CN104812400A - 使用伏拉塞替的组合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及伏拉塞替(Volasertib)或其盐或水合物用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)的患者中的用途，包括将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子(GCSF)组合施用，或将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷、GCSF和柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂组合施用。

Description

使用伏拉塞替的组合治疗
本发明涉及伏拉塞替(Volasertib)或其盐或其水合物用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)的患者中的用途，包括将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子(GCSF)组合施用，或将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷、GCSF和柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂组合施用。
发明背景
急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)，也称为急性髓细胞白血病(acute myelogenous leukemia)，是一种血细胞的骨髓系癌症，其特征为骨髓中积累的异常白血细胞的快速生长，并干扰正常血细胞的产生。作为一种急性白血病，AML进展迅速，并且如果不治疗的话，在数周或数月内是典型致死性的。AML是成年人白血病(尤其是老年人)的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常见。在美国估计有30,000例患病量，而在欧洲有47,000例。
AML的发病率随年龄而增加，其被诊断出时的中位年龄为67岁。2013年AML的CAGR的全球发病率为1.4％。老龄化的人口以及治疗相关的AML在癌症幸存者中增加的发病率(目前占了所有AML病例中的10-20％)，被预计是AML发病率的推动因素。此外，在AML的发病率中有地理性变化。在成人中，在北美、欧洲和大洋洲中发现了最高的比率，而成年AML在亚洲和拉丁美洲中较少见。
AML占所有癌症死亡的约1.2％。AML的五年生存率低，是由治疗失败和患者复发所驱动的。<65岁的患者中五年生存率是34.4％，>65岁的患者则仅为5％。
根据法国-美国-英国(FAB)分类系统，基于白血病进展所来自的细胞类型及其成熟度将AML分为亚型(M0至M8)。WHO分类将遗传异常整合进入AML诊断的诊断算法。分类是通过在光学显微镜下检查恶性细胞的外观以及通过细胞遗传学和分子遗传学来表征潜在的染色体异常或遗传变化来进行的。亚型对预后的影响是响应于疗法和治疗决定的。
WHO亚型如下所示：
急性骨髓性白血病和相关的赘生物
●具有复发性遗传异常的急性骨髓性白血病
      具有t(8；21)(q22；q22)；RUNX1-RUNX1T1的AML
      具有inv(16)(p13.1q22)或t(16；16)(p13.1；q22)；CBFB-MYH11的AML
      具有t(15；17)(q22；q12)；PML-RARA的APL
      具有t(9；11)(p22；q23)；MLLT3-MLL的AML
      具有t(6；9)(p23；q34)；DEK-NUP214的AML
      具有inv(3)(q21q26.2)或t(3；3)(q21；q26.2)；RPN1-EVI1的AML
      具有t(1；22)(p13；q13)；RBM15-MKL1的AML(巨核细胞性AML)
      临时实体(Provisional entity)：具有突变的NPM1的AML
      临时实体：具有突变的CEBPA的AML
●具有骨髓发育不良相关的变化的急性骨髓性白血病
●治疗相关的骨髓赘生物
●未作另行说明的急性骨髓性白血病
      具有最小差异的AML
      未成熟(maturation)的AML
      成熟的AML
      急性骨髓单核细胞性白血病
      急性单核母细胞性/单核细胞性(monoblastic/monocytic)白血病
      急性红白血病(Acute erythroid leukemia)
■纯红白血病
■红白血病(Erythroleukemia)，红色/骨髓性的
      急性巨核细胞性白血病
      急性嗜碱性白血病
      具有骨髓纤维化的急性全骨髓增生
●骨髓肉瘤
●与唐氏综合征相关的骨髓增生
      短暂异常骨髓细胞形成
      与唐氏综合征相关的骨髓性白血病
●胚性的(blastic)浆细胞样树突状细胞赘生物
通过改进剂量方案和/或用与其他化合物的组合治疗能够提高化疗剂的功效。即便已经提出了组合几种治疗剂或改进剂量方案的观念，但依然存在对于癌症疾病治疗的有效的新治疗观念的需求，这些观念显示出相对于标准治疗的优势。
伏拉塞替是一种高度强效和选择性的丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶1(Plk1)抑制剂，是一种细胞周期进程的关键调节因子。伏拉塞替是具有独特药代动力学(PK)特性的第二代二氢喋啶酮(dihydropteridinone)衍生物。本发明潜在要解决的问题是：
a)开发伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF的组合以及其用于AML治疗的改进的、具有最大活性且毒性有限的剂量方案。
b)开发伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷、GCSF和柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂的组合以及其用于AML治疗的改进的、具有最大活性且毒性有限的剂量方案。
已知伏拉塞替(I)为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]
      
该化合物在WO 04/076454中公开。进一步地，其三盐酸盐形式和水合物从WO 07/090844已知。它们具有的特性使这些形式特别适于制药用途。上述专利申请进一步公开了这种化合物或其单乙磺酸盐在制备特别用于特征为过度或异常细胞增殖的疾病的治疗的药物组合物中的用途。
氟达拉滨是一种嘌呤类似物，并能通过口服和静脉内给予。氟达拉滨通过干扰核糖核苷酸还原酶和DNA聚合酶来抑制DNA合成。它对分裂和静息的细胞都是活性的。被磷酸化时，氟达拉滨在生理pH处被离子化并有效地被捕捉在血液中。这为癌性的和健康的血细胞都提供了一定水平的特异性。
阿糖胞苷尤其以商标Cytosar-U、Tarabine PFS、DepoCyte和AraC而为人所知。阿糖胞苷主要用于急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴瘤的治疗中。
粒细胞集落刺激因子(GCSF)是一种集落刺激因子激素。GCSF也称为集落刺激因子3(CSF 3)。它是许多不同的组织产生的一种糖蛋白、生长因子和细胞因子，以刺激骨髓产生粒细胞和干细胞。然后GCSF刺激骨髓将它们释放到血液中。GCSF还刺激中性粒细胞前体和成熟中性粒细胞的存活、增殖、分化和功能。GCSF用Janus激酶(JAK)/信号转导因子和转录激活因子(STAT)以及Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号转导途径来调节上述过程。它首先由Amgen以商标Neupogen投入市场。目前还有一些非专利的版本(generic versions)可购。重组人GCSF被称为非格司亭(filgrastim)，可以Neupogen的名称购得。PEG-非格司亭(Neulasta)是重组人GCSF的两种市售的形式。PEG聚乙二醇(PEG)形式具有长得多的半衰期，降低了每日注射的必要性。另一种形式的重组人GCSF称为来格司亭(lenograstim)，是在CHO细胞中合成的。由于这是一种哺乳细胞表达系统，来格司亭无法与174个氨基酸的天然人GCSF区分开来。
      (柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂)是一种处方药，被指示作为晚期HIV相关的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)的一线细胞毒素治疗。它属于被称为蒽环类的一类药物，并通过减缓或阻止癌细胞的生长来发挥作用。
发明概述
本发明涉及用于罹患AML的患者的治疗的新组合，其中将伏拉塞替与如下项组合施用：
a)氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF，或
氟达拉滨、阿糖胞苷、GCSF和柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂。
相应地，本发明的第一目标指的是治疗AML或用于罹患AML的患者的治疗的方法，其通过对罹患AML的患者：
a)在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天(第0-5天)施用有效量(50-500μg/m2体表面积，优选为静脉内输注200μg/m2)的GCSF，
b)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(10-100mg/m2体表面积，优选为30mg/m2)的氟达拉滨，
c)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(500-4000mg/m2体表面积，优选为2000mg/m2)的阿糖胞苷；和
d)在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量(10-350mg/m2体表面积，优选为10、50、100、150、200、250、300、或350mg/m2)的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
在第15天(从上述的6天的治疗周期的第0天算起)，重新开始按照与a)所述相同的剂量施用GCSF多天直至中性粒细胞恢复。
中性粒细胞恢复后，可于第0天重新开始治疗。
本发明的另一个目标指的是治疗AML的方法，包括对罹患AML的患者：
a)在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天(第0-5天)施用有效量(50-500μg/m2体表面积，优选为静脉内输注200μg/m2)的GCSF，
b)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(10-100mg/m2体表面积，优选为30mg/m2)的氟达拉滨，
c)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(500-4000mg/m2体表面积，优选为2000mg/m2)的阿糖胞苷；
d)在所述6天的治疗周期期间的第1、3和5天施用有效量(500-4000mg/m2体表面积，优选为2000mg/m2)的柔红霉素柠檬酸盐脂质体，和
e)在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量(10-350mg/m2体表面积，优选为10、50、100、150、200、250、300、或350mg/m2)的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
在第15天(从上述的6天的治疗周期的第0天算起)，重新开始按照与a)所述相同的剂量施用GCSF多天直至中性粒细胞恢复。
中性粒细胞恢复后，可于第0天重新开始治疗。
两种组合治疗都能用鞘内用药来支持(例如在第0天)。
本发明的另一个目标是在罹患AML的患者中治疗AML的方法，其中在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一个目标是在罹患AML的患者中治疗AML的方法，其中在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、和4天施用伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一个目标是在罹患AML的患者中治疗AML的方法，其中在所述6天的治疗周期期间的第1、2和3天施用伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一个目标是在罹患AML的患者中治疗AML的方法，其中在所述6天的治疗周期期间的第1和2天施用伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一个目标是在罹患AML的患者中治疗AML的方法，其中在所述6天的治疗周期期间的第1天施用伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一个目标指的是伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物，其用于治疗罹患AML的患者的方法中，其特征为伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标指的是氟达拉滨，其用于治疗罹患AML的患者，其特征为伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标指的是阿糖胞苷，其用于治疗罹患AML的患者，其特征为伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标指的是GCSF，其用于治疗罹患AML的患者，其特征为伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标指的是柔红霉素柠檬酸盐脂质体，其用于治疗罹患AML的患者，其特征为伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标指的是伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物在制造用于在罹患AML的患者中治疗AML的药物中的用途，其中所述药物是为了根据上述组合疗法的一种来施用而制备的。
本发明的另一个目标指的是氟达拉滨在制造用于在罹患AML的患者中治疗AML的药物中的用途，其中所述药物是为了根据上述组合疗法的一种来施用而制备的。
本发明的另一个目标指的是阿糖胞苷在制造用于在罹患AML的患者中治疗AML的药物中的用途，其中所述药物是为了根据上述组合疗法的一种来施用而制备的。
本发明的另一个目标指的是GCSF在制造用于在罹患AML的患者中治疗AML的药物中的用途，其中所述药物是为了根据上述组合疗法的一种来施用而制备的。
本发明的另一个目标指的是柔红霉素柠檬酸盐脂质体在制造用于在罹患AML的患者中治疗AML的药物中的用途，其中所述药物是为了根据上述组合疗法的一种来施用而制备的。
本发明的另一个目标是一种药物组合物，其包含有效量的伏拉塞替和有效量的氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF以及用于对罹患AML的患者施用活性成分的说明书。
本发明的另一个目标是一种药物组合物，其包含有效量的伏拉塞替和有效量的氟达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素柠檬酸盐脂质体和GCSF以及用于对罹患AML的患者施用活性成分的说明书。
本发明的另一个目标是化合物伏拉塞替，其用于与氟达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素柠檬酸盐脂质体和GCSF对罹患AML的患者组合施用，其特征为伏拉塞替是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标是化合物伏拉塞替，其用于与氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF对罹患AML的患者组合施用，其特征为伏拉塞替是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标是伏拉塞替用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物包含有效量的伏拉塞替、氟达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素柠檬酸盐脂质体和GCSF，以及用于对罹患AML的患者施用活性成分的说明书，其中伏拉塞替是根据上述组合疗法的一种来施用的。
本发明的另一个目标是伏拉塞替用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物包含有效量的伏拉塞替、氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF，以及用于对罹患AML的患者施用活性成分的说明书，其中伏拉塞替是根据上述组合疗法的一种来施用的。
发明详述
例如，在6天的治疗周期期间的至少1天和至多5天施用伏拉塞替意指在所述期间能够将伏拉塞替施用1次或多至5次，其中每天仅施用一次剂量。例如可以仅在第1天施用它，或在第1、3和5天施用它。还可以在第1至5天或仅在第1和5天施用它。
只要患者符合重复周期的条件(即，直到疾病有进展(until progression ofdisease))并且患者和研究者均未要求中止治疗，则上述治疗可以重复。
用于组合施用的说明书可以是任何适于制药的形式，例如以印单形式附加到二级包装内的剂型，或是以印在一级或二级包装上的形式。
本领域技术人员知道，可能任选地有必要偏离伏拉塞替、氟达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素柠檬酸盐脂质体和GCSF的指定量，这取决于体重或施用方法、个体对用药的响应、使用的制剂的性质、以及其施用的时间或间隔。因而，在一些情况下，使用少于上述指定的最小量是足够的，而在其他情况下需要超过指定的上限。当施用大剂量时，将其以若干单剂量延展到整天是可取的。例如，在强化治疗方案中可以施用4000mg/m2体表面积的阿糖胞苷。
剂型和制剂方面
关于本发明对于伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物的任何方面都能使用，优选为三盐酸盐形式和其水合物，如WO 07/090844中所公开的。本发明上下文中提供的剂量或活性物的量在任何情况下指的是游离碱(即游离碱形式的伏拉塞替)的等价物。
术语“治疗有效量”应指引发组织系统、动物或人的生物或医学响应的药物或药剂的量，所述响应是研究者或临床医师所寻求的，并对统计学上显著分数的患者引起有益效果，例如症状的改善、治愈、疾病负荷的减轻、肿瘤质量或白血病细胞数量的减少、生命延长、或生活质量改善。
将6天的治疗周期的第0天定义为施用第一次给药GCSF的那天。
上述给药方案对于治疗18岁或更年轻的罹患AML的人患者特别有用。
术语“复发的AML”定义为不由任何其他原因引起的血液中出现白血病的原始血细胞(blasts)或在CR(完全缓解)后骨髓中出现>5％原始血细胞。对于表现出复发的AML的患者，需要在基线骨髓评估为>5％原始血细胞。
术语“顽固性AML”定义为在既往治疗后无法达到CR或CRi(血液不完全恢复的完全缓解)。允许有任何数量的在先抗白血病方案。
术语“完全缓解”定义为形态学上的无白血病状态(即通过形态学标准骨髓具有<5％原始血细胞，并且无Auer小体、无髓外白血病的征兆)，并且绝对中性粒细胞计数≥1,000/μL且血小板>100,000/μL。
术语“血液不完全恢复的完全缓解”定义为形态学上的无白血病状态(即通过形态学标准骨髓具有<5％原始血细胞，并且无Auer小体、无髓外白血病的征兆)，并且血液里中性粒细胞计数<1,000/μL或血小板<100,000/μL。
被认为不符合强化治疗条件的AML患者组成了可接受的亚组，尽管没有建立经过验证的算法来确定患者的是否符合强化治疗条件。如现行的实践指南(NCCN肿瘤学临床实践指南TM，急性骨髓性白血病V.2.2021(NCCNClinical practice Guidelines in OncologyTM,Acute Myeloid Leukemia V.2.2021))中所反映的，患者的年龄和既往缓解的持续时间是评估患者是否符合强化治疗条件的重要变量。然而，许多其他因素也有助于医疗评估(例如AML细胞遗传学、体能状态、在先干细胞移植、伴随物(concomitant)诊断)。因而，对于强化治疗条件不合格的评估需要确保限定的和同质性的患者人群。这项评估会对每个患者进行，并且是基于一系列限定的标准的，所述标准是通过对具有阿糖胞苷和蒽环类药物的不同方案的强化化疗组合治疗后的不利结果的预后因素的大量文献查阅来确定的。
根据世界卫生组织(WHO)对骨髓赘生物和急性白血病的2008修正版分类，本发明中的术语“AML”理解为包含所有形式的急性骨髓性白血病和相关的赘生物。所有上述的亚组以其复发或难愈状态被进一步涵盖在内。这些是：
●具有复发性遗传异常的急性骨髓性白血病
      具有t(8；21)(q22；q22)；RUNX1-RUNX1T1的AML
      具有inv(16)(p13.1q22)或t(16；16)(p13.1；q22)；CBFB-MYH11的AML
      具有t(9；11)(p22；q23)；MLLT3-MLL的AML
      具有t(6；9)(p23；q34)；DEK-NUP214的AML
      具有inv(3)(q21q26.2)或t(3；3)(q21；q26.2)；RPN1-EVI1的AML
      具有t(1；22)(p13；q13)；RBM15-MKL1的AML(巨核细胞性AML)
      临时实体(Provisional entity)：具有突变的NPM1的AML
      临时实体：具有突变的CEBPA的AML
●具有骨髓发育不良相关的变化的急性骨髓性白血病
●治疗相关的骨髓赘生物
●未作另行说明的急性骨髓性白血病
      具有最小差异的AML
      未成熟(maturation)的AML
      成熟的AML
      急性骨髓单核细胞性白血病
      急性单核母细胞性/单核细胞性(monoblastic/monocytic)白血病
      急性红白血病(Acute erythroid leukemia)
■纯红白血病
■红白血病(Erythroleukemia)，红色/骨髓性的
      急性巨核细胞性白血病
      急性嗜碱性白血病
      具有骨髓纤维化的急性全骨髓增生
●骨髓肉瘤
●与唐氏综合征相关的骨髓增生
      短暂异常骨髓细胞形成
      与唐氏综合征相关的骨髓性白血病
●胚性的(blastic)浆细胞样树突状细胞赘生物
优选为将术语“AML”理解为意指上述任何AML亚型。
根据本发明，伏拉塞替可通过输注或注射而通过肠胃外途径施用(例如肌内、腹膜内、静脉内、经皮或皮下施用)。其可单独或共同配制于合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规非毒性的、药学上可接受的、适于各施用途径的载体、佐剂和媒剂。适于本发明中的一种或多种活性物的剂型和制剂是本领域已知的。例如，这些剂型和制剂包括WO 2006/018221中对于伏拉塞替所公开的那些。
根据本发明，阿糖胞苷可通过输注或注射而通过肠胃外途径施用(例如肌内、腹膜内、静脉内、经皮或皮下注射/输注，或通过植入)。其可单独或共同配制于合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规非毒性的、药学上可接受的、适于各施用途径的载体、佐剂和媒剂。
根据本发明，氟达拉滨可通过输注或注射而通过肠胃外途径施用(例如肌内、腹膜内、静脉内、经皮或皮下注射/输注，或通过植入)。其可单独或共同配制于合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规非毒性的、药学上可接受的、适于各施用途径的载体、佐剂和媒剂。
根据本发明，GCSF可通过输注或注射而通过肠胃外途径施用(例如肌内、腹膜内、静脉内、经皮或皮下注射/输注，或通过植入)。其可单独或共同配制于合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规非毒性的、药学上可接受的、适于各施用途径的载体、佐剂和媒剂。
根据本发明，柔红霉素柠檬酸盐脂质体可通过输注或注射而通过肠胃外途径施用(例如肌内、腹膜内、静脉内、经皮或皮下注射/输注，或通过植入)。其可单独或共同配制于合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规非毒性的、药学上可接受的、适于各施用途径的载体、佐剂和媒剂。

Claims (6)

1.一种治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，包括对罹患急性骨髓性白血病的患者：
a)在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天(第0-5天)施用有效量(50-500μg/m2体表面积)的粒细胞集落刺激因子；
b)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(10-100mg/m2体表面积)的氟达拉滨；
c)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(500-4000mg/m2体表面积)的阿糖胞苷；和
d)在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量(10-350mg/m2体表面积)的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
2.一种治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包括对罹患急性骨髓性白血病的患者：
a)在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天(第0-5天)通过静脉内输注施用有效量(50-500μg/m2体表面积)的粒细胞集落刺激因子，
b)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(10-100mg/m2体表面积)的氟达拉滨，
c)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(500-4000mg/m2体表面积)的阿糖胞苷；
d)在所述6天的治疗周期期间的第1、3和5天施用有效量(500-4000mg/m2体表面积)的柔红霉素柠檬酸盐脂质体，和
e)在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量(10-350mg/m2体表面积)的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
3.权利要求2的方法，包括对罹患急性骨髓性白血病的患者：
a)在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天(第0-5天)通过静脉内输注施用有效量(200μg/m2体表面积)的粒细胞集落刺激因子，
b)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(30mg/m2体表面积)的氟达拉滨，
c)在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量(2000mg/m2体表面积)的阿糖胞苷；
d)在所述6天的治疗周期期间的第1、3和5天施用有效量(2000mg/m2体表面积)的柔红霉素柠檬酸盐脂质体，和
e)在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量(10、50、100、150、200、250、300、或350mg/m2体表面积)的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
4.伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物，其用于根据权利要求1或2的方法中，其中伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用。
5.一种药物组合物，其包含有效量的氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子，以及任选地包含对罹患急性骨髓性白血病的患者施用活性成分的说明书，其中所述组合物还包含有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
6.一种药物组合物，其包含有效量的氟达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素柠檬酸盐脂质体和粒细胞集落刺激因子，以及任选地包含对罹患急性骨髓性白血病的患者施用活性成分的说明书，其中所述组合物还包含有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9867831B2 (en) * 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104306336B (zh) * 2014-11-18 2016-08-24 河北天成药业股份有限公司 枸橼酸柔红霉素脂质体注射液的制备工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012072505A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Volasertib alone or in combination with cytarabine for treating acute myeloid leukemia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA008778B1 (ru) 2003-02-26 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Дигидроптеридиноны, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
AU2007334775A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Universitatsklinikum Hamburg-Eppendorf Use of tri-substituted glycerol compounds for the treatment of hematological malignancies
DK2120568T3 (en) * 2007-02-16 2017-12-11 Celator Pharmaceuticals Inc FIXED PHARMACEUTICAL CONDITIONS FOR TREATMENT OF HEMATOPOIETIC CANCERS AND PROLIFERATIVE DISORDERS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012072505A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Volasertib alone or in combination with cytarabine for treating acute myeloid leukemia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QUARELLO P ET AL: "FLAG-liposomal doxorubicin (myocet) regimen for refractory or relapsed acute leukemia pediatric patients", 《JOURNAL OF PEDIATRIC HEMATOLOGY/ONCOLOGY》 *

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