KR20220100006A - 다중 표적 단백질 키나제 억제제의 용도 - Google Patents

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유에윙 펑
구닝 잔
샤오징 리
춘얀 하오
쉬민 자오
웨이 후
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씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드
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Abstract

백혈병 치료용 약물의 제조에 있어서의 다중 표적 단백질 키나제 억제제 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 및 급성 골수성 백혈병, 특히 FLT3-ITD 돌연변이 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 화합물 A의 사용 방법이 제공된다. 임상 연구에 있어서, 화합물 A는 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 TKD 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병, 및 DEK-CAN 양성이며, 또한 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병과 관련하여 특정 효능을 나타낸다. 소라페닙(sorafenib)과 같은 II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 적이 있는 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자는 여전히 화합물 A를 사용한 치료로부터 임상적으로 이익을 얻을 수 있다.
Figure pct00041
(A)

Description

다중 표적 단백질 키나제 억제제의 용도
본 발명은 의약 분야에 속하며, 특히 백혈병 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 다중 표적 단백질 키나제 억제제의 용도 및 상기 언급한 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 골수, 말초 혈액 및/또는 기타 조직에서 골수 아세포의 증식을 특징으로 하는 이종 혈액 악성 종양이다. 주요 임상 증상은 감염, 출혈, 빈혈 및 골수외 조직 및 장기 침윤이다. 질병은 빠르게 진행되며 자연적인 질병 경과는 몇 주에서 몇 달에 불과하다. AML은 성인 급성 백혈병의 가장 흔한 유형이다. 통계에 따르면 성인 급성 백혈병의 약 80%가 AML이다. AML 발병률의 전반적인 상황은 선진국에서 AML 발병률이 개발 도상국보다 높고, 동부 국가보다 서부 국가에서 높다. 세계 각지의 연간 발병률은 인구 100,000명당 2.25명이며, 연령이 증가할수록 발병률이 증가한다. 30세 미만은 약 1/100,000이고, 75세 이상은 15/100,000 이상이다. 통계에 따르면 중국의 전체 연간 AML 발병률은 1.62/100,000이고, 발병률은 나이가 들면서 증가한다. 50세에 급격히 증가하기 시작하여 60~69세에 피크에 달한다. 남성의 발병률은 여성의 발병률보다 훨씬 높다. 대조적으로, 유럽과 미국에서 AML의 전체 발병률은 3-5/100,000이고, 사망률은 2.8/100,000이다. 성인의 경우, 발병 중앙값은 65-70세이고, 65세 이상 환자의 발병률은 15.3/100,000-18.1/100,000이다. 병자 중 남성의 수도 여성의 수보다 유의하게 많아 대략 5:3의 비율이다.
AML의 치료 전략은 지난 30년 동안 크게 변하지 않았다. 현재, AML에 대한 전통적인 표준 요법은 여전히 "7+3", 즉 7일의 시타라빈(Cytarabine, Ara-C) + 3일의 다우노루비신(daunorubicin)과 같은 안트라사이클린 화학 약물에 의한 유도 관해이다. 완전한 관해(CR)는 1-2회의 치료 과정 후에 달성될 수 있다. 다음에, 관해 후 치료를 위해 고용량 Ara-C를 반복 투여하거나, 동종 조혈모세포이식(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)이 시행된다. AML은 매우 이질적인 악성 종양이기 때문에, 환자의 40%가 전통적인 요법에도 불구하고 CR에 도달하지 못하고, 전체 생존(OS)이 낮다. 조혈모세포이식은 AML의 치료를 극대화할 수 있지만, 공여자 출처 부족 또는 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)의 낮은 매칭 정도 및 경제적 여건 등의 제약을 받아 적용 가능한 인구가 제한적이다. 또한, 대다수의 환자는 결국 재발하며, 5년 생존율은 약 40-50%이다. 따라서 의료계는 AML에 대한 새로운 표적과 신약을 찾고 개발하기를 열망하고 있다.
유전자 시퀀싱 기술의 지속적인 발전으로, 연구자들은 점점 더 많은 유전자 돌연변이가 AML의 발병기전에 중요한 역할을 한다는 것을 발견하였다. 연구에 따르면, 모든 AML 환자에서 환자의 약 1/3이 FLT3 돌연변이를 가지고 있으며, 주요 돌연변이 유형은 FLT3-ITD(내부 순차 중복(internal tandem duplication)) 돌연변이이다. 또한, AML 환자의 아세포(Blasts)의 70% 이상에서도 FLT3의 높은 발현을 보였다. 임상 연구에 따르면, FLT3 돌연변이를 갖거나 또는 FLT3 발현이 높은 환자도 예후가 좋지 않다. FLT3 돌연변이가 있는 AML 환자는 일반적으로 표준 화학 요법 후 재발, 낮은 OS 및 전반적으로 좋지 않은 예후를 겪으며, 이는 화학 요법 약물의 치료 효과를 제한한다. FLT3 돌연변이는 AML의 병인 중 하나이기 때문에, FLT3은 AML 치료를 위한 소분자 표적 약물의 개발에 중요한 표적이 되었다.
2017년 4월 28일, 미국 Novartis Pharmaceuticals Corp.의 FLT3 억제제인 Midostaurin(상표명: Rydapt)이 FDA의 시판 허가를 받았고, FLT3 양성 AML 환자를 새롭게 치료하기 위해 화학요법과 병용하여 사용되었다. 임상 연구에 따르면, Rydapt를 화학요법과 함께 투여받은 그룹은 화학요법만 받은 대조군에 비해 전체 생존이 유의하게 개선되었으며, 사망 위험은 23% 감소했다. 또한 화학요법을 받은 환자의 무사건 생존 중앙값은 3.0개월로 병용요법을 받은 환자의 8.2개월에 비해 통계적으로 유의적인 개선을 보였다. 이어, 아스텔라스 파르마(Astellas Pharma)의 길테리티닙(Gilteritinib, 상품명: XOSPATA)과, 다이이치 산쿄(Daiichi Sankyo)가 개발한 경구용 FLT3 억제제 퀴자르티닙(Quizartinib, 상품명: Vanflyta)이 FLT3+재발성 또는 난치성 AML 및 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 재발성/불응성(R/R) AML 환자의 치료를 위해 잇따라 시판되었다. 또한, FLT3 돌연변이를 표적으로 하는 몇 가지 다른 AML 치료제가 임상 시험 중이다.
일반적으로 표적 약물의 이상 반응은 전통적인 화학 요법 약물의 이상 반응보다 현저히 적을 것으로 생각되지만, FLT3 억제제의 임상 시험 중에도 여전히 다양한 수준의 독성 및 부작용이 관찰된다. 보고에 따르면, AML 치료에서 Rydapt의 일반적인 이상 반응에는 주로 백혈구 감소증, 구역 및 구토, 점막염, 두통, 피부 점상출혈, 근골격계 통증, 코피, 고혈당(hyperglycemia), 상기도 감염 등이 포함된다. 길테리티닙 임상 시험에서 보고된 가장 흔한 비혈액학적 심각한 이상 반응으로는 폐렴, 패혈증, 발열, 호흡곤란 및 신장 손상 등이 포함된다. 일부 환자는 이러한 심각한 이상 반응으로 인해 길테리티닙 치료를 영구적으로 중단하기도 한다. 재발성 AML, 2차 요법에 대한 불응성 AML, 또는 조혈모세포 이식 후 재발한 AML의 치료에서 경구 퀴자르티닙(Quizartinib)의 2상 임상 시험 중에 메스꺼움(38%), 빈혈(29%), QT 연장(26%), 구토(26%), 발열성 호중구감소증(25%), 설사(20%) 및 피로(20%)와 같은 일반적인 이상 반응도 관찰되었으며, 용량 제한 독성 반응(즉, 3등급의 QT 연장)이 발생하였고, 약물에 명백한 심장 독성이 있음을 시사한다. 연구 기간 동안, 환자의 10%가 이상 사건(adverse event)으로 인해 치료를 중단했다. 따라서 FLT3 돌연변이를 표적으로 하는 안전하고 효과적인 AML 약물의 개발은 여전히 관련 연구 노력의 방향을 제시하고 있다.
화합물 A는 다음 구조를 갖는 신규의 다중 표적 단백질 키나제 억제제이다:
Figure pct00001
(A).
시험관 내 연구는 화합물 A의 주요 표적이 FLT3, EGFR, Abl, Fyn, Hck, Lck, Lyn, Ret, Yes 등을 포함하고, 상기 키나제 관련 종양의 치료에 사용될 수 있음을 나타내었다. 그러나 인간 AML 및 기타 종양, 특히 FLT3-ITD(내부 순차 중복) 돌연변이가 있는 AML의 치료에서 그 효능과 안전성을 조사한 연구는 없다.
상기 언급한 선행 기술의 결점을 감안하여, 본 발명의 목적 중 하나는 종양, 특히 백혈병, 특히 인간 백혈병의 치료용 약물의 제조에 있어서 다중 표적 단백질 키나제 억제제 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.
일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다.
일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병이다. 재발성 AML은 CR 후 재발을 말하며, 말초혈액에서 백혈병 아세포가 다시 나타나거나, 다른 원인(예: 강화 요법 후 BM 재생)으로 인한 것이 아닌 BM에서 5% 이상의 아세포가 발견되거나 골수외 재발로서 정의된다. 불응성 AML에는 2가지 과정의 표준 요법 후에도 이상적인 치료 효과를 얻지 못한 예비 진단된 환자; CR 후 통합 및 집중 요법을 받은 12개월 이내에 재발한 사람들; 12개월 후에 재발하고 기존의 화학요법 후에 차도가 없는 사람들; 2회 이상 재발한 사람들; 및 지속적인 골수외 백혈병 환자가 포함된다.
일부 실시양태에서, 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병은 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 시타라빈(cytarabine), 아자시티딘(azacitidine), 플루다라빈(fludarabine), 데시타빈(decitabine), 과립구 집락 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), 호모해링토닌(homoharringtonine), 미톡산트론(mitoxantrone), 에토포시드(etoposide) 및 II형 FLT3 억제제와 같은 하나 이상의 약물로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 AML을 말한다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD(티로신 키나제 도메인) 돌연변이를 갖는 AML, II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 재발 및/또는 불응성 AML, 또는 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 DEK-CAN 양성 AML을 포함한다. 바람직하게는, II형 FLT3 억제제는 소라페닙(sorafenib)이다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITDhigh 돌연변이를 갖는 AML이다.
일부 실시양태에서, AML의 FAB 분류는 하위유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5이다.
일부 실시양태에서, AML의 불리한 예후 인자는 0-2이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 종양 관련 질병의 치료를 위해 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 약물의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제는 임상적으로 허용되는 제제, 예를 들어, 경구 제제, 주사 제제, 국소 제제, 외용 제제 등으로 제조된다.
일부 실시양태에서, 약제는 단일 용량 투여 형태 또는 분획 용량 투여 형태이다. 투여 형태는 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 치료 유효량은 바람직하게는 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 가장 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg, 또는 약 160mg 내지 약 310mg, 또는 약 160mg 내지 약 300mg이다.
일부 실시양태에서, 투여 형태는 쿼크 다이(quaque die, 1일 1회)의 단일 용량 투여 형태로, 이는 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg, 예를 들어, 약 150mg, 약 160mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 350mg, 또는 약 400mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
일부 실시양태에서, 투여 형태는 비스 인 다이(bis in die, 1일 2회)의 분획 용량 투여 형태이고, 각각의 분획 용량은 예를 들어, 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 다른 목적은 또한 AML, 특히 인간 AML을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 용량의 다중 표적 단백질 키나제 억제제 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고, AML, 특히 인간 AML을 치료하는 방법을 제공하는 것을 포함한다. 이 방법은 대상체 또는 환자에게 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 투여는 경구 투여, 주사 투여, 국소 투여 또는 외부 투여일 수 있다. 치료 유효량은 대상체 또는 환자에 있어서 AML을 치료하거나 완화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병이다. 재발성 AML은 CR 후 재발을 말하며, 이는 말초혈액에서 백혈병 아세포가 다시 나타나거나, 다른 원인(예: 강화 요법 후 BM 재생)에 기인하지 않는 BM에서 5% 이상의 아세포가 발견되거나 또는 골수외 재발로 정의된다. 불응성 AML에는 2가지 과정의 표준 요법 후에도 이상적인 치료 효과를 얻지 못한 예비 진단된 환자; CR 후 통합 및 집중 요법을 받은 12개월 이내에 재발한 사람들; 12개월 후에 재발하고 기존의 화학요법 후에 차도가 없는 사람들; 2회 이상 재발한 사람들; 및 지속적인 골수외 백혈병 환자가 포함된다.
일부 실시양태에서, 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병은 다우노루비신, 이다루비신, 시타라빈, 아자시티딘, 플루다라빈, 데시타빈, 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 호모해링토닌, 미톡산트론, 에토포시드 및 II형 FLT3 억제제와 같은 하나 이상의 약물 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 AML을 말한다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이를 갖는 AML, II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 AML, 또는 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 DEK-CAN 양성 AML을 포함한다. 바람직하게는, II형 FLT3 억제제는 소라페닙이다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITDhigh 돌연변이를 갖는 AML이다.
일부 실시양태에서, AML의 FAB 분류는 하위유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5이다.
일부 실시양태에서, AML의 불리한 예후 인자는 0-2이다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg; 바람직하게는, 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg 옴니 다이(매일)일 수 있다. 바람직하게는, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 보다 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg, 또는 약 160mg 내지 약 310mg, 또는 약 160mg 내지 약 300mg의 1일 용량으로 투여된다. 단일 용량 또는 분획 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 다음과 같다: 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 매회 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg,예를 들어, 약 150mg, 약 160mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 350mg, 또는 약 400mg의 투여량으로 쿼크 다이(1일 1회) 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 다음과 같다: 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 매회 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 또는 약 200mg의 용량으로 비스 인 다이(1일 2회) 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 임상적으로 허용되는 제제로 제조된 후 투여되고, 상기 제제에는 경구 제제, 주사 제제, 국소 제제, 외용 제제 등이 포함된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 종양 관련 질병의 치료를 위해 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 AML, 특히 인간 AML을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병이다. 재발성 AML은 CR 후 재발을 말하며, 말초혈액에서 백혈병 아세포가 다시 나타나거나, 다른 원인(예: 강화 요법 후 BM 재생)에 기인하지 않는 BM에서 5% 이상의 아세포가 발견되거나 또는 골수외 재발로 정의된다. 불응성 AML에는 2가지 과정의 표준 요법 후에도 이상적인 치료 효과를 얻지 못한 예비 진단된 환자; CR 후 통합 및 집중 요법을 받은 12개월 이내에 재발한 사람들; 12개월 후에 재발하고 기존의 화학요법 후에 차도가 없는 사람들; 2회 이상 재발한 사람들; 및 지속적인 골수외 백혈병 환자가 포함된다.
일부 실시양태에서, 재발성 및/또는 불응성 AML은 다우노루비신, 이다루비신, 시타라빈, 아자시티딘, 플루다라빈, 데시타빈, 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 호모해링토닌, 미톡산트론, 에토포시드 및 II형 FLT3 억제제와 같은 약물 중 하나 이상으로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 AML을 지칭한다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이를 갖는 AML, II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 AML, 또는 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 DEK-CAN 양성 AML을 포함한다. 바람직하게는, II형 FLT3 억제제는 소라페닙이다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITDhigh 돌연변이를 갖는 AML이다.
일부 실시양태에서, AML의 FAB 분류는 하위유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5이다.
일부 실시양태에서, AML의 불리한 예후 인자는 0-2이다.
일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 종양 관련 질병의 치료를 위해 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료는 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 치료 유효량은 1일 당 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg; 바람직하게는 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg이고; 바람직하게는, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 가장 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg, 또는 약 160mg 내지 약 310mg, 또는 약 160mg 내지 약 300mg의 1일 용량으로 투여되고; 단일 용량 또는 분획 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 매회 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg의 투여량으로 쿼크 다이(1일 1회) 투여된다. 예를 들어, 약 150mg, 160mg, 200mg, 250mg, 300mg, 310mg, 350mg, 또는 400mg이 매회 투여되고; 또는 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 매회 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 또는 약 200mg의 투여량으로 비스 인 다이(1일 2회) 투여된다.
본 발명은 또한 하기 구조식의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 임의의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 약학 조성물은 인간 AML을 치료하는데 사용된다:
Figure pct00002
(A).
일부 실시양태에서, 급성 골수성 백혈병(AML)은 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병이다. 재발성 AML은 CR 후 재발을 말하며, 말초혈액에서 백혈병 아세포가 다시 나타나거나, 다른 원인(예: 강화 요법 후 BM 재생)에 기인하지 않는 BM에서 5% 이상의 아세포가 발견되거나 또는 골수외 재발로 정의된다. 불응성 AML에는 2가지 과정의 표준 요법 후에도 이상적인 치료 효과를 얻지 못한 예비 진단된 환자; CR 후 통합 및 집중 요법을 받은 12개월 이내에 재발한 사람들; 12개월 후에 재발하고 기존의 화학요법 후에 차도가 없는 사람들; 2회 이상 재발한 사람들; 및 지속적인 골수외 백혈병 환자가 포함된다.
일부 실시양태에서, 재발성 및/또는 불응성 AML은 다우노루비신, 이다루비신, 시타라빈, 아자시티딘, 플루다라빈, 데시타빈, 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 호모해링토닌, 미톡산트론, 에토포시드 및 II형 FLT3 억제제와 같은 약물 중 하나 이상으로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 AML을 지칭한다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이를 갖는 AML, II형 FLT3 억제제를 사용하여 치료에 실패한 재발 및/또는 불응성 AML, 또는 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 DEK-CAN 양성 AML을 포함한다. 바람직하게는, II형 FLT3 억제제는 소라페닙이다.
일부 실시양태에서, AML은 FLT3-ITDhigh 돌연변이를 갖는 AML이다.
일부 실시양태에서, AML의 FAB 분류는 하위유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5이다.
일부 실시양태에서, AML의 불리한 예후 인자는 0-2이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 종양 관련 질병의 치료를 위해 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료는 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 옴니 다이(1일) 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg, 바람직하게는 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg 이고; 바람직하게는, 약학 조성물은 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 보다 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg, 또는 약 160mg 내지 약 310mg, 또는 약 160mg 내지 약 300mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일 용량으로 투여하며; 단일 용량 또는 분획 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 매회 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg, 예를 들어, 약 150mg, 약 160mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 350mg, 또는 약 400mg의 투여량으로 쿼크 다이(1일 1회) 투여하거나; 또는 약학 조성물은 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 매회 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg 또는 약 200mg의 투여량으로 비스 인 다이(1일 2회) 투여한다.
본 발명의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량은 화합물 A로 계산된다.
본 출원의 기술적 해결에 있어서, 수치 앞의 "약"은 수치의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5%, 예를 들어, 수치의 ±10%, ±9%, ±8%, ±7%, ±6%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2% 또는 ±1%를 의미한다.
인간 AML, 특히 FLT3 돌연변이가 있는 AML의 치료에서 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 효능 및 안전성을 평가하기 위해, 본 출원의 발명자들은 I상 및 II상의 임상 시험을 수행하였다. 예비 연구 결과는, 화합물 A가 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 AML 및 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 DEK-CAN 양성 AML의 치료의 양방에 특정 효능이 있음을 보여준다. II형 FLT3 억제제(예: 소라페닙)로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 AML 환자는 여전히 화합물 A를 사용한 치료로부터 임상적으로 이익을 얻을 수 있다. ADR ≥ 3등급의 낮은 발생률이 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 임상 시험에서 검출되었으며, 심장, 간 및 혈액 시스템에서 심각한 독성 반응은 관찰되지 않았다. 따라서 화합물 A는 우수한 임상 안전성을 나타낸다.
II상 임상 시험의 예비 결과는 화합물 A의 150mg BID 및 300mg QD(의 그룹)이 FLT3 돌연변이를 갖는 재발성 및/또는 불응성 AML의 치료에 허용가능한 안전성이 있으며, 150mg BID 및 300mg QD의 그룹은 둘 다 특정의 임상적 이점을 보였고, 200mg BID의 그룹보다 효능 및 안전성에서 더 우수했다는 것을 보여주었다. 예비 관찰 결과에 따르면, 화합물 A는 유사 제품인 퀴자티닙 및 길테리티닙과 효능에 있어서 필적할만하였고, 심각한 심장, 간 및 혈액학적 이상 반응의 발생률이 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 화합물 A는 AML을 안전하고 효과적으로 치료할 것으로 예상된다.
도 1은 2상 임상 연구 방법의 개략도이다.
하기 실시예는 본 발명의 내용을 보다 잘 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 내용이 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 상기 언급한 내용에 따라 당업자에 의해 이루어진 실시양태에 대한 필수적이지 않은 개선 및 조정은 여전히 본 발명의 보호 범위에 속한다.
1. 1상 임상 연구
1.1 연구 목적
FLT3 돌연변이 AML을 가진 대상체에서 화합물 A의 단일 및 다중 투여의 안전성/내약성, 약동력학적 특성 및 예비 효능을 조사하고, 화합물 A의 2상 임상 시험 설계의 기초를 제공하기 위한 것이다.
1.2 연구 방법
1.2.1 사례 포함 기준
본 연구에서 사용한 사례 포함 기준은 다음과 같다.
(1) 포함 기준:
1) 자발적으로 테스트 및 서면 동의서를 받음.
2) 18세 이상의 중국인 남성 또는 여성 환자;
3) 세계보건기구(WHO)의 분류에 따른 1차 또는 2차 AML로 진단된 환자로서 백혈병 세포 유전자 검출에 의해 FLT3 돌연변이 양성이고, 다음 중 하나를 충족한다:
a) 유도 치료의 적어도 한 주기에 대한 불응성; 또는
b) 이전 요법으로 관해에 도달한 후 재발; 또는
c) 연령, 동반 질환 또는 기타 이유로 유도 화학요법에 적합하지 않다고 조사자가 판단한 예비 진단 환자;
4) 0-3의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태;
5) 대상체의 질병이 빠르게 진행되기 전에, 대상체의 이전 치료로부터 실험 약물 투여까지의 간격은 세포독성제(히드록시우레아 제외)의 경우 적어도 2주, 비세포독성제의 경우 적어도 5의 반감기이어야 한다.
6) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5x 기관 정상 상한(upper limit of normal, ULN);
7) 총 빌리루빈(bilirubin) ≤ 1.5 x 기관 ULN, 길버트 증후군 또는 백혈병 장기 침범 제외;
8) 혈청 AST 및 ALT ≤ 3.0 x 기관 ULN, 백혈병 장기 침범 제외;
9) 가임기 대상은 치료 중 및 시험약 최종 투여 후 6개월 후에 효과적인 피임법을 취하는 데 동의한다.
(2) 제외 기준:
1) 급성 전골수세포 백혈병으로 진단됨;
2) 대상체는 임상적으로 활성인 중추 신경계 백혈병을 가짐;
3) 이전의 AML 치료로 인한 2등급 이상의 비혈액학적 독성이 있었음;
4) 연구 전 100일 이내에 골수 이식;
5) 통제할 수 없는 활동성 감염;
6) 연구 전 4주 이내에 주요 장기에 대한 대수술;
7) 연구 전 4주 이내에 수행된 방사선 요법;
8) 심장 박출률이 50% 미만이거나 정상 하한치 미만; 임상적으로 유의한 QTc 연장의 이력이 있는 환자(남성 > 450ms, 여성 > 470ms); 심각한 심장 질환의 병력;
9) HIV 양성;
10) 활동성 B형 또는 C형 간염, 또는 기타 간 장애;
11) 임신 또는 수유 중인 여성;
12) 심각한 의학적 상태 또는 병발적인 질병, 또는 연구자의 판단에 따라 환자의 안전을 위태롭게 하거나 연구의 목적을 방해할 수 있는 기타 참작 가능한 상황;
13) 연구자의 의견으로 연구에 참여할 수 없는 환자.
1.2.2 유효성 평가 기준
"혈액병 진단 및 치료 효과 표준(제3판)"을 참조하여 설정되었으며 자세한 설명은 다음과 같다:
1. 완화 기준:
(1) 완전 관해(CR):
1) 병원에서 백혈병 세포 침윤으로 인한 증상 및 징후는 없었고, 수명은 정상이거나 또는 정상에 가까웠음.
2) 헤모그램: Hb ≥ 100g/L(남성) 또는 90g/L(여성 및 어린이), 절대 호중구 수 ≥ 1.5×109/L, 혈소판 수 ≥ 100×109/L. 형태학적 검사에 의해 말초혈액에 백혈병 아세포가 없음.
3) 골수 조영술: 골수아세포 I형 + II형(원시 단핵구 + 미성숙 단핵구 또는 원시 림프구 + 미성숙 림프구) ≤ 5%, 적혈구 및 거핵구 모두 정상이었음.
M2b 유형: 골수아세포 I형 + II형 ≤ 5%, 호중구 골수 세포의 비율은 정상 범위에 있었음.
M3 유형: 골수아세포 + 전골수세포 ≤ 5%.
M4 유형: 골수아세포 I형 및 II형 + 원시 단핵구 및 미성숙 단핵구 ≤5%.
M5 유형: 원시 단핵구 I형 + II형 및 미성숙 단핵구 ≤5%.
M6형: 골수아세포 I형 + II형 ≤5%, 루브리모세포와 정상모세포의 비율은 실질적으로 정상이었음.
M7형: 과립구와 적혈구의 비율은 정상이었고, 원시 거핵구와 미성숙 거핵구는 기본적으로 소실되었음.
급성 림프구성 백혈병: 원시 림프구 + 미성숙 림프구 ≤ 5%.
(2) 부분 관해(PR): 수질 골수아세포 I형 + II형(원시 단핵구 + 미성숙 단핵구 또는 원시 림프구 + 미성숙 림프구) >5%이나, ≤20%이고, 임상 항목 또는 헤모그램 항목 중 하나에서 CR 기준을 충족시키지 못하는 경우.
2. 백혈병의 재발: 치료를 통해 CR을 얻은 후 다음 3가지 조건 중 하나가 발생한 경우를 재발이라고 하였음.
(1) 골수아세포 I형 + II형(원시 단핵구 + 미성숙 단핵구 또는 원시 림프구 + 미성숙 림프구) >5%이나, ≤20%이고, 그리고 효과적인 AML 치료의 한 과정 후 CR에 대한 골수도 기준을 충족시키지 못하는 경우.
(2) 골수아세포 I형 + II형(원시 단핵구 + 미성숙 단핵구 또는 원시 림프구 + 미성숙 림프구) >20%.
(3) 골수외 질환의 발생.
3. 지속적인 완전 관해(CCR): 치료 후 CR 날짜로부터 3-5년 이상 동안 백혈병 재발이 없음을 의미함.
4. 장기 생존: 급성 백혈병 진단일로부터 5년 이상 생존(무병 생존 또는 질병 생존을 포함).
5. 임상 치료: 5년 동안 화학 요법을 중단하거나, 10년 동안 무병 생존(DFS).
참고: 생존율 통계에는 유도 요법의 과정이 1회 미만인 통계가 포함되어야 함; 한 과정 이상의 유도 요법이 있는 경우는 유효성 통계의 범위에 포함되어야 함.
1.2.3 치료 방법
연구에는 FLT3 돌연변이에 대해 양성인 1차 또는 2차 AML을 가진 18세 이상의 AML 대상체가 포함되었다. 시험은 8개군으로 나누어 투여량을 20mg, 40mg, 80mg, 120mg, 160mg, 200mg, 250mg, 310mg(화합물 A로서)으로 하였다.
각 대상체는 먼저 1일차(즉, d1)에 내약성 및 약동학에 대한 단일 투여 연구를 받은 후 4일차(d4)에 내약성 및 약동학에 대한 다중 투여 연구를 받았다. 다중 투여를 위해 28일 주기로 투여하였다. 각 대상체가 내약성 및 약동학 연구의 제1 주기를 완료하고 용량 제한 독성이나 질병 진행이 없는 경우, 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지, 대상체가 치료를 계속할 수 있는지 여부를 결정하는 것은 조사자에게 달렸다. "용량 제한 독성(DLT)"은 다음과 같이 정의되었다: NCI-CTCAE v4.0에 따라, 다중 투여 단계의 제1 주기(28일) 내에 화합물 A와 관련이 있을 가능성이 있는(확실히 관련이 있는, 아마도 관련이 있는, 관련이 있을 수 있는 것을 포함) 3등급 이상의 비혈액학적 독성을 용량 제한 독성으로 정의했다.
연구는 "3+3" 설계를 채택했다. 연구하는 동안, 특정 용량 그룹의 제1 주기에서 DLT가 발생하지 않으면, 용량 증량이 계속되었다. 특정 용량 그룹 중 한 대상체가 제1 주기에서 DLT를 경험한 경우, 이 용량 그룹에 3명의 대상체를 더 추가해야 하고; 이들 3명의 대상체 중 1명 이상이 DLT를 경험한 경우, 시험이 종료될 것이다. 특정 용량 그룹 중 2명 이상의 대상체가 제1 주기에서 DLT를 경험한 경우, 시험이 종료되고 이 용량 직전의 용량은 MTD로 간주된다. MTD가 결정된 후, MTD가 위치한 용량 그룹에서 관찰을 위해 3명의 대상체가 더 등록되었다.
1.3 연구 결과
총 33명의 대상체가 시험에서 선별되었고, 5명의 대상체가 선별에 실패하였고, 28명의 대상체가 약물을 복용하고, 2명의 대상체가 중도 포기하였다. 28명의 대상체가 적어도 1회의 투여를 수락했고, 1명의 대상체는 4일 동안, 1명의 대상체는 7일 동안, 나머지 모든 대상체는 최소 28일 동안 투여를 받았다.
1.3.1 대상체의 기준 특성
총 28명의 등록된 대상체가 선별되었으며, 그 중 14.29%는 재발성 AML 환자, 57.14%는 불응성 환자, 28.57%는 재발성/불응성 AML 환자였다. 대상체의 96.43%가 FLT3-ITD 돌연변이를 가졌고, 연령 중앙값은 50세(19-70세)였다(자세한 내용은 표 1을 참조).
표 1: 대상체의 기준 특성
특성 N(%) 또는 중앙값(범위)
환자수 28(100.00)
연령 50(19-70)
성별
남성 11(39.29)
여성 17(60.71)
인종 그룹
Han족 26(92.86)
기타 2(7.14)
ECOG 성능 상태
0 3(10.71)
1 12(42.86)
2 9(32.14)
3 4(14.29)
진단
재발성 AML 4(14.29)
불응성 AML 16(57.14)
재발성/불응성 AML 8(28.57)
하위 유형
M1 9(32.14)
M2 9(32.14)
M4 8(28.58)
M5 2(7.14)
FLT3 상태
ITD 27(96.43)
기타 1(3.57)
이전 치료 요법의 수 3.50(1-9)
1.3.2 안전성
시험 기간 동안, 160mg 투여군 중 1명의 대상체에서 용량 제한 독성이 관찰되었으며, 이는 ALT 및 AST의 상승이었다. 그 후, 이 그룹에 3명의 대상체가 추가되었으며, 3명의 추가 대상체에서 DLT가 다시 나타나지 않았다. 용량 증량은 310mg QD에서 MTD가 검출되지 않을 때까지 계속되었다.
(1) 일반적인 이상 반응
연구 중 발생한 일반적인 이상 반응은 설사(7건, 13회), 발진(4건, 9회), 총단백질 증가(2건, 5회), WBC 감소(1건, 5회) 등이었다. 3등급 이상의 이상 반응(6건)은 주로 WBC 감소, 과립구 감소, 골수 기능 부전, 간 기능 이상, 설사 등이었다. 대증 치료 후 모두 개선되었다. 3/4 등급의 AE 발생률은 제1 치료 주기와 후속 치료 주기 사이에 유의미한 차이가 없었다(표 2를 참조).
표 2: 제1 치료 주기와 후속 치료 주기에서 3/4 등급의 이상 사건 발생
제1 치료 주기 제2 및 후속 치료 주기
SOC 3등급 4등급 3등급 4등급
PT 건수 퍼센트 회수 건수 퍼센트 회수 건수 퍼센트 회수 건수 퍼센트 회수
합계 5 27.78 8 2 11.11 4 8 44.44 40 3 16.67 4
(2) 약물과 관련이 없을 수 있는 SAE
AML 진행 4건, 감염 관련 SAE 6건, 출혈 관련 SAE 3건, 불완전한 장폐색 1건, 질병 관련 사망 1건, 발열 1건을 포함하여, 약물과 관련이 없을 수 있는 SAE가 발생한 시험 대상자는 총 13명이었다.
(3) 약물과 관련될 수 있는 SAE
시험 중 잠재적으로 약물과 관련된 SAE가 발생한 환자, 즉 14주기에서 발생한 신증후군, 전심부전 및 폐고압이 나타난 환자는 단 한 명뿐이었다.
1.3.3 예비 유효성
28명의 대상체 모두에게 1회 이상 투여하였고, 그 중 1명은 투여 4일만에 자신의 사유로 철회, 1명은 DLT(7일 동안 다중 투여한 후 중단)가 발생하였고, 나머지 대상체는 모두 최소 28일 동안 투여되었고, 전체 반응률(ORR)은 21.4%(6/28)였다. 이 연구는 용량 증량 연구였으며, 160mg 그룹에서 효능을 보이기 시작했다. 160mg, 200mg, 250mg, 310mg 투여군에 총 16명의 대상자가 있었고, 이 중 1명은 CR, 5명은 부분 관해에 있어 예비 효능을 보였다. 따라서 유효 용량 이상의 유효율은 37.5%(6/16)였다. 250mg 그룹의 한 대상체는 CR로 평가되었고, 310mg 그룹의 한 대상체는 골수 CR에 도달했다.
또한, 20mg 투여군에서만 혈액학적 개선 사례, 구체적으로 혈소판의 혈액학적 개선(HI-P) 13명의 대상체 및 호중구의 혈액학적 개선(HI-N) 12건의 경우가 있었다.
이 연구에는 이전에 소라페닙 치료를 받았지만 관해에 도달하지 않았거나 질병 재발을 경험한 14명의 대상체가 있다. 그 중 1명의 대상체는 화합물 A(250mg QD)로 치료 후 CR에 있었고, 1명의 대상체는 부분 관해 상태에 있었다. 화합물 A를 사용한 치료는 소라페닙 치료 실패 후에도 R/R AML 환자에게 여전히 도움이 될 수 있다고 제안되었다.
일부 연구에서는 DEK-CAN 양성이 FLT3-ITD 돌연변이와 공존했으며, 이는 AML에서 더 낮은 반응률과 더 짧은 생존 기간과 관련이 있음을 보여주었다. 이 시험에서는 FLT3-ITD 돌연변이와 DEK-CAN 양성을 모두 가진 총 2명의 대상체가 있었다. 무엇보다도 한 대상체는 화합물 A(250mg QD) 치료의 2주기 후에 CR에 달했고, 여전히 치료를 받고 있었고; 한 대상체는 치료의 2주기 후에 PR에 달했다. 화합물 A는 DEK-CAN 양성 및 FLT3-ITD 돌연변이 둘 다를 갖는 AML 환자에 대해 여전히 우수한 효능을 나타내는 것으로 제안되었다.
표 3: 대상체에서 종양에 대한 최상의 반응 평가
FAS (N=28)
지수 20mg 그룹 (N=3) 40mg 그룹 (N=3) 80mg 그룹 (N=3) 120mg그룹 (N=3) 160mg 그룹 (N=3) 200mg 그룹 (N=7) 250mg 그룹 (N=3) 310mg 그룹
(N=3)		 합계
최상의 반응 평가
CR 0 0 0 0 0 0 1 0 1
PR 0 0 0 0 1 3 0 1 5
반응 없음
SD 3 3 3 3 2 2 2 2 20
PD 0 0 0 0 0 0 0 0 0
NE 0 0 0 0 0 2 0 0 2
합계 3 3 3 3 3 7 3 3 28
전체 응답율
ORR 0 0 0 0 0.33 0.43 0.33 0.33 0.21
1.4 유사 제품과의 비교
선행기술에 개시된 1세대 및 2세대 FLT3 억제제의 임상 연구 결과를 참고하여, 본 발명의 화합물 A와 기존 FLT-3 억제제의 유효성 및 안전성의 차이를 비교해보면, 1상 임상시험에서 나타난 바와 같이, 화합물 A의 예비 효능은 기존의 2세대 FLT3 억제제(퀴자르티닙 또는 길테리티닙)와 유사하고, 1세대 FLT3 억제제(소라페닙 또는 미도스타우린(Midostaurin))보다 현저히 우수한 것으로 나타났다. 더욱이, 화합물 A의 주요 독성은 경미하고 주로 설사 및 발진이었다. 이는 비교적 높은 임상적 적용 가치를 가지고 있었다.
표 4: 화합물 A와 유사 제품의 비교
FLT-3 억제제 비FLT3 표적 FLT3-TKD 돌연변이활성 R/R AML에 대한 단독 요법의 CR 비율 용량 주요 독성 승인 상태
1세대 소라페닙
(Sorafenib)		 c-KIT, PDGFR,
RAF, VEGFR		 No <10% 400
mg BID		 발진, 출혈, 골수 억제 오프라벨(간암, 신장암, 분화 갑상선암에 대해 FDA 승인)
미도스타우린(Midostaurin) c-KIT, PKC,
PDGFR, VEGFR		 Yes <10% 50mg BID 위장 독성 및 골수 억제 새로 진단된 FLT3 돌연변이 AML을 화학요법과 병용하여 치료하기 위해 FDA와 EMA의 승인을 받음
2세대 퀴자르티닙(Quizartinib) c-KIT, PDGFR,
RET		 No 24-47% 30-60mg QD QT 간격 연장 및 골수 억제 일본에서 R/R AML에 대해 승인; FDA 및 EMA의 승인을 받지 않음
길테리티닙(Gilteritinib) AXL Yes 37-41% 120
mg QD		 트랜스아미나제 상승 및 설사 2018년 FDA의 R/R AML 조건부 승인
화합물 A EGFR, Abl,Fyn, Hck,
Lck, Lyn,
Ret, Yes, 등		 No 33.3% 250
mg -310
mg QD		 설사 및 발진 임상 IIa상
1.4.1 3등급 이상의 ADR의 비교
길테리티닙의 2상 임상시험에서, 발열성 호중구감소증과 3등급 이상의 빈혈이 대상체의 거의 절반에서 발생했다. 반면, 상기 언급한 화합물 A의 1상 임상 시험에서는 이러한 이상 반응이 거의 발생하지 않았다.
표 5: 화합물 A의 3등급 이상의 ADR
3등급 이상의 ADR 화합물 A (모든 용량군, N=28)
백혈구 감소증 1 (3.6)
혈청 크레아티닌 상승 1 (3.6)
호중구감소증 1 (3.6)
고요산혈증 1 (3.6)
비정상적인 간 기능 1 (3.6)
설사 1 (3.6)
빈호흡 1 (3.6)
불편감 1 (3.6)
발열 1 (3.6)
피로감 1 (3.6)
말초 부종 1 (3.6)
골수 부전 1 (3.6)
무과립혈증 1 (3.6)
표 6: 길테리티닙 3등급 이상의 ADR
3등급 이상의 가장 흔한 ADR 길테리티닙(120mg 매일，N=246)
열성 호중구감소증 113(45.9%)
빈혈증 100(40.7%)
혈소판 감소증 56(22.8%)
(참고: 데이터 출처: 길테리티닙 2상-ADMIRAL 시험)
1.4.2 심장 독성 비교
길테리티닙과 퀴자르티닙의 임상 연구 동안 다양한 정도의 심장 독성 반응이 관찰되었다. 임상 1상 시험 결과는 본 발명의 화합물 A의 심장 독성 발생률이 낮고, 그 정도는 경미하며, 3등급 이상의 심장 독성은 발생하지 않았다.
표 7: 화합물 A의 심장 독성
ADR 화합물 A (모든 용량군, N=28)
건수 (%)
QT 간격 연장 2 (7.2)
비정상적인 ST 세그먼트 1 (3.6)
심낭 삼출 1 (3.6)
표 8: 길테리티닙의 심장 독성
ADR 길테리티닙 (120mg 매일，N=292)
QT 간격 연장 8.4%
심부전 4%
심낭 삼출 3%
심낭염 2%
표 9: 퀴자르티닙의 심장 독성
심각한 심장 이상 반응 퀴자르티닙 (60mg 매일，n=241)
QT 간격 연장 26.6%
심근 경색증 0.4%
2. 2상 임상 연구
2.1 연구 목적
FLT3-돌연변이 R/R AML을 갖는 중국 성인 대상에서 화합물 A의 효능 및 안전성을 평가하고 최적의 투여 요법을 탐색하기 위한 것이다.
2.2 연구 방법
2.2.1 전체 연구 설계 및 계획
이 시험은 2단계, 다중 용량 증량 및 코호트 확장 동적 설계였다. 선행 투여군의 데이터 분석을 바탕으로, 투여량을 조정할 것인지 후속 시험을 확대할 것인지를 결정한다. 확장에는 용량군을 확대/축소하기 위한 확장, 대상체 수에 대한 확장, 치료 주기에 대한 확장 등이 포함되었다.
제1 단계는 안전성 및 내약성 조사 기간이었다. 대상체는 150mg BID 그룹, 200mg BID 그룹 및 300mg QD 그룹으로 나누고, 각 그룹에 3명의 대상체를 배당했다. 연속 28일을 하나의 치료 주기로 간주하였다. 내약성 및 약동학 연구의 제1 주기 후에, 용량 제한 독성(DLT)이 발생하지 않았거나 질병이 진행되지 않았을 경우, 질병이 진행되거나 또는 견딜 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 계속할 수 있는지 여부를 판단하는 것은 조사자에게 달려있다. 특정 용량군 중 한 명의 대상체가 제1 주기에서 DLT를 경험한 경우, 이 용량군에 3명의 대상체를 더 추가해야 하고; 이들 3명의 대상체 중 1명 이상이 DLT를 경험한 경우, 이 용량군 및 더 높은 용량군에 대한 시험이 종료된다. 특정 용량군 중 2명 이상의 대상체가 제1 주기에서 DLT를 경험한 경우, 이 용량군 및 더 높은 용량군에 대한 시험이 종료된다.
시험은 150mg BID 그룹으로 시작했으며, 이 그룹에서 3명의 대상체에 대한 내약성 조사의 제1 주기를 마친 후, 200mg BID 그룹에 대한 내약성 연구를 수행했다. 대상체 등록의 원칙은 내약성 조사 기간에 3명의 대상체를 만나는 것을 우선으로 하는 것이었다. 300mg QD 그룹은 단일 내약성 시험에서 내약성이 우수한 것으로 입증되었기 때문에, 내약성 조사 기간 동안 선별된 다른 적격 대상체는 300mg QD 그룹에 직접 들어갈 수 있다.
150mg BID 그룹과 200mg BID 그룹이 내약성 조사를 완료한 후, 조사자, 후원자, 정량적 약리학 전문가, 임상 약리학 전문가, 통계 전문가는 더 높은 유효 용량의 탐색을 계속할지 여부를 논의했다.
제2 단계는 용량 확장 기간이었다. 용량군에서 연구의 제1 주기가 완료된 후, 대상체가 상당한 이점을 가지고 있다고 조사자가 평가한 경우, 용량군은 가능한 유효 용량을 더 탐색하기 위해 코호트 확장을 거쳐 적어도 10명의 대상체로 계속 증가할 것이다. 이 기간 동안, 연구자, 후원자, 정량 약리학 전문가, 임상 약리학 전문가, 통계 전문가가 용량군의 효능에 따라 코호트 확장을 지속할지의 여부에 대해 논의했다(구체적인 시험 방법은 도 1을 참조).
2.2.2 연구 모집단의 선택
2상 임상 연구에서 사용된 포함 및 제외 기준은 1상 임상 연구에서 사용된 것과 동일하였다.
2.2.3 유효성 및 안전성 변수
2.2.3.1 유효성 변수
전체 CR(CR, CRh, CRi) 비율: 이 연구에 등록된 모든 대상체 중 화합물 A 치료 동안 CR, CRh, CRi를 달성한 대상체의 비율로 정의됨. 반응 평가를 받지 않은 대상체는 반응률을 계산할 때 분모에 포함시켰다. 이 중 CR은 형태학적으로 백혈병이 없는 상태를 얻는 것으로 정의되며, 여기서 호중구수 ≥1×109/L, 혈소판수 ≥100×109/L, 수혈 중단, 및 헤모글로빈 농도 또는 헤마토크릿(hematocrit)이 반응 상태에 영향을 미치지 않았으며; CRi는 호중구감소증(<1x109/L) 또는 혈소판감소증(<100x109/L)을 제외한 모든 CR 표준을 완전히 충족시키는 것으로 정의되고; CRh는 호중구감소증(>0.5x109/L, <1x109/L) 또는 혈소판감소증(>50x109/L, <100x109/L)을 제외한 모든 CR 표준을 완전히 충족시키는 것으로 정의되었다.
(1) 3년 전체 생존(OS): OS 시간은 최초 약물 투여로부터 3년 이내에 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간을 말한다.
(2) 3년 무사건 생존(EFS): 무작위 등록부터 3년 이내에 다음 조건 중 하나가 처음 발생할 때까지의 시간을 말한다: ① 치료 6개월 이내에 CR(CR, CRh, CRi)이 발생하지 않음, ② 지정된 CR(CR, CRh, CRi)에 도달한 후 재발, ③ 질병 진행, ④ 연구 중 임의의 시점에서 발생한 모든 원인 사망 중 먼저 발생한 것. 시험에서 EFS에 대한 검열 규칙은 다음과 같다: 기준 골수도 및 혈액 루틴 평가가 없고, 기준선 이후 유효성 평가가 없는 대상체는 등록일에 검열되었고; 철회했거나 질병 진행이 없었거나 시험에서 사망하지 않았거나 재발 여부, 치료 실패 또는 사망 여부에 대한 조건을 이용할 수 없는 대상체는 마지막 효능 평가 날짜에 검열되었고; 질병이 진행되기 전에 새로운 항백혈병 치료를 받은 대상체는 새로운 항백혈병 치료를 받기 전 마지막 효능 평가 날짜에 검열되었다.
(3) 응답 CR(DoR-CR) 기간: DoR-CR 시간은 CR이 처음 달성된 시점부터 혈액학적 재발, 골수외 질환 또는 모든 원인으로 인한 사망이 기록될 때까지의 시간(더 이른 것)을 말한다.
2.2.3.2 안전 변수
안전 변수에는 신체 검사, 바이탈 징후, ECOG 수행 상태, 실험실 평가, 이상 사건 등이 포함된다.
2.3 연구 결과
2.3.1 분석 데이터 세트, 인구 통계 및 기타 기본 특성
2020년 7월 15일 현재 총 31명의 대상체가 등록되었으며, 모든 대상체는 FAS 세트와 SS 세트에 포함되었다. 이 중 14명이 150mg BID 그룹에, 4명이 200mg BID 그룹에, 13명이 300mg QD 그룹에 등록되었다. 대상체 인구 통계 및 기본 특성은 표 10에 나타내었다.
등록된 대상 중 1명만이 이전에 allo-HSCT 치료를 받았다(C2 평가에서 CRi, C3 평가에서 CRh 및 C4 평가에서 CR). 모든 대상체들은 과거 평균 5.6주기 동안 약물 치료를 받았고, 중앙값 치료 주기는 5회였다. 이 중 24명(77.4%)이 CR의 최상 이전 반응을 가졌다.
실험 기간 동안, 대상체들은 양호한 복약 순응도를 보였고, 대부분의 대상체들이 정해진 시간에 용량에 따라 약물을 복용할 수 있었다(29건, 93.5%). 제시간에 또는 용량에 따라 약물을 복용하지 않은 2명의 대상체의 복약 순응도 역시 80%-120%의 범위에 있었다.
표 10: 대상체 인구 통계 및 기본 특성(FAS)
150mg BID (n=14) 200mg BID (n=4) 300mg QD (n=13) 합계(n=31)
연령
평균±SD 39.1±12.63 54.8±17.35 51.1±18.85 46.2±16.87
중앙값 (최소, 최대) 35.5 (18, 72) 62.0 (29, 66) 56.0 (18, 73) 44.0 (18, 73)
연령 카테고리, n (%)
<65 13 (92.9) 3 (75.0) 8 (61.5) 24 (77.4)
≥65 1 (7.1) 1 (25.0) 5 (38.5) 7 (22.6)
성별, n (%)
남성 9 (64.3) 1 (25.0) 6 (46.2) 16 (51.6)
여성 5 (35.7) 3 (75.0) 7 (53.8) 15 (48.4)
BMI
평균±SD 21.24±4.499 25.25±5.482 21.42±4.379 21.83±4.609
중앙값 (최소, 최대) 22.60(19.2，32.1) 23.65
(20.6, 33.1)		 21.70
(13.9, 28.7)		 22.55
(13.9，33.1)
인종 그룹, n (%)
Han족 12 (85.7) 3 (75.0) 13 (100.0) 28 (90.3)
기타 2 (14.3) 1 (25.0) 0 (0) 3 (9.7)
ECOG 성능 상태，n (%)
0-1 11 (78.6) 1 (25.0) 10 (76.9) 22 (71.0)
2-3 3 (21.4) 3 (75.0) 3 (23.1) 9 (29.0)
FLT3돌연변이, n (%)
ITD 10 (71.4) 3 (75.0) 9 (69.2) 22 (71.0)
TKD 4 (28.6) 1 (25.0) 4 (30.8) 9 (29.0)
ITD&TKD 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
AML 유형, n (%)
불응성 3 (21.4) 0 (0) 2 (15.4) 5 (16.1)
재발성 6 (42.9) 2 (50.0) 8 (61.5) 16 (51.6)
재발성 및 불응성 5 (35.7) 2 (50.0) 3 (23.1) 10 (32.3)
FAB 분류, n (%)
M1 0 (0) 0 (0) 1 (7.7) 1 (3.2)
M2 3 (21.4) 0 (0) 3 (23.1) 6 (19.4)
M3 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
M4 5 (35.7) 1 (25.0) 3 (23.1) 9 (29.0)
M5 5 (35.7) 3 (75.0) 6 (46.2) 14 (45.2)
M6 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
비-M3 1 (7.1) 0 (0) 0 (0) 1 (3.2)
2.3.2 약동학 연구
대상체들에게 연속 28일 동안 화합물 A를 경구 투여한 후, 150mg BID 그룹은 300mg QD 그룹과 유사한 노출 수준 및 AUC를 가졌던 반면, Cmax는 300mg QD 그룹보다 50% 더 낮았으며, 이는 아마도 더 나은 안전성을 시사한다. 200mg BID 그룹의 노출은 150mg BID 그룹의 약 2배였으며, 이상 반응으로 인해 초기 용량 감량이 자주 발생하여 상대적으로 효능이 떨어졌다. 포괄적인 고려를 통해 200mg BID 그룹에서 제1 용량 증량이 종료되었다. 투여 빈도가 증가함에 따라, 축적 정도가 증가했고; 대사 산물의 축적 정도는 원래 약물보다 약간 더 높았다. 성별, 연령 및 체중과 같은 공변량(covariates)은 화합물 A의 PK에 유의한 영향을 미치지 않았다.
2.3.3 유효성/효능 평가
2.3.3.1 전반적인 최고 효능 분석
2020년 8월 14일 기준, FAS 세트에는 총 31명의 대상이 있었다. 7명의 대상체는 여전히 치료를 받고 있었다. 1명은 12주기 이상, 1명은 9-12주기 동안, 2명은 6-9주기 동안, 5명은 3-6주기 동안, 14명은 1-3 주기 동안, 및 8명의 대상체가 <1 주기 동안 약물을 복용했다. 모든 대상체 중에서 2명(6.5%)의 대상체가 CR을 달성했고, 2명(6.5%)의 대상체가 CRh를 달성했으며, 4명(12.9%)의 대상체가 CRi를 달성했으며, 2명(6.5%)의 대상체가 PR을 달성했다. 대상체 31명의 EFS 중앙값은 3.0개월(95%CI 2.6-5.4)이었고, OS 중앙값은 4.4개월(95%CI 2.9-NC)이었다.
150mg BID 그룹의 FAS 세트에 있는 14명의 대상체 중, 1명(7.1%)의 대상체가 C2에서 CR을 달성했고, 1명(7.1%)의 대상체가 C3에서 CRh를 달성했으며, 2명(14.3%)의 대상체가 C2 및 C3 각각에서 CRi를 달성했다. CR/CRh 사례는 총 2건(14.3%)이었고, 총 CR 사례는 총 4건(28.6%, 95%CI 8.39-58.1)이었다. 제1 CR까지의 중앙값은 2.5개월(2-3개월 범위)이었다. EFS 중앙값은 4.9개월(95%CI 1.3-5.9)이었다. OS 중앙값은 4.2개월(95%CI 2.3-NC)이었다. 3개월, 6개월, 9개월, 11개월에 대한 생존율은 각각 64.3%, 38.6%, 25.7%, 25.7%였다.
300mg QD 그룹의 FAS 세트에 있는 13명의 대상체 중, 1명의 대상체가 CR을 달성했으며(7.7%, C2에서 CRi, C3에서 CRh, C4에서 CR), 1명의 대상체가 CRh를 달성했고(7.7%, C3에서 CRi, C4에서 CRh), 2명의 대상체가 CRi를 달성했다(15.4%). 제1 CR까지의 중앙값은 1.5개월(1-3개월 범위)이었다. EFS 중앙값은 2.9개월(95%CI 1.7-6.2)이었다. OS 중앙값은 4.4개월(95%CI 2.7-NC)이었다. 3개월 및 6개월에 대한 생존율은 각각 75.2% 및 50.1%였다.
200mg BID 그룹의 FAS 세트에 있는 4명의 대상체 중, 효능 평가에서 3명의 대상체가 SD를 달성하고, 1명의 대상체가 NE를 달성했다. EFS 중앙값은 2.3개월(95%CI 0.7-3.0)이었다. OS 중앙값은 2.9개월(95%CI 0.7-NC)이었다. 3개월에 대한 생존율은 25%였다.
표 11: 전반적인 최고 효능 분석(FAS)
150mg BID 그룹
(N=14)
n (%)		 200mg BID 그룹
(N=4)
n (%)		 300mg QD 그룹
(N=13)
n (%)		 합계
(N=31)
n (%)
CR 1 (7.1) 0 (0) 1 (7.7) 2 (6.5)
CRh 1 (7.1) 0 (0) 1 (7.7) 2 (6.5)
CRi 2 (14.3) 0 (0) 2 (15.4) 4 (12.9)
PR 2 (14.3) 0 (0) 0 (0) 2 (6.5)
SD 5 (35.7) 3 (75.0) 9 (69.2) 17 (54.8)
PD 1 (7.1) 0 (0) 0 (0) 1 (3.2)
NE 2 (14.3) 1 (25.0) 0 (0) 3 (9.7)
전체 CR 비율(95%CI) 28.6 (8.39-58.10) 0 (0.00-60.24) 30.8 (9.09-61.43) 25.8 (11.86-44.61)
참고: 전체 CR 비율(%)=(CR+CRh+CRi)/등록된 대상자*100.
R/R AML의 경우, CR, CR 기간 및 CRh는 모두 임상적 이점을 예측할 수 있는 종료점이었다. 또한, 지속적인 수혈 중단은 임상적 이점으로 인정되었으며. CR 및 CRh 유지 관리에 대한 지원을 제공했다. 이 시험에서, 150mg BID 용량군의 FAS 세트에 있는 14명의 대상체 중, 1명의 대상체가 CR을 달성하고, 1명의 대상체가 CRh를 달성했으며, 둘 다 56일 이상 동안 수혈을 중단할 수 있었고; 300mg QD 그룹의 FAS 세트에 있는 13명의 대상체 중, 1명의 대상체가 CR을 달성하고, 1명의 대상체가 CRh를 달성했으며, 둘 다 56일 이상 동안 수혈을 중단할 수 있었다.
결론적으로, 150mg BID 및 300mg QD 그룹의 FAS 세트에 있는 27명의 대상체 중, 2명의 대상체가 CR을 달성했고(7.4%), 2명의 대상체가 CRh를 달성했으며(7.4%), CR/CRh 사례는 총 4건(14.8%)이었다. 이 효능 결과는 유사한 모집단에서 길테리티닙의 1/2상 시험에서 120mg QD 그룹의 효능과 유사했다(표).
표 12: 화합물 A 및 유사 제품의 최고 반응 평가 결과
모집단 CR CRh CR/CRh
길테리티닙 2상 120mg
56 건		 제한되지 않는 이전 라인 4건, 7.5% 6건, 10.7% 10건, 17.9%
길테리티닙 3상 중간 분석 120mg 142건 1차 실패 18건, 12.7% 13건, 9.2% 31건, 21.8%
길테리티닙 3상 120mg
247 건		 1차 실패 53건, 21.1% 33건, 13% 84건, 34%
퀴자티닙 2상 53mg
112건		 ≥60세, 1차 실패; ≥18세, 구조 화학요법/ HSCT 실패 5건, 4.5%
퀴자티닙 재팬 2상 53mg 26 건 제한되지 않는 이전 라인 0 건
퀴자티닙 3상 53mg 245건 1차 라인 실패 10건, 4% 17건, 7% 27건, 11%
화합물 A 2상 300mg 27건 제한되지 않는 이전 라인 2건, 7.4% 2건, 7.4% 4건, 14.8%
2.3.3.2 효능에 대한 불리한 예후 인자의 영향
한 연구에서 CR의 예후 인자에 대한 다변량 분석이 수행되었으며, 그 결과 다음을 포함하는 6개의 독립적인 불리한 인자를 확인했다: (1) 6개월 미만의 제1 CR 기간; (2) 6개월 미만의 제2 CR 기간; (3) 구제 요법(동종 조혈모세포 이식 제외)을 받는 경우; (4) 염색체 16번 역위 없음; (5) 혈소판 <50×109/L; (6) 백혈구 >50×109/L.
이 시험에서는 대상체의 16번 염색체 역위가 검출되지 않아 나머지 5개의 독립적인 불리한 인자만을 분석한 결과 다음과 같이 나타났다:
시험에서 3개의 불리한 인자를 가진 3명의 대상체의 경우, 가장 좋은 반응은 모두 SD였으며, 1명의 대상체가 제2 주기에서 사망하고, 다른 2명의 대상체가 제2 주기에서 시험을 철회했다.
2가지 불리한 인자가 있는 15명의 대상체의 경우, 2명의 대상체가 CR을 달성했다(불리한 인자: 각각 1차 및 2차 화학 요법 모두 후 CR 기간이 6개월 미만인 1명의 대상체, 및 2차 화학요법 후 CR 기간이 6개월 미만인 1명의 대상체 및 구제 화학요법을 받고 있음); 1명의 대상체(불리한 인자: CR에 도달한 적이 없음, 구제 화학 요법을 받고 있음, 기준 혈소판 6x109/L)가 CRi에 도달했고; 1명의 대상체(불리한 인자: 제1 유도 후 CR 기간 6개월 미만, 기준 백혈구 114.83×109/L)가 PR을 달성하고, 다른 대상체가 SD를 달성했다(1명의 대상체가 관해를 달성할 것으로 예상되며, 이 대상체의 불리한 인자: 구제 화학요법을 받고 있고, 기준 백혈구 55.74×109/L). 전체 CR 비율은 20%였다.
1개의 불리한 인자가 있는 9명의 대상체 중, 2명의 대상체가 CRi를 달성했고(불리한 인자: 기준 혈소판 49×109/L을 가진 1명의 대상체, 구제 화학 요법을 받고 있는 1명의 대상체), 1명의 대상체가 PR을 달성하고, 1명의 대상체가 NE, 다른 대상체는 모두 SD를 달성했다. 전체 CR 비율은 20%였다.
불리한 인자가 0인 것으로 알려진 4명의 대상체 중, 2명의 대상체는 CRh, 1명은 CRi, 1명은 SD를 달성했다. 전체 CR 비율은 75%였다.
표 13: 불리한 예후 인자 및 효능 분석
불리한 예후 인자 수(인자) 대상자 수 (대상자) PD SD PR CRi CRh CR NE 전체 CR 비율 (%)
3 3 ― 3 ― ― ― ― ― 0
2 15 ― 11 1 1 ― 2 ― 20%
1 9 ― 5 1 2 ― ― 1 20%
0 4 ― 1 ― 1 2 ― ― 75%
요약하면, 본 발명의 화합물 A는 3개의 불리한 예후 인자를 가진 환자에서는 좋지 않은 효능을 보였지만, 1-2개의 불리한 예후 인자를 가진 환자에서는 특정의 효능을 보였고, 전체 CR 비율은 20%였다. 전체 CR 비율은 불리한 인자가 없는 대상체에서 75%만큼 높았다.
2.3.3.3 효능에 대한 다른 돌연변이 유형의 영향
이 시험에서 31명의 대상체 중, 22명의 대상체(71.0%)가 ITD 돌연변이를 가졌고, 그 중 2명의 대상체가 CR, 2명의 대상체가 CRh, 2명의 대상체가 CRi를 달성했고; 9명의 대상체가 TKD 돌연변이를 가졌고(29.0%), 그 중 2명의 대상체가 최고 반응 평가에서 CRi를 달성하였다. 따라서, 화합물 A의 ITD-돌연변이체 및 TKD-돌연변이체 FLT3에 대한 억제 효과가 확인되었으며, FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 AML의 치료에 사용될 것으로 기대되었다.
본 연구에 있어서, 6명의 대상체에 대한 ITD 돌연변이의 순위 데이터를 획득하고, 그 효능을 더 분석하였다. 그 결과는 다음과 같이 나타났다: FLT3-ITDhigh 돌연변이를 가진 3명의 대상체가 있었고(ITD 돌연변이 ≥0.5), 그 중 2명의 대상체가 CRh를 달성하고, 1명의 대상체가 SD를 달성했으며(아세포는 C2에서 기준선과 비교하여 70% 감소하였고. 대상체는 말초 혈액이 계속 회수되지 않았기 때문에 시험을 철회했음); FLT3-ITDlow 돌연변이를 가진 3명의 대상체가 있었고(ITD 돌연변이 <0.5), 그 중 1명의 대상체가 최고 반응으로 PR을 달성하였고, 2명의 대상체가 최고 반응으로 SD를 달성하였다. 상기 제한된 데이터는 화합물 A가 FLT3-ITDhigh 돌연변이가 있는 AML에서 더 나은 효능을 가질 수 있음을 시사했다.
2.3.3.4 효능에 대한 이전 FLT3 억제제 사용의 영향
1세대 II형 FLT3 억제제인 소라페닙은 FLT3 돌연변이가 있는 재발성/불응성 AML 적응증 치료에 대해 아직 승인되지 않았고, 현재 오프라벨(off-label)로 사용되고 있다. 재발성/불응성 AML의 진단 및 치료에 대한 중국 가이드라인(2017) 및 2019년 NCCN 가이드라인에서 FLT3 돌연변이를 동반한 재발성/불응성 AML 환자는 탈메틸화제와 결합된 소라페닙으로 치료할 수 있다고 권고했다.
II형 FLT3 억제제는 비활성화된 FLT3 수용체에 결합하여 수용체가 활성화되는 것을 방지한다. AML 환자에서, 특히 화학요법 후 초기 단계에서 FLT3 리간드의 과발현이 일반적으로 존재하며, FLT3 리간드의 결합은 FLT3 수용체의 활성화를 자극하고, 이로써 II형 FLT3 억제제의 결합을 방해하여 약물 내성을 유도한다. 또한, FLT3 돌연변이 중 TKD 돌연변이는 비교적 흔한 포인트 돌연변이, 특히 D835이다. TKD 돌연변이는 포인트 돌연변이(KD) 부위의 형태를 변화시키고, FLT3 수용체를 비활성 상태에서 활성 상태로 전환시켜 II형 FLT3 억제제가 결합하기 어렵게 만들 수 있다.
이 시험에서 10명의 대상체가 이전의 소라페닙 치료를 받았고, 그 중 1명의 대상체가 CR, 1명의 대상체가 CRh, 1명의 대상체가 CRi를 달성하고, 다른 대상체가 SD를 달성했다. 결과는 화합물 A를 사용한 치료가 II형 FLT3 억제제(예: 소라페닙)에 불응성이거나 재발한 환자에게 여전히 유익할 수 있음을 시사했다.
2.3.3.5 다른 FAB 분류에 대한 효능 분석 및 논의
이 시험에 등록된 대상체 중, M2가 6건(19.4%), M4가 9건(29%), M5가 14건(45.2%)이었다(표 10의 "FAB 분류"를 참조). CR을 달성한 대상체 중, 1명은 M2로, 1명은 M5로 분류되었고; CRh를 달성한 대상체 중, 1명은 M4에 속하고, 1명은 M5에 속했으며; CRi를 달성한 대상체 중, 3명은 M5로, 1명은 M4로 분류되었다. 요약하면, CR/CRh/CRi를 갖는 8명의 대상체 중, 1명의 대상체는 M2로 분류되고, 2명의 대상체는 M4로 분류되고, 5명의 대상체는 M5로 분류되었다. CR/CRh/CRi를 달성한 대상체 중, M5 대상체의 비율이 가장 높았다(62.5%). CR/CRh/CRi 비율은 FAB 분류가 다른 등록 환자 수를 기반으로 분석되었으며, M2 유형은 1/6(16.7%), M4 유형은 2/9(22.2%), M5 유형은 5/14(35.7%)였다. CR/CRh/CRi의 달성에서 M5형 비율이 가장 높음을 알 수 있다.
결론적으로, 지금까지 수집된 임상 연구 데이터에 따르면, 화합물 A의 150mg BID 및 300mg QD는 FLT3-돌연변이가 있는 R/R AML의 치료에서 특정 임상 이점을 보여주었다. 화합물 A의 예비 효능 관찰 결과는 유사 제품인 퀴자티닙 및 길테리티닙의 결과에 필적하였다. 화합물 A는 II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 AML 환자 및 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 AML 환자에 대해 여전히 우수한 효능을 나타냈다. 현재 이 연구는 계속 진행 중이며, 투여 기간의 연장과 등록 환자의 증가에 따라 더 많은 임상적 유익성 데이터를 얻을 수 있을 것으로 판단되었다.
2.3.4 안전성 평가
2.3.4.1 이상 사건 및 이상 반응
2020년 7월 24일 기준으로 등록된 31명의 대상체 중, 총 15명의 대상체(48.4%)에서 치료 전 이상 사건이 발생하였고, 이 중 1명의 대상체에서 중대한 이상 사건이 발생하였다.
31명의 대상체 모두에서 치료 후 이상 사건이 발생했다. 치료 후 이상 반응은 28명(90.3%)에서 발생하였으며, 3등급 이상의 흔한 이상 반응에는 백혈구감소증(16건, 51.6%), 호중구감소증(11건, 35.5%), 혈소판감소증(8건, 25.8%), 빈혈(6건, 19.4%), 림프구감소증(6건, 19.4%), 설사(5건, 16.1%), 감염성 폐렴(4건, 12.9%) 등이다. 시험 기간 동안 3등급 이상의 간, 신장 및 심장 관련 이상 반응은 발생하지 않았다.
표 14: 이상 사건 요약
150mg 그룹
(N=14),
n (%)		 200mg 그룹
(N=4),
n (%)		 300mg 그룹
(N=14),
n (%)		 합계
(N=31),
n (%)
이상 사건 14 (100.0) 4 (100.0) 13 (100.0) 31 (100.0)
이상 반응 12 (85.7) 4 (100.0) 12 (92.3) 28 (90.3)
심각한 이상 사건 11 (78.6) 3 (75.0) 10 (76.9) 24 (77.4)
심각한 이상 반응 5 (35.7) 2 (50.0) 6 (46.2) 13 (41.9)
시험 철회로 이어지는 이상 사건 3 (21.4) 1 (25.0) 0 (0) 4 (12.9)
시험 철회로 이어지는 이상 반응 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
용량 감소로 이어지는 이상 사건 3 (21.4) 2 (50.0) 2 (15.4) 7 (22.6)
용량 감소로 이어지는 이상 반응 3 (21.4) 2 (50.0) 1 (7.7) 6 (19.4)
사망으로 이어지는 이상 사건 4 (28.6) 1 (25.0) 3 (23.1) 8 (25.8)
사망으로 이어지는 이상 반응 1 (7.1) 0 (0) 1 (7.7) 2 (6.5)
중요한 이상 사건 11 (78.6) 4 (100.0) 11 (84.6) 26 (83.9)
중요한 이상 반응 8 (57.1) 3 (75.0) 8 (61.5) 19 (61.3)
3등급 이상의 이상 사건 13 (92.9) 4 (100.0) 11 (84.6) 28 (90.3)
3등급 이상의 이상 반응 9 (64.3) 3 (75.0) 9 (69.2) 21 (67.7)
3등급 이상의 비혈액학적 이상 사건 10 (71.4) 4 (100.0) 11 (84.6) 25 (80.6)
3등급 이상의 비혈액학적 이상 반응 4 (28.6) 3 (75.0) 7 (53.8) 14 (45.2)
4등급 이상의 이상 사건 8 (57.1) 2 (50.0) 9 (69.2) 19 (61.3)
4등급 이상의 이상 반응 7 (50.0) 2 (50.0) 9 (69.2) 18 (58.1)
2.3.4.2 각 용량군에 대한 안전성 분석 및 논의
임상시험에서 이상 반응은 150mg BID 그룹의 대상체 12명(85.7%), 200mg BID그룹의 대상체 4명(100%), 300mg QD 그룹의 대상체 12명(92.3%)에서 발생했다. 150mg BID 그룹에서 이상 반응, 중대한 이상 반응, 중요한 이상 반응, 3등급 이상의 이상 반응, 3등급 이상의 비혈액학적 이상 반응 등의 발생률은 다른 두 그룹에 비해 적었다. 150mg BID 및 300mg QD 그룹 각각에서 사망으로 이어지는 1건의 이상 반응이 발생했다. 4등급 이상의 혈액학적 이상 반응의 발생률은 150mg BID 그룹(7건, 50%)과 200mg BID 그룹(2건, 50%)에서 동일하였고, 둘 다 300mg QD 그룹(9건, 69.2%)보다 낮았다.
대다수의 이상 반응에서 150mg BID 그룹의 발생률은 다른 두 그룹의 발병률보다 낮았다. 백혈구감소증, 호중구감소증, 림프구감소증, 감염성 폐렴, 빈혈 등을 포함한 대다수의 3등급 이상의 이상 반응에서 150mg BID 그룹의 발생률은 다른 두 그룹보다 낮았다.
150mg BID 그룹에서 전체 이상 반응 발생률이 다른 두 그룹에 비해 낮았고, 150mg BID 그룹이 상대적으로 더 나은 안전성에서 유리함을 알 수 있었다.
2.3.4.3 유사 제품과의 안전성 비교
(1) 심장 관련 이상 반응
유사 제품인 퀴자티닙의 임상 3상 시험에서 심각한 이상 반응, QT 간격 연장의 발생률은 82.1%였고; 길테리티닙의 임상 3상 시험에서 모든 등급의 QT 간격 연장 발생률은 8.8%, 3등급 이상의 QT 간격 연장 발생률은 2.5%였다.
죽어가는 동물에서 심근 세포 괴사 및 섬유증, 심박수 증가, 및 QT 간격 연장과 같은 심장 관련 이상 반응은 화합물 A의 전임상(preclinical) 동물 실험에서 관찰된 적이 있다. 따라서 화합물 A의 임상 시험에서 대상체의 기준 심장 상태는 엄격하게 통제되었으며, 심장 관련 독성은 시험에서 면밀히 모니터링되었다.
본 시험에서 발생한 이상 반응 중, SOC에 따라 심장 장기 질환으로 분류된 이상 반응은 총 3명(9.7%)에서 발생하였으며 이 중 2명(14.3%), 0명, 1명의 대상체(7.7%)는 각각 150mg BID 그룹, 200mg BID 그룹 및 300mg QD 그룹에 있었다. SOC에 따른 심장 관련 검사 이상은 혈중 젖산 탈수소효소 상승(150mg BID 그룹에서 1명) 및 심전도 고전압(200mg BID 그룹, 300mg QD 그룹에서 각 1명) 등 3명에서 발생하였다. 이 연구에서 QT 간격 연장의 이상 반응은 관찰되지 않았다. 이 시험에서 발생한 심장 관련 이상 반응은 모두 1-2등급으로 혈중 젖산 탈수소효소 상승, 심장 확장, 우각 블록(right bundle branch block), 말초 부종, 동성 서맥(sinus bradycardia), 심전도 고전압 등이었다.
(2) 간 관련 이상 반응
유사 제품 길테리티닙의 3상 임상 시험에서, 모든 등급의 ALT 상승 발생률은 26.3%이고, 3 등급 이상의 발생률은 12.9%였고; 모든 등급에서 AST 상승의 발생률은 80.6%이고, 3등급 이상의 발생률은 10.3%였다.
간세포 변성 및 괴사와 증가된 트랜스아미나제와 같은 이상 반응은 화합물 A의 전임상 동물 실험에서 관찰된 적이 있다. DLT, 상승된 ALT/AST(에스트로겐의 병용 사용과 관련됨)는 화합물 A의 I상 임상 시험에서 1명의 대상체에서 발생한 적이 있다.
본 시험에서 발생한 이상 반응 중, SOC에 따라 간담도계 질환으로 분류된 이상 반응은 총 4명의 대상체(12.9%)에서 발생하였으며, 이 중 각 2명은 150mg BID 그룹 및 300mg QD 그룹(발생률은 각각 14.3% 및 15.4%)이었다. SOC에 따른 간 및 담즙 관련 검사 이상에는 (1) 헤모빌리루빈(hemobilirubin) 상승(150mg BID 그룹에서 2명[14.3%], 200mg BID 그룹에서 1명[25%], 300mg QD 그룹에서 3명[23.1%], 총 6명[19.4%]); (2) 상승된 혈액 알칼리성 포스파타제(300mg QD 그룹에서 3명[23.1%], 총 3명[9.7%]); (3) 상승된 감마-글루타밀트랜스퍼라제(300mg QD 그룹에서 2명[15.4%], 총 2명의 대상체[6.5%]); 및 (4) 상승된 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제(150mg BID 그룹에서 1명[7.1%], 총 1명의 대상체[3.2%])가 포함된다. 이 시험에서 관찰된 간독성은 모두 1-2등급이었다.
(3) 심각한 혈액학적 이상 반응
퀴자티닙의 임상 3상 시험에서, 심각한 혈액학적 이상 반응에는 혈소판감소증(34.2%), 호중구감소증(25.9%), 빈혈(25.9%), 백혈구감소증(18.0%), 열성호중구감소증(15.8%), 림프구감소증(4.0%) 및 혈구감소증(2.5%)이 포함된다.
이 시험에서 화합물 A로 인한 심각한 혈액학적 이상 반응에는 혈소판감소증(3건, 9.7%), 호중구감소증(2건, 6.5%), 백혈구감소증(1건, 3.2%), 골수부전(1건, 3.2%), 빈혈(1건, 3.2%) 및 용혈성 빈혈(1건, 3.2%)이 포함되었다.
이상의 결과에 따라 본 발명의 약제의 심장, 간 및 혈액계에 대한 안전성이 유사 제품인 퀴자티닙 및 길테리티닙에 비해 우수함을 미리 확인할 수 있었다. 현재 이 연구에서의 대상체 수가 상대적으로 적었고 추가 관찰이 여전히 진행 중이다.
2.4 전반적인 결론
FLT3 돌연변이가 있는 R/R AML 치료에서 화합물 A의 안전성은 150mg BID 및 300mg QD의 투여량에서 허용 가능했으며, 화합물 A는 150mg BID 및 300mg QD 그룹 모두에서 특정 임상적 이점을 보여주었다. 예비 결과는 화합물 A가 퀴자티닙 및 길테리티닙과 효능면에서 상당하며, 심각한 심장, 간 및 혈액학적 이상 반응의 발생률이 유의하게 적음을 보여주었다. 화합물 A는 II형 FLT3 억제제를 사용한 치료에 실패한 AML 환자, FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 AML 환자, 및 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 DEK-CAN 양성 AML에 대해 여전히 우수한 효능을 보였다. 화합물 A는 FLT3 돌연변이가 있는 R/R AML을 안전하고 효과적으로 치료할 것으로 예상된다.
3. 대표적인 사례
사례 1:
이 대상체, 21세의 여성은 "5개월 이상 동안의 AML-M2 진단"으로 인해 2018년 7월 14일 치료를 위해 쓰촨 대학교 중국 서부 병원 혈액과에 입원했다. 유전자 검사는 FLT3-ITD 돌연변이, DEK-CAN 양성, t(6;9)(p23;q34)를 보여주었다. DA 요법, 시타라빈, FLAG, 소라페닙+D-HAG, 소라페닙+데시타빈+HA와 같은 화학요법 약물의 이전 사용은 반응하지 않았다. 스크리닝 기간 동안 골수아세포의 비율은 78%였다. 혈액 정기 검사: 헤모글로빈: 69g/L, 혈소판: 116*109/L, 호중구 수: NA.
대상체의 시험에서 단일 투여 단계는 2018년 7월 15일에 250mg QD의 용량으로 시작되었다. 제1 주기의 다중 투여는 2018년 7월 18일에 시작되었다. C1 후, 골수 검출은 골수아세포가 2.5%, 혈액 루틴: 헤모글로빈: 99g/L, 혈소판: 135*109/L, 호중구 수: NA였다. PR을 달성했다. 조사자는 치료를 계속할 수 있다고 판단했다. C2 후, 골수 검출은 골수아세포가 0.5%, 혈액 루틴: 헤모글로빈: 134g/L, 혈소판: 204*109/L, 호중구 수: 3.09*109/L, 및 CR 달성을 보여주었다. 2019년 10월 12일 기준으로 대상자는 C16을 완료했다. 치료의 각 주기 후, 골수 검출은 골수아세포가 ≤2.5%인 것으로 나타났고, CR은 계속되었다(C1 제외). 최신 골수 검출(2019년 10월 12일)은 골수아세포 비율이 0%인 것으로 나타났다.
사례 2:
이 대상체(300mg QD 그룹), 여성, 37세는 2020년 2월 15일 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 AML-M5 진단을 받았으며, 이전에 1주기의 HAD 요법(2020년 2월 15일 ~ 2020년 2월 21일), D-CAG 요법 1주기(2020년 2월 29일 ~ 2020년 3월 26일) 및 소라페닙 요법 1주기(2020년 3월 6일 ~ 2020년 4월 2일)를 받았으며, 이 중 가장 좋은 반응은 모두 SD였다. 이 대상체는 불응성 AML 환자였다. 화합물 A의 첫 투여는 2020년 4월 14일에 수행되었다. 화합물 A 투여 후, 대상체의 골수아세포는 계속해서 감소하였고, C3에서 CRi가 달성되었고, C4에서 말초혈액이 이전 주기에 비해 회복되었고 CRh를 달성했다. 투여 제4 주기는 2020년 8월 14일에 완료되었으며, 용량 감소는 발생하지 않았으며, 현재 투여를 계속하고 있다.
사례 3:
5년 동안 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 AML-M5 진단을 받은 대상체(300mg QD 그룹), 23세 여성은 재발성 AML 대상체였다. 대상체는 2015년 4월 9일부터 2015년 5월 11일까지 2주기의 IDA를 받았고, CR이 가장 좋았으며; 2015년 6월 19일부터 2015년 6월 23일까지 HD-Arc-c의 한 주기, CR의 최상 응답; 2019년 12월 16일부터 2019년 12월 20일까지 CR의 최상 응답과 함께 MEC의 한 주기; 및 질병 진행과 함께 2020년 2월 21일부터 2020년 2월 27일까지 아자시티딘의 한 주기를 받았다.
대상체는 2020년 4월 16일 ICF에 서명했으며, 실험 약물은 2020년 4월 22일 300mg QD로 처음 투여되었다. 대상자의 기준 혈소판 수는 137x109/L이고, 백혈구 수는 9.88x109/L였다.
시험 기간 동안, 대상체의 골수아세포는 지속적으로 감소했다. 골수아세포는 C2에서 33.5%에서 3%로 감소했지만 헤마토그램(혈색소 사진)에서 호중구와 혈소판은 CR 표준에 도달하지 못해서, 응답은 CRi로 평가되었다. 골수아세포는 C3에서 2%로 감소했고(2020년 7월 14일), 말초 혈구는 부분적으로 회복되었으며, CRh를 달성했다. 투여는 현재 계속되고 있다.
사례 4:
이 대상체(150mg BID 그룹), 72세 남성은 FLT3-ITDhigh 돌연변이(불리한 예후)를 갖는 AML-M4로 진단되었고, NPM1 유전자를 갖는 것으로 검출되었다(중등도 예후). 대상체는 2개월 이상의 질병 경과를 가졌다. 대상체는 이전에 DA 요법의 1주기(2020년 2월 14일 ~ 2020년 2월 18일) 및 IDA 요법의 1주기(2020년 3월 8일 ~ 2020년 3월 14일)를 받았으며, 이 중 가장 좋은 반응은 모두 SD였다. 이 대상체는 불응성 AML 환자였다.
첫 번째 투여는 2020년 4월 23일에 수행되었다. 치료 기간 동안 반응이 유의하여 C2에서 CRi, C3에서 CRh에 도달했다(CRh는 혈소판 CRi ≥ 50×109/L 및 호중구 ≥ 0.5×109/L의 CRi로 정의되었음). 이 대상체는 2020년 7월 17일에 C3을 마쳤으며 현재 투여가 계속되고 있다. 현재까지 용량 감소는 발생하지 않았다.
대상체는 C1의 질병 자체로 인한 빈혈로 인해 적혈구를 주입받았고, 후속 주기에서 수혈을 중단했다.
사례 5:
이 대상체(150mg BID군)는 32세 여성으로 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 AML-M2로 진단되었고, 1.5년의 질병 경과를 가졌다. 이 대상체는 이전에 IDA 화학 요법을 받았고 최상의 반응으로 CR을 달성했으며, 그녀는 재발성 AML 환자였다. 대상체는 2019년 3월에 끝나는 IDA 주기적인 화학 요법의 8주기 후에 CR을 달성했다. 그러나 대상체는 2019년 6월에 재발했다. 제1 CR 기간은 6개월 미만이었다. 환자는 고용량 시타라빈 화학요법으로 다시 관해에 도달했다. 대상체의 기준 혈소판 수는 58x109/L이고 백혈구 수는 1.12x109/L였다.
화합물 A의 첫 번째 투여는 2019년 7월 31일에 수행되었다. 골수아세포는 C1 이후 3%였으며, CRi를 달성했다. 그러나 연구자는 환자의 상대적으로 낮은 골수아세포 수가 골수억제에 의한 것이라고 판단하여, 반응을 PR로 엄밀히 판단하였다. C2 후, 반응은 CR로 평가되었고, CR 반응은 5주기 동안 지속되었다. C6D28(2020년 1월 17일)에 전혈 세포(적혈구 2.35x1012/L, 혈소판 163x109/L, 호중구 1.05x109/L)에 의한 조혈 부전으로 인해 용량을 100mg BID로 조정했다. C6D28 저녁의 실제 용량은 100mg이었다. C7-C9 동안의 후속 투여량은 100mg BID였다. C7 이후에는 빈혈로 인해 골수검사를 시행하지 않았다. C8 및 C9 동안의 반응은 SD로 평가되었다. 열악한 반응으로 인해 C10D9에서 투여량을 150mg BID로 조정하여 치료를 계속했다. C10 반응은 SD로 평가되었고, C11 반응은 CRi로 평가되었다. C12는 2020년 7월 3일에 완료되었으며 응답은 CRi로 평가되었다.
2019년 8월 22일(C1D23)에 대상체에게 혈소판 1백(bag)과 적혈구 2U를 주입했고; 2019년 8월 23일에 적혈구 현탁액 2U; 그리고 2019년 8월 25일 혈소판 1백을 주입했다. 위의 모든 수혈은 질병 자체로 인한 것이었다. 대상체는 2019년 8월 26일부터 2020년 7월 6일까지 각 주기의 수혈을 중단했다.
본 출원의 명세서에서 사용되는 다음 약어에 대한 영문 명칭 및 중국어 명칭은 다음과 같다.
AML 급성 골수성 백혈병(Acute myelocytic leukemia)
Figure pct00003
Ara-C 시타라빈(Cytarabine)
Figure pct00004
Allo-HSCT 동종 조혈모세포 이식(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)
Figure pct00005
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제(Alanine aminotransferase)
Figure pct00006
AST 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(Aspartate aminotransferase)
Figure pct00007
AE 이상 사건(Adverse event)
Figure pct00008
BID 비스 인 다이(Bis In Die)
Figure pct00009
CR 완전 관해(Complete remission)
Figure pct00010
CRi 불완전한 혈액학적 회복으로 완전한 관해(Complete remission with incomplete hematologic recovery)
Figure pct00011
CRh 부분적인 혈액학적 회복으로 완전한 관해(Complete remission with partial hematologic recovery)
Figure pct00012
CTCAE 이상 사건에 대한 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Figure pct00013
DLT 용량 제한 독성(Dose-Limiting Toxicity)
Figure pct00014
FLT3 FMS 유사 티로신 키나제(FMS-like tyrosine kinase) FMS
Figure pct00015
MTD 최대 허용 용량(Maximum tolerated dose)
Figure pct00016
NCI 국립암연구소(National Cancer Institute)
Figure pct00017
NE 평가되지 않음(Not be evaluated)
Figure pct00018
OS 전체 생존율(Overall survival)
Figure pct00019
ORR 객관적인 응답율(Objective Response Rate)
Figure pct00020
PK 약동학(Pharmacokinetic)
Figure pct00021
PD 약력학(Pharmacodynamic)
Figure pct00022
PR 부분 관해(Partial remission)
Figure pct00023
PD 진행성 질환(progression disease)
Figure pct00024
QD 쿼크 다이(Quaque die)
Figure pct00025
SD 안정한 질환(Stable disease)
Figure pct00026
DA 다우노루비신(Daunorubicin)，시토신아라비노사이드(cytosine arabinoside)
Figure pct00027
IDA 이다루비신(Idarubicin)，시토신아라비노사이드(cytosine arabinoside)
Figure pct00028
FLAG 플루다라빈(Fludarabine)，시토신아라비노사이드，G-CSF
Figure pct00029
D-HAG 데시타빈(Decitabine)，호모링토닌(homohrringtonine)，시토신아라비노사이드，G-CSF
Figure pct00030
HAD 호모링토닌，시토신아라비노사이드，다우노루비신
Figure pct00031
D-CAG 데시타빈，시토신아라비노사이드，G-CSF
Figure pct00032
HD-Ara-c 고용량 시토신 아라비노사이드(High dose cytosine arabinoside, 시타라빈(cytarabine))
Figure pct00033
MEC 미톡산트론(Mitoxantrone)，에토포사이드(Etoposide)，시토신아라비노사이드
Figure pct00034
TKD 티로신 키나제 도메인(Tyrosine kinase domain)
Figure pct00035
SOC 시스템 오르간 클래스(System Organ Class)
Figure pct00036

Claims (24)

  1. 인간 백혈병, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병 치료용 약물의 제조에 있어서 하기 구조식의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure pct00037
    (A).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병이 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되거나; 또는 상기 급성 골수성 백혈병이 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병, II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 DEK-CAN 양성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되는 용도.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 II형 FLT3 억제제가 소라페닙(sorafenib)인 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병이 FLT3-ITDhigh 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병의 불리한 예후 인자가 0 내지 2인 용도.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병의 FAB 분류가 하위유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 종양 관련 질환의 치료를 위해 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 약물의 제조에 사용될 수 있는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물이 임상적으로 허용되는 제형, 예를 들어, 경구 제형, 주사 제형, 국소 제형 및 외용 제형으로 제조되는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물이 단일 용량 투여 형태 또는 분획 용량 투여 형태이고; 상기 투여 형태는 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 바람직하게는 상기 치료 유효량은 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 가장 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg, 또는 약 160mg 내지 약 310mg, 또는 약 160mg 내지 약 300mg이고; 또는
    상기 투여 형태는 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg, 예를 들어, 약 150mg, 약 160mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 350mg, 또는 약 400mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 쿼크다이(quaquedie, 1일 1회)의 단일 용량 투여 형태이고; 또는
    상기 투여 형태는 비스 인 다이(1일 2회)의 분획 용량 투여 형태이고, 여기서 각각의 분획 용량은 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 125mg, 약 150mg, 약 175mg, 약 200mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 것인 용도.
  10. 인간 급성 골수성 백혈병을 치료하는 방법으로서,
    치료 유효량의 하기 구조식의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 대상체 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 투여는 경구 투여, 주사 투여, 국소 투여 및 외부 투여 중에서 선택되고; 상기 치료 유효량은 대상체 또는 환자의 급성 골수성 백혈병을 치료하거나 완화할 수 있는 것인 방법:
    Figure pct00038
    (A).
  11. 제10항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병이 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되거나; 또는 상기 급성 골수성 백혈병이 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병, II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 DEK-CAN 양성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되고; 상기 II형 FLT3 억제제는 바람직하게는 소라페닙이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3-ITDhigh 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병의 불리한 예후 인자는 0-2이고, 또는
    상기 급성 골수성 백혈병의 FAB 분류는 하위유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 종양 관련 질환의 치료에 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 투여될 수 있는 것인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료 유효량이 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg, 바람직하게는, 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg 옴니 다이(omni die, 1일)이고; 바람직하게는, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 가장 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg 또는 약 160mg 내지 약 310mg 또는 약 160mg 내지 약 300mg의 1일 용량으로 투여되고; 단일 용량 또는 분획 용량으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 쿼크 다이(quaque die, 1일 1회)로 투여되고, 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg, 예를 들어, 약 150mg, 약 160mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 350mg, 또는 약 400mg이 매회 투여되며; 또는 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 비스 인 다이(bis in die, 1일 2회)로 투여되고, 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg 또는 약 200mg이 매회 투여되는 것인 방법.
  15. 인간 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 하기 구조식의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00039
    (A).
  16. 제15항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병이 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되거나; 또는 상기 급성 골수성 백혈병이 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병, II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 DEK-CAN 양성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되고; 상기 II형 FLT3 억제제는 바람직하게는 소라페닙이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3-ITDhigh 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병의 불리한 예후 인자는 0-2이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병의 FAB 분류는 하위 유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5인 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 종양 관련 질환의 치료에 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 투여될 수 있는 것인 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 상기 치료 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg; 바람직하게는, 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg 옴니 다이(1일)이고; 바람직하게는, 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 보다 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg 또는 약 160mg 내지 약 310mg 또는 약 160mg 내지 약 300mg의 1일 투여량으로 투여되고; 단일 용량 또는 분획 용량으로 투여되는 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 쿼크 다이(1일 1회)로 투여되고, 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg, 예를 들어, 약 150mg, 약 160mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 350mg, 또는 약 400mg이 매회 투여되고; 또는 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 비스 인 다이(1일 2회)로 투여되고, 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg 또는 약 200mg이 매회 투여되는 것인 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 인간 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한, 하기 구조식의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 임의의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00040
    (A).
  21. 제20항에 있어서,
    상기 급성 골수성 백혈병이 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되거나; 또는 상기 급성 골수성 백혈병이 FLT3-ITD 돌연변이 및/또는 FLT3-TKD 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병, II형 FLT3 억제제로 치료에 실패한 재발성 및/또는 불응성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 DEK-CAN 양성 급성 골수성 백혈병 중에서 선택되고; 상기 II형 FLT3 억제제는 바람직하게는 소라페닙이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3-ITDhigh 돌연변이가 있는 급성 골수성 백혈병이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병의 불리한 예후 인자는 0-2이고; 또는
    상기 급성 골수성 백혈병의 FAB 분류는 하위유형 M2, M4 또는 M5, 바람직하게는 하위유형 M5인 약학 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 종양 관련 질환의 치료에 임상적으로 사용되는 다른 표적 약물 또는 화학요법 약물 중 하나 이상과 조합하여 투여될 수 있는 것인 약학 조성물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 치료 유효량이 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg, 바람직하게는 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 옴니 다이(매일)이고; 바람직하게는, 약학 조성물은 약 0.001mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg, 또는 약 20mg 내지 약 400mg, 또는 약 100mg 내지 약 350mg, 보다 바람직하게는 약 150mg 내지 약 330mg 또는 약 160mg 내지 약 310mg 또는 약 160mg 내지 약 300mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 1일 용량으로 투여되고; 단일 용량 또는 분획 용량으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물이 매회 약 20mg 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 150mg 내지 약 400mg, 예를 들어, 약 150mg, 약 160mg, 약 200mg, 약 250mg, 약 300mg, 약 310mg, 약 350mg, 또는 약 400mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량으로 쿼크 다이(1일 1회) 투여되고; 또는 약학 조성물은 매회 약 100mg 내지 약 300mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg, 약 125mg, 약 150mg, 약 175mg 또는 약 200mg의 화합물 A 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량으로 비스 인 다이(1일 2회) 투여되는 것인 약학 조성물.

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