KR20090087094A - Ｉａｐ 억제제 및 ｆｌｔ3 억제제의 조합물 - Google Patents

Ｉａｐ 억제제 및 ｆｌｔ3 억제제의 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090087094A
KR20090087094A KR1020097013350A KR20097013350A KR20090087094A KR 20090087094 A KR20090087094 A KR 20090087094A KR 1020097013350 A KR1020097013350 A KR 1020097013350A KR 20097013350 A KR20097013350 A KR 20097013350A KR 20090087094 A KR20090087094 A KR 20090087094A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
cycloalkyl
het
Prior art date
Application number
KR1020097013350A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 더글라스 그리핀
레이 자웰
Original Assignee
노파르티스 아게
다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게, 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090087094A publication Critical patent/KR20090087094A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 IAP 억제제 및 FLT3 억제제의 조합물, 상기 조합물을 포함하는 약물학적 조성물, 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성인자 (Smac) 단백질이 세포자멸(apoptosis) 억제제 (IAP)에 결합하는 것을 억제하는 화합물 (IAP 억제제) 및 1종 이상의 제약상 활성제의 조합물을 포함하는, 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함한 혈액계 악성종양의 치료 방법, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 이들 조합물의 용도, 및 상기 조합물을 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다.
IAP 억제제, FLT3 억제제, 급성 골수성 백혈병

Description

ＩＡＰ 억제제 및 ＦＬＴ3 억제제의 조합물 {COMBINATION OF IAP INHIBITORS AND FLT3 INHIBITORS}
본 발명은 IAP 억제제 및 FLT3 억제제의 조합물, 상기 조합물을 포함하는 약물학적 조성물, 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성인자 (Smac) 단백질이 세포자멸(apoptosis) 억제제에 결합하는 것을 억제하는 화합물 (IAP 억제제) 및 1종 이상의 제약상 활성제의 조합물을 포함하는, 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함한 혈액계 악성종양의 치료 방법, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 이들 조합물의 용도, 및 상기 조합물을 포함하는 시판용 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 AML을 포함한 혈액계 악성종양 치료용 의약의 제조를 위한 1종 이상의 제약상 활성제와 조합된 IAP 억제제의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 AML을 포함한 혈액계 악성종양 치료용 의약의 제조를 위한 1종 이상의 FLT 억제제와 조합된 IAP 억제제의 용도에 관한 것이다.
FLT3은 백혈병에 대한 유망한 치료 표적이고, AML 환자의 대략 1/3에서 돌연변이된다. 그러나, 급성 백혈병 환자의 치료를 위해 사용되는 표적화된 티로신 키나제에서의 점 돌연변이의 출현으로부터 기인하는 약물 내성의 발생에 대한 관심이 증가되고 있다. 문헌 [Shah et al. (2002)] 및 [Cools et al. (2003)]을 참조한다. 이러한 내성을 극복하기 위한 한가지 접근법은 구조적으로 관련되지 않은 억제제 및/또는 상이한 신호전달 경로의 억제제를 조합하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 통상적인 화학요법에 대해 내성인 백혈병, 특히 AML이 있는 온혈 동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 AML 치료에 유용한 IAP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 AML을 포함한 혈액계 악성종양 치료용 의약의 제조에서의 IAP 억제제의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 AML을 포함한 혈액계 악성종양 치료용 의약의 제조를 위한 1종 이상의 FLT 억제제와 조합된 IAP 억제제의 용도에 관한 것이다.
도 1은 PKC412, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242), 또는 PKC412와 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 조합물에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 3-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 2는 PKC412, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242), 또는 PKC412 와 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 조합물에 의한 G697R-Ba/F3 세포의 3-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 3은 PKC412, 독소루비신, 또는 PKC412와 독소루비신의 조합물에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 3-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 4는 독소루비신, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242), 또는 독소루비신과 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 조합물에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 3-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다 (n=1).
도 5는 Ara-c, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242), 또는 Ara-c와 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 조합물에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 3-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다 (n=1).
도 6은 PKC412 및 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 조합된 효과의 생체내 연구를 예시하고; 생물발광 영상은 IV 주사후 7일후 종양 존재량을 반영한다.
도 7은 기준선 %로서 나타낸 도 6의 그래프 묘사를 예시한다.
도 8은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242), PKC412, 또는 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합물에 의해 10일 동안 처리된 마우스의 비장 중량%를 예시한다.
도 9는 인간 간질 세포주 HS-5의 부재 및 존재하 상이한 농도의 PKC412에 의한 MOLM13-luc+ 세포의 처리를 예시한다.
도 10은 돌연변이체 FLT3-Ba/F3 세포 대 대조군 Ba/F3 세포에서 XIAP, CIAP, Bcl-2 및 Bcl-XL 발현을 나타내는 면역블로트를 예시한다. 면역블로트는 로딩 대조군으로서 베타-액틴 항체 및/또는 알파-튜불린 항체와 혼성화하였다.
도 11은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y), PKC412, 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 PKC412의 조합물에 의한 MOLM13-luc+ 세포의 3-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 12는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y), PKC412, 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 PKC412의 조합물에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 2-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 13은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y), Ara-c, 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 Ara-c의 조합물에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 2-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 14는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y), Ara-c, 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 Ara-c의 조합물에 의한 MOLM13-luc+ 세포의 3-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 15는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y), 독소루비신, 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 독소루비신의 조합물에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 2-일 치료를 나타내는 증식 연구를 예시한다.
도 16는 마우스에서의 마우스 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 생체내 종양 성장을 예시한다.
단백질 키나제 C (이하 약어 PKC라고 함)는 세포 신호 도입 경로의 핵심 효소 중 하나이고, 세포 증식 및 분화의 제어에서 중추적 역할을 한다. PKC는 세린/트레오닌 키나제 족이다.
PKC의 12종 이상의 이소형이 확인되었으며, 이들은 통상적으로 구조 및 기질 요구사항을 기준으로 3개의 군으로 나뉜다. FLT3 단백질에 돌연변이를 보유하는 AML 환자에 대한 단백질 티로신 키나제 억제제 PKC412의 효과를 연구하는 임상 시험에서 유망한 결과가 최근 달성되었다.
미도스타우린은 하기 화학식 II의 N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 염 (이하 "화학식 II의 화합물 또는 미도스타우린"이라 함)이다.
Figure 112009038812319-PCT00001
화학식 II의 화합물 또는 미도스타우린 [국제 일반명]은 또한 PKC412라고 공지되어 있다.
미도스타우린은 천연 알칼로이드 스타우로스포린의 유도체이고, 1988년 12월 21일에 공개된 유럽 특허 제0 296 110호, 뿐만 아니라 1992년 3월 3일에 공개된 미국 특허 제5,093,330호, 및 일본 특허 제2 708 047호에 구체적으로 기재되어 있다.
상기 언급된 질환 및 상태의 치료를 위해 사용되는 미도스타우린의 정확한 투여량은 숙주, 치료될 상태의 성질 및 중증도, 투여 방식을 포함한 여러 인자에 의존한다. 일반적으로, 미도스타우린이 비경구로, 예를 들어 복강내로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 종양내로 또는 직장으로 또는 장으로, 예를 들어 경구로, 바람직하게는 정맥내로 또는 바람직하게는 경구로, 정맥내로 0.1 내지 10 mg/체중 kg, 바람직하게는 1 내지 5 mg/체중 kg의 1일 투여량으로 투여되는 경우 만족스러운 결과가 달성된다. 임상 시험에서, 225 mg/일의 총 용량이 가장 근접한 최대 내약 용 량 (MTD)이었다. 바람직한 정맥내 1일 투여량은 0.1 내지 10 mg/체중 kg이거나, 또는 대부분의 대형 영장류의 경우 1일 투여량은 200 내지 300 mg이다. 전형적인 정맥내 투여량은 1주일에 3회 내지 5회 3 내지 5 mg/kg이다.
미도스타우린은 약 300 mg/일 이하, 예를 들어 100 내지 300 mg/일의 투여량으로 경구로 투여된다. 미도스타우린은 단일 용량으로 또는 1일 2회 또는 3회 용량, 바람직하게는 2회 용량으로 나누어 투여된다. 특히 중요한 용량은 200 내지 225 mg/일, 구체적으로 100 mg 1일 2회 (총 200 mg/일)이다. 투여량의 상한은 부작용에 의해 부여되고, 치료될 환자에 대한 시험에 의해 결정될 수 있다.
PCK412가 필수적인 단백질이 DNA에 결합하는 것을 방지함으로써 비정상적인 FLT 기능을 방해하기 때문에 PKC412는 FLT 억제제이다. FLT 억제제는 변경된 FLT 유전자의 작용을 차단하여, 이를 무력화시킨다. 다른 FLT 억제제에는 화합물 N-벤조일-스타우로스포린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
PCK412는 돌연변이체 FLT3-발현 세포의 시험관내 성장 및 생존성을 억제하고, 또한 돌연변이체 FLT3에 의해 형질도입된 골수를 보유한 마우스의 수명을 연장시킬 수 있다. 문헌 [Weisberg et al. (2002)]을 참조한다. 환자에서 FLT3 억제에 대한 고유한 내성을 극복하기 위한 잠재력 전략은 구조적으로 관련되지 않은 억제제 및/또는 상이한 신호전달 경로의 억제제를 조합하는 것이다.
세포자멸 신호전달의 매개자는 치유적 개입에 대한 흥미로운 표적을 대표한다. Smac는 내인적 세포자멸 경로를 통해 발생하는 세포자멸을 매개하고 [문헌 [Du et al. (2000)] 참조], IAP 족 단백질에 결합하고 이를 억제한다. 문헌 [Liu et al. (2000)] 및 [Wu et al. (2000)]을 참조한다.
세포자멸에 대한 AML의 고유한 내성은 IAP가 이 질환에서 좋은 치유적 표적일 수 있고, 또한 IAP 억제제와 PKC412의 조합물이 치유적으로 이로울 수 있다는 것을 제안하였다.
본 발명에서 사용하기 위한 IAP 억제제의 예로는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
Figure 112009038812319-PCT00002
상기 식에서,
R1은 H; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, 이들은 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 H; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, 이들은 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 H; -CF3; -C2F5; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐; -CH2-Z이거나, 또는
R2 및 R3은 질소와 함께 het 고리를 형성하고;
Z는 H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2Cl; -CH2F 또는 -CH2OH이고;
R4는 C1-C16직쇄 또는 분지된 알킬; C1-C16알케닐; C1-C16알키닐; 또는 -C3-C10시클로알킬; -(CH2)1-6-Z1; -(CH2)0-6-아릴페닐; 및 -(CH2)0-6-het이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않고;
Z1은 -N(R8)-C(O)-C1-C10알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1-C10알킬; -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐; -C(O)-O-(CH2)1-6-het; -O-C(O)-C1-C10알킬; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -O-C(O)-(CH2)1-6-het이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않고;
het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 하나 이상 포함하는 8원 내지 12원 융합된 고리계이며, 여기서 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환되거나 치환되지 않고;
R8은 H; -CH3; -CF3; -CH2OH 또는 -CH2Cl이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -(CH2)0-6-페닐 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되 지 않음)이거나, 또는
R9 및 R10은 질소와 함께 het를 형성하고;
R5는 H; C1-C10알킬; 아릴; 페닐; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C1-C10알킬-아릴; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2; -(CH2)0-6-CH(페닐)2; -인다닐; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-6-C(O)-페닐; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het이거나, 또는
R5는 아미노산의 잔기이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환기는 치환되거나 치환되지 않고;
U는 하기 화학식 III에 나타낸 바와 같고,
Figure 112009038812319-PCT00003
상기 식에서,
n은 0 내지 5이고;
X는 -CH 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S 또는 N 원자 또는 C0-C8알킬이며, 여기서 알킬 쇄의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, S 또는 N에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있으며, 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Rd는
(a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; 또는
(b) Ar1-D-Ar2; 또는
(c) Ar1-D-Ar2
에서 선택되고;
Rc는 H이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 시클로알킬 또는 het를 형성할 수 있으며; 여기서 Rd 및 Rc가 시클로알킬 또는 het를 형성하는 경우, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되고;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 C1-C8알킬 또는 알킬리덴이며, Re는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Q는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 아무것도 아니거나, 또는 H; -C1-C1O알킬; C1-C1O알킬아릴; -OH; -O-C1-C1O알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; 아릴; 페닐-페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1-C10알킬; 아릴-C1-C4알킬; het-C1-C4알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬, het 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음); -SO2-C1-C2알킬; -SO2-C1-C2알킬페닐; -O-C1-C4알킬이거나, 또는
Rg 및 Rf는 het 또는 아릴에서 선택된 고리를 형성하고;
D는 -CO-; -C(O)- 또는 C1-C7알킬렌 또는 아릴렌; -CF2-; -O-; 또는 -S(O)m (여기서, m은 0 내지 2임); 1,3-디옥솔란; 또는 C1-C7알킬-OH (여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 하나 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)이거나, 또는
D는 -N(Rh)이며, 여기서 Rh는 H; C1-C7알킬 (치환되거나 치환되지 않음); 아릴; -O(C1-C7시클로알킬) (치환되거나 치환되지 않음); C(O)-C0-C1O알킬; C(O)-C0-C1O알킬-아릴; C-O-C1-C1O알킬; C-O-C0-C1O알킬-아릴 또는 SO2-C0-C1O알킬; SO2-(C0-C1O알킬아릴)이고;
R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H; -C1-C1O알킬; -C1-C1O알콕시; 아릴-C1-C1O알콕시; -OH; -O-C1-C1O알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페 닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이고; R6, R7, R'6 및 R'7은 결합되어 고리계를 형성할 수 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 H; C1-C10알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10알킬; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)1-6-het (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이거나; 또는
R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나, 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
여기서, R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되 지 않을 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C1-C10알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; -O-C1-C6알킬; -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐; 히드록시; C1-C4알킬; C1-C4알콕시; 니트로; -CN; -O-C(O)-C1-C4알킬 및 -C(O)-O-C1-C4아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
본 발명에서 사용하기 위한 IAP 억제제의 추가 예로는 제PCT/US2007/074790호에 개시된 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다.
Figure 112009038812319-PCT00004
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, R1은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R2는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, R2는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, CH2-Z이거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
R4는 C0 - 10알킬, C0 - 10알케닐, C0 - 10알키닐, C3-C10시클로알킬이며, 여기서 C0 - 10알킬 또는 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않고;
A는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 het이고;
D는 C1-C7알킬렌 또는 C2-C9알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10알킬, O-C1-C10알킬, S(O)r-C1-C10알킬, C(O)C0-C10아릴알킬, OC0-C10아릴알킬 또는 S(O)r-C0-C10아릴알킬이며, 여기서 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
r은 O, 1 또는 2이고;
A1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 het이며, 여기서 아릴 및 het 상의 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
Q는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10-알킬, (CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-C10알킬, O-(CH2)0- 6아릴, (CH2)1- 6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않고;
n은 O, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 하나의 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8원 내지 12원 융합 고리계이며, het는 치환되거나 치환되지 않고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10알킬, (CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m = 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이거나; 또는 R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송 을 용이하게 하는 치환기이거나; 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
여기서, R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C10알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6알킬; S-C1-C6알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R5, S(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6이고,
R1, R2, R3, R4, Q 및 A 및 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕 시, 저급 알카노일, 아릴오일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이며,
여기서,
R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는
R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모 일, 머캅토 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
바람직한 화합물은 하기로 구성된 군에서 선택된다:
● (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
● (S)-N-[(S)-시클로헥실-(에틸-{(S)-1-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-프로필}카르바모일)-메틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
● (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및
● N-[1-시클로헥실-2-(2-{2-[(4-플루오로페닐)-메틸-아미노]-피리딘-4-일}피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및
이들의 제약상 허용되는 염.
다른 IAP 억제제의 예로는 2005년 10월 20일에 공개된 제WO 05/097791호에 개시된 화합물을 들 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 화학식 I의 범위 내의 바람직한 화합물은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이다.
추가 IAP 억제제로는 제WO 04/005284호, 제PCT/US2006/013984호 및 제PCT/US2006/021850호에 개시된 화합물을 들 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 다른 IAP 억제제 화합물로는 제WO 06/069063호, 제WO 05/069888호, 제US2006/0014700호, 제WO 04/007529호, 제US2006/0025347호, 제WO 06/010118호, 제WO 05/069894호, 제WO 06/017295호, 제WO 04/007529호 및 제WO 05/094818호에 개시된 화합물을 들 수 있다.
바람직한 화합물 중 하나는 화합물 A, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드이다.
화합물 A는 예를 들어 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009038812319-PCT00005
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖고 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 라디칼로서 정의된다. 아릴기는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다. 이는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기 (여기서, 치환기는 본원에 기재된 바와 같음)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에서 정의된 아릴 잔기는 모노시클릭 또는 바이시클릭인 것과 상관없이 완전히 방향족일 수 있다. 그러나, 1개 초과의 고리를 함유하는 경우, 본원에서 정의된 용어 아릴은 1개 이상의 고리는 완전히 방향족인 반면 다른 고리(들)는 부분적으로 불포화되거나 또는 포화되거나 또는 완전히 방향족일 수 있는 잔기를 포함한다. 바람직한 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인다닐이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용되는 "Het"는 1개 이상의 S, O 또는 N 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 화합물을 지칭한다. 보다 구체적으로, "het"는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 하나 이상 포함하는 8원 내지 12원 융합된 고리계이다. 본원에서 사용되는 het의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸릴, 피페리딜, 피페라질, 퓨리닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아자파닐, 1,4-디아자파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사티아파닐, 푸릴, 티에닐, 피릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리딜, 피롤리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리도피라지닐, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오푸릴, 벤조인돌릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 모르폴리닐, 벤족사졸릴, 피롤로퀴놀릴 등을 들 수 있다. 헤테로아릴은 het 정의의 범위 내에 포함된다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이다. 가장 바람직한 het는 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴이다. het는 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이는 치환되지 않거나, 또는 치환된 경우 탄소 원자 상에서 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 히드록시, C1-C4 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, C1-C4 알콕시, 특히 메톡시 및 에톡시, 니트로, -O-C(O)-C1-C4 알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4 알킬, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 술포네이트, 술파닐, SCN 또는 니트로에 의해 치환되거나, 또는 질소 원자 상에서 C1-C4 알킬, 특히 메틸 또는 에틸, -O-C(O)-C1-C4 알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4 알킬, 예컨대 카르보메톡시 또는 카르보에톡시에 의해 치환된 것이 바람직하다. 2개의 치환기가 공통으로 결합된 질소와 함께 het인 경우, 생성된 헤테로시클릭 고리는 질소-함유 고리, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 아졸, 피페리딘, 피페라진, 모르필린, 피롤, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴 등이며, 이러한 het는 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것으로 이해된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 및 염소이다.
달리 특정되지 않는 한, "알킬" (상기 또는 조합에서)에는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 분지된 펜틸, n-헥실 및 분지된 헥실 등이 포함된다.
"시클로알킬" 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 C3-C10 시클로알킬을 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 시클로노닐 등일 수 있다. 시클로알킬기는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭일 수 있다. 모노시클릭인 것이 바람직하다. 또한, 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 가장 바람직하게는, 시클로알킬은 시클로헥실이다. 시클로알킬기는 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있으나, 완전히 포화된 것이 바람직하다. 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴기는 제외된다. 시클로알킬기는 하기 정의된 치환기들 중 어느 하나, 바람직하게는 할로, 히드록시 또는 C1-C6알킬 (예컨대, 메틸)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
세포막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기는 약화학 분야의 숙련자에게 공지되어 있다 [예를 들어, 문헌 [Gangewar S. et al., Drug Discov Today, Vol. 2, pp. 148-155 (1997)]; 및 [Bundgaard H. and Moss J., Pharma Res, Vol. 7, p. 885 (1990)] 참고]. 일반적으로, 이러한 치환기는 친유성 치환기이다. 이러한 친유성 치환기에는 포화, 단일불포화, 다불포화된 C6-C30알킬 (메틸렌-개재된 폴리엔 포함), 페닐, 1 또는 2개의 C1-C8알킬기에 의해 치환된 페닐, C5-C9시클로알킬, 1 또는 2개의 C1-C8알킬기에 의해 치환된 C5-C9시클로알킬, -X1-페닐, 페닐 고리에서 1 또는 2개의 C1-C8알킬기에 의해 치환된 -X1-페닐, X1-C5-C9시클로알킬, 또는 1 또는 2개의 C1-C8알킬기에 의해 치환된 X1-C5-C9시클로알킬이 포함되며; 여기서 X1은 C1-C24알킬이고, 이는 포화, 단일불포화 또는 다불포화이고, 직쇄 또는 분지쇄이다.
치환되지 않은은 유일한 치환기가 수소인 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 것을 제외하고, 상기 정의된 임의의 아릴, het, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬은 할로, 예컨대 Cl 또는 Br; 히드록시; 저급 알킬, 예컨대 C1-C3알킬; 저급 알킬 (본원에서 정의된 임의의 치환기에 의해 치환될 수 있음); 저급 알케닐; 저급 알키닐; 저급 알카노일; 저급 알콕시, 예컨대 메톡시; 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸; 치환된 아릴, 예컨대 플루오로 페닐 또는 메톡시 페닐; 아릴 저급 알킬, 예컨대 벤질, 아미노, 모노 또는 디-저급 알킬, 예컨대 디메틸아미노; 저급 알카노일 아미노 아세틸아미노; 아미노 저급 알콕시, 예컨대 에톡시아민; 니트로; 시아노; 시아노 저급 알킬; 카르복시; 저급 카르브알콕시, 예컨대 메톡시 카르보닐; n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐, 저급 아릴로일, 예컨대 벤조일; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일; 저급 알킬 카르밤산 에스테르; 아미디노; 구아니딘; 우레이도; 머캅토; 술포; 저급 알킬티오; 술포아미노; 술폰아미드; 벤조술폰아미드; 술포네이트; 술파닐 저급 알킬, 예컨대 메틸 술파닐; 술포아미노; 아릴 술폰아미드; 할로겐 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술포네이트, 예컨대 클로로-페닐 술포네이트; 저급 알킬술피닐; 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐; 저급 알킬아릴술피닐; 저급 알칸술포닐; 아릴술포닐; 아릴-저급 알킬술포닐; 저급 아릴 알킬; 저급 알킬아릴술포닐; 할로겐-저급 알킬머캅토; 할로겐-저급 알킬술포닐; 예컨대 트리플루오로메탄 알콕시포스포릴; 우레아 및 화학식 (R9)NC(O)N(R10)(R13) (여기서, R9, R10 및 R13은 본원에서 정의된 바와 같음)의 치환된 우레아, 예컨대 우레아 또는 3-트리플루오로-메틸-페닐 우레아; 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트, 예컨대 에틸-N-페닐-카르바메이트; 또는 -NR8R14 (여기서, R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어 피페라지닐, 피라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 피리딜, 인돌릴, 티오페닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디노 또는 이미다졸리닐)을 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 본원에서 정의된 임의의 치환기에 의해 치환될 수 있음)로 구성된 군에서 선택된 4개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
바람직하게는, 상기 언급된 알킬, 시클로알킬 및 아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시 및 특히 할로겐, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에서 정의된 용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 조합되어 사용되는 경우 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 알킬기는 분지된 또는 직쇄일 수 있고, 상기 정의된 바와 같다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 지칭한다. 알케닐기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 히드로카르빌기이다. 본원에서 정의된 바와 같이, 이는 본원에 기재된 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합은 알케닐기의 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 이는 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합 및 보다 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 것이 바람직하다. 알케닐기는 직쇄이거나 분지될 수 있다. 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 들 수 있다. 바람직한 알케닐기는 에테닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 지칭한다. 알키닐기는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 히드로카르빌기이다. 탄소-탄소 삼중 결합은 알키닐기의 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 알키닐기가 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합 및 보다 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 것이 바람직하다. 알키닐기는 직쇄이거나 분지될 수 있다. 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티 닐, 2-부티닐 등을 들 수 있다. 바람직한 알키닐기는 에티닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴 알킬"은 가교 알킬렌기에 의해 주쇄에 연결된 아릴기를 지칭한다. 예로는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등을 들 수 있다. 바람직한 아릴 알킬은 벤질이다. 유사하게, 시아노 알킬기는 가교 알킬렌기에 의해 주쇄에 연결된 시아노기를 지칭한다.
한편, 용어 "알킬 아릴"은 페닐렌기를 통해 주쇄에 가교된 알킬기를 지칭한다. 예로는 메틸페닐, 에틸페닐 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알카노일"은 탄소 원자 중 하나가 C=O 기에 의해 대체된 저급 알킬쇄를 지칭한다. C=O 기는 치환기의 말단 중 하나에 또는 잔기의 중간에 존재할 수 있다. 예로는 포르밀, 아세틸, 2-프로파노일, 1-프로파노일 등을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 의해 주쇄에 연결된 알킬기 (본원에서 정의됨)를 지칭한다. 예로는 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다.
용어 "저급 티오알킬"은 황 원자에 의해 주쇄에 연결된 알킬기 (본원에서 정의됨)를 지칭한다. 예로는 티오메틸 (또는 머캅토 메틸), 티오에틸 (머캅토 에틸) 등을 들 수 있다.
용어 "저급 카르브알콕시" 또는 그의 동의어는 주쇄에 대한 부착이 아릴기를 통한 것인 알콕시카르보닐기 (C(O))를 지칭한다. 예로는 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐 등을 들 수 있다.
용어 C(O)는 케톤, 알데히드 또는 산 또는 산 유도체의 -C=O 기를 지칭하는 것으로 이해된다. 유사하게, S(O)는 -S=O 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 S(O)r은 황 원자에 결합된 산소 원자의 수를 지칭한다. r이 2이면, S(O)r = S02이고; r이 1이면, S(O)r는 SO이고; r이 O이면, S(O)r은 S이다.
알킬, 예를 들어 C0 -10의 정의의 일부로서, 본원에서 사용되는 용어 "C0"는 0개의 탄소 원자를 지칭한다. 그러므로, "C0-C10 아릴 알킬"은 아릴기가 주쇄에 직접 결합되거나 (CO), 또는 아릴기에 주쇄를 결합시키는 C1-C10 알킬렌기가 존재한다는 것을 의미한다.
더 큰 기, 예를 들어 (CH2)0-6 C3-C7 시클로알킬의 정의의 일부로서 용어 "(CH2)0-6"은 존재하지 않는 기 (CH2)0, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 (CH2)1-6을 지칭한다.
R11 및 R12의 정의에서 용어 "(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2"는 (CH2)1-6-아릴, 아릴, -CH(아릴)2 또는 (CH2)1-6(CH)(아릴)2 중 하나를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 변수 "n"은 피롤리디닐 (테트라히드로피롤릴) 고리 상의 치환기의 수를 지칭한다. 용어 "n"은 0 내지 7로서 정의되고, 피롤리디닐 (테트라히드로피롤릴) 고리 상의 Q 치환기의 수를 결정한다. Q는 오직 피롤리디닐 고리의 2, 3, 4 또는 5 위치에서, 즉 피롤리디닐 고리의 탄소 원자에서 존재할 수 있다. 1개의 치환에 대해 허용될 수 있는 탄소 개수 2를 제외하고, 각각의 다른 탄소 원자는 포화되고, 각각의 다른 탄소 원자는 여기에 2개의 치환기를 가질 수 있다. n이 7이면, 각각의 탄소 원자는 본원에서 정의된 Q와 결합된다. 각각의 Q는 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, n이 6이면, 7개의 가능한 치환기 중 하나는 H이고, 나머지 5개는 Q (동일하거나 상이할 수 있음)이다. 또한, n이 5이면, 가능한 치환기 중 2개는 H이고, 나머지 5개는 독립적으로 Q (본원에서 정의됨)이다. n이 4이면, 7개의 가능한 치환기 중 3개는 H이고, 나머지는 독립적으로 Q (본원에서 정의됨)이다. n이 3이면, 7개의 가능한 치환기 중 4개는 H이고, 나머지 3개는 Q (본원에서 정의됨)이다. n이 2이면, 7개의 가능한 치환기 중 2개는 Q이고, 나머지는 독립적으로 H이다. n이 1이면, 7개의 가능한 치환기 중 1개만이 Q이고, 나머지는 H이다. 마지막으로, n이 0이면, 7개의 가능한 치환기 모두가 H이다.
각각의 Q 치환기는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다.
화합물, 염, 제약 제제에서 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 단일 제약 제제, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
마찬가지로, 그의 제약상 허용되는 염, 상기 개시된 화합물의 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 상응하는 결정 변형체 (존재하는 경우), 예를 들어 그 문헌에 개시된 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함된다.
사용되는 IAP 억제제 화합물의 정확한 투여량은 숙주, 치료될 상태의 성질 및 중증도, 투여 방식을 포함한 여러 인자에 의존한다. IAP 억제제 화합물은 경 구, 비경구, 예를 들어 복강내, 정맥내, 근육내, 피하, 종양내 또는 직장 또는 장을 포함한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, IAP 억제제 화합물은 경구로, 바람직하게는 1 내지 300 mg/체중 kg의 1일 투여량으로, 또는 대부분의 대형 영장류의 경우 50 내지 5,000 mg, 바람직하게는 500 내지 3,000 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 바람직한 경구 1일 투여량은 1 내지 75 mg/체중 kg이거나, 대부분의 대형 영장류의 경우 1일 투여량은 10 내지 2,000 mg이며, 이는 단일 용량으로서 또는 다중 용량으로 분배하여, 예컨대 1일 2회 투여된다.
통상적으로, 초기에 적은 용량을 투여하고, 치료하에 숙주에 대한 최적의 투여량이 결정될 때까지 투여량을 점차 증가시킨다. 투여량의 상한은 부작용에 의해 부여되고, 치료될 숙주에 대한 시험에 의해 결정될 수 있다.
투여량 요법은 특정 적응증, 환자의 연령, 체중 및 전반적인 물리적 상태, 및 원하는 반응으로 적정되어야 하나, 일반적으로 용량은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일일 수 있으며, 필요에 따라 1일 1회 또는 수회 투여된다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을
(b) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
(c) 독소루비신; 및
(d) 시타라빈
중 하나 이상과 조합하여 포함하는 조합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009038812319-PCT00006
상기 식에서,
R1은 H; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, 이들은 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 H; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, 이들은 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 H; -CF3; -C2F5; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐; -CH2-Z이거나, 또는
R2 및 R3은 질소와 함께 het 고리를 형성하고;
Z는 H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2Cl; -CH2F 또는 -CH2OH이고;
R4는 C1-C16직쇄 또는 분지된 알킬; C1-C16알케닐; C1-C16알키닐; 또는 -C3-C10시클로알킬; -(CH2)1-6-Z1; -(CH2)0-6-아릴페닐; 및 -(CH2)0-6-het이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않고;
Z1은 -N(R8)-C(O)-C1-C10알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1-C10알킬; -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐; -C(O)-O-(CH2)1-6-het; -O-C(O)-C1-C10알킬; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -O-C(O)-(CH2)1-6-het이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않고;
het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 하나 이상 포함하는 8원 내지 12원 융합된 고리계이며, 여기서 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환되거나 치환되지 않고;
R8은 H; -CH3; -CF3; -CH2OH 또는 -CH2Cl이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -(CH2)0-6-페닐 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는
R9 및 R10은 질소와 함께 het를 형성하고;
R5는 H; C1-C10알킬; 아릴; 페닐; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C1-C10알킬-아릴; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2; -(CH2)0-6-CH(페닐)2; -인다닐; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-6-C(O)-페닐; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het이거 나, 또는
R5는 아미노산의 잔기이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환기는 치환되거나 치환되지 않고;
U는 하기 화학식 III에 나타낸 바와 같고,
<화학식 III>
Figure 112009038812319-PCT00007
상기 식에서,
n은 0 내지 5이고;
X는 -CH 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S 또는 N 원자 또는 C0-C8알킬이며, 여기서 알킬쇄의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, S 또는 N에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있으며, 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Rd는
(a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; 또는
(b) Ar1-D-Ar2; 또는
(c) Ar1-D-Ar2
에서 선택되고;
Rc는 H이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 시클로알킬 또는 het를 형성할 수 있으며; 여기서 Rd 및 Rc가 시클로알킬 또는 het를 형성하는 경우, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되고;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 C1-C8알킬 또는 알킬리덴이며, Re는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Q는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 아무것도 아니거나, 또는 H; -C1-C1O알킬; C1-C1O알킬아릴; -OH; -O-C1-C1O알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; 아릴; 페닐-페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1-C10알킬; 아릴-C1-C4알킬; het-C1-C4알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬, het 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음); -SO2-C1-C2알킬; -SO2-C1-C2알킬페닐; -O-C1-C4알킬이거나, 또는
Rg 및 Rf는 het 또는 아릴에서 선택된 고리를 형성하고;
D는 -CO-; -C(O)- 또는 C1-C7알킬렌 또는 아릴렌; -CF2-; -O-; 또는 -S(O)m (여기서, m은 0 내지 2임); 1,3-디옥솔란; 또는 C1-C7알킬-OH (여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 하나 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)이거나, 또는
D는 -N(Rh)이며, 여기서 Rh는 H; C1-C7알킬 (치환되거나 치환되지 않음); 아릴; -O(C1-C7시클로알킬) (치환되거나 치환되지 않음); C(O)-C0-C1O알킬; C(O)-C0-C1O알킬-아릴; C-O-C1-C1O알킬; C-O-C0-C1O알킬-아릴 또는 SO2-C0-C1O알킬; SO2-(C0-C1O알킬아릴)이고;
R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H; -C1-C1O알킬; -C1-C1O알콕시; 아릴-C1-C1O알콕시; -OH; -O-C1-C1O알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이고; R6, R7, R'6 및 R'7은 결합되어 고리계를 형성할 수 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 H; C1-C10알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0- 6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10알킬; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)1-6-het (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이거나; 또는
R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나, 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
여기서, R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C1-C10알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; -O-C1-C6알킬; -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐; 히드록시; C1-C4알킬; C1-C4알콕시; 니트로; -CN; -O-C(O)-C1-C4알킬 및 -C(O)-O-C1-C4아릴에서 선택된 하나 이상 의 치환기에 의해 치환되고,
<화학식 Ia>
Figure 112009038812319-PCT00008
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, R1은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R2는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, R2는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, CH2-Z이거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
R4는 C0 - 10알킬, C0 - 10알케닐, C0 - 10알키닐, C3-C10시클로알킬이며, 여기서 C0 - 10알킬 또는 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않고;
A는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 het이고;
D는 C1-C7알킬렌 또는 C2-C9알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10알킬, O-C1-C10알킬, S(O)r-C1-C10알킬, C(O)C0-C10아릴알킬, OC0-C10아릴알킬 또는 S(O)r-C0-C10아릴알킬이며, 여기서 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
r은 O, 1 또는 2이고;
A1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 het이며, 여기서 아릴 및 het 상의 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
Q는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10-알킬, (CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-C10알킬, O-(CH2)0- 6아릴, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않고;
n은 O, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 하나의 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8원 내지 12원 융합 고리계이며, het는 치환되거나 치환되지 않고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10알킬, (CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m = 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이거나; 또는 R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나; 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
여기서, R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C10알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6알킬; S-C1-C6알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R5, S(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6이고,
R1, R2, R3, R4, Q 및 A 및 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴오일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이며,
여기서,
R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는
R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 머캅토 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
<화학식 II>
Figure 112009038812319-PCT00009
다른 측면에서, 본 발명은 화합물 (I), 및 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 조합물을 제공한다. 화합물 (I)은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 화합물 (Ia), 및 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 조합물을 제공한다. 화합물 (Ia)는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 화합물 (I) 또는 (Ia), 및 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화합물 (I)은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이고, 화합물 (Ia)는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4- 플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 제약 조성물과 조합된, 화합물 (I) 또는 (Ia)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 화합물 (I)은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이고, 화합물 (Ia)는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
조기세포자멸(proapoptotic) IAP 억제제인 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 시험관내에서 및 생체내에서 PKC412 또는 표준 세포독성제 (독소루비신 및 Ara-c)와 조합되는 경우 돌연변이체 FLT3을 발현하는 PKC412-감수성 및 내성 세포주의 사멸을 향상시킨다.
또한, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 및 PKC412의 조합물은 PKC412에 대한 내성을 부여하는 간질세포-매개 생존성 신호전달을 극복한다.
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일- 에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 또한 독소루비신을 포함한 토포이소머라제 억제제 및 시타라빈 (또한 Ara-c라고 공지됨)을 포함한 항대사물질과 같은 표준 화학요법제의 항증식 효과를 향상시킨다.
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 PKC412-감수성 및 내성 세포에서 독소루비신 또는 Ara-c의 시험관내 항증식 효과를 향상시킨다.
용어 "토포이소머라제 억제제"는 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라제 Il 억제제를 포함한다. 토포이소머라제 I 억제제의 예로는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148; 10-히드록시캄프토테신 아세테이트 염; 에토포시드; 이다루비신 히드로클로라이드; 이리노테칸 히드로클로라이드; 테니포시드; 토포테칸 히드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신 히드로클로라이드; 미톡산트론 히드로클로라이드; 및 다우노루비신 히드로클로라이드를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 시판되는 제형 (예를 들어, 상표 캄프토사르(CAMPTOSAR))으로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판되는 제형 (예를 들어, 상표 하이캄틴(HYCAMTIN))으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 " 토포이소머라제 Il 억제제"에는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제형, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신 (리포좀 제형, 예를 들어 다우노솜(DAUNOSOME) 포함), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS)로서; 테니포시드는 VM 26-브리스톨(BRISTOL)로서; 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로서; 에피루비신은 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로서; 이다루비신은 자베오스(ZAVEDOS)로서; 미톡산트론은 노반트론(NOVANTRON)으로서 시판되고 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항대사물질"은 DNA의 합성을 억제하거나 방해하여 세포 사멸을 야기하는 화합물을 지칭한다. 항대사물질의 예로는 6-머캅토퓨린; 시타라빈; 플루다라빈; 플렉스우리딘; 플루오로우라실; 카페시타빈; 랄티트렉세드; 메톡트렉세이트; 클라드리빈; 젬시타빈; 젬시타빈 히드로클로라이드; 티오구아닌; 히드록시우레아; DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈; 에다트렉세이트; 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드 (이에 제한되지 않음)를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 시판되는 제형 (예를 들어, 상표 젤로다(XELODA))으로 투여될 수 있고; 젬시타빈은 젬자(GEMZAR)로서 투여될 수 있다. 시타라빈은 백혈병 및 비호지킨 림프종의 치료에서 주로 사용되는 통상적으로 사용되는 화학요법제인 시토신 아라비노사이드의 축약 형태이다. 이는 또한 Ara-C, 사이토사(Cytosar)®-U, 타라빈(Tarabine)® PFS 또는 기타 지역 상표명으로 공 지되어 있다.
용어 "치료" 또는 "치료요법"은 상기 질환, 특히 하기 언급된 질환의 완화적, 치유적, 증상-경감적, 증상-감소적, 조절적 및/또는 억제적 치료 (이에 제한되지 않음)를 포함한 예방적 또는 바람직하게는 치유적 치료를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "AML"은 골수성 세포, 예를 들어 과립구, 뿐만 아니라 적혈구 및 거대핵세포 및 선조의 비제어된 급속한 진행성 성장을 지칭한다. AML이 있는 환자에서, 적혈구보다 수적으로 훨씬 우세한 미성숙 골수세포, 적혈구 또는 거대핵세포는 피로 및 출혈, 및 또한 감염에 대한 증가된 감수성을 야기한다. 소아 뿐만 아니라 성인에서, AML은 공격적 화학요법 프로토콜의 사용에도 불구하고 불량한 예후를 갖는다. 전체 생존율은 40 내지 60%이다. 골수제거 화학요법에 의해 진행된 자가 골수 이식은 생존율을 변화시키지 않으나, 공격적 화학요법에 의해 진행된 동종이형 골수 이식은 생존율을 70%까지 증가시킬 수 있다. 불행히, 매칭된 동일 부모의 자손 공여자의 이용가능성은 제한된다. 따라서, AML 치료의 신규 치료 전략이 필요하다.
온혈 동물 (또는 환자)은 바람직하게는 포유동물, 특히 인간 또는 소아이다.
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 돌연변이체 FLT3-발현 세포에 대한 PKC412의 항증식 효과를 상승작용적으로 향상시킨다. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤 로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 및 PKC412를 포함하는 조합물 실험에서, 2종의 화합물 사이에서 부가적 효과 내지 상승작용적 효과가 시험관내에서 다양한 PKC412-감수성 및 내성 세포주에 대해 조합물에서 관찰된다. 마우스가 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 및 PKC412의 조합물에 의해 처리되는 경우, 긍정적 협동 효과가 급성 백혈병의 생체내 영상화 모델에서 관찰되고; 종양 존재량은 FLT3-ITD-Ba/F3-luc+ 발현 세포가 IV로 주사되고 비히클 또는 각각의 작용제 단독과 비교하여 작용제의 조합물에 의해 치료된 NCr 누드 마우스에서 가장 낮은 것으로 관찰된다.
이매티닙에 의한 수년간의 치료요법후 CML이 있는 환자의 골수 미세환경에서 적은 수의 백혈병 CD34+ 세포가 잔존할 수 있다. 유사하게, FLT3 키나제 억제제를 수용한 진행성 AML이 있는 환자의 임상 연구는 반응의 공통적 패턴이 골수 모세포의 최소 또는 지연된 감소와 함께 모세포의 순환하는 집단의 극적 강하이었다는 것을 나타내며, 이는 보호 환경을 제안한다. 이들 관찰은 간질 세포와 백혈병 세포의 상호작용에 대한 더 자세한 이해가 필요하다는 것을 제안한다. PKC412에 대한 돌연변이체 FLT3-발현 세포의 간질세포-매개 약제내성은 IAP 억제제에 의한 세포의 처리에 의해 극복될 수 있으며, 이는 PKC412 내성을 초래하는 성장 인자-매개 신호 전달에서의 IAP의 가능한 역할을 나타낸다.
Bcl-2, Bcl-XL을 포함한 세포자멸 신호전달 단백질의 패널의 FLT3 조절, 및 강한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 IAP 기질, XIAP 및 CIAP1을 연구하였다. 부모 세포와 비교하여 FLT3-형질전환된 세포에서 XIAP, Bcl-2 및 Bcl-XL의 적당한 변화만이 있었다. 단백질 발현의 이들 작은 변화가 단백질 티로신 키나제의 억제제, 예컨대 PKC412, 또는 IAP 억제제, 예컨대 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 세포독성 효과, 뿐만 아니라 조합된 2종의 작용제의 향상된 세포독성 효과에 대한 FLT3-형질전환된 세포의 감수성에서 어느 정도 중요할 수 있다.
결론으로서, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 약리상 달성가능하고 생체내에서 잘 관용되는 용량에서 돌연변이체 FLT3에 대해 효과적이다. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N- ((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 시험관내에서 돌연변이체 FLT3-발현 세포에 대해 부가-상승작용적 방식으로 작용함으로써, PKC412, 뿐만 아니라 표준 화학요법제, 예컨대 독소루비신 및 Ara-c의 억제 효과를 향상시킨다. PKC412-내성 돌연변이체 FLT3-발현 세포에서 부가적으로 또는 상승작용적으로 조합하는 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 및 PKC412 (또는 독소루비신 또는 Ara-c)의 능력은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드와 같은 IAP 억제제가 잠재적으로 다른 작용제와 함께 사용되어, 약물-내성 FLT3 돌연변이의 출현의 억제에 의해 더 높은 정도의 환자 반응성을 달성할 수 있다는 것을 제안한다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 통상적인 화학요법에 대해 내성인 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화합물 (I) 또는 (Ia), 및 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 치료 방법을 제공한다. 화합물 (I)은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이고, 화합물 (Ia)는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2- {(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 통상적인 화학요법에 대해 내성인 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 화합물 (I) 또는 (Ia), 및 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 조합물 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 화합물 (I)은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이고, 화합물 (Ia)는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 통상적인 화학요법에 대해 내성인 급성 골수성 백혈병 치료용 의약의 제조를 위한 화합물 (I) 또는 (Ia), 및 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 조합물 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 화합물 (I)은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이고, 화합물 (Ia)는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화합물 (I) 또는 (Ia), 및 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 조합물 또는 제약 조성물을 AML 치료에서 그의 동시, 개별 또는 순차 사용에 대한 지시사항과 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다. 화합물 (I)은 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리 딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드이고, 화합물 (Ia)는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드일 수 있다.
하기 실시예에 대해, PKC412 및 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드는 스위스 바젤 소재의 노파르티스 파마 아게(Novartis Pharma AG)에 의해 합성되며, 이를 DMSO에서 용해하여 10 mM 스톡 용액을 제조하였다. 그 후, 또한 DMSO에서 일련의 희석액을 제조하여, 세포 검정을 위한 최종 희석액을 얻었다.
실시예 1: 세포주 및 세포 배양의 제조
네오마이신 선별가능한 마커를 보유하는 FLT3-ITD 또는 FLT3-D835Y-함유 MSCV 레트로바이러스에 의해 IL-3-의존성 마우스 조혈 세포주 Ba/F3을 형질도입하고, 네오마이신에 대한 내성을 위해 선택하였다. 문헌 [Kelly et al. (2002)]을 참조한다. FLT3-ITD 형질도입된 세포를 G418 (1 mg/mL)에서 성장을 위해 선택하였다. ATP-결합 포켓의 돌연변이를 보유하는 FLT3-ITD를 발현하는 PKC412-내성 Ba/F3 세포주 (F691L, A627T, G697R, N676D)를 상기 기재된 바와 같이 발생시켰다. 문헌 [Cools et al. (2004)]을 참조한다. 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 다나 파버 캔서 인스티튜트(Dana Farber Cancer Institute)의 닥터 스코트 암스트롱(Dr. Scott Armstrong)이 인간 AML-유래 FLT3-ITD-발현 세포주, MV4;11 [문헌 [Quentmeier et al. (2003)] 참조]을 제공하였다. 루시퍼라제를 발현하도록 인간 AML-유래 FLT3-ITD-발현 세포주, MOLM-13을 변형시키고, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 다나 파버 캔서 인스티튜트의 닥터 앤드류 쿵(Dr. Andrew Kung)이 MOLM13-luc+로서 제공하였다. 5% CO2에서 37℃에서 10% 소태아 혈청을 함유하고 1% 글루타민으로 보충된 RPMI (미국 버지니아주 헌돈 소재의 메디아테크, 인크.(Mediatech, Inc.))에서 2 x 105 내지 5 x 105의 농도로 모든 세포주를 배양하였다. IL-3의 공급원으로서 15% WEHI-조건화 배지에서 야생형 FLT3을 발현하는 부모 Ba/F3 세포를 유사하게 배양하였다. 1 mg/mL G418로 보충된 배지에서 모든 형질감염된 세포주를 배양하였다.
실시예 2: 항체 및 면역블로팅
XIAP (클론 28?) 항체 (미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재의 비디 사이언시스(BD Sciences)), CIAP1 항체 (미국 매사추세츠주 댄버 소재의 셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)), Bcl-2 (c-2) 항체 (미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재의 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)) 및 Bcl-XL (H-5) 항체 (미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재의 산타 크루즈 바이오테크놀로지)를 1:200의 희석액으로 각각 사용하였다. 모노클로날 항-β-액틴 항체 (클론 AC-15)를 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구매하고, 1:2000의 희석액으로 사용하였다. α-튜불린 (클론 DM1A) 항 체를 시그마-알드리히 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구매하고, 1:2000의 희석액으로 사용하였다. 단백질 용해물 제제 및 면역블로팅을 이미 기재된 바와 같이 수행하였다. 문헌 [Weisberg et al. (2002)]을 참조한다.
실시예 3: 세포 생존성 및 세포자멸 분석
트립판 블루 배제 검정법은 이미 기재되어 있으며 (문헌 [Weisberg et al. (2002)] 참조), 이를 PKC412 및 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 존재 및 부재하에 배양된 세포의 증식을 결정하기 위해 이용하였다. 세포 생존성은 대조군 (비처리) 세포의 퍼센트로서 보고하였다. 오차 막대는 각 데이타 점에 대한 평균의 표준 오차를 나타내었다. 이미 기재된 바와 같이 아넥신-V-플루오스(Fluos) 염색 키트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))를 이용하여 약물-처리 세포의 세포자멸을 측정하였다. 문헌 [Weisberg et al. (2002)]을 참조한다.
실시예 4: 인간 간질세포 실험
HS-5 인간 간질 세포 (10,000개/웰)를 시딩한 후, 24시간 후에 MOLM13-luc+ 세포의 시딩 (40,000개/웰)하고, 일정 농도 범위의 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412 (단독 및 조합)에 의해 처리하였다. 그 후, 제노겐 이미저(Xenogen imager)를 이용하여 세포를 루시페라제 발현에 대해 분석하였다.
실시예 5: 약물 조합물 연구
약물 조합물 연구를 위해, PKC412 및 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)를 고정된 비율로 동시에 FLT3-ITD-Ba/F3 세포 및 PKC412-내성 돌연변이체 FLT3-발현 세포에 첨가하였다. 트립탄 블루 배제 검정법을 이용하여 세포 생존성을 결정하고, 약물-처리 세포 대 대조군 세포의 영향받은 성장의 함수 (FA)로서 표현하고; 추-탈랄라이(Chou-Talalay) 방법을 이용하여 칼쿠신(Calcusyn) 소프트웨어 (미국 미주리주 퍼거슨 및 영국 캠브리지 소재의 바이오소프트(Biosoft))에 의해 데이타를 분석하였다. 문헌 [Chou and Talalay et al. (1984)]을 참조한다. 조합 지수 = [D]1[Dx]1 + [D]2/[Dx]2 (여기서, [D]1 및 [D]2는 각각의 약물 단독의 농도 [Dx]1 및 [Dx]2와 동일한 효과를 달성하기 위한 조합물 중 각각의 약물에 필요한 농도임). 상기 값보다 작은 값은 상승작용을 나타내는 반면, 상기 값보다 큰 값은 길항작용을 나타낸다.
실시예 6: 마우스 연구 및 생체내 영상화
반딧불이 루시페라제를 코딩하는 레트로바이러스 (MSCV-Luc)에 의해 FLT3-ITD-Ba/F3 세포를 형질도입하고, 네오마이신에 의해 선별하여, FLT3-ITD-Ba/F3-루시페라제 (luc+) 세포주를 생성하였다. 마우스로의 IV 투여전에 마이코플라스마 및 바이러스 오염이 없는 세포를 행크 평형 염 용액 (HBSS; 메디아테크, 인크., 미국 버지니아주 소재)에 재현탁하였다. 겔루시르(Gelucire)® 44/14 (프랑스 가테포스(Gattefosse)) 중 6% w/w PKC412를 1 x PBS로 희석시키고, 액체가 될 때까지 42℃ 수조에서 가온하였다. 그 후, 마우스의 가바즈 처리를 위해 사용할 때까지 용액을 4℃에서 저장하였다. 먼저 분말 스톡 10 mg을 물 30 ㎕로 습윤한 후, 6.0 N HCl 2 당량 (0.73 ㎕/화합물 mg)에 용해함으로써 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)를 제조하였다. 얻어진 (투명) 용액을 pH 4.6 아세테이트 완충액에서 1 ml로 만들고, 마우스의 가바즈 처리를 위해 사용할 때까지 얻어진 스톡을 -20℃에서 동결 저장하였다.
총 800,000개의 FLT3-ITD-Ba/F3-luc+ 세포를 꼬리 정맥 주사에 의해 수컷 NCr-누드 마우스 (5주 내지 6주 연령; 타코닉(Taconic), 미국 뉴욕주 소재)에게 투여하였다. 마우스를 영상화하고, 이미 기재된 바와 같이 총 체내 발광을 정량하였다. 문헌 [Armstrong et al. (2003)]을 참조한다. 매칭된 종양 존재량을 갖는 처리 코호트를 확립하기 위해 종양 세포 접종후 1일에 기준선 영상화를 이용하였다. 마우스의 코호트를 비히클, PKC412 (상기와 같이 제제화됨) 40 mg/kg/일, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) (상기와 같이 제제화됨), 또는 PKC412와 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 조합물 50 mg/kg의 경구 투여에 의해 처리하였다. 다양한 간격으로 영상화를 반복하여 수행하였다. 연구의 계획된 종료시 (FLT3-ITD-Ba/F3-luc+ 세포의 초기 IV 주사후 대략 1주일에), 마우스를 희생시키고, 체중 및 비장 중량을 기록하고, 조직병리 분석을 위해 조직을 10% 포르말린에 서 보존하였다.
실시예 7: PKC412-감수성 및 내성 세포에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합 효과
FLT3-ITD-Ba/F3 세포에 대해 PKC412와 조합하여 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)를 검사하였다. 상기 2종의 작용제 사이에서 긍정적인 향상 효과를 관찰하였으며, 이에 대해 도 1, 및 도 1 및 2에 나타낸 용량-반응 곡선에 대해 계산된 조합 지수를 나타내는 하기 표 I을 참조한다. 칼쿠신 소프트웨어를 이용한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합된 효과의 분석은 표 I에 나타낸 바와 같이 일정 범위의 용량 (ED50 내지 ED90)에 걸쳐 상승작용적 효과를 나타내었다. 인간 급성 백혈병, FLT3-ITD-발현 세포주, MV4;11 세포주에 대해 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412를 또한 조합하여 검사하였으며, 상기 2종의 작용제는 모두 표 I에 나타낸 바와 같이 각각의 약물 단독과 비교하여 더 높은 용량에서만 세포 증식의 억제를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412의 조합된 효과의 칼쿠신 분석은 표 I에 나타낸 바와 같이 저용량 (ED50)에서 관찰된 길항작용과 함께 고용량 (ED75 내지 ED90)에 서 중등도의 상승작용 내지 상승작용을 제안하였다. PKC412-내성, 돌연변이체 FLT3-발현 세포주, A627T-FLT3-Ba/F3, F691I-FLT3-Ba/F3, G697R-FLT3-Ba/F3 및 N676D-FLT3-Ba/F3에 대해 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412의 조합된 효과를 또한 연구하였다. A627T-FLT3-Ba/F3 및 F691I-FLT3-Ba/F3 세포주에 대해 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412의 상승작용적 효과를 관찰하였으며 (ED50 내지 ED90), G697R-FLT3-Ba/F3 세포주에 대해 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412의 상승작용을 관찰하였다 (ED50 내지 ED90) (도 2 및 표 I 참조). N676D-FLT3-Ba/F3 세포주에 대해, 조합물 결과는 표 I에 나타낸 바와 같이 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412 사이의 부가 효과 (ED50 내지 ED90)를 나타내었다.
Figure 112009038812319-PCT00010
실시예 8: 증식 연구는 PKC412-감수성 및 내성 돌연변이체 FLT3-발현 세포에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 독소루비신 또는 Ara-c 각각의 조합 효과를 나타낸다.
FLT3-ITD-Ba/F3 세포에 대한 PKC412 및 표준 화학요법제, 예컨대 독소루비신 및 Ara-c 사이의 조합된 효과는 일정 범위의 용량 (ED50-ED90)에 걸쳐 PKC412 및 독소루비신의 조합물의 상승작용을 나타내었으며 (도 3 및 표 II 참조), 이에 대해 도 3, 및 도 3 및 4에 나타낸 용량-반응 곡선에 대해 계산된 조합 지수를 나타내는 하기 표 II를 참조한다. FLT3-ITD-Ba/F3 세포에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 독소루비신의 조합된 효과의 칼쿠신 분석은 일정 범위의 용량 (ED50 내지 ED90)에 걸쳐 상승작용적 효과를 나타내었다 (도 4 및 표 II 참조). F691I-FLT3-Ba/F3 세포에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 독소루비신의 조합된 효과의 칼쿠신 분석의 결과는 고용량 범위 (ED75 내지 ED90)에서만 부가적 내지 상승작용적 효과를 나타내었다 (표 II 참조). A627T-FLT3-Ba/F3 세포에 대해, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 독소루비신은 상승작용으로 작용하는 것으로 밝혀졌다 (ED50 내지 ED90) (표 II 참조). FLT3-ITD-Ba/F3 세포 (ED50 내지 ED90)에 대해 (도 5 및 표 II 참조), 및 F691I-FLT3-Ba/F3 세포 및 A627T-FLT3-Ba/F3 세포 (ED50 내지 ED90)에 대해 (표 II 참조) N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 Ara-c 사이에서 상승작용을 관찰하였다.
Figure 112009038812319-PCT00011
실시예 9: N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412의 효과 (단독 및 조합)의 생체내 연구
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 단독, PKC412 단독, 및 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합물의 생체내 항-종양 효능을 직접 평가하기 위해, 급성 백혈병의 마우스 모델을 연구하였으며, 여기서 종양 존재량을 발광 종양 세포의 비침윤성 영상화에 의해 정량하였다 (도 6).
반딧불이 루시퍼라제를 안정하게 발현하도록 마우스 FLT3-ITD-Ba/F3 세포를 조작한 후, NCr 누드 마우스를 이들 세포로 접종하였다. 종양 존재량을 연속적으로 평가하기 위해 비침윤성 영상화를 이용하였으며, 확립된 백혈병이 있는 마우스를 유사한 종양 존재량을 갖는 코호트로 나누었다.
그 후, PKC412, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242), 또는 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 조합된 PKC412를 경구 가바즈를 통해 투여하고, 비히클도 마찬가지로 투여하였다. 한 작용제를 가바즈를 통해 투여한 후, 대략 20 내지 30분 후에 다른 작용제를 가바즈를 통해 투여함으로써, 상기 2종의 작용제의 투여를 함께 수행하였다.
마우스에게 비히클 단독, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) (50 mg/kg), PKC412 (40 mg/kg), 또는 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합물을 제공하였다 (도 6 참조).
FLT3-ITD-Ba/F3-luc+ 세포를 IV 주사후 5일 및 7일 (각각 약물 처리의 4일 및 6일에 상응함)에 약물 조합물 군에서 생물발광에 의해 평가된 가장 적은 종양 존재량을 관찰하였다 (도 6 및 7 참조). IV 주사후 7일에 관찰된 생물발광 결과의 통계적 평가를 위해 스튜던트 t-검정을 이용하였다: p<0.056247 (비히클 대 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 단독); p<0.04825 (비히클 대 PKC412 단독); p<0.04329 (비히클 대 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합물). IV 주사후 5일에 (스튜던트 t-검정을 통한) 통계적 평가를 수득하였다: p<0.077299 (비히클 대 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 단독); p<0.075852 (비히클 대 PKC412 단독); p<0.06826 (비히클 대 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합물). N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)와 PKC412의 조합물에 의해 처리된 마우스에서 마지막 영상화일 후 8일에 희생후 최저 비장 중량 %를 관찰하였다 (도 8 참조).
실시예 10: PKC412에 대한 돌연변이체 FLT3-발현 세포의 간질세포-매개 내성에 대한 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 효과
PKC412의 세포독성 효과에 대한 WEHI (IL-3의 공급원으로서 사용됨)의 존재 및 부재하에 배양된 Ba/F3-FLT3-ITD 세포의 반응성을 연구하였으며, IL-3의 존재가 세포 증식의 PKC412-억제로부터 세포를 완전히 보호한다는 것을 밝혀내었다 (보충 데이타).
PKC412와 대조적으로, IAP 억제제인 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)는 IL-3의 부재 뿐만 아니라 존재하에 Ba/F3-FLT3-ITD 세포의 증식을 억제하였다. 흥미롭게도, N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 및 PKC412의 동시 투여는 IL-3의 존재하에 배양된 Ba/F3-FLT3-ITD 세포의 성장을 상승작용적으로 억제하였으며; 이러한 억제는 IL-3의 부재하에 상기 2종의 작용제의 공동 투여에 의해 달성된 정도와 유사하였으며, 이는 IAP 억제제가 FLT3 억제제의 효과를 향상시키고 생존성 신호의 제공으로 인한 약제내성을 극복할 수 있다고 제안하였다.
인간 간질 세포주인 HS-5를 돌연변이체 FLT3 AML 세포주, MOLM-13과 조합하여 이용하였다. 백혈병 성분만을 측정하기 위해, 루시페라제를 백혈병 세포에 도입하여, 광 방출을 이용하여 생존가능한 세포수를 구체적으로 정량하였다. 도 9에 나타낸 연구에서, HS-5 간질 세포의 거의 전면 단일층의 존재 또는 부재하에 MOLM-13-luc+ 세포 (40,000개/웰)를 PKC412에 노출시켰다. 간질 세포주는 성장을 향상시키고, PKC412의 억제 효과로부터 부분적으로 보호하였다 (도 9 참조). Ba/F3-FLT3-ITD에 나타낸 바와 같이, 인간 FLT3-ITD-발현 세포주, MOLM13-luc+의 사멸에서의 PKC412 및 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242) 사이의 긍정적인 협동을 성장 인자의 부재하에 관찰하였다. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)는 HS-5 인간 간질 세포의 부재 뿐만 아니라 그의 존재하에 MOLM13-luc+ 세포에 대한 PKC412의 세포독성 효과를 유사하게 향상시켰다 (도 9B 참조). 이들 결과는 간질세포-매개 생존성 신호가 골수에서 관찰된 FLT3 억제제 (예컨대, PKC412)에 대한 약제내성에 기여할 수 있고, 이러한 내성이 IAP 억제제 처리의 포함에 의해 극복될 수 있다는 견해를 뒷받침한다.
실시예 11: IAP의 돌연변이체 FLT3 조절
N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (LBW242)의 IAP 기질, 및 Bcl-2 및 BclxL을 포함한 항-세포자멸 신호전달 인자의 패널의 발현을 돌연변이체 FLT3-발현 세포에서 연구하였다. 부모 Ba/F3 세포와 비교하여 FLT3-ITD-발현 Ba/F3 세포에서 XIAP, Bcl-2 및 BclxL 단백질 발현의 적당한 변화만을 관찰하였으며, CIAP1 발현의 검출가능한 변화는 없었고, 성장 인자에 대한 세포의 노출 2일후 단백질 수준에 대한 IL-3의 효과는 없었다 (도 10 참조). 22시간 동안 0.1 μM PKC412에 의한 FLT3-ITD-Ba/F3 세포의 처리는 BclxL 및 XIAP 단백질 발현의 부분적 감소를 초래하였으며, 이는 FLT3이 이들 단백질의 발현을 조절한다는 것을 제안하였다 (도 10 참조).
실시예 12: 세포 생존성 및 세포자멸 분석
트립판 블루 배제 검정법은 이미 기재되어 있으며 (문헌 [Weisberg et al. (2002)] 참조), 이를 이용하여 PKC412 및 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드의 존재 및 부재하에 배양된 세포의 증식을 결정하였다. 세포 생존성은 대조군 (비처리) 세포의 퍼센트로서 보고하였다. 오차 막대는 각 데이타 점에 대한 평균의 표준 오차를 나타내었다. 이미 기재된 바와 같이 아넥신-V-플루오스(Fluos) 염색 키트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임)를 이용하여 약물-처리 세포의 세포자멸을 측정하였다. 문헌 [Weisberg et al. (2002)]을 참조한다.
실시예 13: PKC412 및 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)의 약물 조합물 연구
약물 조합물 연구를 위해, PKC412 및 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)를 고정된 비율로 동시에 FLT3-ITD-Ba/F3 세포 또는 AML-유래 MOLM13-luc+ FLT3-발현 세포에 첨가하였다. 트립탄 블루 배제 검정법을 이용하여 세포 생존성을 결정하고, 약물-처리 세포 대 대조군 세포의 영향받은 성장의 함수 (FA)로서 표현하였다 (도 11 참조).
실시예 14: PKC412-감수성 세포에 대한 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y) 및 PKC412의 조합 효과
(S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)를 FLT3-ITD-Ba/F3 세포에 대해 PKC412와 조합하여 검사하였다. 상기 2종의 작용제 사이에서 긍정적인 향상 효과를 관찰하였다 (도 12 참조).
(S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y) 및 PKC412를 또한 인간 급성 백혈병, FLT3-ITD-발현 세포주, MOLM13-luc+에 대해 조합하여 검사하였으며 (도 11 참조), 2종의 작용제가 각각의 약물 단독과 비교하여 고용량에서만 세포 증식의 억제를 향상시킨다는 것을 밝혀내었다.
실시예 15: 증식 연구는 PKC412-감수성 돌연변이체 FLT3-발현 세포에 대한 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y) 및 독소루비신 또는 Ara-c의 조합 효과를 나타낸다.
FLT3-ITD-Ba/F3 세포에 대한 PKC412 및 표준 화학요법제, 예컨대 독소루비신 및 Ara-c 사이의 조합된 효과는 일정 범위의 용량에 걸쳐 (ED50 내지 ED90) PKC412와 독소루비신의 조합물에 대한 긍정적인 향상 효과를 나타내었다 (도 13 내지 15 참조).
실시예 16: (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y) 및 PKC412의 효과 (단독 및 조합)의 생체내 연구
(S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y) 단독, PKC412 단독, 및 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 PKC412의 조합물의 생체내 항-종양 효능을 직접 평가하기 위해, 급성 백혈병의 마우스 모델을 연구하였으며, 여기서 종양 존재량을 발광 종양 세포의 비침윤성 영상화에 의해 정량하였다 (도 16).
반딧불이 루시퍼라제를 안정하게 발현하도록 마우스 FLT3-ITD-Ba/F3 세포를 조작한 후, NCr 누드 마우스를 이들 세포로 접종하였다. 종양 존재량을 연속적으로 평가하기 위해 비침윤성 영상화를 이용하였으며, 확립된 백혈병이 있는 마우스를 유사한 종양 존재량을 갖는 코호트로 나누었다.
그 후, PKC412, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드, 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 조합된 PKC412를 경구 가바즈를 통해 투여하고, 비히클도 마찬가지로 투여하였다. 한 작용제를 가바즈를 통해 투여한 후, 대략 20 내지 30분 후에 다른 작용제를 가바즈를 통해 투여함으로써, 상기 2종의 작용제의 투여를 함께 수행하였다. 마우스에게 비히클 단독, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y) (50 mg/kg), PKC412 (40 mg/kg), 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 Y)와 PKC412의 조합물을 제공하였다 (도 16 참조). FLT3-ITD-Ba/F3-luc+ 세포를 IV 주사후 8일 (각각 약물 처리의 8일에 상응함)에 약물 조합물 군에서 생물발광 (광자/초)에 의해 평가된 가장 적은 종양 존재량을 관찰하였다 (도 16 참조).

Claims (18)

  1. (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을
    (b) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염;
    (c) 독소루비신; 및
    (d) 시타라빈
    중 하나 이상과 조합하여 포함하는 조합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009038812319-PCT00012
    상기 식에서,
    R1은 H; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, 이들은 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 H; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, 이들은 치환되거나 치환되지 않고;
    R3은 H; -CF3; -C2F5; C1-C4알킬; C1-C4알케닐; C1-C4알키닐; -CH2-Z이거나, 또는
    R2 및 R3은 질소와 함께 het 고리를 형성하고;
    Z는 H; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2Cl; -CH2F 또는 -CH2OH이고;
    R4는 C1-C16직쇄 또는 분지된 알킬; C1-C16알케닐; C1-C16알키닐; 또는 -C3-C10시클로알킬; -(CH2)1-6-Z1; -(CH2)0-6-아릴페닐; 및 -(CH2)0-6-het이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않고;
    Z1은 -N(R8)-C(O)-C1-C10알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1-C10알킬; -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐; -C(O)-O-(CH2)1-6-het; -O-C(O)-C1-C10알킬; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐; -O-C(O)-(CH2)1-6-het이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않고;
    het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 하나 이상 포함하는 8원 내지 12원 융합된 고리계이며, 여기서 헤테로시클릭 고리 또는 융합된 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환되거나 치환되지 않고;
    R8은 H; -CH3; -CF3; -CH2OH 또는 -CH2Cl이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시 클로알킬; -(CH2)0-6-페닐 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되거나 치환되지 않음)이거나, 또는
    R9 및 R10은 질소와 함께 het를 형성하고;
    R5는 H; C1-C10알킬; 아릴; 페닐; C3-C7시클로알킬; -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C1-C10알킬-아릴; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2; -(CH2)0-6-CH(페닐)2; -인다닐; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-(CH2)0-6-페닐; -(CH2)0-6-C(O)-페닐; -(CH2)0-6-het; -C(O)-(CH2)1-6-het이거나, 또는
    R5는 아미노산의 잔기이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환기는 치환되거나 치환되지 않고;
    U는 하기 화학식 III에 나타낸 바와 같고,
    <화학식 III>
    Figure 112009038812319-PCT00013
    상기 식에서,
    n은 0 내지 5이고;
    X는 -CH 또는 N이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S 또는 N 원자 또는 C0-C8알킬이며, 여기서 알킬쇄의 탄소 원자 중 1개 이상은 O, S 또는 N에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있으며, 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    Rd는
    (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q; 또는
    (b) Ar1-D-Ar2; 또는
    (c) Ar1-D-Ar2
    에서 선택되고;
    Rc는 H이거나, 또는 Rc 및 Rd는 함께 시클로알킬 또는 het를 형성할 수 있으며; 여기서 Rd 및 Rc가 시클로알킬 또는 het를 형성하는 경우, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되고;
    p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
    Re는 C1-C8알킬 또는 알킬리덴이며, Re는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    Q는 N, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    Ar1 및 Ar2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 het이고;
    Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 아무것도 아니거나, 또는 H; -C1-C1O알킬; C1-C1O 알킬아릴; -OH; -O-C1-C1O알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; 아릴; 페닐-페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1-C10알킬; 아릴-C1-C4알킬; het-C1-C4알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬, het 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음); -SO2-C1-C2알킬; -SO2-C1-C2알킬페닐; -O-C1-C4알킬이거나, 또는
    Rg 및 Rf는 het 또는 아릴에서 선택된 고리를 형성하고;
    D는 -CO-; -C(O)- 또는 C1-C7알킬렌 또는 아릴렌; -CF2-; -O-; 또는 -S(O)m (여기서, m은 0 내지 2임); 1,3-디옥솔란; 또는 C1-C7알킬-OH (여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 하나 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)이거나, 또는
    D는 -N(Rh)이며, 여기서 Rh는 H; C1-C7알킬 (치환되거나 치환되지 않음); 아릴; -O(C1-C7시클로알킬) (치환되거나 치환되지 않음); C(O)-C0-C1O알킬; C(O)-C0-C1O알킬-아릴; C-O-C1-C1O알킬; C-O-C0-C1O알킬-아릴 또는 SO2-C0-C1O알킬; SO2-(C0-C1O알킬아릴)이고;
    R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H; -C1-C1O알킬; -C1-C1O알콕시; 아릴- C1-C1O알콕시; -OH; -O-C1-C1O알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -O-(CH2)0-6-아릴; 페닐; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이고; R6, R7, R'6 및 R'7은 결합되어 고리계를 형성할 수 있고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H; C1-C10알킬; -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬; -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2; -C(O)-C1-C10알킬; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)0-6-아릴; -C(O)-(CH2)1-6-het; -C(S)-C1-C10알킬; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬; -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐; -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)0-6-아릴; -C(S)-(CH2)1-6-het (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이거나; 또는
    R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나, 또는
    R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
    여기서, R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C1-C10알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; -O-C1-C6알킬; -S-C1-C6알킬 또는 -CF3에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R11 및 R12의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐; 히드록시; C1-C4알킬; C1-C4알콕시; 니트로; -CN; -O-C(O)-C1-C4알킬 및 -C(O)-O-C1-C4아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
    <화학식 Ia>
    Figure 112009038812319-PCT00014
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, R1은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R2는 H, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐 또는 C3-C10시클로알킬이며, R2는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, CH2-Z이거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
    R4는 C0 - 10알킬, C0 - 10알케닐, C0 - 10알키닐, C3-C10시클로알킬이며, 여기서 C0 - 10알킬 또는 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않고;
    A는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 het이고;
    D는 C1-C7알킬렌 또는 C2-C9알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10알킬, O-C1-C10알킬, S(O)r-C1-C10알킬, C(O)C0-C10아릴알킬, OC0-C10아릴알킬 또는 S(O)r-C0-C10아릴알킬이며, 여기서 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    r은 O, 1 또는 2이고;
    A1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 het이며, 여기서 아릴 및 het 상의 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
    Q는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아릴C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10-알킬, (CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-C10알킬, O-(CH2)0-6아릴, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이며, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않고;
    n은 O, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    het는 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 하나의 5원 내지 7원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8원 내지 12원 융합 고리계이며, het는 치환되거나 치환되지 않고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10알킬, (CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m = 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 치환되지 않음)이거나; 또는 R11 및 R12는 세포막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나; 또는
    R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
    여기서, R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C10알켄; C1-C6알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6알킬; S-C1-C6알킬, CF3 또는 NR11R12에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R5, S(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6이고,
    R1, R2, R3, R4, Q 및 A 및 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴오일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N- 디-저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이며,
    여기서,
    R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는
    R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일, 머캅토 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
    <화학식 II>
    Figure 112009038812319-PCT00015
  2. 제1항에서 정의된 화합물 (I), 및 제1항에서 정의된 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 화합물 (I)이 N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드인 조합물.
  4. 제1항에서 정의된 화합물 (Ia), 및 제1항에서 정의된 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 화합물 (Ia)가 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-티아졸-2-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드인 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 임의로 제약 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항에서 정의된 화합물 (II), 독소루비신 또는 시타라빈을 포함하는 제약 조성물과 조합된, 제1항에서 정의된 화합물 (I) 또는 (Ia)를 포함하는 제약 조성물.
  9. 급성 골수성 백혈병 (AML)이 있는 온혈 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 급성 골수성 백혈병 (AML)이 통상적인 화학요법에 대해 내성인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 인간이 소아인 방법.
  13. 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  14. 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 제6항 또는 제8항에 따른 제약 조성물의 용도.
  15. 급성 골수성 백혈병 (AML) 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  16. 급성 골수성 백혈병 (AML)의 의약의 제조를 위한 제6항 또는 제8항에 따른 제약 조성물의 용도.
  17. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 골수성 백혈병 (AML)이 통상적인 화학요법에 대해 내성인 방법.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 AML 치료에서 그의 동시, 개별 또는 순차 사용에 대한 지시사항과 함께 포함하는 시판용 패키지.
KR1020097013350A 2006-11-28 2007-11-27 Ｉａｐ 억제제 및 ｆｌｔ3 억제제의 조합물 KR20090087094A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86744806P 2006-11-28 2006-11-28
US60/867,448 2006-11-28
US89108807P 2007-02-22 2007-02-22
US60/891,088 2007-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090087094A true KR20090087094A (ko) 2009-08-14

Family

ID=39386468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097013350A KR20090087094A (ko) 2006-11-28 2007-11-27 Ｉａｐ 억제제 및 ｆｌｔ3 억제제의 조합물

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8492429B2 (ko)
EP (1) EP2089024B1 (ko)
JP (1) JP5394249B2 (ko)
KR (1) KR20090087094A (ko)
AT (1) ATE509629T1 (ko)
AU (1) AU2007325280B2 (ko)
BR (1) BRPI0719543A2 (ko)
CA (1) CA2670498A1 (ko)
CO (1) CO6210722A2 (ko)
EC (1) ECSP099472A (ko)
GT (1) GT200900142A (ko)
IL (1) IL198551A0 (ko)
MA (1) MA30966B1 (ko)
MX (1) MX2009005621A (ko)
NO (1) NO20092417L (ko)
PL (1) PL2089024T3 (ko)
PT (1) PT2089024E (ko)
RU (1) RU2456983C2 (ko)
TN (1) TN2009000206A1 (ko)
WO (1) WO2008067280A2 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020171646A1 (ko) 2019-02-22 2020-08-27 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물
KR20200102949A (ko) 2019-02-22 2020-09-01 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물
KR20200102948A (ko) 2019-02-22 2020-09-01 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
CA2564872C (en) 2005-10-25 2010-12-21 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
NZ572836A (en) 2006-05-16 2011-12-22 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
WO2008014236A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
EP2296650B1 (en) 2008-05-16 2020-05-06 Novartis AG Immunomodulation by iap inhibitors
US20100317593A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
CA2850330A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
EA036275B1 (ru) 2013-06-25 2020-10-21 Дзе Уолтер Энд Элиза Хол Инститьют Оф Медикал Рисерч Способ лечения внутриклеточной инфекции
CA2974651A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
HUP2200468A1 (hu) 2020-04-29 2023-03-28 X Chem Zrt IAP antagonisták és gyógyászati alkalmazásuk

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1453661A1 (ru) * 1972-11-17 1989-10-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе Противоопухолевое средство "продимин
WO2004005248A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
DK2253614T3 (da) * 2004-04-07 2013-01-07 Novartis Ag IAP-inhibitorer
JP5227805B2 (ja) * 2005-12-20 2013-07-03 ノバルティス アーゲー Ｉａｐ阻害剤とタキサン７の組合せ剤
PE20110218A1 (es) * 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020171646A1 (ko) 2019-02-22 2020-08-27 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물
KR20200102949A (ko) 2019-02-22 2020-09-01 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물
KR20200102948A (ko) 2019-02-22 2020-09-01 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물

Also Published As

Publication number Publication date
US8492429B2 (en) 2013-07-23
EP2089024B1 (en) 2011-05-18
MX2009005621A (es) 2009-06-12
AU2007325280A1 (en) 2008-06-05
ECSP099472A (es) 2009-10-30
JP2010511059A (ja) 2010-04-08
RU2456983C2 (ru) 2012-07-27
CA2670498A1 (en) 2008-06-05
PL2089024T3 (pl) 2011-10-31
RU2009124590A (ru) 2011-01-10
ATE509629T1 (de) 2011-06-15
JP5394249B2 (ja) 2014-01-22
GT200900142A (es) 2010-06-24
BRPI0719543A2 (pt) 2014-02-25
WO2008067280A2 (en) 2008-06-05
CO6210722A2 (es) 2010-10-20
US20100056467A1 (en) 2010-03-04
EP2089024A2 (en) 2009-08-19
AU2007325280B2 (en) 2011-03-10
PT2089024E (pt) 2011-08-31
NO20092417L (no) 2009-08-25
WO2008067280A3 (en) 2008-08-07
TN2009000206A1 (en) 2010-10-18
MA30966B1 (fr) 2009-12-01
IL198551A0 (en) 2010-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090087094A (ko) Ｉａｐ 억제제 및 ｆｌｔ3 억제제의 조합물
KR20090083412A (ko) 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 ｉａｐ 억제제의 용도
CN111527099A (zh) 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂
CA2889717A1 (en) Pyrimidine nucleotides and their monophosphate prodrugs for treatment of viral infections and cancer
KR20080028919A (ko) 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 키나제 조절제를 사용한ｆｌｔ３ 키나제의 상승적 조절
KR20070074552A (ko) 포스포디에스테라아제 ５ 억제제（ｐｄｅ５）와 조합한엔도텔린 ａ 수용체 （ｅｔａ）길항제 및 이의 용도
JP2009543768A (ja) 医薬組み合わせ
KR20080018947A (ko) Ｆｌｔ3 억제제 및 파네실 트랜스퍼라제 억제제를 사용한ｆｌｔ3 키나아제의 상승적 조절
KR20080038298A (ko) 아미노피리미딘 조절제 및 파네실 전이 효소 억제제를이용하는 ｆｌｔ３ 키나아제의 상승적 조절
KR20080038297A (ko) 아미노피리미딘 키나아제 조절제를 사용한 ｆｌｔ3키나아제의 상승적 조절
CN103304552A (zh) 取代的吡啶化合物及其使用方法和用途
KR20210003789A (ko) 림프종을 치료하는 방법
ES2549327T3 (es) Derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de la neurofibromatosis
EP1638574B1 (en) New pharmaceutical uses of staurosporine derivatives
US20120142627A1 (en) Monophosphate prodrugs of dapd and analogs thereof
EP3340987A1 (en) Combination of ribociclib and dabrafenib for treating or preventing cancer
AU2005279344B2 (en) Use of midostaurin for treating gastrointestinal stromal tumors
von Mehren New therapeutic strategies for soft tissue sarcomas
ES2366299T3 (es) Combinación de inhibidores de iap e inhibidores flt3.
WO2022094435A1 (en) Modulators of orphan nuclear receptors for treating pancreatitis, glioblastoma, sarcopenia and stroke
KR20140071448A (ko) 과호산구성 증후군을 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right