JP7227913B2 - 血液悪性腫瘍患者の治療方法 - Google Patents
血液悪性腫瘍患者の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7227913B2 JP7227913B2 JP2019545304A JP2019545304A JP7227913B2 JP 7227913 B2 JP7227913 B2 JP 7227913B2 JP 2019545304 A JP2019545304 A JP 2019545304A JP 2019545304 A JP2019545304 A JP 2019545304A JP 7227913 B2 JP7227913 B2 JP 7227913B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- flt3
- leukemia
- cell
- compound
- item
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本願は、2017年2月21日に出願した米国特許仮出願第62/461,584号と、2017年10月30日に出願した米国特許仮出願第62/578,948号に基づく優先権を主張するものであり、これらの仮出願の開示内容は、すべての目的のために、参照により、その全体が本明細書に援用される。
本発明は、血液がんなどの、がん治療のための2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンという化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及び異性体に関するものであり、患者は、FLT3の変異、またはBTKの野生型もしくは変異型を呈する。
既存の治療剤は典型的には、様々な耐性表現型を示す標的に対して無効である。その結果、そのようながんの生存予後は不良である。したがって、複数のキナーゼ標的に対する親和性を示す新規医薬剤、具体的には、BTKとFLT3を二重に阻害できる医薬剤を開発することが重要である。
本明細書で用いられている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定するようには意図されていないことを理解されたい。
いくつかの実施形態では、本開示は、対象の野生型または変異型フムス関連チロシンキナーゼ3(FLT3)の活性または発現の阻害または低減方法であって、それを必要とする対象に、化合物7またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、方法は、化合物7の投与によって、FLT3の活性または発現を阻害または低減することを、それを必要とする対象において行う。
化合物7、その製薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物及び異性体、または化合物7もしくはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の有効量は、既知の方法に基づき、当業者が定めてよい。
各種出発物質は、当該技術分野において周知の従来の合成方法に従って調製してよい。出発物質のいくつかは、Aldrich、Sigma、TCI、Wako、Kanto、Fluorchem、Acros、Abocado、Alfa、Flukaなど(これらに限らない)のような試薬メーカー及び試薬供給業者から市販されている。
スキーム1
前記キナーゼ活性の測定値は、結合定数またはKd値として表す。これらの値を得るためのプロトコールを本項で説明する。大半のアッセイでは、BL21株由来のE.coli宿主において、キナーゼタグ付きT7ファージ株を調製した。E.coliを対数増殖期まで増殖させて、T7ファージに感染させ、溶解するまで、振とうしながら32℃でインキュベートした。溶解液を遠心分離し、ろ過して細胞破片を除去した。残存キナーゼをHEK-293細胞で産生させてから、qPCRによる検出のために、DNAタグを付加した。ストレプトアビジンでコートした磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドで30分、室温で処理して、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を作製した。リガンドが結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05%Tween20、1mM DTT)で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低減させた。キナーゼと、リガンドが結合した親和性ビーズと、試験化合物を1×結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17×PBS、0.05%Tween20、6mM DTT)中で合わせることによって、結合反応物を作製した。試験化合物は、100%DMSO中の111倍ストックとして調製した。11点の3倍化合物希釈系列とともに、3つのDMSO対照ポイントを用いて、Kdを求めた。Kd測定用の化合物はすべて、音響転送(非接触式分注)によって、100%DMSO中に分配した。続いて、化合物を直接希釈してアッセイ液にして、DMSOの終濃度が0.9%となるようにした。いずれの反応も、ポリプロピレン製の384ウェルプレートで行った。それぞれ、最終量は0.02mlであった。アッセイプレートを振とうしながら室温で1時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20)で洗浄した。続いて、ビーズを溶出用緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20、0.5μM非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁し、振とうしながら室温で30分インキュベートした。その溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRによって測定した。
図1は、ウエスタンブロット解析結果を示す。いずれの理論に拘束されるものではないが、この結果によって、化合物7がMV4-11細胞においてFLT3経路を阻害することが示されている。
一試験では、MV411細胞を独立して、様々な濃度の化合物7、イブルチニブもしくはキザルチニブとともに、またはこれらを含めずに、24時間処理して、アポトーシス細胞と生細胞の数を測定した。いずれの理論に拘束されるものではないが、図7及び8の結果から、化合物7が、MV4-11細胞においてアポトーシスを誘導することが示されている。
図5は、化合物7を経口投与すると、AUCが用量依存的に改善することを示す。100mg/kgの経口用懸濁液で、最も良い結果が得られる。2mg/kgという低用量を静脈内投与しても、適正な暴露を得られた。
図6には、対照またはイブルチニブによる処置と比べて、化合物7が、用量の多いほど腫瘍体積を低下させることが示されている。
図2及び3は、ウエスタンブロット解析結果を示す。いずれの理論に拘束されるものではないが、この結果によって、化合物7が、MV4-11細胞及びEOL-1細胞においてBTK経路を阻害することが示されている。
急性骨髄性白血病(AML)と診断された患者85人と、骨髄異形成症候群/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)の患者15人と、急性リンパ芽球性白血病(ALL)の患者18人と、慢性リンパ性白血病(CLL)の患者56人において、エキソビボアッセイを用いて、マルチキナーゼ阻害剤である化合物7に対する感受性を評価した。化合物7に対する感受性は、10nM~10μMの濃度範囲にわたって評価した。3日の培養期間後、テトラゾリウムベースの比色MTSアッセイを用いて、細胞生存能を評価し、薬物感受性の測定値として、IC50値を算出した。
細胞周期の様々な局面に対する化合物7の作用を調べた。
図24には、化合物7が、MV4-11細胞において、オーロラキナーゼ活性とシグナル伝達を阻害することが、図25には、化合物7が、FLT3 WT細胞(KG-1)において、オーロラキナーゼ活性とシグナル伝達を阻害することが示されている。このことは、オーロラキナーゼ阻害剤のAT9283(図24)、ならびにキナーゼ阻害剤のイブルチニブ及びキザルチニブ(図25)と比較されている。図26には、化合物7が、EOL-1細胞において、PDGFRA及びFLT3(WT)のシグナル伝達を阻害することが示されている。いずれの理論に拘束されるものではないが、これらの図には、化合物7が、造血細胞株における様々な細胞シグナル伝達経路の強力な阻害剤として作用することが示されている。
表8に示されているように、野生型BTKに対する化合物7の効能に加えて、化合物7は、BTK-C481S変異体に対するnM単位の効能も示す。野生型BTKに対する化合物7の効能は、5.0nMであり、これは、アカラブルチニブの効能と同等である。さらに驚くべきことに、化合物7は、イブルチニブとアカラブルチニブに対して耐性を持つBTK-C481Sに対する有効性が最も高い。化合物7は、イブルチニブの効力に寄与すると考えられている重要な標的であるITKに対しても非常に強力である。さらに、化合物7は、EGFRの阻害をせず、これにより、発疹及び下痢のような合併症の可能性が低いことが示唆されている。
HEK293T細胞に、野生型BTKまたはC481S BTKで一過的にトランスフェクションした。このトランスフェクション細胞を化合物7(0.5μMと1.0μM)で、または化合物7を含めずに、6時間処理した。この処理は、三重で行い、結果をウエスタンブロット解析によって解析した。
細胞を96ウェルプレートに播種し、ビヒクル(DMSO)または10の異なる濃度の化合物7のいずれかで、3日間、37℃、5%CO2で処理した。CellTiter96 AQueous One Solution(MTS Promega Cat#G3581)を用いて細胞生存能を評価し、GraphPad Prism 7というソフトウェアを用いて、IC50値を算出した。
機序試験を行って、化合物7の作用機序を割り出した。アネキシンVとプロピジウムアイオダイド(PI)で染色してから、BD Accuri C6フローサイトメーターで解析することによって、処理細胞のアポトーシス状態を割り出した(生細胞は、アネキシンV/PI陰性であり、初期アポトーシス細胞は、アネキシンV陽性であり、後期アポトーシス細胞は、アネキシンV陽性かつPI陽性である)。加えて、特異的抗体を用いたウエスタンブロットによって、典型的なアポトーシスマーカーである切断PARPの産生をアッセイした。
オーロラキナーゼまたは及び下流標的のリン酸化レベルに関するウエスタンブロットと、細胞周期及びDNA量解析によって、オーロラキナーゼ活性の阻害を測定した。化合物7で処理した細胞の全細胞抽出物をゲル電気泳動によって分離し、ニトロセルロース膜に移し、特異的抗体を用いて、オーロラキナーゼA/B及びH3S10のリン酸化の阻害を検出した。化合物7またはビヒクルで処理した細胞を5-エチニル-2’デオキシウリジン(Edu)のAlexa Fluor 488及びPIで染色することによって、DNA合成と細胞周期相を評価した。
化合物7の強力な細胞毒性を充分に解明するために、さらなる機序試験を行った。B細胞株をビヒクルまたは化合物7で24~72時間処理し、Edu及びPI染色の後に、BD Accuri C6フローサイトメーターを用いたFACS解析を用いて、DNA量の増加または多倍体表現型を評価した。
図27及び28は、化合物7が細胞周期の進行を妨げることを示す。いずれの理論に拘束されるものではないが、これらの図は、化合物7が、B細胞悪性腫瘍細胞株において細胞シグナル伝達経路を妨げることを示す。図27及び28に示されているデータは、細胞周期の進行を測定するための周知のプロトコール(例えば、EdU及び/またはPI染色後、BD Accuri C6フローを用いたFACS解析を行うもの)を用いて得たものであり、そのプロトコールは、当業者には容易にわかるものである。
図29は、イブルチニブに対して、化合物7が、Ramos細胞において、BTK及びオーロラキナーゼの活性を阻害することを示す。
化合物7を用量依存的に、異なる血清濃度で試験した。図31は、化合物7が、高血清濃度で高い活性を保持することを示す。この実験では、MV4-11細胞(n=6)とEOL-1細胞(n=3~6)を正常(10%)または高血清(30%、50%、80%)FBSを含む培地中で、化合物7とともに、またはこれを含めずに、72時間処理し、MTSアッセイをエンドポイントとした。
IC50及びEC50:本明細書に記載されている、ある特定の細胞生存能試験では、トリプタン青色色素排除法またはMTSアッセイを用いて評価した。本明細書に記載されている特定のアポトーシス試験及び関連試験では、アネキシンV陽性性によるFACSを介して測定した。細胞増殖の阻害に関する50%阻害濃度(IC50)と、アポトーシスの誘導に関する50%効果濃度(EC50)は、CalcuSyn(BioSoft,Cambridge,UK)を用いて算出した。
用いた試薬:基礎反応緩衝液:20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO。必要とする補因子を各キナーゼ反応液に個々に加える。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
野生型フムス関連チロシンキナーゼ3(FLT3)の活性または発現を阻害または低減することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物7、
(項目2)
対象の変異FLT3の活性または発現の阻害または低減方法であって、化合物7またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目3)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの点変異を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記少なくとも1つの点変異が、D835、F691、K663、Y842及びN841からなる群から選択される1つ以上の残基の変異である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をD835に含む、項目3に記載の方法。
(項目4)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をF691に含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をK663に含む、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をN841に含む、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメインにある、項目3に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3の活性化ループにある、項目3に記載の方法。
(項目9)
前記少なくとも1つの点変異が、686位、687位、688位、689位、690位、691位、692位、693位、694位、695位及び696位からなる群から選択される1つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目3に記載の方法。
(項目10)
前記変異FLT3が、追加のITD変異を有する、項目2~9のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
前記変異FLT3が、FLT3-D835H、FLT3-D835V、FLT3-D835Y、FLT3-ITD-D835V、FLT3-ITD-D835Y、FLT3-ITD-D835H、FLT3-F691L、FLT3-ITD-F691L、FLT3-K663Q、FLT3-ITD-K663Q、FLT3-N841I、FLT3-ITD-N841I、FLT3-R834Q、FLT3-ITD-834Q、FLT3-D835G、FLT3-ITD-D835G、FLT3-Y842C及びFLT3-ITD-Y842Cからなる群から選択される1つ以上の変異を有する、項目2に記載の方法。
(項目12)
前記少なくとも1つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目3~11に記載の方法。
(項目13)
前記少なくとも1つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目3~11に記載の方法。
(項目14)
前記対象が、哺乳動物である、項目2に記載の方法。
(項目15)
前記対象が、ヒトである、項目14に記載の方法。
(項目16)
ヒト細胞における野生型の活性または発現の阻害または低減方法であって、下記の化合物7、
(項目17)
ヒト細胞における変異FLT3の活性または発現の阻害または低減方法であって、下記の化合物7、
(項目18)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの点変異を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記少なくとも1つの点変異が、D835、F691、K663、Y842及びN841からなる群から選択される1つ以上の残基の変異である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をD835に含む、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をF691に含む、項目17に記載の方法。
(項目22)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をK663に含む、項目17に記載の方法。
(項目23)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をN841に含む、項目17に記載の方法。
(項目24)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメインにある、項目18に記載の方法。
(項目25)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3の活性化ループにある、項目18に記載の方法。
(項目26)
前記少なくとも1つの点変異が、686位、687位、688位、689位、690位、691位、692位、693位、694位、695位及び696位からなる群から選択される1つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目18に記載の方法。
(項目27)
前記変異FLT3が、追加のITD変異を有する、項目17~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記変異FLT3が、FLT3-D835H、FLT3-D835V、FLT3-D835Y、FLT3-ITD-D835V、FLT3-ITD-D835Y、FLT3-ITD-D835H、FLT3-F691L、FLT3-ITD-F691L、FLT3-K663Q、FLT3-ITD-K663Q、FLT3-N841I、FLT3-ITD-N841I、FLT3-R834Q、FLT3-ITD-834Q、FLT3-D835G、FLT3-ITD-D835G、FLT3-Y842C及びFLT3-ITD-Y842Cからなる群から選択される1つ以上の変異を有する、項目17に記載の方法。
(項目29)
前記少なくとも1つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目18~28に記載の方法。
(項目30)
前記少なくとも1つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目18~28に記載の方法。
(項目31)
前記ヒト細胞が、ヒト白血病細胞株である、項目16または17に記載の方法。
(項目32)
前記ヒト白血病細胞株が、急性リンパ性白血病細胞株、急性骨髄性白血病細胞株、急性前骨髄球性白血病細胞株、慢性リンパ性白血病細胞株、慢性骨髄性白血病細胞株、慢性好中球性白血病細胞株、急性未分化白血病細胞株、未分化大細胞型リンパ腫細胞株、前リンパ球性白血病細胞株、若年性骨髄単球性白血病細胞株、成人T細胞急性リンパ性白血病細胞株、3血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病細胞株、混合系統白血病細胞株、好酸球性白血病細胞株またはマントル細胞リンパ腫細胞株である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記ヒト白血病細胞株が、好酸球性白血病細胞株である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記ヒト白血病細胞株が、急性骨髄性白血病細胞株である、項目31に記載の方法。
(項目35)
野生型FLT3発現細胞のアポトーシスを誘導することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物7、
(項目36)
変異FLT3発現細胞のアポトーシスを誘導することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物7、
(項目37)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの点変異を含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記少なくとも1つの点変異が、D835、F691、K663、Y842及びN841からなる群から選択される1つ以上の残基の変異である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をD835に含む、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をF691に含む、項目37に記載の方法。
(項目41)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をK663に含む、項目37に記載の方法。
(項目42)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をN841に含む、項目37に記載の方法。
(項目43)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメインにある、項目37に記載の方法。
(項目44)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3の活性化ループにある、項目37に記載の方法。
(項目45)
前記少なくとも1つの点変異が、686位、687位、688位、689位、690位、691位、692位、693位、694位、695位及び696位からなる群から選択される1つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目37に記載の方法。
(項目46)
前記変異FLT3が、追加のITD変異を有する、項目36~45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記変異FLT3が、FLT3-D835H、FLT3-D835V、FLT3-D835Y、FLT3-ITD-D835V、FLT3-ITD-D835Y、FLT3-ITD-D835H、FLT3-F691L、FLT3-ITD-F691L、FLT3-K663Q、FLT3-ITD-K663Q、FLT3-N841I、FLT3-ITD-N841I、FLT3-R834Q、FLT3-ITD-834Q、FLT3-D835G、FLT3-ITD-D835G、FLT3-Y842C及びFLT3-ITD-Y842Cからなる群から選択される1つ以上の変異を有する、項目36に記載の方法。
(項目48)
前記少なくとも1つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目37~47に記載の方法。
(項目49)
前記少なくとも1つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目37~47に記載の方法。
(項目50)
野生型FLT3と関連する血液悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、下記の化合物7、
(項目51)
野生型FLT3の活性または発現を阻害または低減する、項目50に記載の方法。
(項目52)
変異FLT3と関連する血液悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、化合物7またはその製薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(項目53)
変異FLT3の活性または発現を阻害または低減する、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記変異が、少なくとも1つの点変異を含む、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記少なくとも1つの点変異が、D835、F691、K663、Y842及びN841からなる群から選択される1つ以上の残基の変異である、項目53に記載の方法。
(項目56)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をD835に含む、項目53に記載の方法。
(項目57)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をF691に含む、項目53に記載の方法。
(項目58)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をK663に含む、項目53に記載の方法。
(項目59)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をN841に含む、項目53に記載の方法。
(項目60)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメインにある、項目53に記載の方法。
(項目61)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3の活性化ループにある、項目53に記載の方法。
(項目62)
前記少なくとも1つの点変異が、686位、687位、688位、689位、690位、691位、692位、693位、694位、695位及び696位からなる群から選択される1つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目53に記載の方法。
(項目63)
前記変異FLT3が、追加のITD変異を有する、項目52~62のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記変異FLT3が、FLT3-D835H、FLT3-D835V、FLT3-D835Y、FLT3-ITD-D835V、FLT3-ITD-D835Y、FLT3-ITD-D835H、FLT3-F691L、FLT3-ITD-F691L、FLT3-K663Q、FLT3-ITD-K663Q、FLT3-N841I、FLT3-ITD-N841I、FLT3-R834Q、FLT3-ITD-834Q、FLT3-D835G、FLT3-ITD-D835G、FLT3-Y842C及びFLT3-ITD-Y842Cからなる群から選択される1つ以上の変異を有する、項目52に記載の方法。
(項目65)
前記1つ以上の変異が、同じ対立遺伝子に存在する、項目53~64に記載の方法。
(項目66)
前記1つ以上の変異が、異なる対立遺伝子に存在する、項目53~64に記載の方法。
(項目67)
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、項目50または52に記載の方法。
(項目68)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人T細胞急性リンパ性白血病、3血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病またはマントル細胞リンパ腫である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記白血病が、好酸球性白血病である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目68に記載の方法。
(項目71)
血液悪性腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物7、
(項目72)
前記阻害剤が、キザルチニブ、ギルテリチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、クレノラニブ、PLX3397、PLX3623、クレノラニブ、ポナチニブまたはパクリチニブである、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記阻害剤が、キザルチニブまたはギルテリチニブである、項目71に記載の方法。
(項目74)
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、項目71に記載の方法。
(項目75)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人T細胞急性リンパ性白血病、3血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病またはマントル細胞リンパ腫である、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記白血病が、好酸球性白血病である、項目74に記載の方法。
(項目77)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目74に記載の方法。
(項目78)
異常な(例えば、過剰発現した)野生型BTKまたは変異BTKの活性または発現を阻害または低減することを、それを必要とする対象において行う方法であって、下記の化合物7、
(項目79)
前記変異BTKが、少なくとも1つの点変異を含む、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記少なくとも1つの点変異が、システイン残基の変異である、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記システイン残基が、BTKのキナーゼドメインにある、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記少なくとも1つの点変異が、E41残基、P190残基及びC481残基からなる群から選択される1つ以上である、項目79に記載の方法。
(項目83)
前記少なくとも1つの点変異が、C481残基の変異である、項目80に記載の方法。
(項目84)
C481残基の前記点変異が、C481S、C481R、C481T及び/またはC481Yから選択される、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記少なくとも1つの点変異が、E41K、P190K及びC481Sからなる群から選択される1つ以上である、項目80に記載の方法。
(項目86)
前記BTK変異体が、共有結合性BTK阻害剤による阻害に対して耐性を持つ、項目78に記載の方法。
(項目87)
共有結合性不可逆性BTK阻害剤によって野生型BTKの活性を阻害した場合よりも、共有結合性不可逆性BTK阻害剤によって変異BTKの活性が阻害される程度が低い、項目78に記載の方法。
(項目88)
前記共有結合性不可逆性BTK阻害剤の前記変異BTKに対するIC50が、前記野生型BTKに対するよりも少なくとも50%高い、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記不可逆性共有結合性BTK阻害剤が、イブルチニブ及び/またはアカラブルチニブである、項目86に記載の方法。
(項目90)
前記不可逆性共有結合性BTK阻害剤が、イブルチニブである、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記システイン上の前記点変異が、BTKの1つの対立遺伝子のみにある、項目83に記載の方法。
(項目92)
前記システイン上の前記点変異が、BTKの2つの対立遺伝子にある、項目83に記載の方法。
(項目93)
前記対象が、哺乳動物である、項目78に記載の方法。
(項目94)
前記対象が、ヒトである、項目93に記載の方法。
(項目95)
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、下記の化合物7、
(項目96)
B細胞悪性腫瘍の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、下記の化合物7、
(項目97)
前記対象が、BTKの変異型を有する、項目96に記載の方法。
(項目98)
前記治療するB細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫(MCL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)及びびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)からなる群の1つ以上から選択される、項目96または97に記載の方法。
(項目99)
前記治療するB細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫(MCL)である、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記治療するB細胞悪性腫瘍が、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)である、項目98に記載の方法。
(項目101)
前記治療するB細胞悪性腫瘍が、バーキットリンパ腫である、項目98に記載の方法。
(項目102)
前記治療するB細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病(CLL)である、項目98に記載の方法。
(項目103)
前記治療するB細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)である、項目98に記載の方法。
(項目104)
化合物7が、オーロラキナーゼの活性を阻害及び/または低減する、項目95~103のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
前記オーロラキナーゼが、変異オーロラキナーゼである、項目104に記載の方法。
(項目106)
化合物7の投与によって、アポトーシスを誘導する、項目95~105のいずれか1項に記載の方法。
(項目107)
化合物7の投与によって、多倍体化を誘導する、項目95~105のいずれか1項に記載の方法。
(項目108)
化合物7が、野生型BTKの活性または発現を阻害及び/または低減する、項目95~107のいずれか1項に記載の方法。
(項目109)
化合物7が、変異BTKの活性または発現を阻害及び/または低減する、項目95~107のいずれか1項に記載の方法。
(項目110)
前記変異BTKが、少なくとも1つの点変異を含む、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記少なくとも1つの点変異が、システイン残基の変異である、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記少なくとも1つの点変異が、C481残基の変異である、項目111に記載の方法。
(項目113)
化合物7が、対象の野生型フムス関連チロシンキナーゼ3(FLT3)の活性または発現を阻害及び/または低減する、項目95~112のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
化合物7が、前記対象の変異型フムス関連チロシンキナーゼ3(FLT3)の活性または発現を阻害及び/または低減する、項目95~112のいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの点変異を含む、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記少なくとも1つの点変異が、D835、F691、K663、Y842及びN841からなる群から選択される1つ以上の残基の変異である、項目115に記載の方法。
(項目117)
前記変異FLT3が、FLT3-ITDである、項目116に記載の方法。
(項目118)
前記変異FLT3が、追加のITD変異を有する、項目116に記載の方法。
(項目119)
ヒト細胞の異常な(例えば、過剰発現した)野生型BTKまたは変異BTKの活性または発現の阻害または低減方法であって、下記の化合物7、
(項目120)
前記変異BTKが、少なくとも1つの点変異を含む、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記少なくとも1つの点変異が、システイン残基の変異である、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記システイン残基が、BTKのキナーゼドメインにある、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記少なくとも1つの点変異が、E41残基、P190残基及びC481残基からなる群から選択される1つ以上である、項目121に記載の方法。
(項目124)
前記少なくとも1つの点変異が、システイン481残基の変異である、項目123に記載の方法。
(項目125)
システイン481残基の前記点変異が、C481S、C481R、C481T及び/またはC481Yから選択されている、項目124に記載の方法。
(項目126)
システイン481残基の前記点変異が、C481R、C481T及び/またはC481Yから選択される、項目128に記載の方法。
(項目127)
さらに、血液悪性腫瘍を治療する、項目96または97に記載の方法。
(項目128)
前記血液悪性腫瘍が、白血病である、項目127に記載の方法。
(項目129)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人T細胞急性リンパ性白血病、3血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病及び/またはマントル細胞リンパ腫である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目129に記載の方法。
(項目131)
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、それが必要な対象に、下記の化合物7、
(項目132)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの点変異を含む、項目131に記載の方法。
(項目133)
前記少なくとも1つの点変異が、D835、F691、K663、Y842及びN841からなる群から選択される1つ以上の残基の変異である、項目132に記載の方法。
(項目134)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をD835に含む、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をF691に含む、項目133に記載の方法。
(項目136)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をK663に含む、項目133に記載の方法。
(項目137)
前記変異FLT3が、少なくとも1つの変異をN841に含む、項目133に記載の方法。
(項目138)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメインにある、項目133に記載の方法。
(項目139)
前記少なくとも1つの点変異が、FLT3の活性化ループにある、項目133に記載の方法。
(項目140)
前記少なくとも1つの点変異が、686位、687位、688位、689位、690位、691位、692位、693位、694位、695位及び696位からなる群から選択される1つ以上の位置のアミノ酸残基の変異である、項目133に記載の方法。
(項目141)
前記変異FLT3が、追加のITD変異を有する、項目132~140のいずれか1項に記載の方法。
(項目142)
前記変異FLT3が、FLT3-D835H、FLT3-D835V、FLT3-D835Y、FLT3-ITD-D835V、FLT3-ITD-D835Y、FLT3-ITD-D835H、FLT3-F691L、FLT3-ITD-F691L、FLT3-K663Q、FLT3-ITD-K663Q、FLT3-N841I、FLT3-ITD-N841I、FLT3-R834Q、FLT3-ITD-834Q、FLT3-D835G、FLT3-ITD-D835G、FLT3-Y842C及びFLT3-ITD-Y842Cからなる群から選択される1つ以上の変異を有する、項目131に記載の方法。
(項目143)
前記少なくとも1つの点変異が、同じ対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目132~142のいずれか1項に記載の方法。
(項目144)
前記少なくとも1つの点変異が、異なる対立遺伝子に存在する2つ以上の点変異である、項目132~142のいずれか1項に記載の方法。
(項目145)
前記がんが、白血病である、項目131~144のいずれか1項に記載の方法。
(項目146)
前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人T細胞急性リンパ性白血病、3血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病及び/またはマントル細胞リンパ腫である、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、項目146に記載の方法。
Claims (19)
- 前記がんが、血液悪性腫瘍またはB細胞悪性腫瘍である、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療するB細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫(MCL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)および濾胞性リンパ腫(FL)からなる群の1つ以上から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記治療するB細胞悪性腫瘍が、マントル細胞リンパ腫(MCL)である、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療するB細胞悪性腫瘍が、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)である、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療するB細胞悪性腫瘍が、バーキットリンパ腫である、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療するB細胞悪性腫瘍が、慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療するB細胞悪性腫瘍が、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)である、請求項3に記載の組成物。
- 化合物7が、変異BTKの活性または発現を阻害及び/または低減する、請求項1に記載の組成物。
- 化合物7が、オーロラキナーゼの活性を阻害及び/または低減する、請求項9に記載の組成物。
- 前記オーロラキナーゼが、変異オーロラキナーゼである、請求項10に記載の組成物。
- 化合物7が、対象の野生型もしくは変異型脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、野生型もしくは変異型血小板由来成長因子受容体アルファ(PDGFRα)または野生型もしくは変異型フムス関連チロシンキナーゼ3(FLT3)の活性または発現を阻害及び/または低減する、請求項9に記載の組成物。
- 前記変異FLT3が、少なくとも1つの点変異を含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの点変異が、D835、F691、K663、Y842及びN841からなる群から選択される1つ以上の残基の変異である、請求項13に記載の組成物。
- 前記変異FLT3が、FLT3-ITDである、請求項12に記載の組成物。
- 前記変異FLT3が、追加のITD変異を有する、請求項13に記載の組成物。
- 前記血液悪性腫瘍が、白血病である、請求項2に記載の組成物。
- 前記白血病が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、未分化大細胞型リンパ腫、前リンパ球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、成人T細胞急性リンパ性白血病、3血球系異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、好酸球性白血病またはマントル細胞リンパ腫である、請求項17に記載の組成物。
- 前記治療するB細胞悪性腫瘍が濾胞性リンパ腫(FL)である、請求項3に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022197816A JP7431309B2 (ja) | 2017-02-21 | 2022-12-12 | 血液悪性腫瘍患者の治療方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762461584P | 2017-02-21 | 2017-02-21 | |
US62/461,584 | 2017-02-21 | ||
US201762578948P | 2017-10-30 | 2017-10-30 | |
US62/578,948 | 2017-10-30 | ||
PCT/US2018/018951 WO2018156578A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-02-21 | Methods for treating patients with hematologic malignancies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022197816A Division JP7431309B2 (ja) | 2017-02-21 | 2022-12-12 | 血液悪性腫瘍患者の治療方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020508313A JP2020508313A (ja) | 2020-03-19 |
JP2020508313A5 JP2020508313A5 (ja) | 2021-04-08 |
JP7227913B2 true JP7227913B2 (ja) | 2023-02-22 |
Family
ID=63253344
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019545304A Active JP7227913B2 (ja) | 2017-02-21 | 2018-02-21 | 血液悪性腫瘍患者の治療方法 |
JP2022197816A Active JP7431309B2 (ja) | 2017-02-21 | 2022-12-12 | 血液悪性腫瘍患者の治療方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022197816A Active JP7431309B2 (ja) | 2017-02-21 | 2022-12-12 | 血液悪性腫瘍患者の治療方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180344702A1 (ja) |
EP (1) | EP3585778A4 (ja) |
JP (2) | JP7227913B2 (ja) |
KR (1) | KR20190128646A (ja) |
CN (1) | CN110621665A (ja) |
AU (2) | AU2018225539B2 (ja) |
CA (1) | CA3054196A1 (ja) |
IL (1) | IL268736A (ja) |
MX (1) | MX2019009954A (ja) |
TW (1) | TWI821174B (ja) |
WO (1) | WO2018156578A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2017382883A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for FLT3 and uses thereof |
WO2020113216A1 (en) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Aptose Biosciences Inc. | Combination therapy with 2,3-dihydro-isoindole-1-one compounds and methods for treating patients with various mutations |
EP4048251A1 (en) * | 2019-10-21 | 2022-08-31 | Rhizen Pharmaceuticals AG | Compositions comprising a dhodh inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia |
EP4301756A1 (en) * | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
US11945785B2 (en) | 2021-12-30 | 2024-04-02 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012047017A2 (ko) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | 크리스탈지노믹스(주) | 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물 |
JP2016504351A (ja) | 2012-12-28 | 2016-02-12 | クリスタルジェノミクス・インコーポレイテッドCrystalgenomics, Inc. | Btkキナーゼ抑制剤としての2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン誘導体及びこれを含む薬学的組成物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10463658B2 (en) * | 2013-10-25 | 2019-11-05 | Videra Pharmaceuticals, Llc | Method of inhibiting FLT3 kinase |
EP3062809B1 (en) * | 2013-10-31 | 2020-07-08 | Biokine Therapeutics Ltd. | A cxcr4 peptide inhibitor for use in treating acute myeloid leukemia with a flt3 mutation |
-
2018
- 2018-02-21 CN CN201880018924.0A patent/CN110621665A/zh active Pending
- 2018-02-21 TW TW107105790A patent/TWI821174B/zh active
- 2018-02-21 AU AU2018225539A patent/AU2018225539B2/en active Active
- 2018-02-21 KR KR1020197027330A patent/KR20190128646A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-02-21 US US15/901,439 patent/US20180344702A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-21 MX MX2019009954A patent/MX2019009954A/es unknown
- 2018-02-21 JP JP2019545304A patent/JP7227913B2/ja active Active
- 2018-02-21 CA CA3054196A patent/CA3054196A1/en not_active Withdrawn
- 2018-02-21 WO PCT/US2018/018951 patent/WO2018156578A1/en unknown
- 2018-02-21 EP EP18756992.6A patent/EP3585778A4/en active Pending
-
2019
- 2019-08-15 IL IL26873619A patent/IL268736A/en unknown
-
2022
- 2022-02-18 US US17/675,469 patent/US20230012148A1/en active Pending
- 2022-10-10 AU AU2022252696A patent/AU2022252696A1/en active Pending
- 2022-12-12 JP JP2022197816A patent/JP7431309B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012047017A2 (ko) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | 크리스탈지노믹스(주) | 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물 |
JP2016504351A (ja) | 2012-12-28 | 2016-02-12 | クリスタルジェノミクス・インコーポレイテッドCrystalgenomics, Inc. | Btkキナーゼ抑制剤としての2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン誘導体及びこれを含む薬学的組成物 |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
ACS chemical biology,2016年,DOI: 10.1021/acschembio.6b00480 |
Blood,2012年,Vol. 120, No. 21, 156,pp. 1-3 |
Blood,2012年,Vol. 120, No. 21, 2569,pp. 1-3 |
Blood,2012年,Vol. 120, No. 21, 686,pp. 1-4 |
BLOOD,2015年,Vol. 125, No. 12,pp. 1936-1947 |
Blood,2015年,Vol. 126, No. 23, 5117,pp. 1-3 |
Oncogene,2015年,Vol. 34,pp. 2426-2436 |
SCIENTIFIC REPORTS,2015年,Vol. 5: 12949,pp. 1-9 |
ファルマシア,2016年,Vol. 52, No. 5,p. 441 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3054196A1 (en) | 2018-08-30 |
AU2018225539A1 (en) | 2019-09-05 |
AU2018225539B2 (en) | 2022-07-14 |
TW201842906A (zh) | 2018-12-16 |
JP7431309B2 (ja) | 2024-02-14 |
AU2022252696A1 (en) | 2022-11-03 |
IL268736A (en) | 2019-10-31 |
KR20190128646A (ko) | 2019-11-18 |
US20230012148A1 (en) | 2023-01-12 |
US20180344702A1 (en) | 2018-12-06 |
EP3585778A4 (en) | 2020-12-02 |
WO2018156578A1 (en) | 2018-08-30 |
MX2019009954A (es) | 2019-12-19 |
TWI821174B (zh) | 2023-11-11 |
JP2020508313A (ja) | 2020-03-19 |
EP3585778A1 (en) | 2020-01-01 |
JP2023022330A (ja) | 2023-02-14 |
CN110621665A (zh) | 2019-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7227913B2 (ja) | 血液悪性腫瘍患者の治療方法 | |
JP7193475B2 (ja) | ジアリール大環状化合物を含む併用療法 | |
JP6114820B2 (ja) | プテリジノン誘導体およびegfr、blk、flt3の阻害剤としての応用 | |
TW201718597A (zh) | Hpk1抑制劑及其使用方法 | |
KR20180132618A (ko) | 아미노티아졸 화합물 및 이의 용도 | |
CN109153669B (zh) | 苯甲酰胺类化合物的新晶型 | |
JP7427098B2 (ja) | タンパク質キナ-ゼ阻害活性を有する7-アミノ-3,4-ジヒドロピリミドピリミジン-2-オン誘導体およびこれを含む治療用薬学組成物 | |
CN115768750A (zh) | Gcn2调节剂化合物 | |
JP6979595B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物 | |
RU2550346C2 (ru) | Новые химические соединения (варианты) и их применение для лечения онкологических заболеваний | |
WO2022184082A1 (en) | Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody | |
JP2022521380A (ja) | Flt3阻害剤及び低メチル化剤を含む急性骨髄性白血病の治療のための薬学的組成物 | |
KR20200102948A (ko) | Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물 | |
JP2019526617A (ja) | 治療用化合物 | |
TW201902892A (zh) | 化合物 | |
JP2022509257A (ja) | 2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン化合物を用いた組合せ療法及び様々な変異を有する患者を治療するための方法 | |
WO2023099072A1 (en) | Compounds | |
US20230226061A1 (en) | Combination cancer therapy with dyrk1 inhibitors and inhibitors of the ras-raf-mek-erk (mapk) pathway | |
WO2023030687A1 (en) | Cyclopenta[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as ras inhibitors for use in the treatment of hyperproliferative diseases or genetic disorders | |
CA3148436A1 (en) | Application of fluoro-substituted 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamide | |
KR20180136930A (ko) | Pi3k를 억제하는 신규한 퀴나졸리논 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210222 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210222 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211119 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220519 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221212 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221212 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221220 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221221 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230116 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7227913 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |