CN116970004A - 一种非布司他四价铂前药、制备方法及制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药学技术领域，公开了一种非布司他四价铂前药、制备方法及制剂。本发明首次合成四价铂前药非布司他‑顺铂，非布司他‑奥沙利铂两种小分子四价铂前药，并制成了非布司他‑顺铂纳米制剂。该纳米制剂解决了顺铂水溶性差、先天性或获得性耐药、毒副作用明显等的缺点，具有被动靶向肿瘤组织等诸多优点，不仅经济实用，还为工业生产提供可能。利用“药物重定位”的思想，对非布司他的抗肿瘤效果进行进一步研究，并实现了和铂类药物的联合抗肿瘤，同时采用无载体的制剂手段，避免了载体的未知毒性，制剂安全性好，且通过纳米制剂实现了铂类药物的肿瘤靶向性，增强肿瘤部位蓄积的同时降低了全身性的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药学技术领域，尤其涉及一种非布司他四价铂前药、制备方法及制剂。
背景技术
化疗是癌症的常用治疗手段，在临床应用中，铂类药物是最广泛的广谱抗癌药之一，包括第一代铂类化合物顺铂(Cisplatin,CDDP)、第二代铂类化合物卡铂(Carboplatin,CBP)、第三代铂类化合物奥沙利铂(Oxaliplatin,L-OHP)等。其中，顺铂作为首个被批准的铂类药物，应用范围从最初的睾丸癌扩展到目前的膀胱癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌等多种实体肿瘤。铂类药物以DNA为靶点，影响其正常的复制和转录，导致细胞凋亡或坏死，达到抗肿瘤效果。铂类药物具有结构简单、疗效确切等优点，但也存在水溶性差、先天性或获得性耐药、毒副作用明显等问题，往往不能引起有效的细胞凋亡。因此，如何提高铂类药物的抗肿瘤活性以及降低铂类药物的毒副作用一直是铂类抗肿瘤药物的研究热点。
研究表明，二价铂Pt(Ⅱ)向四价铂Pt(Ⅳ)前药的转化可以有效改善铂基抗癌剂的治疗效果。Pt(Ⅳ)前药进入肿瘤细胞后，在细胞内还原性物质的作用下，分解成Pt(Ⅱ)以及轴向活性配体，两者协同发挥抗肿瘤活性。与Pt(Ⅱ)相比，Pt(Ⅳ)前药具有正八面体构型更具动力学惰性，可以减轻毒副作用。并且，Pt(Ⅳ)前药轴向位置更易于化学修饰，因此可以通过在轴向位置引入不同的活性基团赋予其所需的药理作用。
现有技术的中国专利：CN112961188B，公开日：2021年06月15日，公开了一种四价铂前药苄达酸铂、其制剂及制备方法和应用。现有技术的中国专利：CN112961190A，公开日：2021年06月15日，公开了一种藜芦酸四价铂及其制备方法和应用。上述现有技术中，仅提出了一种制备方法，非布司他(Febuxostat,FBX)是一种降尿酸药物，而本发明中的能选择性的抑制黄嘌呤氧化酶，此类抑制剂作为四价铂的轴向基团，上述技术方案并没有记载。
FBX针对恶性肿瘤患者预防细胞溶解综合征的效果也得到了公认。近年来，FBX在抗肿瘤中的应用也被广泛研究。基于以上研究，拟对FBX进行“药物重定位”，即对已知药理作用的分子挖掘其新用途。FBX化学结构式含有的羧基官能团有利于其进行进一步的化学修饰，可作为Pt(Ⅳ)前药的修饰配体。非布司他结构式为：
尽管Pt(Ⅳ)前药可在一定程度上降低二价铂的毒性，但仍具有小分子药物的弊端，例如血液循环时间短、肿瘤部位蓄积能力差、缺少肿瘤靶向性等。越来越多的研究表明，纳米递送系统可有效改善铂类药物的治疗效果。由于肿瘤的复杂性，肿瘤组织中血管壁间隙较宽、结构完整性差,使得适宜尺寸(20-200nm)的纳米粒具有选择性高通透性和滞留性，即EPR效应。因此，纳米递送系统具有如下优势：(1)实现难溶性药物的递送，提高其生物利用度；(2)通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，降低全身毒副作用；(3)防止药物快速降解，提高稳定性；(4)促进药物内吞，改善细胞内渗透等。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
(1)现有技术中提供的四价铂前药被动靶向肿瘤组织效果差。
(2)现有技术中提供的四价铂前药和铂类药物，在抗肿瘤使用过程中，制剂安全性差。
发明内容
为克服相关技术中存在的问题，本发明公开实施例提供了一种非布司他四价铂前药、制备方法及制剂。
所述技术方案如下：一种非布司他四价铂前药，所述非布司他四价铂前药包括非布司他-顺铂；
非布司他-顺铂结构式为：
本发明的另一目的在于提供一种非布司他四价铂前药的制备方法，包括以下步骤：
S1，羟基铂的合成：称取顺铂，缓慢加入过氧化氢，避光，在40-100℃下加热回流1-24h，反应结束后，于0-10℃下静置析晶，离心，离心后的固体分别用蒸馏水、乙醇、乙醚各洗两次，干燥，得到淡黄色固体羟基铂；
S2，非布司他四价铂前药的合成：称取所述羟基铂，加入DMF溶剂，再依次加入非布司他、三乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，避光，氮气保护，50℃搅拌至反应液澄清，向所述反应液中加入冰水，析出沉淀；
S3，采用两种纯化方法进行非布司他四价铂的纯化；
方法1，所述沉淀用甲醇溶解，过硅胶柱纯化，用二氯甲烷与甲醇混合液进行梯度洗脱，得固体非布司他四价铂；
方法2，所述沉淀分别用饱和碳酸钾、蒸馏水、甲醇清洗，得固体非布司他四价铂。
进一步的，在步骤S1中，所述顺铂和所述过氧化氢的摩尔比为1:(5-200)，所述过氧化氢的质量浓度为30％。
进一步的，步骤S1羟基铂的合成化学反应式为：
进一步的，在步骤S2中非布司他四价铂前药的合成化学反应式为：
进一步的，在步骤S2中，所述羟基铂：非布司他：三乙胺：TBTU摩尔比为(1-3):(3-9):(3-9):(3-9)；50℃搅拌的时间为12-96小时；
步骤S3中，方法1中所述二氯甲烷与所述甲醇的体积比为20:1；方法2中所述饱和碳酸钾、蒸馏水、各洗涤两次，甲醇洗涤一次。
本发明的另一目的在于提供一种四价铂前药分子非布司他铂制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将非布司他四价铂前药中的非布司他-顺铂溶于DMSO，形成非布司他-顺铂溶液；
(2)在装有磁子的西林瓶中加入去离子水，搅拌过程中缓慢滴加上述非布司他-顺铂DMSO溶液，继续搅拌20min，搅拌完成后离心，吸弃上清；加水混悬，重复离心弃上清，沉淀用1ml去离子水超声使完全分散，得非布司他-顺铂纳米制剂。
进一步的，所述非布司他-顺铂的浓度为10mg/ml。
本发明的另一目的在于提供一种铂前药分子非布司他铂制剂，根据所述的四价铂前药分子非布司他铂制剂的制备方法制备。
本发明的另一目的在于提供一种非布司他四价铂前药，所述非布司他四价铂前药还包括非布司他-奥沙利铂；
非布司他-奥沙利铂结构式为：
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：本发明提供的四价铂前药非布司他-顺铂以及其纳米制剂，该小分子解决了顺铂水溶性差、先天性或获得性耐药、毒副作用明显等的缺点。
本发明可以通过简便快速的方法将四价铂前药非布司他-顺铂合成，并提供了一种简单可行、环保、且产率相对较高的纯化方法，同时在自组装作用下形成结构均一的纳米制剂，具有被动靶向肿瘤组织等诸多优点，不仅经济实用，还为工业生产提供可能。
四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂静脉注射后可以被动靶向到肿瘤部位，且可以增加肿瘤细胞对药物的摄取能力，细胞实验结果表明抗肿瘤效果远优于顺铂以及其联合用药。
四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂，利用“药物重定位”的思想，对非布司他的抗肿瘤效果进行进一步研究，并实现了和铂类药物的联合抗肿瘤，同时采用无载体的制剂手段，避免了载体的未知毒性，制剂安全性好，且通过纳米制剂实现了铂类药物的肿瘤靶向性，增强肿瘤部位蓄积的同时降低了全身性的毒副作用。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本公开的实施例，并与说明书一起用于解释本公开的原理；
图1是本发明实施例提供的非布司他四价铂前药的制备方法流程图；
图2是本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂的核磁共振氢谱；
图3是本发明实施例提供为四价铂前药非布司他-奥沙利铂的核磁共振氢谱；
图4是本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂的质谱；
图5是本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-奥沙利铂质谱。
图6是本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂粒形态TEM图；
图7是本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂粒粒径分布图；
图8是是本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂Zeta电位图；
图9本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂对A549细胞的抗肿瘤效果图；
图10本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂对FaDu细胞的抗肿瘤效果图；
图11本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂对HeLa细胞的抗肿瘤效果图；
图12本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂对MDA-MB-231细胞的抗肿瘤效果图；
图13本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂对HCT116细胞的抗肿瘤效果图；
图14本发明实施例提供的四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂对PLC/PRF/5细胞的抗肿瘤效果图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其他方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例1，本发明实施例提供一种非布司他四价铂前药，结构式如下所示，
非布司他-顺铂：
或非布司他-奥沙利铂：
实施例2，以顺铂为例，对非布司他四价铂前药的制备方法进行描述。如图1所示，本发明实施例提供一种非布司他四价铂前药的制备方法，包括以下步骤：
S1，羟基铂的合成：称取顺铂，缓慢加入过氧化氢，避光，在40-100℃下加热回流1-24h，反应结束后，于0-10℃下静置析晶，离心，离心后的固体分别用蒸馏水、乙醇、乙醚各洗两次，干燥，得到淡黄色固体羟基铂；
化学反应式为：
S2，非布司他四价铂前药的合成：称取所述羟基铂，加入DMF溶剂，再依次加入非布司他、三乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，避光，氮气保护，50℃搅拌至反应液澄清，向所述反应液中加入冰水，析出沉淀；
化学反应式为：
S3，采用两种纯化方法进行非布司他四价铂的纯化；
方法1，所述沉淀用甲醇溶解，过硅胶柱纯化，用二氯甲烷与甲醇混合液进行梯度洗脱，得固体非布司他四价铂；
方法2，所述沉淀分别用饱和碳酸钾、蒸馏水、甲醇清洗，得固体非布司他四价铂。
在本发明实施例中，步骤S1中，所述顺铂和所述过氧化氢的摩尔比为1:(5-200)，所述过氧化氢的质量浓度为30％。
所述加热回流的温度优选为70℃、时间优选为5小时，所述析晶的温度优选为4℃。
在本发明实施例中，步骤S2中，所述羟基铂：非布司他：三乙胺：TBTU摩尔比为(1-3):(3-9):(3-9):(3-9)；优选的，所述羟基铂：非布司他：三乙胺：TBTU摩尔比为1:3:3:3；50℃搅拌的时间为12-96小时，优选为72小时。
在本发明实施例中，步骤S3中，方法1中所述二氯甲烷与所述甲醇的体积比为20:1；方法2中所述饱和碳酸钾、蒸馏水、各洗涤两次，甲醇洗涤一次。
实施例3，本发明实施例提供一种四价铂前药分子非布司他铂制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将非布司他-顺铂溶于DMSO，形成非布司他-顺铂溶液；
(2)在装有磁子的西林瓶中加入去离子水，搅拌过程中缓慢滴加上述非布司他-顺铂DMSO溶液，继续搅拌20min，可观察到乳光感。搅拌完成后离心，轻轻吸弃上清。加水混悬，重复离心弃上清。沉淀用1ml去离子水超声使完全分散，即得非布司他-顺铂纳米制剂。
作为一种改进，所述非布司他-顺铂的浓度为10mg/ml。
作为一种改进，所述非布司他-顺铂制剂为纳米制剂。
下面可进一步以顺铂为例，提供以下实施例。
实施例4，分析天平精密称取200mg(0.67mmol)顺铂于圆底烧瓶中，缓慢加入质量浓度为30wt％双氧水13mL，圆底烧瓶用锡箔纸避光，在40℃下回流10小时，反应完全后，把圆底烧瓶放置0℃冰箱静置析晶，混合液用布氏漏斗抽滤得固体，固体用蒸馏水、乙醇、乙醚各洗两次，固体于真空干燥箱中干燥过夜，得到淡黄色固体羟基铂。
分析天平精密称取100mg(0.3mmol)的羟基铂于圆底烧瓶中，加入2mL无水DMF溶剂，精密称取非布司他284.74mg(0.9mmol)、三乙胺130μL(0.9mmol)、TBTU288mg(0.9mmol)分别加入圆底烧瓶中。圆底烧瓶用锡箔纸避光，抽真空，用氮气球置换三次并保护，50℃搅拌24小时至反应液澄清。在反应液中加入冰水析出沉淀，沉淀用甲醇复溶，硅胶拌样，蒸干后的固体经硅胶柱分离纯化，用二氯甲烷与甲醇混合液作为洗脱剂，洗脱剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为20:1，收集产物，干燥，最后得到黄色固体非布司他铂，产率为38.1％。
实施例5，分析天平精密称取200mg(0.67mmol)顺铂于圆底烧瓶中，缓慢加入质量浓度为30wt％双氧水0.35mL，圆底烧瓶用锡箔纸避光，在100℃下回流1小时，反应完全后，把圆底烧瓶放置10℃冰箱静置析晶，混合液用布氏漏斗抽滤得固体，固体用蒸馏水、乙醇、乙醚各洗两次，固体于真空干燥箱中干燥过夜，得到淡黄色固体羟基铂。
分析天平精密称取100mg(0.3mmol)的羟基铂于圆底烧瓶中，加入加入2mL无水DMF溶剂，精密称取取非布司他854.23mg(2.7mmol)、三乙胺390μL(2.7mmol)、TBTU864mg(2.7mmol)分别加入圆底烧瓶中。圆底烧瓶用锡箔纸避光，抽真空，用氮气球置换三次并保护，50℃搅拌48小时至反应液澄清。在反应液中加入冰水析出沉淀，沉淀用甲醇复溶，硅胶拌样，蒸干后的固体经硅胶柱分离纯化，用二氯甲烷与甲醇混合液作为洗脱剂，洗脱剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为20:1，收集产物，干燥，最后得到黄色固体非布司他铂，产率为35.2％。
实施例6，分析天平精密称取200mg(0.67mmol)顺铂于圆底烧瓶中，缓慢加入质量浓度为30wt％双氧水3mL，圆底烧瓶用锡箔纸避光，在70℃下回流5小时，反应完全后，把圆底烧瓶放置4℃冰箱静置析晶，混合液用布氏漏斗抽滤得固体，固体用蒸馏水、乙醇、乙醚各洗两次，固体于真空干燥箱中干燥过夜，得到淡黄色固体羟基铂。
分析天平精密称取100mg(0.3mmol)的羟基铂于圆底烧瓶中，加入2mL无水DMF溶剂，精密称取非布司他284.74mg(0.9mmol)、三乙胺130μL(0.9mmol)、TBTU288mg(0.9mmol)分别加入圆底烧瓶中。圆底烧瓶用锡箔纸避光，抽真空，用氮气球置换三次并保护，50℃搅拌72小时至反应液澄清。在反应液中加入冰水析出沉淀，沉淀用饱和碳酸钾、蒸馏水、依次各洗涤两次，甲醇洗涤一次，真空干燥，最后得到黄色固体非布司他铂，产率为66.2％。
实施例7，四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂的制备：
将4mg非布司他-顺铂溶于400μlDMSO中，形成非布司他-顺铂溶液在装有磁子的西林瓶中加入4ml去离子水，缓慢搅拌，搅拌过程中缓慢滴加步骤1中的非布司他-顺铂溶液，继续搅拌20min。搅拌完成后离心，弃上清。继续加入4ml去离子水，重新混匀，离心，弃上清。加入1ml超纯水混匀，即得非布司他-顺铂纳米制剂。
本发明实施例对四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂分析：取一滴实施例7制得的四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂，滴于碳膜铜网上，滤纸吸去多余液体，干燥后置于透射电镜下观察非布司他-顺铂聚集体形态。电镜照片如图6所示，结果显示非布司他-顺铂可形成大小均匀的纳米粒，分散性良好。
本发明实施例对四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂粒径分布分析：取实施例7制得的四价铂前药非布司他-顺铂纳米制剂，用Nano-ZS90粒径电位测定仪室温条件下测量纳米粒制剂溶液中的粒子大小和Zeta电位。结果如图7所示，非布司他-顺铂纳米粒平均粒径大小约为142.5nm，形态均匀，静脉注射后可通过EPR效应被动靶向到肿瘤组织。电势结果如图8所示为-35.5mV，表明有较好的稳定性。
在本发明实施例中，核磁共振氢谱(1H-NMR)鉴定非布司他-顺铂化学结构。如图2所示。
称取实施例4制得的非布司他铂约5mg，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)溶解并置于核磁管内，采用400MHz核磁共振氢谱测定其核磁共振氢谱图，以四甲基硅烷为内标物，记录化合物的化学位移值(ppm)。结果如图2所示，图2的核磁结果可以证实，新合成的纯化分子中各峰均可归属。通过1H-NMR谱图可以证实非布司他-顺铂的成功合成。
在本发明实施例中，核磁共振碳氢谱(1H-NMR)鉴定非布司他-奥沙利铂化学结构。如图3所示。
称取实施例4制得的非布司他铂约5mg，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)溶解并置于核磁管内，采用400MHz核磁共振氢谱测定其核磁共振氢谱图，以四甲基硅烷为内标物，记录化合物的化学位移值(ppm)。结果如图3所示，图3的核磁结果可以证实，新合成的纯化分子中各峰均可归属。通过1H-NMR谱图可以证实非布司他-奥沙利铂的成功合成。
在本发明实施例中，质谱(MS)鉴定非布司他-顺铂化学结构，如图4所示。
称取实施例4制得的非布司他铂约1mg，甲醇溶解，进行质谱分析。结果如图4所示，图4的质谱结果可见，分子离子峰[M-H]-(939.23)的出现，证明非布司他-顺铂合成成功。
在本发明实施例中，如图5所示，质谱(MS)鉴定非布司他-奥沙利铂化学结构：
称取实施例4制得的非布司他铂约1mg，甲醇溶解，进行质谱分析。结果如图5所示，图5的质谱结果可见，分子离子峰[M-H]-(1025.86.23)的出现，证明非布司他-奥沙利铂合成成功。
在本发明实施例中，非布司他铂体外抗肿瘤效果分析：
采用CCK-8法完成，选用A549(人非小细胞肺癌细胞)、HeLa(人宫颈癌细胞)、FaDu(人咽鳞状细胞)、MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、PLC/PRF/5(人肝癌细胞)，6种肿瘤细胞株。收集对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，按照5×103/孔接种于96孔板中，置于37℃、5％CO2培养箱培养24h至完全贴壁。采用梯度稀释法配制0～100μM药物，按照顺序加入不同浓度的药物，每个浓度设置3个复孔。CO2培养箱孵育48h后，加入10％CCK-8溶液，避光，继续孵育1h。使用酶标仪于波长450nm处检测各孔的吸光值。所有数值用平均值±标准差表示，细胞抑制率(％)＝(ODcontrol-ODtreated)/(ODcontrol-ODblank)×100％，用SPSS16.0和GraphPadPrism5软件进行统计学处理，拟合细胞生长抑制曲线并计算IC50值。结果如图9-图14所示，结果表明，四价铂前药非布司他-顺铂及其纳米制剂表现出对多种肿瘤细胞良好的抑制效果，其中纳米制剂对MDA-MB-231效果最好，相比顺铂的抗肿瘤效果提高了近7倍。
本发明首次合成了四价铂前药非布司他-顺铂，非布司他-奥沙利铂两种小分子四价铂药，并制成了非布司他-顺铂纳米制剂，该纳米制剂解决了顺铂水溶性差、先天性或获得性耐药、毒副作用明显等的缺点，具有被动靶向肿瘤组织等诸多优点，不仅经济实用，还为工业生产提供可能。利用“药物重定位”的思想，对非布司他的抗肿瘤效果进行进一步研究，并实现了和铂类药物的联合抗肿瘤，同时采用无载体的制剂手段，避免了载体的未知毒性，制剂安全性好，且通过纳米制剂实现了铂类药物的肿瘤靶向性，增强肿瘤部位蓄积的同时降低了全身性的毒副作用。
在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述或记载的部分，可以参见其它实施例的相关描述。
以上所述，仅为本发明较优的具体的实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种非布司他四价铂前药，其特征在于，所述非布司他四价铂前药包括非布司他-顺铂；
非布司他-顺铂结构式为：
2.一种非布司他四价铂前药的制备方法，用于制备权利要求1所述的非布司他四价铂前药，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
S1，羟基铂的合成：称取顺铂，加入过氧化氢，避光条件下在40-100℃下加热回流1-24h，反应结束后，于0-10℃下静置析晶，离心，离心后的固体分别用蒸馏水、乙醇、乙醚各洗两次，干燥，得到淡黄色固体羟基铂；
S2，非布司他四价铂前药的合成：称取所述羟基铂，加入DMF溶剂，再依次加入非布司他、三乙胺和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，避光条件下进行氮气保护，50℃搅拌至反应液澄清，向所述反应液中加入冰水，析出沉淀；
S3，采用两种纯化方法进行非布司他四价铂的纯化；
方法1，所述沉淀用甲醇溶解，过硅胶柱纯化，用二氯甲烷与甲醇混合液进行梯度洗脱，得固体非布司他四价铂；
方法2，所述沉淀分别用饱和碳酸钾、蒸馏水、甲醇清洗，得固体非布司他四价铂。
3.根据权利要求2所述的非布司他四价铂前药的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述顺铂和所述过氧化氢的摩尔比为1:(5-200)，所述过氧化氢的质量浓度为30％。
4.根据权利要求2所述的非布司他四价铂前药的制备方法，其特征在于，步骤S1中，羟基铂的合成化学反应式为：
5.根据权利要求2所述的非布司他四价铂前药的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，非布司他四价铂前药的合成化学反应式为：
6.根据权利要求2所述的非布司他四价铂前药的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述羟基铂、非布司他、三乙胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸的摩尔比为：(1-3):(3-9):(3-9):(3-9)，在50℃搅拌的时间为12-96小时；
步骤S3中，方法1中所述二氯甲烷与所述甲醇的体积比为20:1；
方法2中所述饱和碳酸钾、蒸馏水、各洗涤两次，甲醇洗涤一次。
7.一种四价铂前药分子非布司他铂制剂的制备方法，其特征在于，利用权利要求1的非布司他四价铂前药进行制备，该制备方法包括以下步骤：
(1)将非布司他四价铂前药中的非布司他-顺铂溶于DMSO，形成非布司他-顺铂溶液；
(2)在装有磁子的西林瓶中加入去离子水，搅拌过程中缓慢滴加上述非布司他-顺铂DMSO溶液，继续搅拌20min，搅拌完成后离心，吸弃上清；加水混悬，重复离心弃上清，沉淀用1ml去离子水超声使完全分散，得非布司他-顺铂纳米制剂。
8.根据权利要求7所述的四价铂前药分子非布司他铂制剂的制备方法，其特征在于，所述非布司他-顺铂的浓度为10mg/ml。
9.根据权利要求1所述的非布司他四价铂前药，其特征在于，所述非布司他四价铂前药还包括非布司他-奥沙利铂；
非布司他-奥沙利铂结构式为：
10.一种四价铂前药分子非布司他铂制剂，其特征在于，根据权利要求7所述的四价铂前药分子非布司他铂制剂的制备方法制备。
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| CN202310851755.1A Pending CN116970004A (zh) | 2023-07-12 | 2023-07-12 | 一种非布司他四价铂前药、制备方法及制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116970004A (zh) |
-
2023
- 2023-07-12 CN CN202310851755.1A patent/CN116970004A/zh active Pending
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