KR20230056331A - 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합 - Google Patents
급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합 Download PDFInfo
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Abstract
FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 Bcl-2 저해제와 병용 투여하거나, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여하는 FLT3 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 Bcl-2 저해제와 병용 투여하거나, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여하는 FLT3 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3)는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)에서 가장 빈번히 돌연변이가 되는 유전자 중 하나이다. 돌연변이 FLT3(Mutant FLT3)는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 소집단(subpopulation)에서 나타나는 백혈병 세포에서 발현되는 돌연변이를 말한다. 막근접 도메인에서 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)과 같은 FLT3내 활성화 돌연변이가 신규 진단되는 AML 케이스에서 약 25~30%로 나타나며, 불량한 예후와 관련이 있다(비특허문헌 1). 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 약 1/3에서 FLT3 돌연변이가 일어나는 것으로 알려져 있다. 또한, 임상에서 사용 가능한 몇 가지 FLT3 저해제가 있지만, 이러한 FLT3 저해제로 치료 받은 AML 환자에서는 약물 내성 백혈구 세포가 관찰되었고, 약물 내성을 나타내었다(비특허문헌 2). 또한, 종래 급성 골수성 백혈병(AML) 표준 화학요법으로는 AML 줄기/전구 세포(Stem/Progenitor Cell)에 대한 표적화가 불가능하여 환자들이 빈번하게 질병이 재발되고, 이에 따라 장기적인 효능이 제한되는 문제점이 있다(비특허문헌 3). 따라서 돌연변이 급성 백혈병 환자를 효과적으로 치료할 수 있는 방법이 필요하다.
British Journal of Haematology, 2003, 122, 523-538
Cancer Science 2020 Volume 111:312-322
Oncogene 2010 Volume 29 : 5120-5134
일 양상은 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물로서, Bcl-2 저해제와 병용 투여하거나, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여하는 것인, FLT3 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 Bcl-2 저해제와 FLT3 저해제의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 약학적 조성물로서, FLT3 저해제와 병용 투여하거나, FLT3 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여하는 것인, Bcl-2 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물을 이용한 급성 골수성 백혈병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은
Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제를 포함하는 조성물로서, 이때 FLT3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물이고,
상기 조성물은 B 세포 림프종-2(B-cell lymphoma 2: Bcl-2) 저해제와 병용 투여하거나, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA) 와 병용 투여하는 것은 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
X'는 수소 또는 히드록시이며;
k는 1 내지 2의 정수이고;
각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
[화학식 2]
이 때 상기 화학식 2에서,
각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
n은 1 내지 2의 정수이고;
L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
다른 일 양상은
Bcl-2 저해제를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은
5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물과 병용 투여하거나, 또는
5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물 및 저메틸화제와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물을 이용한 급성 골수성 백혈병의 치료 방법을 제공한다.
일 양상에 따른 약학적 조성물과 치료 방법은 급성 골수성 백혈병의 치료 효과를 증대시킬 수 있고, FLT3 돌연변이가 존재하는 급성 골수성 백혈병 환자에서도 우수한 치료 효과를 나타내며, 다른 혈액계 악성 종양의 치료에도 효과를 나타낼 수 있다.
상기 약학적 조성물을 이용한 FLT3 저해제 및 Bcl-2 저해제의 병용 요법, 또는 FLT3 저해제, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제의 병용 요법은 각각 단독 투여했을 때의 효과에 비해 향상된 치료 효과를 갖는다. 이러한 치료 효과는 두 가지 이상의 약물이 병용됨에 따른 산술적인 합 이상의 상승적 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 MV-4-11 세포주를 이종 이식한 누드 마우스에 화합물 A와 베네토클락스를 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 생존 마우스의 종양 부피(mm3)를 나타내고, X축은 투여 일수를 나타낸다. (**p <0.01, ***p <0.001, and ****p <0.0001 vs. 화합물 A; #p <0.05, and ####p <0.0001 vs. 베네토클락스; 이원분산분석)
도 2는 MOLM-13 세포주를 이종 이식한 누드 마우스에 화합물 A와 베네토클락스를 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 생존 마우스의 종양 부피(mm3)를 나타내고, X축은 투여 일수를 나타낸다. (## p <0.01 vs. 베네토클락스; 이원분산분석)
도 3는 MOLM-14 Luc/GFP 세포주가 골수 동소 이식된 NOD/SCID 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여한 후 측정한 생물 발광 영상을 나타낸다.
도 4는 MOLM-14 Luc/GFP 세포주가 골수 동소 이식된 NOD/SCID 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 마우스에서 측정한 발광으로부터 구한 로그 평균 발광도를 나타내고, X축은 투여 일수를 나타낸다. (** p <0.01, *** p <0.001 vs. 화합물 A 단독; 이원분산분석 비교 후 Dunnett's test수행)
도 2는 MOLM-13 세포주를 이종 이식한 누드 마우스에 화합물 A와 베네토클락스를 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 생존 마우스의 종양 부피(mm3)를 나타내고, X축은 투여 일수를 나타낸다. (## p <0.01 vs. 베네토클락스; 이원분산분석)
도 3는 MOLM-14 Luc/GFP 세포주가 골수 동소 이식된 NOD/SCID 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여한 후 측정한 생물 발광 영상을 나타낸다.
도 4는 MOLM-14 Luc/GFP 세포주가 골수 동소 이식된 NOD/SCID 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 마우스에서 측정한 발광으로부터 구한 로그 평균 발광도를 나타내고, X축은 투여 일수를 나타낸다. (** p <0.01, *** p <0.001 vs. 화합물 A 단독; 이원분산분석 비교 후 Dunnett's test수행)
본 발명에서 사용되는 모든 기술 용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 “약”은 기술되는 값보다 약 10% 높거나 낮은 것 내에 있는 값을 지칭한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
1. 치료 약물
FLT3 저해제
일 구체 예에서, FLT3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
X'는 수소 또는 히드록시이며;
k는 1 내지 2의 정수이고;
각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
[화학식 2]
이 때 상기 화학식 2에서,
각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
n은 1 내지 2의 정수이고;
L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
일 구체 예에서, FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
s는 1 내지 2의 정수이고;
Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고;
t는 1 내지 2의 정수이다.
일 구체 예에서, FLT3 저해제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
1) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
2) 5-클로로-4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-아민
3) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
4) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
5) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
6) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
7) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
8) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
9) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S,5R)-3-에틸-5-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
10) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
11) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
12) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
13) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
14) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
15) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
16) (3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)메탄올
17) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
18) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-5-올
19) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸인돌린-2-온
20) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
21) 5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-4-올
22) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-7-올
23) 2-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-사이클로프로필-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
24) 4-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
25) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,3,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
26) ((2R,6R)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-6-메틸피페라진-2-일)메탄올
27) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((5-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
28) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
29) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
30) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
31) (2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올
32) (2R,6S)-4-(3-사이클로프로필-5-((4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올.
일 구체 예에서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "FTL3 저해제"는 상기 화합물(들)의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 것으로 정의한다. 본 명세서에서 "용매화물"은 수화물을 포함한다.
Bcl-2 저해제
Bcl-2 단백질 패밀리는 생물체의 조작 항상성을 유지하기 위한 필수적인 생물학적 과정 중 하나인 세포자멸적 경로, 그 중에서도 세포자멸사의 미토콘드리아 (또한 소위 "고유한") 경로의 주요 조절 물질이고, 발생 신호에 의해 및 다중 스트레스 신호에 반응하여 촉발된 프로그램화된 세포 사멸을 조절하는 것으로 알려져 있다. 구조적 상동성 도메인 BH1, BH2, BH3 및 BH4가 Bcl-2 계열 단백질의 특징으로 알려져 있으며, 항-세포자멸적 Bcl-2 계열 단백질 구성원의 자연 발현 수준은 세포 유형에 따라 상이하다. 예를 들어, 특정 암세포의 생존은 하나 이상의 항-세포자멸적 Bcl-2 단백질 패밀리의 과발현으로 야기된 세포자멸적 경로의 조절 장애에 기인할 수 있다.
본 명세서에서 B 세포 림프종-2(Bcl-2) 저해제는 Bcl-2 단백질 저해제를 지칭한다.
Bcl-2 저해제는 과발현된 암세포의 생존을 억제할 수 있다. 일 구체예에 따른 Bcl-2 저해제는 Bcl-2 단백질 패밀리의 생존을 촉진하는 물질을 억제하는 성질을 갖는 임의의 물질 일 수 있다. 예를 들어, 상기 Bcl-2 저해제는 베네토클락스(venetoclax), 나비토클락스(navitoclax), 오바토클락스(obatoclax), 오브리머센(oblimersen), SPC-2996, RTA-402, Gossypol, AT-101, 오바토클락스 메실레이트(obatoclax mesylate), A-371191, A-385358, A-438744, ABT-737, ABT-263, AT-101, BL-11, BL-193, GX-15-003, 2-메톡시안티마이신 A3(2-methoxyantimycin A3), HA-14-1, KF-67544, 푸르푸로갈린(purpurogallin), TP-TW-37, YC-137 또는 Z-24일 수 있다.
일 구체 예에서, Bcl-2 저해제는 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체 예에서, Bcl-2 저해제는 베네토클락스일 수 있다.
베네토클락스(또는 ABT-199/GDC-0199)는 "4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥센-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[3-니트로-4-(옥산-4-일메틸아미노)페닐]술포닐-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드" 의 화학명으로 지칭되는 약물이다. 만성 림프구성 백혈병(CLL) 등의 치료를 위해 미국 식품 의약품국에 의해 승인을 받은 Bcl-2 저해제이며, “벤클렉스타(Venclexta)TM”로도 알려져 있다.
예를 들어, 베네토클락스는 그의 모-화합물 형태로 (즉, 유리 염기로서), 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 형태로, 또는 모-화합물 형태 및 약제학적으로 허용되는 염 형태의 조합으로 제제화될 수 있다. 추가의 적합한 형태는 베네토클락스의 수화물 또는 용매화 형태를 포함한다. 예를 들어, 베네토클락스는 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물에의 혼입에 적합한 결정질 다형체일 수 있다.
베네토클락스의 염 및 결정질 형태는 미국 공개 번호 2012/0157470에 개시되어 있고, 그의 개시 내용은 그 전문이 제시된 바와 같이 본원에 참조로 포함된다. 베네토클락스의 염은 화합물의 분리(isolation) 동안 또는 정제 후에 제조될 수 있다.
예를 들어, 베네토클락스의 산 부가염은 베네토클락스와 산의 반응으로부터 유래된 것이다. 예를 들어, 베네토클락스 화합물의 아세테이트, 산 포스페이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 비카르보네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비타르트레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 에탄술포네이트, 에탄디술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티시네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 이소니코티네이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트), 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트 염을 포함한 염이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 베네토클락스와 양이온 예컨대 알루미늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 및 마그네슘의 비카르보네이트, 카르보네이트, 히드록시드 또는 포스페이트의 반응으로부터 유래된 것을 포함한 염기성 부가염이 마찬가지로 사용될 수 있다.
나비토클락스는 "4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥센-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-모르폴린-4-일-1-페닐설파닐부탄-2-일]아미노]-3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]설포닐벤즈아미드"의 화학명으로 지칭되는 약물이다.
오바토클락스는 "2-(2-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-3-메톡시-2H-피롤-5-일)-1H-인돌"의 화학명으로 지칭되는 약물이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Bcl-2 저해제"는 상기 화합물(들)의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 것으로 정의한다. 본 명세서에서 "용매화물"은 수화물을 포함한다.
저메틸화제
본 명세서에서 저메틸화제는 DNA를 저메틸화(hypomethylation)시키기 위한 물질 또는 DNA 탈메틸화제를 말하며, 디메틸화 약제 또는 하이포메틸화제라고도 지칭한다.
DNA 메틸화는 세포에서 유전자 발현을 조절하는 주요 기전이며, DNA 메틸화가 증가되면 세포 분열과 증식을 조절하는 억제 유전자의 활성이 차단되고, 이에 따라 세포 분열이 조절되지 않고 암이 진행된다. 저메틸화 제제는 예컨대 DNA의 메틸화를 방해하여 종양 억제 유전자가 회복되도록 하여 종양 증식을 조절하거나, 종양 세포의 대사에 필요한 물질과 유사한 구조로 세포 대사를 방해하여 종양 증식 억제 작용을 나타내는 항대사성 제제로서의 작용할 수 있다.
일 구체 예에서, 저메틸화제(HMA)는 아자시티딘(azacitidine), 데시타빈(decitabine), 아이다루비신(idarubicin), 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
아자시티딘은 "4-아미노-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,3,5-트리아진-2-온"의 화학명으로 지칭되는 약물이다. “비다자(Vidaza)TM”로도 알려져 있고, FAB 골수이형성증후군(MDS) 서브타입을 갖는 환자의 치료를 위한 뉴클레오시드 대사 저해제(저메틸화 약제)로도 알려져 있다.
데시타빈은 "4-아미노-1-[(2R,4S,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,3,5-트리아진-2-온"의 화학명으로 지칭되는 약물이다. 데시타빈은 일차성 및 이차성 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS) 등에 임상적으로 사용된다.
아이다루비신은 "(7S,9S)-9-아세틸-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시-6,9,11-트리히드록시-8,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온"의 화학명으로 지칭되는 약물이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "저메틸화제"는 상기 화합물(들)의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 것으로 정의한다. 본 명세서에서 "용매화물"은 수화물을 포함한다.
2. 치료 유효적 약물 조합
일 양상은 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일 양상은 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물로서, Bcl-2 저해제와 병용 투여하거나, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여하는 것인, FLT3 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3 저해제로 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고, 베네토클락스와 병용 투여할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3 저해제로 상기 화학식 3의 화합물을 포함하고, 베네토클락스와 병용 투여할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3 저해제로 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민을 포함하고, 베네토클락스와 병용 투여할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3 저해제로 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고,
아자시티딘, 데시타빈, 및 아이다루비신 중에서 선택되는 1종 이상의 저메틸화제; 및
베네토클락스; 와 병용 투여병용 투여할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3 저해제로 상기 화학식 3의 화합물을 포함하고,
아자시티딘, 데시타빈, 및 아이다루비신 중에서 선택되는 1종 이상의 저메틸화제; 및
베네토클락스; 와 병용 투여할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3 저해제로 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민을 포함하고,
아자시티딘, 데시타빈, 및 아이다루비신 중에서 선택되는 1종 이상의 저메틸화제; 및
베네토클락스; 와 병용 투여할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 FLT3 저해제로 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물을 포함하고,
베네토클락스 및 아자시티딘과 병용 투여할 수 있다.
다른 일 양상은 Bcl-2 저해제와 FLT3 저해제의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 약학적 조성물로서, FLT3 저해제와 병용 투여하거나, FLT3 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여하는 것인, Bcl-2 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체 예에서, 상기 약학적 조성물은 Bcl-2 저해제를 포함하고,
5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물과 병용 투여하거나, 또는
5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물 및 저메틸화제와 병용 투여할 수 있다.
3. 병용 투여 순서, 투여량, 제형
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 FLT3 저해제 및 Bcl-2 저해제, 또는 FLT3 저해제, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제는 동시에, 순차적으로, 역순으로, 또는 특별한 시간 제한 없이 개별적으로 투여될 수 있다.
일 구체 예에 따른 치료 약물 또는 약물 조합은 치료 유효적 간격으로 병용 투여할 수 있다. 치료 유효적 간격은, 화합물 중 하나가 환자에게 투여될 때 시작하여, 두 화합물의 병용 투여의 이점이 유지되는 다른 화합물의 투여 한계에서 종료되는 시간 기간이다. 따라서, 병용 투여는 동시 또는 순차 또는 임의의 순서일 수 있다.
병용 투여의 시간 기간 또는 사이클은 총 1주, 28일, 1달, 2달, 3달, 또는 4달, 또는 그 이상일 수 있다. 개개의 약물은 각각 기간 또는 사이클의 전체 지속시간 또는 단지 그 일부 동안 매일 투여될 수 있다. 또는 2 이상의 치료제가 순차적으로 투여되는 경우에, 각 약물은 "특정 기간"만큼 분리된 2개의 개별 투여로 투여될 수 있다. 상기 특정 기간은 예를 들어, 1시간에서 15일까지의 임의의 기간일 수 있다. 또는 예를 들어, 투여 약물 중 1종은 다른 약물의 투여로부터 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일, 또는 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간 내에 투여될 수 있다. 병용 투여에 따른 기간은 조합된 약물마다 서로 같거나 또는 다를 수 있다.
예컨대, 한 사이클에서, FLT3 저해제는 매일 투여되는 한편, Bcl-2 저해제 또는 저메틸화제는 마찬가지로 매일 투여되거나, 또는 5 연속일, 7 연속일, 또는 10 연속일 동안과 같은 그 일부 동안 투여될 수 있으며, 5, 7, 및 10 연속일은 각각 기간 또는 사이클의 처음 5, 7, 또는 10일일 수 있다.
상기 치료 약물 또는 약물 조합의 병용 투여 간격은 수초, 수분, 수시간, 또는 소정 간격의 일 수 일 수 있으며, 필요에 따라 휴지(pause)를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “치료적 유효량은 치료할 상태 또는 장애의 증상 중 1종 이상의 발생을 방지하거나 그를 어느 정도까지 완화시키는데 충분한, 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 또한, 치료적 유효량은 치료되는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 증상의 경감 또는 부분적인 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 모색되고 있는 조직 시스템에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 치료제의 양을 지칭한다. 상기 치료적 유효량은 치료의 수용자, 치료할 장애 및 그의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속기간, 화합물 효력, 그의 클리어런스율 및 또 다른 약물이 공-투여 되는지 여부에 좌우될 수 있다.
상기 치료적 유효량은 처치될 환자뿐 아니라 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로(경구 투여, 비경구 투여), 처치될 상태를 포함하는 각각의 특정한 사례의 개별적인 요건에 맞게 조정될 것이며, 해당 기술 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있고, 넓은 허용치 내에서 달라질 수 있다. 예컨대, 경구 투여되는 경우, 일일 용량은 환자의 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 약 0.005 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 정맥내 투여되는 경우, 일일 용량은 적합하게는 환자의 체중당 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg일 수 있으며, 전체가 하루에 하나 이상의 용량으로 분할 투여된다. 또한, 점막경유 제제는 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 투여되고, 하루에 한번 투여되거나 또는 하루에 여러 번 분할 투여될 수 있다.
상기 유효량은 처치될 환자뿐 아니라 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로(경구 투여, 비경구 투여), 처치될 상태를 포함하는 각각의 특정한 사례의 개별적인 요건에 맞게 조정될 것이다.
일 구체 예에 따른 치료 약물 또는 약물 조합을 포함하는 약학적 조성물은 "고정된 조합물" 또는 "비고정된 조합물" 형태로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 기재된 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제, 또는 FLT3 저해제, Bcl-2 저해제, 및 저메틸화제가 단일 집합체 형태로 동시에 대상체에게 투여될 수 있는 조합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "비고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 기재된 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제, 또는 FLT3 저해제, Bcl-2 저해제, 및 저메틸화제가 특정한 시간 제한 없이 동시에 또는 순차적으로 별개의 집합체로서 대상체에게 투여될 수 있는 조합물을 의미한다.
본 명세서에 기재된 FLT3 저해제, Bcl-2 저해제, 및 저메틸화제는 이들 화합물(들)이 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물로 존재하는 경우를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 환자에의 투여에 안전하고 효과적이며, 화합물의 치료 품질에 불리한 영향을 미치지 않는 염을 의미한다. 상기 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 치료 약물 또는 약물 조합은 "약제학적으로 허용되는 염"형태로 제공될 수 있으며, 상기 염의 형성은 부분적 또는 완전하게 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 분자 복합체(molecular complex)를 설명하기 위해 사용되었으며, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자들로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 기술분야에서 공지되어 있거나 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등일 수 있다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 치료 약물 또는 약물 조합은 "용매화물" 형태로 제공될 수 있으며, 상기 용매화물은 수화물을 포함한다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 제형 제조에 유용한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 물질이며, 필요에 따라, 예를 들면, 약물의 투여 방식에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 상기 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에 투여 경로로는 경구, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피내, 경피, 척수강내(intrathecal), 근육내, 비강내, 경점막, 피하 및 직장 투여가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
일 구체예에 따른 투여를 위한 제형은 통상의 방법에 따라 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 주사제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어“조성물”은 종종 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 약학적 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
일 구체 예에서, 상기 FLT3 저해제를 포함하는 조성물과 병용 투여하는 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제는 각각
(ⅰ) FLT3 저해제와 동시에;
(ⅱ) FLT3 저해제를 먼저 투여하고, 그 다음에 순차적으로;
(ⅲ) Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 먼저 투여하고, 그 다음에 FLT3 저해제를 순차적으로; 또는
(ⅳ) 순서에 상관없이 FLT3 저해제와 개별적으로 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 투여하는 형태; 로 병용 투여할 수 있다.
일 구체 예에서, FLT3 저해제, 그리고
FLT3 저해제와 병용 투여하는 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제는
모두 각각 치료적으로 유효한 양일 수 있다.
일 구체 예에서,
(a) FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제, 또는 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 공동 제형화; 또는
(b) FLT3 저해제와, Bcl-2 저해제, 또는 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제 분리된 투여 형태(separate dosage form)로 제형화될 수 있다.
일 구체 예에서,
상기 FLT3 저해제를 포함하는 조성물과 병용 투여하는 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제는
(a) 적어도 하나가 경구 투여되거나, 또는
(b) 적어도 하나가 비경구 투여될 수 있다.
또한, 상기 FLT3 저해제는 경구 투여되거나 또는 비경구 투여될 수 있다.
일 구체 예에서,
상기 FLT3 저해제는 치료적으로 유효한 양으로 포함되고,
각각 치료적으로 유효한 양의 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여할 수 있다.
다른 일 양상은 상기 약학적 조성물이 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 키트를 제공한다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 상기 키트는 예를 들어, 환자의 순응성을 개선시킬 수 있거나 일 구체예에 따른 투여용 조성물 제조 시 정확도 또는 편의성을 개선시킬 수 있다. 상기 키트는 일 구체예에 따른 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 추가의 성분, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체(예를 들어, 멸균 희석제)를 더 포함할 수 있다. 상기 키트는 투여 대상, 예컨대 본 명세서에서 기재된 대상체로의 투여에 유용한 포장 삽입물 또는 다른 정보 (예를 들어, 처방 정보)를 포함할 수 있다.
상기 키트에서 각각의 성분은 별도의, 개별 용기로 공급될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 본 명세서에 기재된 조성물의 성분은 단일 용기에서 공급될 수 있다. 그와 같은 사례에서, 용기는 그것이 필요한 환자에 투여를 위하여 준비된 용기, 예를 들어, 앰플 또는 주사기일 수 있다.
상기 키트의 내용물은 멸균된 형태로 제공될 수 있다. 키트 및 그것의 내용물은 필요로 하는 상기 대상체에 투여를 위하여 준비된 형태로 제공될 수 있다. 그와 같은 사례에서, 키트의 조합의 성분은 투여가 사용자에 의한 추가 작용을 거의 요구하지 않도록 제형으로서 및 선택적으로 투여 디바이스에서 공급된다. 키트가 투여 디바이스를 포함하는 경우, 그와 같은 디바이스는 본 명세서에서 기재된 투여 경로에 대하여 당해 분야의 숙련가에 의해 이해된 및 공지된 디바이스, 예컨대 비제한적으로, 주사기, 펌프, 백, 컵, 흡입기, 점적기, 패치, 크림, 또는 주사기를 포함한다.
4. 타깃 질환
일 양상은 상기 약학적 조성물을 이용한 급성 골수성 백혈병의 치료 방법을 제공한다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 치료 후 재발 위험이 높고 예후가 불량하며 전반적인 생존율을 감소시키는, FMS 유사 티로신 키나아제 3(FLT3) 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병에 대한 치료 효과가 우수하다. 상기 일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 종래 치료제에 내성을 나타내는 급성 골수성 백혈병 환자에서도 임상적 이점(clinical benefits)을 나타낸다.
AML 환자의 약 30%에서, FLT3의 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD) 및 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD) 점 돌연변이 내의 활성화된 돌연변이가 종양 유발 돌연변이(oncogenic driver mutation)로 보고된다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 유전자내 종렬 중복을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(ITD)을 추가로 포함할 수 있다.
상기 FLT3-TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제823 내지 861번 위치 영역에 1개 또는 복수개의 아미노산 변이를 포함하는 것일 수 있다. 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835, 836, 및 842번으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 아미노산의 변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아미노산의 변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아스파르트산이 발린, 타이로신, 히스티딘, 글루탐산 또는 아스파라긴으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제836번 이소류신이 류신 또는 아스파르트산으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제842번 티로신이 시스테인 또는 히스티딘으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(D835Y)일 수 있다.
상기 FLT3-TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제621, 627, 676, 691, 및 697번으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산의 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 691번 페닐알라닌이 류신으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(F691L)일 수 있다.
상기 TKD의 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(ITD/D835Y) 또는 FLT3(ITD/F691L) 일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y), FLT3(F691L), FLT3(F691L/D835Y), FLT3(ITD/D835Y), FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민은 FLT3 ITD/F691L 또는 FLT3 ITD/D835Y 이종 이식 마우스 모델에서 발현되는 Ba/F3 세포를 이용한 In vivo 연구에서 FLT3 돌연변이로 인한 내성 극복 및 치료 효과가 검증된다.
일 구체예에 따른 상기 FLT3 저해제는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료의 내성을 극복할 수 있는 효과를 나타낸다. 예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 FLT3-TKD에서 획득된 D835Y 및 F691L 점 돌연변이로 인한 FLT3의 약물내성 점 돌연변이종 (D835Y, F691L, 또는 F691L/D835Y)에 대한 억제 활성을 나타낸다. 일 구체예에서, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아스파르트산이 타이로신으로 치환된 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 돌연변이는 FLT3(D835Y), 또는 FLT3(ITD/D835Y)일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제691번 페닐알라닌이 류신으로 치환된 것일 수 있다. 상기 돌연변이는 FLT3(F691L) 또는 FLT3(ITD/F691L)일 수 있다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 AML 내성 세포주를 이용한 In vitro site-directed competition binding assay을 실시한 결과, 표준 증식 분석(Standard proliferation assay), 면역블로팅(immunoblotting), 및 세포사멸 분석(apoptosis analysis)을 통해 FLT3 돌연변이로 인한 내성 극복 및 치료 효과가 검증된다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 전임상 평가에서 FLT3(ITD/D835Y) 및 FLT3(ITD/F691L) 돌연변이를 강하게 억제한다. 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 상기 두 돌연변이 모두에서 높은 in vitro 결합 친화력을 나타내며, FLT3(ITD/D835Y) 또는 FLT3(ITD/F691L)을 발현하는 Ba/F3 세포주를 이용한 in vitro 및 in vivo에서 강한 억제 활성을 나타낸다. 더욱이, 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 FLT3 ITD를 보유하는 MOLM-14 세포주에서의 높은 세포 독성 효능을 나타내고, FLT3 ligand (FL) 관련 약물 내성 메카니즘을 극복할 수 있다. 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 KG-la 세포에서 SYK, STAT3 및 STAT5의 인산화를 강하게 억제할 수 있다.
또한, 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 다른 일 이상의 백혈병 치료 약물 예컨대 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제와 저메틸화제의 추가의 치료제(들)와 병용 투여되어 시너지 효과를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “변이” 또는“서열 변이”는 치환, 삽입, 결실, 중복, 또는 재배열을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “돌연변이”는 서열, 예를 들어 핵산 또는 아미노산 서열 내의 잔기의 또 다른 잔기로의 치환, 또는 서열 내의 1개 이상의 잔기의 삽입, 결실, 중복 또는 재배열을 지칭한다. 예를 들어, 상기 돌연 변이는 점 돌연변이(point mutation)를 포함한다. 예를 들어, 상기 돌연 변이는 과오 돌연변이(missense mutation) 또는 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “돌연변이체”는 상기 변경된 핵산 또는 폴리펩티드, 또는 이러한 변경된 핵산 또는 폴리펩티드를 함유하거나 발현하는 세포 또는 유기체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “암”은 신체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. “암” 또는 “암 조직”은 종양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함한 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어“병용 요법”은 본 명세서에 기재된 치료학적 상태 또는 장애를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는, 실질적으로 동시 방식, 예를 들어, 고정 비율의 유효 성분을 갖는 단일 캡슐 또는 정제, 또는 각각의 유효 성분에 대해 복수의 또는 개별 용기(예를 들어, 캡슐 및/또는 정맥내 제형)로 이들 치료제의 동시 투여를 포함한다. 또한, 이러한 투여는 순차 방식, 대략 동시 또는 상이한 시간에서 각 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 경우에도, 치료 요법은 본 명세서에 기재된 상태 또는 장애를 치료하는 약제 조합물의 유리한 효과를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는", "치료한다", "치료할", 또는 "치료"는 기존 증상, 질병, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 제한, 지연, 정지, 감소 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "내지"는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다. 앞뒤에 기재된 수치를 포함하는 상기 수치 사이 구간을 의미한다. 상기 수치는 상한 및/또는 하한 중의 임의의 수가 선택 및 조합된 범위일 수 있다.
본 명세서에서 산업상 이용 가능성은 본 병용 요법의 효용성은 하나 이상의 파라미터의 설명을 포함하는 상기 하나 이상의 연구에서의 긍정적인 영향에 의해 예시된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. MV-4-11 세포주가 이종 이식된 마우스 모델
FLT3 ITD/ITD 동질 돌연변이를 가진 MV-4-11(ATCC, CRL-9591)세포주가 이종 이식된 마우스 모델에서 FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(이하 '화합물 A')와 Bcl-2 저해제인 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥센-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[3-니트로-4-(옥산-4-일메틸아미노)페닐]술포닐-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(이하 '베네토클락스')의 비교 또는 병용 효능 시험을 진행하였다.
MV-4-11 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 구입하였다. 이 MV-4-11 세포주를 이종 이식한 마우스 모델을 구축하기 위하여, 5주령 수컷 BALB/c Nude 마우스(이하 '누드 마우스')를 Charles River Laboratories Japan, Inc. 로부터 구입하였다.
MV-4-11 세포주를 5×106세포/0.15mL/마우스로 누드 마우스에 피하 접종(subcutaneous injection)하고 자라게 두었다. 80~300mm3의 종양 부피 (길이 x 폭2 x 0.5)를 갖는 마우스를 투여 당일에 선택하고, 각각의 군에서 평균 종양 부피가 거의 동일 하도록 4군(7마리/군)으로 분리하여 총 21일의 기간 동안 각각 투여하였다.
대조군은 DMSO/PEG400/DW(비율=0.5/2/7.5, 부피/부피/부피) 혼합 용액을 1일 1회 경구로 투여 받았고, 화합물 A군은 3 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았으며, 베네토클락스군은 100 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았다. 병용군에서 화합물 A는 3 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었으며, 베네토클락스는 100 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었다. 각각의 군은 21일 동안 개별 약물을 투여 받았다.
최대억제율(%) 및 마우스의 체중 감소 변화(%)를 구하여 실험 결과는 표 1에 나타내었다. 억제율 (Inhibition rate: IR)은 "(1 - 약물 처리군의 개별 상대 종양 부피의 평균/대조군의 개별 상대 종양 부피의 평균) X 100%"로부터 구하였고, 최대억제율은 관찰 기간 중 가장 큰 억제율을 최대억제율로 하였다. 체중 감소 변화(%)는 "(1 - 측정일의 체중/투여 시작일의 체중) x 100%"로부터 구하였다. 상대 종양 부피는 "측정일의 종양 부피/초기 종양 부피 X 100%"로부터 구하였다.
[표 1]
또한, 실험 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 MV-4-11 세포주를 이종 이식한 누드 마우스에 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여한 후 측정한 종양 부피(mm3)를 나타낸다. 도 1의 결과로부터 FLT3 저해제 및 Bcl-2 저해제를 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 알 수 있다. Y축은 평균 종양 부피(mm3)를 나타내고 X축은 투여 일수를 나타낸다.
도 1에서와 같이, 각 처리 군에서의 약물 투여 총 21일의 기간 동안 평균 종양 부피를 측정하고, 이로부터 항종양 효과를 평가하기 위한 억제율(Inhibition rate: IR)을 구하였다. 그 결과, 화합물 A만 투여된 군(화합물 A군) 또는 베네토클락스로만 투여된 군과 비교하여, 병용군에서 평균 종양 부피가 유의하게 감소하였고, 병용군에서의 종양 억제율(IR)이 증가하였다 (병용군의 최대 억제율(maximum inhibition rate, MIR)=97.4%, 화합물 A군의 MIR=54.0%, 베네토클락스군의 MIR=76.1%).
도 1에서와 같이, 약물 투여에 따른 종양 부피를 측정하여 확인한 결과, 베네토클락스군의 완전 관해(complete regression)는 투여 9일차에 7마리 중 3마리에서 관찰되었고, 병용군의 완전 관해는 투여 9일차에 7마리중 6마리에서 관찰되었다. 화합물 A군의 경우 완전 관해는 관찰되지 않았고, 투여 16일차에 부분 관해(partial regression) (7마리 중 1마리)가 관찰되었다. 또한, 도 1에서의 결과는 화합물 A 또는 베네토클락스의 단독 투여군보다 병용군에서의 종양 부피가 크게 감소 되어 병용투여군에서 보다 우수한 항종양 효능을 보였다. (**p <0.01, ***p <0.001, and ****p <0.0001 vs. 화합물 A 단독; #p <0.05, and ####p <0.0001 vs. 베네토클락스 단독; 이원분산분석 비교 후 Sidk's test수행)
이와 같이, 도 1 및 표 1에 나타낸 MV-4-11 세포가 이종 이식된 마우스 효능 모델을 이용한 실험 결과로부터, FLT3 저해제인 화합물 A만으로 투여한 군 또는 Bcl-2 저해제인 베네토클락스만으로 투여한 군에 비하여, FLT3 저해제 및 Bcl-2 저해제의 병용군에서 FLT3 ITD/ITD 동질 돌연변이를 가진 종양의 평균 종양 부피의 감소가 유의미하게 증가하여 보다 우수한 항종양 효능을 보임을 확인하였다.
실시예 2. MOLM-13 세포주가 이종 이식된 마우스 모델
FLT3-WT/ITD 이질 돌연변이를 가진 MOLM-13(DSMZ no. ACC 554) 세포주가 이종 이식된 마우스 모델에서 FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(이하 '화합물 A')와 Bcl-2 저해제인 베네토클락스의 비교 또는 병용 효능 시험을 진행하였다.
MOLM-13 세포주는 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ) GmbH 로부터 구입하였다. 이 MOLM-13 세포주를 이종 이식한 마우스 모델을 구축하기 위하여, 5주령 수컷 누드 마우스를 Charles River Laboratories Japan, Inc. 로부터 구입하였다.
MOLM-13 세포주를 5×106세포/0.2mL/마우스로 누드 마우스에 피하 접종(subcutaneous injection)하고 자라게 두었다. 55~415mm3의 종양 부피 (길이 x 폭2 x 0.5)를 갖는 마우스를 투여 당일에 선택하였고, 각군의 평균 종양 부피가 유사하도록 4군 (대조군과 화합물 A군 각각 3마리, 베네토클락스군과 화합물 A와 베네토클락스 병용군 각각 4마리)로 나눈 후, 대조군은 11일 동안 투여 받았고, 각각의 약물 투여군은 14일 동안 개별 약물을 투여 받았다. 대조군은 12일 동안 측정하였고, 각각의 약물 투여군은 15일 동안 측정하였다.
대조군은 DMSO/PEG400/DW(비율=0.5/2/7.5, 부피/부피/부피) 혼합 용액을 1일 1회 경구 투여 받았고, 화합물 A군은 10 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았으며, 베네토클락스군은 100 mg/kg/일 1일 1회 경구 투여 받았다. 병용군은 화합물 A는 10 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었으며, 베네토클락스군은 100 mg/kg/일 1일 1회 경구 투여 되었다.
최대억제율(%) 및 마우스의 체중 감소 변화(%)를 구하여 실험 결과는 표 2에 나타다내었다. 억제율 (Inhibition rate: IR)은 "(1 - 약물 처리군의 개별 상대 종양 부피의 평균/대조군의 개별 상대 종양 부피의 평균) X 100%"로부터 구하였고, 최대억제율은 관찰 기간 중 가장 큰 억제율을 최대억제율로 하였다. 체중 감소 변화(%)는 "(1 - 측정일의 체중/투여 시작일의 체중) x 100%"로부터 구하였다. 상대 종양 부피는 "측정일의 종양 부피/초기 종양 부피 X 100%"로부터 구하였다.
[표 2]
또한, 상기 실험 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2는 MOLM-13 세포주가 이종 이식된 누드 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여한 후 측정한 종양 부피(mm3)를 나타낸다. 도 2의 결과로부터 FLT3 저해제 및 Bcl-2 저해제를 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 알 수 있다. Y축은 평균 종양 부피(mm3)를 나타내고 X축은 투여 일수를 나타낸다.
도 2에서와 같이, 각 처리 군에서의 약물 투여 기간 동안 평균 종양 부피를 측정하고, 이로부터 항종양 효과를 평가하기 위한 억제율(Inhibition rate: IR)을 구하였다. 그 결과, 화합물 A만 투여된 군 또는 베네토클락스로만 투여된 군과 비교하여, 병용군에서의 평균 종양 부피가 유의적으로 감소하였고, 병용군에서의 억제율(IR)이 증가하였다(병용군의 최대 억제율(maximum inhibition rate, MIR)=82.6%, 화합물 A군의 MIR=68.1%, 베네토클락스군의 MIR=56.3%).
도 2에서와 같이, 약물 투여에 따른 종양 부피를 측정하여 확인한 결과, 화합물 A군과 베네토클락스군에서 완전 관해는 관찰되지 않았고, 병용군의 완전 관해는 투여 7일차에 4마리중 1마리에서 관찰되었다. 또한, 도 2의 결과에서 화합물 A군이나 베네토클락스군보다 병용군에서의 종양 부피가 크게 감소 되어 보다 우수한 항종양 효능을 보였다. (유의성 없음 vs. 화합물 A 단독; ## p <0.01 vs. 베네토클락스 단독; 이원분산분석 비교 후 Sidk's test수행)
이와 같이, 도 2 및 표 2에 나타낸 MOLM-13 세포가 이종 이식된 마우스 효능 모델을 이용한 실험 결과로부터, FLT3 저해제인 화합물 A만 투여한 군 또는 Bcl-2 저해제로만 투여한 군에 비하여, FLT3 저해제 및 Bcl-2 저해제의 병용군에서 FLT3 WT/ITD 이질 돌연변이를 가진 종양의 평균 종양 부피의 감소가 증가하여 보다 우수한 항종양 효능을 보임을 확인하였다.
또한, 실시예 1의 표 1과 실시예 2의 표 2의 결과로부터, FLT3 저해제인 화합물 A만 투여한 군 또는 Bcl-2 저해제로만 투여한 군에 비하여, FLT3 저해제 및 Bcl-2 저해제의 병용군에서 FLT3-ITD 돌연변이를 가진 종양에 대한 최대억제율(%)이 증가됨을 알 수 있다.
상기 결과로부터, FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(이하'화합물 A')와 Bcl-2 저해제인 베네토클락스의 병용은 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 급성골수성백혈병에 대한 향상된 항종양 효과를 나타냄을 알 수 있다.
실시예 3. MOLM-14 세포주가 동소 이식된 마우스 모델
FLT3-WT/ITD 이질 돌연변이를 가진 MOLM-14 Luc/GFP (모세포 DSMZ no. ACC 777) 세포주가 골수에 동소 이종 이식된 마우스 모델에서 FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(이하 '화합물 A')와, Bcl-2 저해제인 베네토클락스와, 저메틸화제(HMA)인 4-아미노-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,3,5-트리아진-2-온(이하 '아자시티딘')의 비교 또는 병용 효능 시험을 진행하였다.
MOLM-14 세포주는 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ) GmbH 로부터 구입하였고 발광도 측정을 위해 루시퍼레이즈 렌티바이러스 (CMV-Luciferase (firefly)-2A-GFP (Neo))를 형질도입(transduction)한 MOLM-14 Luc/GFP를 제작하였다. 이 MOLM-14 Luc/GFP 세포주를 골수에 동소 이식한 마우스 모델을 구축하기 위하여, 4주령 수컷 NOD/SCID 마우스를 일본 Central Institute for Experimental Animals (CIEA)로부터 구입하였다.
MOLM-14 Luc/GFP 세포주를 2Х106 세포/0.03 mL/마우스로 NOD/SCID 마우스의 경골내 주사(intratibial injection)로 이식하고 자라게 두었다. 생물 발광 영상 (bioluminescence imaging)에서 평균 3.92Х108의 total flux (이하 발광도)를 갖는 마우스를 투여 전일에 선택하였고, 각군의 평균 발광도가 유사하도록 6군 (군당 9마리)로 나눈 후, 28일간 투여를 진행하였으나, 사망이 발생한 경우, 각 개체의 사망이 발생하기 전일까지 투여하였다.
대조군은 DMSO/PEG400/DW(비율=0.5/2/7.5, 부피/부피/부피) 혼합 용액을 1일 1회 경구 투여 받았고, 화합물 A 단독 투여군은 15 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았으며, 베네토클락스 단독 투여군은 100 mg/kg/일 1일 1회 경구 투여 받았다. 아자시티딘 단독 투여군은 3 mg/kg/일로 0일부터 4일까지, 21일부터 26일까지 3주마다 5일 연속 미정맥 투여 받았다.
화합물 A 및 베네토클락스의 2제 병용군에서 화합물 A는 15 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었으며, 베네토클락스는 100 mg/kg/일 1일 1회 경구 투여받았다.
화합물 A, 베네토클락스, 및 아지시티딘의 3제 병용군에서 화합물 A는 15 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었으며, 베네토클락스는 100 mg/kg/일 1일 1회 경구 투여 되었고, 아자시티딘은 3 mg/kg/일로 0일부터 4일까지, 21일부터 26일까지 3주마다 5일 연속 미정맥 투여 받았다.
상기 실험 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다. 도 3는 MOLM-14 Luc/GFP 세포주가 골수 동소 이식된 NOD/SCID 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여한 후 측정한 생물 발광 영상을 나타낸다. 도 3에서 사망한 개체는 검은 배경으로 나타냈다.
도 4는 MOLM-14 Luc/GFP 세포주가 골수 동소 이식된 NOD/SCID 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다.
도 4의 Y축은 각 실험군에서의 마우스에서 측정한 발광으로부터 구한 로그 평균 발광도를 나타내고, X축은 투여 일수를 나타낸다.
도 3과 도 4의 결과로부터 FLT3 저해제, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 병용 투여하였을 때의 항종양 효과를 알 수 있다.
도 3에서와 같이, 각 처리 군에서의 약물 투여 기간 동안 생물 발광 영상을 측정하고, 이로부터 도 4에서와 같이 정량화하여, 항종양 효과를 평가하기 위한 로그 평균 발광도를 구하였다.
그 결과, 화합물 A만 투여된 군과 비교하였을 때, 화합물 A 및 베네토클락스 2제 병용군과, 화합물 A, 베네토클락스, 및 아자시티딘 3제 병용군에서 발광도 감소를 보였고, 3 제 병용군에서는 로그 평균 발광도의 유의적 감소가 나타났다. (** p <0.01, *** p <0.001 vs. 화합물 A 단독; 이원분산분석 비교 후 Dunnett's test수행)
이와 같이, 도 3과 도 4에 나타낸 MOLM-14 Luc/GFP 세포가 골수 동소 이식된 마우스 효능 모델을 이용한 실험 결과로부터, FLT3 저해제인 화합물 A만 투여한 군, Bcl-2 저해제 또는 저메틸화제로만 투여한 군, 및 FLT3저해제와 Bcl-2 저해제의 2제 병용군에 비하여, FLT3 저해제, Bcl-2 저해제, 및 저메틸화제 3제 병용군에서 FLT3 WT/ITD 이질 돌연변이를 가진 종양에서의 발광도가 유의하게 감소하여 3제 병용군에서 보다 우수한 항종양 효능을 보임을 확인하였다.
상기 결과로부터, FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(이하 '화합물 A')와, Bcl-2 저해제인 베네토클락스와, 저메틸화제(HMA)인 아자시티딘의 병용은 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 급성골수성백혈병에 대한 향상된 항종양 효과를 나타냄을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (23)
- Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제를 포함하는 약학적 조성물로서, 이때 FLT3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물이고,
상기 조성물은 B 세포 림프종-2(B-cell lymphoma 2: Bcl-2) 저해제와 병용 투여하거나, Bcl-2 저해제 및 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA)와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML) 치료를 위한 약학적 조성물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
X'는 수소 또는 히드록시이며;
k는 1 내지 2의 정수이고;
각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
[화학식 2]
이 때 상기 화학식 2에서,
각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
n은 1 내지 2의 정수이고;
L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
- 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 약학적 조성물.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
s는 1 내지 2의 정수이고;
Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고;
t는 1 내지 2의 정수이다.
- 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, Bcl-2 저해제는 베네토클락스(venetoclax), 나비토클락스(navitoclax), 오바토클락스(obatoclax), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 아자시티딘(azacitidine), 데시타빈(decitabine), 아이다루비신(idarubicin), 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제로 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고, 베네토클락스와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, FLT3 저해제로 상기 화학식 3의 화합물을 포함하고, 베네토클락스와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서, FLT3 저해제로 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민을 포함하고, 베네토클락스와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제로 상기 화학식 1의 화합물을 포함하고,
아자시티딘, 데시타빈, 및 아이다루비신 중에서 선택되는 1종 이상의 저메틸화제; 및
베네토클락스; 와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 2에 있어서, FLT3 저해제로 상기 화학식 3의 화합물을 포함하고,
아자시티딘, 데시타빈, 및 아이다루비신 중에서 선택되는 1종 이상의 저메틸화제; 및
베네토클락스; 와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서, FLT3 저해제로 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민을 포함하고,
아자시티딘, 데시타빈, 및 아이다루비신 중에서 선택되는 1종 이상의 저메틸화제; 및
베네토클락스; 와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서, FLT3 저해제로 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민을 포함하고,
베네토클락스 및 아자시티딘과 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 FLT3 저해제를 포함하는 조성물과 병용 투여하는 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제는 각각
(ⅰ) FLT3 저해제와 동시에;
(ⅱ) FLT3 저해제를 먼저 투여하고, 그 다음에 순차적으로;
(ⅲ) Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 먼저 투여하고, 그 다음에 FLT3 저해제를 순차적으로; 또는
(ⅳ) 순서에 상관없이 FLT3 저해제와 개별적으로 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 투여하는 형태; 로
병용 투여하는 것을 특징으로 하는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
(a) FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제, 또는 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 공동 제형화; 또는
(b) FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제, 또는 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제를 분리된 투여 형태(separate dosage form)로 제형화한 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 FLT3 저해제를 포함하는 조성물과 병용 투여하는 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제는 각각
(a) 적어도 하나가 경구 투여되거나, 또는
(b) 적어도 하나가 비경구 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 FLT3 저해제는 치료적으로 유효한 양으로 포함되고,
각각 치료적으로 유효한 양의 Bcl-2 저해제, 또는 Bcl-2 저해제 및 저메틸화제와 병용 투여하는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1 또는 11에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1 또는 11에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication: ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1 또는 11에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD) 돌연변이를 갖는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 19에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 19에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y), FLT3(F691L), FLT3(F691L/D835Y), FLT3(ITD/D835Y), FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물:
1) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
2) 5-클로로-4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-아민
3) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
4) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
5) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
6) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
7) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
8) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
9) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S,5R)-3-에틸-5-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
10) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
11) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
12) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
13) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
14) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
15) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
16) (3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)메탄올
17) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
18) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-5-올
19) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸인돌린-2-온
20) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
21) 5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-4-올
22) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-7-올
23) 2-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-사이클로프로필-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
24) 4-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-6-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
25) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,3,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
26) ((2R,6R)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-6-메틸피페라진-2-일)메탄올
27) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((5-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
28) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
29) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
30) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
31) (2R,6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올
32) (2R,6S)-4-(3-사이클로프로필-5-((4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올.
- Bcl-2 저해제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은
5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물과 병용 투여하거나, 또는
5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물 및 저메틸화제와 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 급성 골수성 백혈병 치료를 위한 약학적 조성물.
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| KR1020210140237A KR20230056331A (ko) | 2021-10-20 | 2021-10-20 | 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합 |
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| British Journal of Haematology, 2003, 122, 523-538 |
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