CN113164502A - 血液病的低强度治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体组合物CPX‑351的低强度治疗来治疗不符合标准强化化疗治疗条件的血液增生疾病患者的组合物和方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月25日提交的美国临时申请号62/736,393和2018年11月28日提交的美国临时申请号62/772,372的优先权，其各自内容通过引用其全部内容纳入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗不符合常规化疗治疗条件的患者的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及对胞苷类似物和蒽环类药物组合治疗敏感的血液病的治疗。
背景技术
包括胞苷类似物和蒽环类药物的联合化疗已经被充分地研究用于治疗各种癌症或血液增生性疾病。已证明胞苷类似物、阿糖胞苷和蒽环类药物如柔红霉素的药物混合物对恶性血液病患者有一定疗效。见例如Tallum等人，Blood，106:2243(2005)。
阿糖胞苷(阿拉伯糖苷胞嘧啶，Ara-C或1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶)是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要在细胞分裂的S期期间影响细胞。在细胞内，阿糖胞苷被转化为阿糖胞苷-5'-三磷酸(ara-CTP)，这是一种活性代谢物。其作用机制尚不完全清楚，但ara-CTP似乎主要通过抑制DNA聚合酶发挥作用。掺入DNA和RNA也可能有助于阿糖胞苷的细胞毒性。阿糖胞苷对培养的多种增殖中的哺乳动物细胞具有细胞毒性。
盐酸柔红霉素是由天蓝淡红链霉菌(Streptomyces coeruleorubidu)菌株产生的蒽环类细胞毒性抗生素的盐酸盐。柔红霉素通过一些可能的作用机制具有抗有丝分裂和细胞毒活性。柔红霉素通过插入碱基对之间与DNA形成复合物。它通过稳定DNA拓扑异构酶II复合物抑制拓扑异构酶II活性，阻止拓扑异构酶II催化的连接-重连接反应的重连接部分。单链和双链DNA断裂结果。柔红霉素还可抑制聚合酶活性，影响基因表达的调节，并对DNA产生自由基损伤。柔红霉素具有抗多种动物肿瘤的作用，无论是移植瘤还是自发性肿瘤。
自1973年以来，阿糖胞苷联合蒽环类药物与其它方案相比已成为急性髓细胞白血病(AML)的标准一线治疗方案。直到最近，AML的护理标准是在经典的“7+3”方案中给予联合的阿糖胞苷和柔红霉素，其中连续7天给予阿糖胞苷，在这连续的7天中前3天给予柔红霉素。研究了添加6-硫鸟嘌呤或依托泊苷等其他药物以及剂量或给药时间表的变化，以改善疗效，但虽然取得了增量收益，但40年来的蒽环类药物和阿糖胞苷的使用仍然是AML标准诱导治疗的基础。
2017年，FDA批准了
(也称为“CPX-351”，此处可互换使用)，一种阿糖胞苷和柔红霉素5:1的固定剂量脂质体组合，随时间向患者递送给予的比率，用于治疗患有两种类型的高风险急性髓系白血病(AML)的患者：新诊断的治疗相关AML(t-AML)或伴有骨髓增生异常相关改变的AML(AML-MRC)。与标准的7+3疗法相比，CPX-351显示了这些患者的总生存率方面的显著改善。早期临床研究的结果也显示了对其他白血病或血液病如骨髓增生异常综合征(MDS)和某些淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的良好治疗效果。
不幸的是，由于年龄和/或合并症，许多血液系统恶性肿瘤患者没有资格接受标准强化化疗(ICT)，即ISICT患者或对象，包括大约50％的AML患者。这些ISICT患者的标准治疗方法是低甲基化药物(HMA)和小剂量阿糖胞苷(LDAC)。然而，HMA和LDAC的单药活性令人沮丧，有效率低于约20％，中位总生存期仅为7-10个月。
认识到仍然需要提高ISICT患者的疗效，本发明人确定了CPX-351的低强度疗法(LIT)，用于这些不符合标准强化化疗条件的患者。此外，这种LIT疗法提供了一种骨髓抑制模式，允许它与其他适合这些患者群体的低强度药物相结合。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供了一种CPX-351的低强度疗法(LIT)，该疗法适用于给予不符合标准强化化疗治疗条件的患者(ISICT患者)。此外，CPX-351LIT还提供骨髓抑制模式，可与对治疗白血病或其他血液增生性疾病(如骨髓增生异常综合征(MDS))有效的其他药物联合使用。
本文提供了一种治疗ISICT对象中的癌症或血液增生性疾病的方法，所述方法包括向所述对象给予包含5:1固定摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素的药物组合物，即CPX-351，其中阿糖胞苷和柔红霉素与一种或多种传递载体稳定结合。在这些传递载体中的包封允许要传递的两种或更多种药物能以协调方式传递到疾病位点，从而确保药物以非拮抗比率存在于疾病位点。无论药物是共同包封在传递载体中，或分开包封在传递载体中都能实现该结果，从而在疾病位点维持非拮抗比率。组合物的药代动力学(PK)由递送载剂本身控制，以便实现协调递送(条件是递送系统的PK是相当的)。在一具体实施例中，包含的固定5:1摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素的药物组合物为CPX-351，在美国专利号7,238,367；7,744,921；7,850,990；8,022,279；8,092,828；8,431,806；8,518,437；9,271,931；10,028,912；和10,166,184中描述；出于任何目的，所有这些文件都以引用其全文的方式并入本文。
在一个实施方案中，一周给予一次或两次包含固定5:1摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素的药物组合物。在一个实施方案中，连续给予包含固定5:1摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素的药物组合物达12个月，或达24个月。
在一个实施方案中，以小于32mg/m2/天或小于24mg/m2/天的阿糖胞苷剂量给予包含固定5:1摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素的所述药物组合物。
在某些实施方式中，提供了一种治疗ISICT对象中血液增生性疾病的方法，所述方法包括向所述患者给予低强度CPX-351治疗方案。
在一个实施方式中，CPX-351的低强度治疗包括在30分钟到3小时内静脉给予CPX-351。在具体实施方式中，在90分钟或更短的时间内静脉给予CPX-351。在具体实施方式中，在90分钟内静脉给予CPX-351。在某些实施方式中，一周给予一次或两次CPX-351。在某些其它实施方式中，以小于32mg/m2/天或小于24mg/m2/天的阿糖胞苷剂量给予CPX-351。优选地，以小于24mg/m2/天的阿糖胞苷剂量给予CPX-351。
本发明的一个实施方式是治疗不符合标准强化化疗条件的对象的血液增生性疾病的方法，其中所述癌症或血液增生性疾病是晚期血液癌。在一些实施方式中，晚期血液癌是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)或急性早幼粒细胞白血病(APL)。在其它实施方式中，癌症或血液增生性疾病是血液增生性疾病。在特定实施方式中，血液增生性疾病是骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性肿瘤(MPN)。
在一些实施方式中，不符合标准强化化疗条件的对象从未经历过先前的抗癌方案。在一些实施方式中，不符合标准强化化疗条件的对象先前没有接受过强化化疗。在一些实施方式中，不符合标准强化化疗条件的对象先前经历过至少一种抗癌方案。
在一个实施方式中，提供了一种治疗ISICT对象中的血液增生性疾病的方法，所述方法包括向所述ISICT患者给予低剂量CPX-351治疗，其中所述组合物在所述患者接受任何化疗之前给予。
在另一实施方式中，对不符合标准强化化疗条件的所述对象的治疗是在门诊基础上或作为基于家庭的治疗进行的。
在另一实施方式中，提供一种通过向不符合标准强化化疗条件的患者给予低强度CPX-351治疗来降低向所述患者给予阿糖胞苷/蒽环类药物治疗的毒性的方法。在一些实施方式中，毒性降低被测量为非造血毒性(例如，粘膜炎或脱发)的降低。这种毒性的降低反过来又会导致住院治疗、支持性护理、发病率和/或诱导死亡率的降低，尤其是对于60岁以上的患者，更具体地说是75岁以上的患者。
在另一实施方式中，提供一种治疗ISICT对象缓解后的血液增生性疾病的方法，所述方法包括向所述患者给予低剂量CPX-351治疗，其中所述组合物给予少于18个月，或少于12个月，或少于6个月(在一次或多次初始治疗后)。在某些实施方式中，所述一种或多种初始治疗包含低甲基化剂或低剂量胞嘧啶阿拉伯糖苷。
在另一实施方式中，提供了一种治疗ISICT对象中的血液增生性疾病的方法，所述方法包括向所述患者给予低强度CPX-351治疗，其中，所述治疗提供的治疗效果大于对ISICT患者中所述血液增生性疾病的当前护理标准所达到的治疗效果。在一些实施方式中，治疗效果被测量为完全缓解率的增加。在其他实施方式中，治疗效果被测量为延长完全缓解的持续时间和/或延长进展和/或延长生存时间。
在另一实施方式中，提供了一种方法，用于提高ISCT患者群体中阿糖胞苷/蒽环类化合物治疗的安全性，所述方法包括在一周内给CPX-351少于3次，且CPX-351剂量小于24mg/m2/天。在一些实施方式中，改进的安全性被测量为非造血毒性的减少。在特定实施方式中，非造血毒性为粘膜炎和/或脱发。
在本发明的每个实施方式中，所述方法可包括进一步给予低甲基化剂或显示出对治疗白血病有效的其它药物。
在特定实施方式中，本发明的方法还包括给予经批准用于血液恶性肿瘤或疾病的药剂。经批准用于血液恶性肿瘤或疾病的药剂可选自(例如但不限于)吉妥单抗(mylotarg)、米哚妥林、维奈托克(venetoclax)或恩西地平(idhifa)。
在其他实施方式中，本文提供了一种治疗不符合强化化疗条件的对象的血液增生性疾病的方法，所述方法包括向所述患者给予低强度CPX-351治疗，其中CPX-351在不到3小时内以小于32mg/m2/天的阿糖胞苷剂量经静脉给予，其中CPX-351每周给药不超过两次。在另一实施方式中，治疗作为一线治疗来实施。
在某些实施方式中，本文提供了一种治疗不符合强化化疗条件的对象的血液增生性疾病的一线治疗方法，所述方法包括向所述患者给予低强度CPX-351治疗，其中CPX-351在不到3小时内以小于32mg/m2/天的阿糖胞苷剂量经静脉给予，其中CPX-351每周给药不超过两次。
附图简要说明
图1A是用于PK/PD骨髓抑制的模型的示意图。
图1B和1C显示了群体PK和PK-PD模型的总结。
图1D显示了建模策略的示意图。
图2A和2B显示了最终人群PK-PD模型按治疗周期区分的视觉预测检查
图3A显示了CPX-351治疗期间血小板计数与时间的关系
图3B和3C显示了GOF(拟合优度)曲线图：血小板的最终CPX-351PK-PD模型
图4显示了VPC(视觉预测检查)：血小板的最终CPX-351PK-PD模型
图5显示了CPX-351治疗期间ANC与时间的关系
图6A和6B显示了GOF(拟合优度)曲线图：嗜中性粒细胞的基础CPX-351PK-PD模型
图7显示了VPC(视觉预测检查)：嗜中性粒细胞的最终CPX-351PK-PD模型
图8显示了给定剂量范围的CPX-351的ANC持续时间
图9A和9B显示了给定剂量范围的CPX-351的血小板计数持续时间
图10A和10B显示了使用不同给药方案的第一次不同血小板计数。
图11显示了使用不同的给药方案的首次不同ANC。
图12和13分别显示了CTG-2226和CTG-2233细胞系的IC50变化。
本发明的实施方式
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。本文引用的所有专利，申请，公开的申请和其他出版物均通过引用以其整体并入本文。如果本部分所示的定义与通过引用纳入本文的专利、公开申请和其他出版物中所示的定义不同或其他情况下不一致，则相对于通过引用纳入本部分的文件中的定义，以本文所示的定义为主。
定义
如本文所用，“一个”或“一种”是指至少“一个”或“一个或多个”。
本文所用的缩写包括：PK，药代动力学；PD，药效学；CMT，区间；Ap，药物外周剂量；Vp，外周体积分布；CLd，分布清除；k0，0阶速率常数；Ac，中心药物量；Vc，中心分布体积；CL，清除率；GCSF，粒细胞集落刺激因子；SC，皮下；F，生物利用度；ka，一级吸收速率常数；D，剂量；CL，清除率；KD，GCSF和GCSF受体R的平衡解离常数，积累率；Kint，与非格司亭或聚乙二醇非格司亭复合的GCSF受体内化的一级速率常数；kD，解离常数；IV，静脉内；ANC，绝对中性粒细胞计数。
“低强度治疗”、“低强度处理”、“LIT”或“低剂量处理”或“低剂量治疗”指包括较低的单个剂量和/或在给药计划中更少剂量。(例如，每周或每月的时间表，例如诱导处理/治疗或巩固处理/治疗)也包括在内，该时间表比用于可能符合ICT条件的癌症患者的类似治疗更低和/或强度更低。具体而言，“低剂量CPX-351处理”可能是较低剂量和/或每周或28天给药计划，其剂量比研究301中使用的剂量少。
本发明克服了现有技术的不足，提供了一种CPX-351的低强度疗法(LIT)，该疗法适用于不符合标准强化化疗(ICT)治疗条件的患者。ISICT患者定义为：
-1)≥75岁，或
-2)年龄≥18至74岁，且至少符合1项与不适合进行强化诱导化疗相关的标准，如下所示：
东部合作肿瘤小组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)表现状态为2-3；
-需要治疗射血分数≤50％或慢性稳定型心绞痛的充血性心力衰竭(CHF)的心脏史
-肺内一氧化碳弥散量(DLCO)≤65％或1秒用力呼气量(FEV1)≤65％；
-肌酐清除率≥30ml/分钟至<45ml/分钟；
-中度肝损伤，总胆红素>1.5至≤3.0×正常上限(ULN)；或，
-医生认为与常规强化化疗不相容的其他合并症。
“治疗周期”是一个特定的方案，它规定了CPX-351的剂量次数和量，如果合适的话，还有其它药物。例如，一个治疗周期可采用2-3次CPX-351给药，给药时间为指定剂量的特定天数，例如第1天和第3天，或第1天和第5天，或第1天和第8天，或第1天和第15天，或第1天、第2天和第5天，或第1天、第5天和第8天，或第1天、第5天和第15天，或第1天、第8天和第15天。特定天数可变。
ISICT患者是在高度未满足医疗需求的情况下证明受益的关键群体。群体规模很大，但目前可用的治疗方法仍不能充分提高总体存活率。CPX-351是一种很有前景的新工具，可以在保证这些患者安全的同时提高疗效。
许多因素用于确定是否符合ICT的治疗条件，包括例如，生理表现、合并症情况和认知功能(Pettit和Odenike；Front.Oncol.(2015)5:280；通过引用并入本文)。ISICT患者的治疗目的是减轻疾病负担，延长患者生命，提高患者的生活质量。
此外，CPX-351LIT提供骨髓抑制模式(myelosuppressive profile)，可与有效于治疗其它情况下不符合条件的患者或有效于治疗白血病的其他药物安全联合使用。例如，这些可能是低甲基化剂或BCL-2抑制剂。
AML
急性髓系白血病是未分化髓系前体细胞的克隆性扩增，导致新血细胞生成障碍。诊断的中位年龄为67岁。临床表现为发热、疲劳、骨痛、苍白、易瘀伤。诊断依据骨髓中有≥20％的髓样母细胞。包括细胞遗传学和分子遗传学发现的疾病特征是主要的预后因素。患者特征(年龄、合并症)也对预后有影响，因为它们影响接受治疗的能力。目前，适合病人的最佳疾病治疗基于强化化疗，分为诱导和巩固阶段。区别性诊断包括其他血液系统恶性肿瘤和MDS。
MDS
骨髓增生异常综合征是一类罕见的疾病，其中骨髓不能产生足够健康的红细胞、白细胞或血小板。这是由于骨髓产生了大量发育不全或不成熟的细胞，这些细胞的形状、大小或外观都不正常。这些称为母细胞。大多数专家都认为MDS是一种血液和骨髓癌，很难诊断。
CPX-351LIT单药治疗或联合治疗
在一项针对新诊断为高风险/继发性AML的老年人(60-75岁)的3期试验中，与标准的7+3阿糖胞苷/柔红霉素相比，CPX-351显著延长了总生存期(9.56和5.95个月；危险比＝0.69；单侧P＝0.003)，CPX-351的安全性与已知的7+3方案的概况基本一致(Lancet-JE等，JClin Oncol.，2018；36(26)：2684-2692；通过引用并入本文)。
化疗引起的血小板减少症是一种常见而严重的并发症，与出血风险增加有关，常伴有化疗剂量调整，可能影响治疗结果。血小板输注是治疗化疗诱导的血小板减少症的主要方法。化疗诱导的中性粒细胞减少症(CIN)是一种严重的不良事件，与威胁生命的感染风险增加有关，常导致化疗剂量减少和/或治疗延迟，从而导致不良的治疗结果。内源性粒细胞集落刺激因子(GCSF)是中性粒细胞产生的主要调节因子，重组GCSF是治疗CIN的常用药物。
目前批准的标准剂量CPX-351不适用于被认为不符合强化化疗(ICT)条件的AML患者或部分MDS患者。目前治疗不符合ICT条件的患者的方法由低强度治疗(例如，低剂量阿糖胞苷(LDAC)或HMA单独或与新药物的各种组合组成。主要目的是尽量减少毒性，同时达到可接受的响应率转化为改善生活质量，减少输血需求，并可能延长生存期。
低强度组合可在易受伤害患者群体中获得显著的响应率。虽然LDAC或HMA单药的响应率轻微，但如最近用低强度疗法加维奈托克证明的，联合用药可获得明显提高和更持久的应答(DiNardo等，Blood(2015)126:327；通过引用并入本文)。
CPX-351在高风险人群中具有生物活性，包括既往有MDS病史的继发性AML和MDS相关核型的患者(见本文引用的3期研究)。与标准的7+3疗法相比，CPX-351可提高MDS进展期AML患者和既往未经HMA治疗的AML患者的生存率。
针对有20-29％母细胞的AML患者(“少母细胞AML”，过去也被称为“RAEBT”，一种晚期MDS的亚型)，CPX-351显示出12.5个月的中位总生存期，优于7+3的5.95个月，其中包括先前接触HMA的患者。因此，有理由相信，与LDAC或HMA相比，低强度CPX-351可能是更有效的主干组合伙伴。
当治疗不符合标准ICT条件的AML患者时，使用CPX-351低强度治疗的对象应根据世界卫生组织(WHO)的标准进行AML的组织学确认。
在一个实施方式中，PK-PD建模用于确定被认为不符合ICT条件的患者中CPX-351的起始剂量和/或给药方案。在一个实施方式中，先前开发的群体PK模型(例如在Qi W等，Blood，2017；130，摘要5064中描述的那些)用于生成CPX-351给药后AML、急性淋巴细胞白血病(ALL)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者中患者特异性阿糖胞苷和柔红霉素浓度-时间曲线。
在一个实施方式中，提供了一种CPX-351给药后化疗诱导的血小板减少症的群体PK-PD模型，其中纳入了同时血小板输注的效应。在某些实施方式中，患者协变量用于描述化疗诱导的血小板减少症中的变异性。
在一个实施方式中，提供了一种CPX-351给药后化疗诱导的嗜中性粒细胞减少症的群体PK-PD模型，其中纳入了同时GCSF治疗的效应。在某些实施方式中，患者协变量用于描述CIN变异性。
在一个实施方式中，提供了一种利用群体PK和PK-PD模型来模拟CPX-351或7+3给药后血小板动力学的R Shiny应用，其中包括或不包括间歇血小板输注。在另一个实施方式中，提供了一种利用群体PK和PK-PD模型来模拟CPX-351或7+3给药后中性粒细胞动力学的RShiny应用，其中包括或不包括各种剂量方案的GCSF。
以下实施例用于说明但非限制本发明。
实施例17+3或CPX-351诱导血小板减少的群体药代动力学-药效学(PK-PD)模型
以下CPX-351研究用于PK-PD建模：
研究101：
·48例成人复发性/难治性AML、ALL或MDS患者CPX-351的1期开放标记剂量递增研究
·CPX-351剂量：第1天、第3天和第5天通过90分钟静脉(IV)输注3至134单位/m2(1单位＝1毫克阿糖胞苷和0.44毫克柔红霉素)
·PK数据采集：第1天、第3天和第5天的密集采样
·PD数据采集：给药前；第1、2、3、4、5、7、14、21、28、35、42和56天；以及随访(研究中止后30天)
研究206：
·26例成人复发性/难治性AML、ALL或MDS患者CPX-351的2期开放标记研究
·CPX-351剂量：
ο诱导：第1天、第3天和第5天(第2次诱导：第1天和第3天)静脉输注100单位/m2(阿糖胞苷100mg/m2+柔红霉素44mg/m2)
ο巩固：65单位/m2(65mg/m2阿糖胞苷+29mg/m2柔红霉素)，第1天和第3天静脉输注90分钟
·PK数据采集：第1天和第5天的密集采样
·PD数据采集：给药前；第1天、第3天、第5天、第7天、第10±2天和第14±2天；然后每周一次(±2天)，直到以下任一情况最后出现时：(1)第42天，(2)外周血计数恢复，或(3)退出研究
研究301：
·第3期，多中心随机试验，在新诊断为高风险/继发性AML的老年人中评估CPX-351(n＝153)对比7+3(n＝156)
·CPX-351剂量：与研究206相同
·PK数据采集：在第一周稀疏采样
·PD数据采集：与研究206相同
表1显示了给予CPX-351后阿糖胞苷和柔红霉素的群体PK参数。
表1.CPX-351给药后阿糖胞苷和柔红霉素的初始群体PK参数
表1.CPX-351给药后阿糖胞苷和柔红霉素的初始群体PK参数
PK，药代动力学；CL，清除率；BSA，体表面积；CV，变异系数；Vc，中心分布体积；DOSEMGC，阿糖胞苷剂量(mg)；CLd，分布清除；Vp，外周分布体积；FORM2，CPX-351制剂(1用于冷冻，0用于冻干)；DOSEMGD，柔红霉素剂量(mg)。
群体PK-PD分析使用NONMEM版本7.3，通过实施一阶条件估计方法和η-ε相互作用进行。先前开发的CPX-351和非脂质体阿糖胞苷和柔红霉素的群体PK模型用于生成患者特异性阿糖胞苷和柔红霉素浓度-时间曲线(Qi W等.Blood。2017；130.摘要5064通过引用并入本文)。阿糖胞苷和柔红霉素均采用二室分布模型来描述CPX-351给药后的药物PK。在化疗所致血小板减少的群体PK-PD模型中，如果患者在第一个治疗周期前血小板计数<50×109/L，则排除第1周期的数据；仅当治疗前血小板计数恢复到≥50×109/L时，才包括随后循环的数据。
血小板计数与时间的关系数据由Friberg等提出的改良成熟PK-PD模型描述(Friberg-LE等人，J Clin Oncol.2002；20(24)：4713-4721；通过引用并入本文)。CPX-351和/或“7+3”对血小板增殖的抑制是由阿糖胞苷和柔红霉素摩尔浓度之和的S形最大抑制(Imax)函数驱动的。利用指数误差模型估计选择结构PK-PD模型参数的个体间和时间间变异性。
每次血小板输注对血小板动力学的影响以35×109/L的剂量输入循环血小板池，因为这是输注后血小板计数立即增加的预期结果(McCullough J.Semin Hemol.2010；47(3)：235-242；通过引用并入本文)(参见图1)。关于实际血小板给予剂量的信息没有标准化或总是有提供，因此，血小板输注生物利用度的典型值固定为1，估计血小板输注生物利用度的个体间变异性，以考虑血小板输注后血小板计数预期增加的个体间变异性。
采用图形筛选程序检查患者协变量与关键PK-PD模型参数之间的关系，然后采用逐步正向选择(α＝0.01)和反向消除(α＝0.001)评估协变量效应。患者的基本人口统计数据包括：体重、身高、年龄、身体质量指数、体表面积、性别、人种和种族。临床实验室基线检查指标包括：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、白细胞计数、中性粒细胞绝对计数、血小板计数和肌酐清除率。疾病相关指标分别为：肿瘤类型及东部肿瘤协作组表现状态。
与mrgsolve软件包(Metrum Research Group)一起开发了一个R-Shiny应用程序，因此可以使用群体PK-PD模型来模拟不同CPX-351和“7+3”给药方案(包括研究301中的给药方案)给药后的中性粒细胞或血小板动力学，无论有无间断血小板输注。在200名具有与试验人群相似特征的患者中进行模拟，以评估在没有血小板输注或GCSF给药的情况下骨髓抑制的时间事件(见下文)。
相关的患者人口统计数据的分布与分析数据集中的分布相当。结果如下文的表2所示。
表2.PK/PD建模的人口统计学数据
PK，药代动力学；PD，药效学；SD，标准误差；BSA，体表面积；BMI，身体质量指数；CLcr，肌酐清除率；ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转氨酶；ALP，碱性磷酸酶；WBC，白细胞计数；ANC，绝对中性粒细胞计数。
表2A：人口和疾病状况
GCSF，粒细胞集落刺激因子；ECOG，东部肿瘤协作组；ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓系白血病；MDS，骨髓增生异常综合征；CR，完全缓解；CRi，完全缓解，中性粒细胞或血小板恢复不完全。NB：对于在第一个治疗周期前出现血小板减少(血小板计数<50×109/L)的患者，第1周期的数据被排除在分析之外，只有血小板计数在治疗前恢复到≥50×109/L时，才包括随后周期的数据。然而，为了进行协变量评估，使用第1周期的基线血小板计数，即使该值<50×109/L。
早期分析数据集包括137名患者的2023个血小板计数。大多数患者(n＝135；98.5％)在研究期间接受了≥1次血小板输注。
每人血小板输注的平均数(标准误差)为12(9)。当将输注入循环血小板的团块纳入血小板输注计数时，模型拟合显著改善(P<0.00001)。没有潜在协变量符合纳入标准。
表3.血小板PD参数的模型拟合
PD，药效学；SEM，均值标准误差；Circ0，基线循环血小板计数；MTT，平均通过时间(4/ktr)；Imax，最大血小板增殖抑制率；IC50，复合浓度(阿糖胞苷+柔红霉素)，在该浓度下抑制率为Imax的50％；γ，S形Imax函数的Hill系数；γT，反馈功能指数。
该模型成功地捕获了CPX-351和7+3的观测数据，参数估计精度较高。事实上，在最终的PK-PD模型中，大多数参数的估计都具有很高的精度(<35％的均值标准误差[SEM])。
没有发现影响CPX-351的PD参数的协变量，但体重被认为是影响7+3的IC50的协变量。CPX-351和7+3的基线循环血小板数的群体平均值(Cir0)相似，而CPX-351的平均通过时间(MTT)的群体平均值略短。7+3比CPX-351更强力，但CPX-351的阿糖胞苷和柔红霉素的血浆浓度远远高于7+3。
首次血小板计数<0.5×109/L的中位时间为CPX-351治疗后6.4天和7+3治疗后5.8天，观测到血小板计数<20×109/L的中位时间分别为10.8天和8.9天。CPX-351组血小板计数<20×109/L的中位持续时间(18天)长于7+3组(8天)，血小板计数<50×109/L的中位持续时间分别为22天和15天。这些结果总结在下述表3A中。
表3A：CPX-351或7+3治疗后模型模拟的血小板参数
图2A显示了最终人群PK-PD模型按治疗周期区分的视觉预测检查。
基于100个模拟数据集的视觉预测检查显示，自治疗周期开始以来，随着时间的推移，观察和模拟血小板计数的中位数与第10百分位和第90百分位之间具有相当好的一致性。对于最后的数据集，使用R Shiny应用程序模拟200名接受化疗的患者，在0、48和96小时经90分钟静脉输注100单位/m2的CPX-351(图1B)，或在研究301中使用7+3。未输注血小板的186例(93.0％)患者在96天的模拟期内达到不完全恢复(血小板计数>50×109/L)，从首次CPX-351给药到血小板计数恢复到>50×109/L的中位时间为618小时(25.8天)。间隔输注血小板(从240小时开始每96小时输注6次)的191例(95.5％)患者在96天的模拟期内达到不完全恢复(血小板计数>50×109/L)，从首次CPX-351给药到血小板计数恢复到>50×109/L的中位时间为528小时(22.0天)。
结论：一个成熟的PK-PD模型被用来描述CPX-351和7+3对AML、ALL或MDS患者血小板的影响。CPX-351对血小板计数具有快速而显著的抑制作用，其IC50估值为0.324μM。该模型解释了在化疗诱导血小板减少期间血小板输注对血小板动力学的混杂性质。最终模型成功嵌入R-Shiny应用程序中，该应用程序可用于评估不同CPX-351或7+3剂量方案和间断输注血小板后血小板减少的时间事件。这些都用来设计适当的治疗周期，用于CPX-351的LiT给药。
实施例2CPX-351和“7+3”治疗的患者中化疗诱导的中性粒细胞减少症(CIN)模型
的建立
CPX-351和7+3研究以及阿糖胞苷/柔红霉素建模如实施例1所示。
结果显示如下：
表4.GCSF剂的群体PK参数
表4.GCSF剂的群体PK参数
PK，药代动力学；GCSF，粒细胞集落刺激因子；F1，一级吸收过程的生物利用度；ka，一级吸收速率常数；F2，零级吸收过程的生物利用度；D2，fil，零级吸收过程的持续时间；KD，GCSF和GCSF受体的平衡离解常数；CV，变异系数；CL，清除率；WTKG，体重(单位：kg)；Vc，分布中心体积；kint，GCSF受体与非格拉司汀或乙二醇非格拉司汀复合物内化的一级速率常数。
群体PK-PD分析使用NONMEM版本7.3进行，通过实施一阶条件估计方法和η-ε相互作用进行的。先前开发的CPX-351或7+3(2室分布)群体PK模型用于生成患者特异性阿糖胞苷和柔红霉素浓度-时间曲线。先前报道的GCSF药物的群体PK模型(具有靶向介导药物分布的1室)用于根据个体给药史和群体平均PK参数预测外源性GCSF给药后的患者特异性浓度-时间曲线。
在化疗所致血小板减少的群体PK-PD模型中，如果患者在第一个治疗周期前绝对中性粒细胞计数(ANC)<1.0×109/L，则排除第1周期的数据；仅当治疗前ANC恢复到≥1×109/L时，才包括随后循环的数据。ANC与时间的数据由Friberg等人提出的改良成熟PK-PD模型描述。外源性粒细胞集落刺激因子(GCSF)对中性粒细胞增殖和成熟的刺激作用是由GCSF受体与外源性GCSF结合的部分所驱动的。CPX-351(或7+3)对中性粒细胞增殖的抑制是由阿糖胞苷和柔红霉素摩尔浓度之和的Imax函数驱动的。利用指数误差模型估计选择结构PK-PD模型参数的个体间变异性。先前报道的GCSF药物的群体PK模型(具有靶向介导药物分布的1室)用于根据个体给药史和群体平均PK参数预测外源性GCSF给药(非格司亭和乙二醇非格司亭)后的患者特异性浓度-时间曲线。首先采用图形筛选程序检查患者协变量与关键PK-PD模型参数之间的关系，然后采用逐步正向选择(α＝0.01)和反向消除(α＝0.001)评估协变量效应。患者的基本人口统计数据包括：体重、身高、年龄、身体质量指数、体表面积、性别、人种和种族。临床实验室基线检查指标包括：白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、白细胞计数、中性粒细胞绝对计数、血小板计数和肌酐清除率。疾病相关指标分别为：肿瘤类型及东部肿瘤协作组表现状态。开发了具有mrgsolve包(MetrumResearch Group)的R-Shiny应用程序，因此可以使用群体PK-PD模型来模拟不同CPX-351(或7+3)和GCSF给药方案给药后的中性粒细胞(或血小板)的动力学；产生了相关的患者人口统计数据的分布，与分析数据集中的分布相当。
结果：
表5.最终分析数据集中所选基线患者人口统计学和临床实验室测量的汇总统计
SD，标准误差；BSA，体表面积；ANC，绝对中性粒细胞计数；GCSF，粒细胞集落刺激因子；ECOG，东部肿瘤协作小组；ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓系白血病。
a对于在第一个治疗周期前出现中性粒细胞减少(ANC<1.0×109/L)的患者，第1周期的数据被排除在分析之外，只有ANC在治疗前恢复到≥1.0×109/L时，才包括随后周期的数据。然而，为了进行协变量评估，使用第1周期的基线ANC，即使该值<1.0×109/L。
早期分析数据集包括来自129名患者的1797例ANC观察，其中43例(33.3％)在研究期间至少接受过一次GCSF治疗。加入外源性GCSF对中性粒细胞增殖和成熟促进作用显著改善模型拟合(P<0.00001)。在协变量评估中，平均通过时间与基线ANC之间呈强负相关(P<0.00001)；没有其他潜在协变量符合纳入标准。在模型开发的后期阶段，Imax估计为1.05，随后固定为1，从而使目标函数的最小值略微增加了4.5个单位。
表6.中性粒细胞PD参数的模型拟合
PK，药代动力学；PD，药效学；SEM，均值标准误差；Circ0，基线ANC；MTT，平均通过时间(4/ktr)；ANC，绝对中性粒细胞计数；Imax，中性粒细胞增殖的最大抑制率；IC50，抑制率为Imax的50％的复合浓度(阿糖胞苷+柔红霉素)；γT，反馈功能指数；Stim1，与外源性GCSF结合的GCSF受体部分刺激中性粒细胞增殖的斜率参数；Stim2，与外源性GCSF结合的GCSF受体部分刺激中性粒细胞成熟的斜率参数；ω2，个体间变异性；CV，变异系数；σ2，残余变异性；SD，标准差。
PK-PD模型的参数估计精度高(<26％的均值标准误差)。估计CPX-351和7+3在治疗前的群体平均值Circ0相似，而CPX-351相对7+3在成熟期的群体平均值稍长。7+3比CPX-351更强力。在模型中加入GCSF效应显著提高了模型拟合度。
CPX-351(8.3天)相对7+3治疗(7.4天)，观测到首次血中性粒细胞计数<0.5×109/L的中位时间较晚。中性粒细胞计数<0.5×109/L的中位持续时间在CPX-351组(23天)长于7+3组(14天)。CPX-351和7+3的中性粒细胞计数中位数最低值均远低于0.2×109/L。这些结果总结在下述表6A中。
表6A：CPX-351或7+3治疗后模型模拟的中性粒细胞参数
图2B显示了最终人群PK-PD模型按治疗周期分层的视觉预测检查。基于100个模拟数据集显示，自治疗周期开始以来，随着时间的推移，观察和模拟ANC的中位数与第10百分位和第90百分位之间具有相当好的一致性。使用R Shiny应用程序模拟200名接受化疗的患者，在0小时、48小时和96小时通过90分钟静脉输注100单位/m2CPX-351(图1C)。未经GCSF治疗的172例(86％)患者在96天的模拟期内恢复到ANC>1.0×109/L，从首次CPX-351给药到ANC>1.0×109/L的中位时间为788小时(32.8天)。经GCSF治疗(240、360和480小时皮下给予480μg非格司亭)患者在96天的模拟期内恢复到ANC>1.0×109/L，从首次CPX-351给药到ANC>1.0×109/L的中位时间为730小时(30.4天)。
结论：一个成熟的PK-PD模型被用来描述CPX-351和7+3对AML、ALL或MDS患者ANC的影响。CPX-351对ANC有快速而最大的抑制作用(Imax＝1)，估计IC50为24.9μM。该模型解释了在CIN期间GCSF同时治疗对中性粒细胞动力学的混杂性质。最终模型成功嵌入R-Shiny应用程序中，该应用程序可用于评估不同CPX-351或7+3剂量方案后中性粒细胞减少的时间事件。CPX-351的骨髓抑制作用与7+3在其骨髓抑制持续时间和中性粒细胞计数<0.5×109/L的时间上有所不同。CPX-351首次检测骨髓抑制的中位时间比7+3晚1-2天。此外，CPX-351的骨髓抑制作用的中位持续时间比7+3的更长。这些结果可能对接受CPX-351治疗的AML患者的临床监测方案具有指导意义。这些都用来设计适当的治疗周期，用于CPX-351的LIT给药。
实施例3
CPX-351替代给药方案的模拟
低剂量/方案的骨髓抑制曲线模拟：
·第1+5天；各种剂量<100单位/m2
·第1+8天；各种剂量<100单位/m2
·第1+8+15天；各种剂量<100单位/m2
·其它方案；各种剂量<100单位/m2
使用实施例1和2中描述的PK/PD模型进一步检查细胞周期时间和Vyxeos治疗效果。
中性粒细胞绝对计数(ANC)的模拟结果：使用先前开发的中性粒细胞绝对计数的机械PK/PD模型进行模拟。图8显示了CPX-351给药后ANC低于500/uL的时期。ANC<500/uL的持续时间随剂量增加而延长。根据治疗方案的不同，给药剂量的持续时间可能不同。图中还显示了Vyxeos标准第1天、第3天和第5天方案或7+3治疗后ANC抑制的持续时间，其中Vyxeos显示ANC抑制的持续时间长于7+3。这种较长时间的抑制与临床观察一致。
血小板计数模拟结果：使用先前开发的血小板计数的机械PK/PD模型进行模拟。在模拟过程中，未输注血小板，起始血小板计数约为10000/uL。图9A和9B显示了CPX-351给药后血小板计数低于50000或20000/uL的时期。血小板抑制的持续时间随剂量增加而延长。根据治疗方案的不同，给定剂量的持续时间可能不同。图中还显示了Vyxeos标准第1天、第3天和第5天方案或7+3治疗后血小板抑制的持续时间，其中Vyxeos显示ANC抑制的持续时间长于7+3。这种较长时间的抑制与临床观察一致。此外，Vyxeos第1、3、5天方案比起其它方案产生的抑制期最长(<20000/uL)。
血小板计数模拟结果：该数据似乎是第一次观察到血小板计数低于某一阈值水平(其与治疗方案无关)。相反，它与药物的性质和剂量有关。Vyxeos治疗的结果比7+3治疗晚。随着Vyxeos剂量的增加，观察血小板计数<20000/uL的中位开始时间接近258小时(第一次给药后第10-11天)。随着Vyxeos剂量的增加，观察血小板计数<50000/uL的中位开始时间接近154小时(第一次给药后第6-11天)。对于7+3，观察血小板计数<20000/uL的中位开始时间约为200小时(治疗开始后第8-9天)。对于7+3，观察血小板计数<50,000/uL的中位开始时间约为139小时(治疗开始后第5-6天)。结果示于图10A和10B。
中性粒细胞的模拟结果：这一数据似乎是首次观察到ANC低于某一阈值(与药物性质和剂量有关)。Vyxeos治疗发生中性粒细胞减少比7+3治疗晚，但持续更长。随着Vyxeos剂量的增加，观察ANC<500/uL的中位开始时间接近200小时(第一次给药后第8-9天)。对于7+3，观察ANC<500/uL的中位开始时间约为178小时(治疗开始后第7-8天)。结果示于图11。
实施例4CPX-351和维奈托克在体外白血病模型中表现出协同作用
为了评价CPX-351与维奈托克联合应用的细胞毒性，在15例1代(P1)人急性髓细胞白血病(AML)模型中对不同的药物：药物组合进行细胞活力测定。
所采用的研究类型和持续时间为使用原发性白细胞减少症衍生的AML细胞的体外细胞杀伤试验，采用96孔板形式，90孔，6天培养，Cell Titer Glo活力终点以及IC50。
使用的AML模型是CTG-2226,CTG-2227,CTG-2228,CTG-2231至CTG-2234,CTG-2236,CTG-2237,CTG-2238,CTG-2242,CTG-2243,CTG-2251,CTG-2255,和CTG-2299。记录每个细胞系的IDH1/2状态，一些是野生型，而另一些是IDH1或IDH2突变型。在96孔板上，在富集培养基中，以20000细胞/100ul/well的密度接种AML细胞。根据实验设计，在第0天将治疗剂添加到孔中，并进行细胞铺板，体积为100ul/孔，使总体积达到200ul/孔。
CPX-351和维奈托克分别单独测试(100μm)和组合测试，如下表7所示：
表7：CPX-351+维奈托克在AML细胞模型中的筛选
以阿糖胞苷(5000nM)浓度为阳性对照，培养基+载剂为阴性对照。平板保存在37℃/5％CO2培养箱中。培养基在测试药物的6天培养期内不更换。第6天，用Cell Titer Glo法检测细胞活力。
Cell Titer Glo测定：将培养箱中的板取出，并平衡至室温30分钟。向孔中加入100ulCell Titer Glo，并将平板保持在平板摇床上混合2分钟。让板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。使用Tecan平板阅读器记录发光。
数据分析数据报告为不同药物浓度下RLU单位的变化，因为发光读数与细胞活力成正比。
前7种细胞的结果都显示出很强的协同作用。这可能是由于培养过程中维奈托克的浓度较高，因此正在进行较低浓度的测试。其余8种细胞模型的结果显示，Vyxeos和维奈托克联合应用对7种细胞模型有协同或加成作用，只有一种显示拮抗作用。图12和13分别显示了CTG-2226和CTG-2233细胞系的IC50变化。
实施例5CPX-351和维奈托克的临床实验
CPX-351低强度治疗(LIT)加维奈托克的1b期试验作为AML患者的一线治疗，这些患者不符合接受强化化疗的条件。
主要目的是确定CPX-351和维奈托克对那些不符合强化化疗(ICT)条件的新诊断为急性髓系白血病(AML)患者给药时，最大耐受剂量(MTD)。此外，还需确定这种组合的安全性。
次要目标是对效果进行初步评估，包括完全缓解(CR)、完全缓解伴血液学不完全恢复(CRi)、综合完全缓解率(CRc:CR+CRi)、总有响应率(ORR；CR+CRi+部分应答[PR])和有CR或CRi记录的对象最小残留疾病(MRD)状态(阴性/阳性)的评估。本研究还测定了CPX-351和维奈托克联合时的药代动力学(PK)。
还将探讨研究治疗首次给药后1年的缓解期(DOR)、总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)。
研究将包括2个阶段：剂量递增阶段和扩大阶段，所有对象将接受CPX-351和维奈托克的联合治疗。在剂量递增阶段，将采用3+3设计，并将不符合标准ICT条件的24名新诊断AML对象纳入研究，在每个队列中使用CPX-351与400mg维奈托克的逐步剂量递增的组合确定联合用药的MTD。
在确定CPX-351和维奈托克联合用药的MTD后，扩大阶段将从另外20名接受联合用药治疗的对象开始，以根据形态学评估和MRD确定初始缓解率。扩大阶段将包括毒性过度和无效的停止规则。
对对象进行安全性随访(治疗结束后1个月)，并每2个月(±2周)进行一次生存期随访(第一次给药后1年)。每个周期结束时，将评估每个对象的反应。具有CR、CRi或PR的对象将在治疗医生认为合适的情况下，提供总共4个周期的CPX-351和维奈托克。2个周期后NR(无反应)的对象将停止治疗。完成4个疗程的对象将由研究者根据机构指南自行管理。
在每个周期中，CPX-351将在第1天和第3天给药，维奈托克将在第2天到第21天给药。在剂量递增阶段的第2个周期第3天，在输注CPX-351期间，将在研究现场给予维奈托克，以进行PK评估。
PK研究的采血将在剂量递增阶段的所有剂量队列的第一个和第二个治疗周期中进行。对于在研究现场接受第3天和第4天护理的对象，也将在扩大阶段(Expansion Phase)进行稀疏PK取样的采血。在扩大阶段的第1个周期第3天，在输注CPX-351期间，将在研究现场给予维奈托克，以进行PK评估。
MTD的剂量递增和定义。剂量递增阶段将采用3+3设计来确定DLT和MTD，如下所示。前3名对象将接受1级剂量治疗。如果这被认为是安全的(见下面的细节)，那么剂量递增将按以下步骤进行：
剂量递增算法：如果前3个剂量水平可评估的对象均未经历DLT，则另3名对象将在下一剂量水平(剂量递增)接受治疗。如果前3个可评估对象中有1人经历DLT，则将以相同剂量(总共6名对象在一定剂量水平下)进行治疗。如果一个剂量水平的6名可评估对象中有1名经历了DLT，那么接下来的3名对象将在下一个剂量水平(剂量递增)接受治疗。如果前3个可评估对象中有2个或更多的对象在某一剂量水平上经历了DLT，则不会有其他对象在该剂量水平或更高剂量水平上接受治疗。如果这6个可评估对象中有2个或更多的对象经历了DLT，则不会有其他对象在该剂量水平或更高剂量水平上接受治疗。
MTD确定算法：如果3名对象中有≥2名或6名对象中有≥2名对象在1级剂量(起始剂量)经历了DLT，则研究将停止，不会确定MTD。否则，MTD将被确定为3名可评估对象中的0名或6名可评估对象中的1名经历DLT的最高剂量水平。如果这是4级剂量，则最大给药剂量为4级剂量，在本研究中，4级剂量将被视为MTD。DLT观察期为开始治疗后第1天至第49天，最短观察期为28天。有资格进入第二个周期的对象，或已经转到替代疗法的对象，可能有一个缩短的DLT观察期(即，少于49天)。由于疾病相关死亡而未完成整个治疗周期的对象，或因与药物作用无关的原因退出研究的对象，以及没有经历过DLT的对象，将不能评估DLT。将替换这些对象。Jazz医疗和临床团队和研究人员将定期召开电话会议，大约每3周召开一次，以审查安全数据(以下简称安全评估委员会[SAC])。SAC还将在每个剂量队列完成时召开会议，以确定1)是否将对下一个队列进行剂量递增；2)当前剂量水平需要额外评估；3)MTD已达到；或4)研究是否将停止。为了降低潜在肿瘤裂解综合征的风险，在第一个周期中，维奈托克的剂量将在第2天到第4天增加，然后在第5天到第21天以目标剂量进行治疗。在随后的周期中，维奈托克将在第2天到第21天以完全靶剂量给药。
主要纳入标准(方案正文中提供了完整清单)
·对象必须是根据世界卫生组织(WHO)标准经组织学证实的新诊断AML患者
不符合标准ICT条件的对象定义：
·每位对象必须符合以下标准，所述标准将他/她表征为在参加研究的第一天治疗前21天内不符合接受ICT的条件：
ο≥75岁
或
ο年龄≥18至74岁，且符合至少1项与不适合进行ICT相关的标准，如下所示：
-东部合作肿瘤小组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)表现状态为2-3；
-需要治疗的充血性心力衰竭(CHF)的心脏史或左心室射血分数(LVEF)≤50％。
-肺内一氧化碳弥散量(DLCO)≤65％或1秒用力呼气量(FEV1)≤65％；
-肌酐清除率(CrCl)≥30mL/分钟至<45mL/分钟，由Cockcroft-Gault公式计算；
-中度肝损伤，总胆红素>1.5至≤3.0×正常上限(ULN)；或，
-医生认为与常规的强化化疗不相容的其他合并症，在研究注册前必须经过研究医学监督的审查和批准。
其它标准：
此外，所有对象必须符合以下标准：
·如果对象年龄≥75岁，则ECOG表现状态必须为0-2。
·对象必须有足够的肾功能，如CrCl≥30mL/分钟所示(通过Cockcroft-Gault公式计算或通过24小时尿液采集测量)。
·对象必须具有足够的肝功能，具体表现为：
ο天冬氨酸转氨酶(AST)≤3.0×ULN*
ο丙氨酸转氨酶(AST)≤3.0×ULN*
ο胆红素≤1.5×ULN(年龄<75岁的对象可能胆红素≤3.0×ULN)*
*除非被认为是由于白血病器官受累。
·女性对象必须是绝经后，定义为：
ο年龄>55岁，无月经≥2年，无其他医疗原因。
ο或
ο年龄≤55岁，无月经≥12个月，无其他医疗原因，且促卵泡激素水平>40IU/L；
ο或
ο永久性手术绝育(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术)；
或
·从研究第1天开始至最后一剂研究治疗后至少6个月，具有生育能力的妇女至少实施一种方案规定的节育方法。
·有生育能力的妇女必须进行妊娠试验，结果为阴性：
ο在第一次研究给药前14天内获得的血清样本进行预处理时，以及
ο在给药第1周期第1天获得的尿样之前，如果获得血清妊娠试验结果后>7天。
ο预处理时进行临界妊娠试验的对象必须在3天后进行血清妊娠试验，以记录持续缺乏阳性结果。
·性活跃的男性对象必须同意，从研究第1天到最后一剂研究治疗后至少6个月，实施方案规定的避孕方法。男性对象必须同意从最初的研究治疗给药到最后一次研究治疗给药后至少6个月内不捐献精子。
·对象的白细胞计数必须≤25×109/L(注：接受羟脲给药或经历白细胞去除术治疗性细胞减少的对象将被视为合格)。
主要排除标准(方案正文中提供了完整清单)
符合以下任何标准的对象将被排除在研究之外：
·对象的ECOG表现状态>3，不考虑年龄。
·对象之前曾接受过任何AML治疗，但羟基脲除外，羟基脲在开始治疗/首次服用CPX-351之前是允许的。(注：除阿糖胞苷或柔红霉素外，允许对骨髓增生异常综合征进行预先治疗。)
·对象具有良好的风险细胞遗传学((t8；21)、inv(16)、t(16；16)或t 15；17)核型异常)，如国家综合癌症网络(NCCN)指南2.2014版AML分类
·对象先前患有骨髓增生性肿瘤(MPN)，包括骨髓纤维化、特发性血小板增多症、真性红细胞增多症或慢性粒细胞白血病(CML)伴或不伴BCR-ABL 1易位和AML伴BRC-ABL 1易位。
·对象患有急性早幼粒细胞白血病(APL)。
·对象已知中枢神经系统(CNS)与AML有关。
·对象已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(由于抗逆转录病毒药物和维奈托克之间潜在的药物相互作用)。如果当地指南或机构标准要求，HIV检测将在预处理时进行。
已知对象乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染呈阳性。(不排除非活动性肝炎携带者状态或抗病毒药物[非排他性药物]的低病毒性肝炎滴度。)
测试药物，剂量和给药方式：
CPX-351是一种无菌、无防腐剂的紫色冻干团块，一次性使用。每瓶CPX-351含有44毫克柔红霉素和100毫克阿糖胞苷。重组后(最终稀释前)，每毫升含有2.2毫克柔红霉素和5毫克柔红霉素阿糖胞苷。CPX-351静脉输注约90分钟。维奈托克有3种强度，每日一次随餐随水口服：
·100mg片剂呈长方形，双凸形，淡黄色薄膜包衣片，一面有“V”凹陷，另一面有“100”凹陷。
·50mg片剂呈长方形，双凸形，灰褐色薄膜包衣片，一面有“V”凹陷，另一面有“50凹陷。”
·10mg片剂呈圆形，双凸形，淡黄色薄膜包衣片，一面有“V”凹陷，另一面有“10凹陷。”
Claims (20)
1.一种包含CPX-351作为唯一活性成分的药物组合物，其提供柔红霉素和阿糖胞苷以用于治疗不符合标准强化化疗条件的对象(ISICT对象)的血液增生性疾病的治疗周期，该治疗周期包括在该治疗周期的过程中给予所述组合物以递送少于300mg/m2的阿糖胞苷。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述治疗在所述治疗周期的过程中递送少于250mg/m2的阿糖胞苷。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述治疗周期递送阿糖胞苷的日剂量小于或等于135mg/m2/天且由2天组成。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以第1天和第3天或第1天和第5天或第1天和第8天的间隔给予，总共不超过2天。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物递送日剂量小于32mg/m2/天的阿糖胞苷且治疗周期由3天或更少天数组成。
6.如权利要求1所述的组合物，在不到3小时内静脉给予。
7.如权利要求1-5中任一权利要求所述的组合物，其中所述方案还包括给予已被证明对治疗白血病有效的药剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中该药剂是BCL-2抑制剂或低甲基化剂。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述药剂为吉妥单抗、米哚妥林、维奈托克或恩西地平。
10.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中该血液增生性疾病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或急性早幼粒细胞白血病(APL)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性肿瘤(MPN)。
11.如权利要求7所述的组合物，其中该血液增生性疾病是AML、ALL、CLL、APL、MDS或MPN。
12.一种治疗ISICT对象中的血液增生性疾病的方法，该方法包括向所述对象给予包含CPX-351作为唯一活性成分的药物组合物，所述药物组合物在治疗周期中提供柔红霉素和阿糖胞苷，所述治疗周期包括在所述治疗周期的过程中递送少于300mg/m2的阿糖胞苷。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗在所述治疗周期的过程中提供少于250mg/m2的阿糖胞苷。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述治疗周期递送阿糖胞苷的日剂量小于或等于135mg/m2/天且由2天组成。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物以第1天和第3天或第1天和第5天或第1天和第8天的间隔给予，总共不超过2天。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物递送小于32mg/m2/天的阿糖胞苷的日剂量且治疗周期由3天或更少天数组成。
17.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物在不到3小时内静脉给予。
18.如权利要求12-17中任一权利要求所述的方法，其中所述方案还包括给予已被证明对治疗白血病有效的药剂。
19.如权利要求12-17中任一项的方法，其中该血液增生性疾病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或急性早幼粒细胞白血病(APL)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性肿瘤(MPN)。
20.如权利要求18所述的方法，其中该血液增生性疾病是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或急性早幼粒细胞白血病(APL)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性肿瘤(MPN)。
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