 (ja) | (S)-2-アミノ-3-{4-[(5-アミノ-2-フェニルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メトキシ]-3,5-ジクロロフェニル}プロパン酸・1塩酸塩、その1水和物、およびその結晶とその製造方法 | |
CN105440083A (zh) | 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200324 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |