JP2010511059A - Iap阻害剤とflt3阻害剤の組合せ剤 - Google Patents
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Abstract
Description
FLT3は、白血病の有用な治療標的であり、AML患者の約1/3において変異している。しかし、急性白血病患者の処置に使用する標的チロシンキナーゼにおける点突然変異の出現によってもたらされる薬剤抵抗性の発生についての関心が高まっている。Shah et al. (2002)およびCools et al. (2003)参照。かかる抵抗性を克服する1つのアプローチは、構造的に関連しない複数の阻害剤および/または異なるシグナル伝達経路を有する複数の阻害剤を組み合わせることである。
本発明は、常套の化学療法に抵抗性である白血病、特にAMLを有する温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、当該動物に治療上有効量のIAP阻害剤を投与することを含む、AML処置に有用な方法に関する。
プロテインキナーゼC(以後PKCと略す)は、細胞シグナル伝達経路における重要な酵素の1つであり、これは細胞増殖および細胞分化の制御において極めて重要な役割を有する。PKCはセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである。
少なくとも12個のPKCアイソフォームが同定されており、これらは一般に、構造および基質要求に基づいて3つの群に分類される。FLT3タンパク質に変異を有するAML患者に対するプロテインチロシンキナーゼ阻害剤PKC412の効果を研究した臨床試験において、近年有望な結果が得られている。
ミドスタウリンは、天然に生じるアルカロイド、スタウロスポリンの誘導体であり、欧州特許第0 296 110号(1988年12月21日公開)および米国特許第5;093,330号(1992年3月3日公開)および日本国特許第2 708 047号に具体的に記載されている。
R1はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または置換されており;
R2はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または置換されており;
R3はH;−CF3;−C2F5;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニル;−CH2−Zであるか、または
R2とR3は窒素と一体となって、het環を形成し;
ZはH;−OH;F;Cl;−CH3;−CF3;−CH2Cl;−CH2Fまたは−CH2OHであり;
R4はC1−C16直鎖もしくは分枝鎖アルキル;C1−C16アルケニル;C1−C16アルキニル;または−C3−C10シクロアルキル;−(CH2)1−6−Z1;−(CH2)0−6−アリールフェニル;および−(CH2)0−6−hetであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されており;
hetはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環式環、または少なくとも1個のN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環式環を含む8〜12員縮合環系であり、当該ヘテロ環式環または縮合環系は非置換であるか、または炭素原子もしくは窒素原子上で置換されており;
R8はH;−CH3;−CF3;−CH2OHまたは−CH2Clであり;
R9およびR10は各々独立して、H;C1−C4アルキル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−フェニルであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されているか、または
R9とR10は窒素と一体となって、hetを形成し;
R5はアミノ酸の残基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるか、または置換されており;
Uは構造(III)
n=0−5;
Xは−CHまたはNであり;
RaおよびRbは独立して、O、SもしくはN原子、またはC0−C8アルキルであり、ここで当該アルキル鎖の1個以上の炭素原子がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、そして当該アルキルは非置換であるか、または置換されていてもよく;
(a) −Re−Q−(Rf)p(Rg)q;または
(b) Ar1−D−Ar2;または
(c) Ar1−D−Ar2であり;
RcはHであるか、またはRcとRdは一体となって、シクロアルキルまたはhetを形成してもよく;ここでRdとRcがシクロアルキルまたはhetを形成するとき、R5はCまたはN原子で形成された環と結合しており;
pおよびqは独立して0または1であり;
ReはC1−C8アルキルまたはアルキリデンであり、そして当該Reは非置換であるか、または置換されていてもよく;
QはN、O、S、S(O)またはS(O)2であり;
Ar1およびAr2は置換または非置換アリールまたはhetであり;
RfおよびRgは互いに独立して存在しないか、またはH;−C1−C10アルキル;C1−C10アルキルアリール;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;アリール;フェニル−フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12;S−C1−C10アルキル;アリール−C1−C4アルキル;het−C1−C4アルキル(ここでアルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換であるか、または置換されている);−SO2−C1−C2アルキル;−SO2−C1−C2アルキルフェニル;−O−C1−C4アルキルであるか、または
RgとRfはhetまたはアリールから選択される環を形成し;そして
Dは−N(Rh)であり、ここでRhはH;C1−C7アルキル(置換もしくは非置換);アリール;−O(C1−C7シクロアルキル)(置換もしくは非置換);C(O)−C10−C10アルキル;C(O)−C0−C10アルキル−アリール;C−O−C1−C10アルキル;C−O−C0−C10アルキル−アリールまたはSO2−C10−C10−アルキル;SO2−(C0−C10−アルキルアリール)であり;
R6、R7、R’6およびR’7は各々独立して、H;−C1−C10アルキル;−C1−C10アルコキシ;アリール−C1−C10アルコキシ;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており;そしてR6、R7、R’6とR’7は一体となって環系を形成してもよく;そして
R11およびR12は独立してH;C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル;−C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)1−6−het;−C(S)−C1−C10アルキル;−C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール;−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル;−C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール;−C(S)−(CH2)0−6−アリール;−C(S)−(CH2)1−6−hetであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか、または
R11とR12は窒素原子と一体となって、hetを形成し、
ここでR11およびR12のアルキル置換基は非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基はC1−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;−O−C1−C6アルキル;−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R11およびR12の置換フェニルまたはアリールはハロゲン;ヒドロキシ;C1−C4アルキル;C1−C4アルコキシ;ニトロ;−CN;−O−C(O)−C1−C4アルキルおよび−C(O)−O−C1−C4アリールから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
R1はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、R1は非置換であるか、または置換されていてもよく;
R2はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、R2は非置換であるか、または置換されていてもよく;
R3はH、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、または
R2とR3はそれらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式環を形成し;当該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は非置換であるか、または置換されていてもよく;
ZはH、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり;
R4はC0−C10アルキル、C0−C10アルケニル、C0−C10アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここでC0−C10アルキルまたはシクロアルキル基は非置換であるか、または置換されており;
DはC1−C7アルキレンまたはC2−C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1−C10アルキル、O−C1−C10アルキル、S(O)r−C1−C10アルキル、C(O)C0−C10アリールアルキル、OC0−C10アリールアルキルまたはS(O)rC0−C10アリールアルキルであり、当該アルキルおよびアリール基は非置換であるか、または置換されていてもよく;
rは0、1または2であり;
A1は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換hetであり、当該アリールおよびhet上の置換基はハロ、アルキル、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
各Qは独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6−het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており;
nは0、1、2または3、4、5、6または7であり;
R11およびR12は独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)1−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリールまたはC(S)−(CH2)1−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(m=1または2)、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか;またはR11とR12は当該分子の細胞膜の通過を促進する置換基であるか;または
R11とR12は窒素原子と一体となって、hetを形成し、
ここでR11およびR12のアルキル置換基は非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基はC2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;S−C1−C6アルキル、−CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、−CNO−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、QおよびAならびにA1基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノもしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル、低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−NR8R14であり、
ここで
R8およびR14は同一または異なって、独立してHまたは低級アルキルであるか、またはR8とR14はN原子と一体となって、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてもよい窒素ヘテロ環原子含有3〜8員ヘテロ環式環を形成し、当該ヘテロ環式環は非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてもよく;そして
R9、R10およびR13は独立して水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
・(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
・(S)−N−[(S)−シクロヘキシル−(エチル−{(S)−1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−プロピル}カルバモイル)−メチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
・(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;および
・N−[1−シクロヘキシル−2−(2−{2−[(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
およびその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
異なることが記載されていない限り、「アルキル」は、上記または組み合わせのいずれかにおいて、直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよび分枝鎖ペンチル、n−ヘキシルおよび分枝鎖ヘキシル等を含む。
非置換は、水素のみが置換基であることを意味している。
本明細書に定義のとおり、「低級アルキル」なる用語は、単独でまたは組み合わせて使用するとき、1〜6個の炭素原子を含むアルキルを意味する。当該アルキル基は分枝鎖または直鎖であってよく、上記定義のとおりである。
R1はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または置換されており;
R2はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または置換されており;
R3はH;−CF3;−C2F5;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニル;−CH2−Zであるか、または
R2とR3は窒素と一体となって、het環を形成し;
ZはH;−OH;F;Cl;−CH3;−CF3;−CH2Cl;−CH2Fまたは−CH2OHであり;
R4はC1−C16直鎖もしくは分枝鎖アルキル;C1−C16アルケニル;C1−C16アルキニル;または−C3−C10シクロアルキル;−(CH2)1−6−Z1;−(CH2)0−6−アリールフェニル;および−(CH2)0−6−hetであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されており;
Z1は−N(R8)−C(O)−C1−C10アルキル;−N(R8)−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−N(R8)−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−N(R8)−C(O)−(CH2)1−6−het;−C(O)−N(R9)(R10);−C(O)−O−C1−C10アルキル;−C(O)−O−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−O−(CH2)0−6−フェニル;−C(O)−O−(CH2)1−6−het;−O−C(O)−C1−C10アルキル;−O−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−O−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−O−C(O)−(CH2)1−6−hetであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されており;
R8はH;−CH3;−CF3;−CH2OHまたは−CH2Clであり;
R9およびR10は各々独立して、H;C1−C4アルキル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−フェニルであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されているか、または
R9とR10は窒素と一体となって、hetを形成し;
R5はH;C1−C10アルキル;アリール;フェニル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C1−C10アルキル−アリール;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−4CH−((CH2)1−4−フェニル)2;−(CH2)0−6−CH(フェニル)2;−インダニル;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−C(O)−フェニル;−(CH2)0−6−het;−C(O)−(CH2)1−6−hetであるか、または
R5はアミノ酸の残基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるか、または置換されており;
n=0−5;
Xは−CHまたはNであり;
RaおよびRbは独立して、O、SもしくはN原子、またはC0−C8アルキルであり、ここで当該アルキル鎖の1個以上の炭素原子がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、そして当該アルキルは非置換であるか、または置換されていてもよく;
Rdは:
(a) −Re−Q−(Rf)p(Rg)q;または
(b) Ar1−D−Ar2;または
(c) Ar1−D−Ar2であり;
RcはHであるか、またはRcとRdは一体となって、シクロアルキルまたはhetを形成してもよく;ここでRdとRcがシクロアルキルまたはhetを形成するとき、R5はCまたはN原子で形成された環と結合しており;
pおよびqは独立して0または1であり;
ReはC1−C8アルキルまたはアルキリデンであり、そして当該Reは非置換であるか、または置換されていてもよく;
QはN、O、S、S(O)またはS(O)2であり;
Ar1およびAr2は置換または非置換アリールまたはhetであり;
RgとRfはhetまたはアリールから選択される環を形成し;そして
Dは−CO−;−C(O)−またはC1−C7アルキレンもしくはアリーレン;−CF2−;−O−;−またはS(O)nr(ここでrnは0−2である);1,3ジオキソラン;またはC1−C7アルキル−OHであり、ここでアルキル、アルキレンもしくはアリーレンは非置換であるか、またはハロゲン、OH、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキルもしくは−CF3の1個以上で置換されていてもよいか、または
Dは−N(Rh)であり、ここでRhはH;C1−C7アルキル(置換もしくは非置換);アリール;−O(C1−C7シクロアルキル)(置換もしくは非置換);C(O)−C10−C10アルキル;C(O)−C0−C10アルキル−アリール;C−O−C1−C10アルキル;C−O−C0−C10アルキル−アリールまたはSO2−C10−C10−アルキル;SO2−(C0−C10−アルキルアリール)であり;
R6、R7、R’6およびR’7は各々独立して、H;−C1−C10アルキル;−C1−C10アルコキシ;アリール−C1−C10アルコキシ;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており;そしてR6、R7、R’6とR’7は一体となって環系を形成してもよく;そして
R11およびR12は当該分子の細胞膜の通過を促進する置換基であるか、または
R11とR12は窒素原子と一体となって、hetを形成し、
ここでR11およびR12のアルキル置換基は非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基はC1−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;−O−C1−C6アルキル;−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R11およびR12の置換フェニルまたはアリールはハロゲン;ヒドロキシ;C1−C4アルキル;C1−C4アルコキシ;ニトロ;−CN;−O−C(O)−C1−C4アルキルおよび−C(O)−O−C1−C4アリールから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、または
R1はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、R1は非置換であるか、または置換されていてもよく;
R2はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、R2は非置換であるか、または置換されていてもよく;
R3はH、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、または
R2とR3はそれらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式環を形成し;当該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は非置換であるか、または置換されていてもよく;
ZはH、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり;
R4はC0−C10アルキル;C0−C10アルケニル;C0−C10アルキニル;またはC3−C10シクロアルキルであり、ここでC0−C10アルキルまたはシクロアルキル基は非置換であるか、または置換されており;
Aはhetであり、これは非置換であるか、または置換されていてもよく;
rは0、1または2であり;
A1は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換hetであり、当該アリールおよびhet上の置換基はハロ、アルキル、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
各Qは独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6−het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており;
nは0、1、2または3、4、5、6または7であり;
hetはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ環原子を含む5〜7員単環式ヘテロ環式環、または1個のN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員単環式ヘテロ環式環を含む8〜12員縮合環系であり、hetは非置換であるか、または置換されており;
R11とR12は窒素原子と一体となって、hetを形成し、
ここでR11およびR12のアルキル置換基は非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基はC2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;S−C1−C6アルキル、−CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、−CNO−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6およびR7は独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル、C(O)R5;S(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6であり、そして
R8およびR14は同一または異なって、独立してHまたは低級アルキルであるか、またはR8とR14はN原子と一体となって、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてもよい窒素ヘテロ環原子含有3〜8員ヘテロ環式環を形成し、当該ヘテロ環式環は非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてもよく;そして
R9、R10およびR13は独立して水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
IL−3−依存性マウス造血細胞系Ba/F3を、FLT3−ITDまたはFLT3−D835Y含有、ネオマイシン選択マーカーを含むMSCVレトロウイルスで形質導入し、ネオマイシン抵抗性について選択した。Kelly et al. (2002)参照。FLT3−ITD形質導入細胞をG418(1mg/mL)中での増殖について選択した。ATP結合ポケットの変異(F691L、A627T、G697R、N676D)を含むFLT3−ITDを発現するPKC412−抵抗性Ba/F3細胞型を既報の通りに作成した。Cools et al. (2004)参照。ヒトAML由来FLT3−ITD発現細胞系、MV4;11[Quentmeier et al. (2003)参照]をDr. Scott Armstrong(Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA)から入手した。ヒトAML由来FLT3−ITD発現細胞系MOLM−13を修飾してルシフェラーゼを発現させ、MOLM13−luc+として、Dr. Andrew Kung(Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA)から入手した。全細胞系を5%CO2、37℃で、濃度2×105〜5×105で10%胎児ウシ血清を含む1%グルタミンを補ったRPMI(Mediatech, Inc., Herndon, VA)中で培養した。野生型FLT3を発現する親Ba/F3細胞をIL−3源として15%WEHI調節培地で同様に培養した。全トランスフェクト細胞系を1mg/mlのG418を補った培地中で培養した。
XIAP(クローン28?)抗体(BD Sciences, Franklin Lakes, NJ)、CIAP1抗体(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)、Bcl−2(c−2)抗体(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)、およびBcl−XL(H−5)抗体(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)を各々1:200の希釈で用いた。モノクローナル抗βアクチン抗体(クローンAC−15)をSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入し、1:2000の希釈で用いた。αチューブリン(クローンDM1A)抗体をSigma Aldrich(St. Louis, MO)から購入し、1:2000の希釈で用いた。タンパク質溶解前処理および免疫ブロッティングを既報の通り行った。Weisberg et al. (2002)参照。
トリパンブルー排除アッセイは既に記載されており[Weisberg et al. (2002)参照]、これを用いてPKC412とN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)の存在下および非存在下で培養した細胞の増殖を測定した。細胞生存率は対照(未処理)細胞の%として表す。エラーバーは各データポイントについての平均の標準誤差を示す。薬剤処理細胞のアポトーシスを、Annexin-V-Fluos Staining Kit(Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)を用いて既報の通りに測定した。Weisberg et al. (2002)参照。
HS−5ヒト間質細胞(10,000/ウェル)を24時間播種し、その後MOLM13−luc+細胞(40,000/ウェル)を播種し、そして多様な濃度のN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC単独または組み合わせで処理した。細胞をルシフェラーゼ発現について、Xenogen造影剤を用いて分析した。
薬剤組み合わせ試験のために、PKC412とN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)を固定された比でFLT3−ITD−Ba/F3細胞およびPKC412抵抗性変異FLT3発現細胞に同時に加える。細胞生存率をトリパンブルー排除アッセイを用いて測定し、薬剤処理細胞対対照細胞の増殖効果の関数(FA)として表す;データをCalcusynソフトウェア(Biosoft, Ferguson, MO and Cambridge, UK)で、Chou-Talalay法を用いて分析する。Chou and Talalay et al. (1984)参照。組み合わせ指数=[D]1[Dx]1+[D]2/[Dx]2(ここで、[D]1および[D]2は各薬剤単独の濃度[Dx]1および[Dx]2と同じ効果を得るために組み合わせでの各薬剤が要求する濃度である)。1未満の値は相乗効果を示し、1より大きい値は拮抗作用を示す。
FLT3−ITD−Ba/F3細胞をホタルルシフェラーゼ(MSCV−Luc)をコード化したレトロウイルスでトランスフェクトし、ネオマイシンで選択してFLT3−ITD−Ba/F3−ルシフェラーゼ(luc+)細胞系を製造した。マイコプラズマおよびウイルス汚染のない細胞を、Hank’s Balanced Salt Solution(HBSS;Mediatech, Inc., VA)に再懸濁させて、マウスに静脈内投与した。Gelucire(登録商標)44/14(Gattefosse, France)中6% w/w PKC412を1×PBSで希釈し、42℃水浴中で液体になるまで温めた。該溶液をマウスの胃管栄養処置に用いるまで4℃で貯蔵した。まず10mg粉末原薬を30μL水で濡らし、2当量(化合物の0.73μL/mg)の6.0N HClに溶解させて、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)を前処理した。得られた(透明)溶液をpH4.6 酢酸バッファーで1mLにして、得られた源液をマウスの胃管栄養処置に用いるまで−20℃で凍結貯蔵した。
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)をPKC412と組み合わせて、FLT3−ITD−Ba/F3細胞について試験する。正の上昇効果が2種薬剤間に観察され(図1、ならびに図1および2に示す用量応答曲線について計算した組み合わせ指数を示す下記表1参照)。Calcusynソフトウェアを用いて行ったN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412の組み合わせ効果の分析は、表1に示すとおり、用量範囲で(ED50−ED90)相乗効果を示す。N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412を組み合わせにおいて、ヒト急性白血病、FLT3−ITD発現細胞系、MV4;11細胞系についても試験したところ、表1に示すとおり、各薬剤単独と比較して、比較的高用量でのみ、両薬剤が細胞増殖の阻害を上昇させることを見出した。N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412の組み合わせ効果のCalcusyn分析は、表Iに示すとおり、比較的高用量(ED75−ED90)でわずかに相乗効果乃至相乗効果を示すが、低用量(ED50)では拮抗作用が観察される。N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412の組み合わせ効果を、PKC412抵抗性、変異FLT3発現細胞系A627T−FLT3−Ba/F3、F691I−FLT3−Ba/F3、G697R−FLT3−Ba/F3、およびN676D−FLT3−Ba/F3についても試験する。相乗的効果がN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412について、A627T−FLT3−Ba/F3およびF691I−FLT3−Ba/F3系に対して観察され(ED50−ED90)、相乗効果がN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412について、G697R−FLT3−Ba/F3系に対して観察される(ED50−ED90)(図2および表1を参照されたい)。N676D−FLT3−Ba/F3細胞系について、組み合わせ結果は、表Iに示すとおりN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412間の相加効果を示す(ED50−ED90)。
PKC412と標準的な化学療法剤、例えばドキソルビシンおよびAra−c間のFLT3−ITD−Ba/F3細胞に対する組み合わせ効果は、PKC412とドキソルビシンの組み合わせについて用量範囲(ED50−ED90)で相乗効果を示す(図3、ならびに図3と4に示す用量応答曲線について計算した組み合わせ指数を示す表II参照)。N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とドキソルビシンのFLT3−ITD−Ba/F3細胞に対する組み合わせ効果のCalcusyn分析は、用量範囲(ED50−ED90)で相乗的効果を示す(図4および表II参照)。N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とドキソルビシンのF691I−FLT3−Ba/F3細胞に対する組み合わせ効果のCalcusyn分析の結果は、比較的高用量(ED75−ED90)でのみ相加乃至相乗効果を示す(表II参照)。A627T−FLT3−Ba/F3細胞について、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とドキソルビシンが相乗的に作用することが見出された(ED50−ED90)(表II参照)。相乗効果は、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とAra−c間で、FLT3−ITD−Ba/F3細胞について(ED50−ED90)(図5および表II参照)、そしてF691I−FLT3−Ba/F3細胞およびA627T−FLT3−Ba/F3細胞について(ED50−ED90)(表II参照)観察される。
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)単独、PKC412単独、およびN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)とPKC412の組み合わせのインビボでの抗腫瘍効果を直接評価するために、急性白血病のマウスモデルを試験して、腫瘍組織量を発光腫瘍細胞の非侵襲的イメージングによって定量する(図6)。
WEHI(IL−3源として用いた)の存在下および非存在下で培養したBa/F3−FLT3−ITD細胞をPKC412の細胞毒性効果について試験して、IL−3の存在が細胞をPKC412細胞増殖阻害から完全に保護することを見出した(補助的データ)。
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(LBW242)のIAP基質を含む抗アポトーシス性シグナル伝達因子のパネル、ならびにBcl−2およびBclxLの発現を、変異FLT−3発現細胞において試験する。CIAP1発現において検出可能な変化を有さず、細胞を増殖因子に曝露した2日後にタンパク質レベルでIL−3の効果が存在しない親Ba/F3細胞と比較して、FLT3−ITD発現Ba/F3細胞におけるXIAP、Bcl−2およびBclxLタンパク質発現のわずかな変動のみが観察される(図10参照)。FLT3−ITD−Ba/F3細胞を0.1μM PKC412で22時間処理すると、BclxLおよびXIAPタンパク質発現における部分的減少が導かれ、これはFLT3がこれらのタンパク質の発現を制御していることを示唆している(図10)。
トリパンブルー排除アッセイは既に開示されており[Weisberg et al. (2002)参照]、これを用いてPKC412と(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]− ピロリジン−1−イル}−2オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドの存在下および非存在下で培養する細胞の増殖を測定した。細胞生存率は対照(未処理)細胞の%として表す。エラーバーは各データポイントについての平均の標準誤差を示す。薬剤処理細胞のアポトーシスを、Annexin-V-Fluos Staining Kit(Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)を用いて既報の通りに測定した。Weisberg et al. (2002)参照。
薬剤組み合わせ試験のために、PKC412と(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(化合物Y)を固定された比率で、FLT3−ITD−Ba/F3細胞またはAML由来MOLM13−luc+ FLT3発現細胞に同時に加える。細胞生存率をトリパンブルー排除アッセイを用いて測定し、薬剤処理細胞対対照細胞の増殖効果の関数(FA)として表す(図11参照)。
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(化合物Y)をPKC412と組み合わせて、FLT3−ITD−Ba/F3細胞に対して試験する。正の上昇効果が2種の薬剤間で観察される(図12参照)。
PKC412と標準的な化学療法剤、例えばドキソルビシンおよびAra−c間の、FLT3−ITD−Ba/F3細胞に対する組み合わせ効果は、PKC412とドキソルビシンの組み合わせについて、用量範囲(ED50−ED90)で正の上昇効果を示す(図13−15参照)。
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(化合物Y)単独、PKC412単独、および(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(化合物Y)とPKC412、の組み合わせのインビボでの抗腫瘍効果を直接評価するために、急性白血病のマウスモデルを試験して、腫瘍組織量を発光腫瘍細胞の非侵襲的イメージングによって定量する(図16)。マウスFLT3−ITD−Ba/F3細胞をホタルルシフェラーゼを安定的に発現するように操作し、NCrヌードマウスにこの細胞を接種する。非侵襲的イメージングを用いて腫瘍組織量を連続的に評価し、白血病が確立したマウスを類似の腫瘍組織量を有するコホートに分ける。
Claims (18)
- (a)式(I):
R1はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または置換されており;
R2はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これは非置換であるか、または置換されており;
R3はH;−CF3;−C2F5;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニル;−CH2−Zであるか、または
R2とR3は窒素と一体となって、het環を形成し;
ZはH;−OH;F;Cl;−CH3;−CF3;−CH2Cl;−CH2Fまたは−CH2OHであり;
R4はC1−C16直鎖もしくは分枝鎖アルキル;C1−C16アルケニル;C1−C16アルキニル;または−C3−C10シクロアルキル;−(CH2)1−6−Z1;−(CH2)0−6−アリールフェニル;および−(CH2)0−6−hetであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されており;
Z1は−N(R8)−C(O)−C1−C10アルキル;−N(R8)−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−N(R8)−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−N(R8)−C(O)−(CH2)1−6−het;−C(O)−N(R9)(R10);−C(O)−O−C1−C10アルキル;−C(O)−O−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−O−(CH2)0−6−フェニル;−C(O)−O−(CH2)1−6−het;−O−C(O)−C1−C10アルキル;−O−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−O−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−O−C(O)−(CH2)1−6−hetであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されており;
hetはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環式環、または少なくとも1個のN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロ環式環を含む8〜12員縮合環系であり、当該ヘテロ環式環または縮合環系は非置換であるか、または炭素原子もしくは窒素原子上で置換されており;
R8はH;−CH3;−CF3;−CH2OHまたは−CH2Clであり;
R9およびR10は各々独立して、H;C1−C4アルキル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−フェニルであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換されているか、または
R9とR10は窒素と一体となって、hetを形成し;
R5はH;C1−C10アルキル;アリール;フェニル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C1−C10アルキル−アリール;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−4CH−((CH2)1−4−フェニル)2;−(CH2)0−6−CH(フェニル)2;−インダニル;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−C(O)−フェニル;−(CH2)0−6−het;−C(O)−(CH2)1−6−hetであるか、または
R5はアミノ酸の残基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は非置換であるか、または置換されており;
Uは構造(III)
n=0−5;
Xは−CHまたはNであり;
RaおよびRbは独立して、O、SもしくはN原子、またはC0−C8アルキルであり、ここで当該アルキル鎖の1個以上の炭素原子がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、そして当該アルキルは非置換であるか、または置換されていてもよく;
Rdは:
(a) −Re−Q−(Rf)p(Rg)q;または
(b) Ar1−D−Ar2;または
(c) Ar1−D−Ar2であり;
RcはHであるか、またはRcとRdは一体となって、シクロアルキルまたはhetを形成してもよく;ここでRdとRcがシクロアルキルまたはhetを形成するとき、R5はCまたはN原子で形成された環と結合しており;
pおよびqは独立して0または1であり;
ReはC1−C8アルキルまたはアルキリデンであり、そして当該Reは非置換であるか、または置換されていてもよく;
QはN、O、S、S(O)またはS(O)2であり;
Ar1およびAr2は置換または非置換アリールまたはhetであり;
RfおよびRgは互いに独立して存在しないか、またはH;−C1−C10アルキル;C1−C10アルキルアリール;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;アリール;フェニル−フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12;S−C1−C10アルキル;アリール−C1−C4アルキル;het−C1−C4アルキル(ここでアルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換であるか、または置換されている);−SO2−C1−C2アルキル;−SO2−C1−C2アルキルフェニル;−O−C1−C4アルキルであるか、または
RgとRfはhetまたはアリールから選択される環を形成し;そして
Dは−CO−;−C(O)−またはC1−C7アルキレンもしくはアリーレン;−CF2−;−O−;−またはS(O)nr(ここでrnは0−2である);1,3ジオキソラン;またはC1−C7アルキル−OHであり、ここでアルキル、アルキレンもしくはアリーレンは非置換であるか、またはハロゲン、OH、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキルもしくは−CF3の1個以上で置換されていてもよいか、または
Dは−N(Rh)であり、ここでRhはH;C1−C7アルキル(置換もしくは非置換);アリール;−O(C1−C7シクロアルキル)(置換もしくは非置換);C(O)−C10−C10アルキル;C(O)−C0−C10アルキル−アリール;C−O−C1−C10アルキル;C−O−C0−C10アルキル−アリールまたはSO2−C10−C10−アルキル;SO2−(C0−C10−アルキルアリール)であり;
R6、R7、R’6およびR’7は各々独立して、H;−C1−C10アルキル;−C1−C10アルコキシ;アリール−C1−C10アルコキシ;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており;そしてR6、R7、R’6とR’7は一体となって環系を形成してもよく;そして
R11およびR12は独立してH;C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2;−C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル;−C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)0−6−アリール;−C(O)−(CH2)1−6−het;−C(S)−C1−C10アルキル;−C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール;−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル;−C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール;−C(S)−(CH2)0−6−アリール;−C(S)−(CH2)1−6−hetであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか、または
R11およびR12は当該分子の細胞膜の通過を促進する置換基であるか、または
R11とR12は窒素原子と一体となって、hetを形成し、
ここでR11およびR12のアルキル置換基は非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基はC1−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;−O−C1−C6アルキル;−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R11およびR12の置換フェニルまたはアリールはハロゲン;ヒドロキシ;C1−C4アルキル;C1−C4アルコキシ;ニトロ;−CN;−O−C(O)−C1−C4アルキルおよび−C(O)−O−C1−C4アリールから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、または式(Ia)
R1はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、R1は非置換であるか、または置換されていてもよく;
R2はH、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、R2は非置換であるか、または置換されていてもよく;
R3はH、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、または
R2とR3はそれらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式環を形成し;当該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は非置換であるか、または置換されていてもよく;
ZはH、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり;
R4はC0−C10アルキル;C0−C10アルケニル;C0−C10アルキニル;またはC3−C10シクロアルキルであり、ここでC0−C10アルキルまたはシクロアルキル基は非置換であるか、または置換されており;
Aはhetであり、これは非置換であるか、または置換されていてもよく;
DはC1−C7アルキレンまたはC2−C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1−C10アルキル、O−C1−C10アルキル、S(O)r−C1−C10アルキル、C(O)C0−C10アリールアルキル、OC0−C10アリールアルキルまたはS(O)rC0−C10アリールアルキルであり、当該アルキルおよびアリール基は非置換であるか、または置換されていてもよく;
rは0、1または2であり;
A1は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換hetであり、当該アリールおよびhet上の置換基はハロ、アルキル、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
各Qは独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6−het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されており;
nは0、1、2または3、4、5、6または7であり;
hetはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ環原子を含む5〜7員単環式ヘテロ環式環、または1個のN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員単環式ヘテロ環式環を含む8〜12員縮合環系であり、hetは非置換であるか、または置換されており;
R11およびR12は独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)1−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリールまたはC(S)−(CH2)1−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(m=1または2)、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは非置換であるか、または置換されているか;またはR11とR12は当該分子の細胞膜の通過を促進する置換基であるか;または
R11とR12は窒素原子と一体となって、hetを形成し、
ここでR11およびR12のアルキル置換基は非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基はC2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;S−C1−C6アルキル、−CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、−CNO−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R5、R6およびR7は独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル低級アルキル、C(O)R5;S(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6であり、そして
R1、R2、R3、R4、QおよびAならびにA1基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノもしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル、低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−NR8R14であり、
ここで
R8およびR14は同一または異なって、独立してHまたは低級アルキルであるか、またはR8とR14はN原子と一体となって、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてもよい窒素ヘテロ環原子含有3〜8員ヘテロ環式環を形成し、当該ヘテロ環式環は非置換であるか、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプトまたは低級アルキルチオで置換されていてもよく;そして
R9、R10およびR13は独立して水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(b) 式(II):
(c) ドキソルビシン;および
(d) シタラビン;
の1種以上を含む、組合せ剤。 - 請求項1に定義の化合物(I)と、請求項1に定義の化合物(II)、ドキソルビシンまたはシタラビンを含む組合せ剤。
- 化合物(I)がN−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミドである、請求項2に記載の組合せ剤。
- 請求項1に定義の化合物(Ia)と、請求項1に定義の化合物(II)、ドキソルビシンまたはシタラビンを含む組合せ剤。
- 化合物(Ia)が(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミドである、請求項4に記載の組合せ剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の組合せ剤を含む、医薬組成物。
- 所望により医薬担体を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1に定義の式(II)の化合物、ドキソルビシンまたはシタラビンを含む医薬組成物と組み合わせる、請求項1に定義の化合物(I)または(Ia)を含む医薬組成物。
- 急性骨髄性白血病(AML)を有する温血動物を処置する方法であって、当該動物に治療上有効量の請求項1〜5のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む方法。
- 急性骨髄性白血病(AML)が常套の化学療法に抵抗性である、請求項9に記載の方法。
- 温血動物がヒトである、請求項9または10に記載の方法。
- ヒトが若年性である、請求項11に記載の方法。
- 急性骨髄性白血病(AML)の処置のための、請求項1〜5のいずれかの組合せ剤の使用。
- 急性骨髄性白血病(AML)の処置のための、請求項6〜8のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 急性骨髄性白血病(AML)の処置用医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれかの組合せ剤の使用。
- 急性骨髄性白血病(AML)の処置用医薬の製造のための、請求項6〜8のいずれかの医薬組成物の使用。
- 急性骨髄性白血病が常套の化学療法に抵抗性である、請求項13〜15のいずれかの使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の組合せ剤と、AMLの処置におけるその同時、個別または逐次的使用のための指示書を含む商品パッケージ。
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