BR112021005539A2 - tratamento de baixa intensidade de transtornos hematológicos - Google Patents
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Abstract
TRATAMENTO DE BAIXA INTENSIDADE
DETRANSTORNOS HEMATOLÓGICOS.
A presente invenção refere-se a composições e métodos para tratar
pacientes com transtornos proliferativos hematológicos que são
inelegíveis para tratamento com quimioterapia intensiva padrão usando
tratamento de baixa intensidade com CPX-351, uma composição lipossômica
de daunorrubicina e citarabina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DE BAIXA INTENSIDADE DE TRANSTORNOS HEMATOLÓGICOS". Referência Cruzada a Pedido Relacionados
[0001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/736.393, depositado em 25 de setembro de 2018, e ao Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/772.372, depositado em 28 de novembro de 2018, cujas descrições são incorporadas ao presente documento a título de referência na íntegra. Campo Técnico
[0002] A presente invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de pacientes que são inelegíveis para o tratamento com quimioterapia convencional. Mais particularmente, a invenção refere-se ao tratamento de condições hematológicas que são suscetíveis ao tratamento com combinações de análogos de citidina e antraciclinas. Antecedentes da Técnica
[0003] Quimioterapias combinadas que compreendem análogos de citidina e agentes de antraciclina foram bem estudadas para o tratamento contra vários cânceres ou transtornos proliferativos hematológicos. Coquetéis de fármacos de análogos de citidina, citarabina e uma antraciclina, tal como a daunorrubicina, demonstram alguma eficácia em pacientes com neoplasias hematológicas. Consulte, por exemplo, Tallum et al., Blood 106: 2243 (2005).
[0004] A citarabina (citosina arabinosídeo, Ara-C ou 1-β-D- arabinofuranosilcitosina) é um agente antineoplásico específico para a fase do ciclo celular que afeta as células predominantemente durante a fase S da divisão celular. Intracelularmente, a citarabina é convertida em citarabina-5'-trifosfato (ara-CTP), o qual é o metabólito ativo. O mecanismo de ação não é completamente compreendido, mas parece que o ara-CTP atua principalmente por meio de inibição da DNA polimerase. A incorporação em DNA e RNA também pode contribuir para a citotoxicidade da citarabina. A citarabina é citotóxica para uma ampla variedade de células de mamíferos em proliferação em cultura.
[0005] O cloridrato de daunorrubicina é o sal cloridrato de um antibiótico citotóxico de antraciclina produzido por uma cepa de Streptomyces coeruleorubidus. A daunorrubicina possui atividade antimitótica e citotóxica por meio de uma série de mecanismos de ação propostos. A daunorrubicina forma complexos com o DNA por meio de intercalação entre pares de bases. Ele inibe a atividade da topoisomerase II ao estabilizar o complexo de DNA-topoisomerase II, evitando a porção de religação da reação de ligação-religação que a topoisomerase II catalisa. O resultado é rupturas de DNA fita simples e dupla. A daunorrubicina também pode inibir a atividade da polimerase, afetar a regulação da expressão gênica e produzir danos por radicais livres ao DNA. A daunorrubicina possui um efeito antitumoral contra um amplo espectro de tumores animais, enxertados ou espontâneos.
[0006] Desde 1973, a citarabina combinada com uma antraciclina possui sido a terapia de primeira linha padrão para leucemia mieloide aguda (Acute Myelogenous Leucemia, AML), contra a qual outros regimes são comparados. Até recentemente, o padrão de tratamento para AML era uma combinação de citarabina e daunorrubicina administrada no regime clássico de "7 + 3", com a citarabina administrada durante 7 dias consecutivos e a daunorrubicina nos primeiros 3 destes 7 dias consecutivos. A adição de outros agentes, tais como 6-tioguanina ou etoposídeo, e mudanças na dose ou esquema de administração foram estudados para melhorar os resultados, mas embora ganhos incrementais tenham sido feitos, o uso de antraciclina e citarabina durante 40 anos permaneceu a base para tratamento de indução padrão em AML.
[0007] Em 2017, o Vyxeos (também conhecido como "CPX-351" e usado indistintamente no presente documento), uma combinação lipossômica de dose fixa de citarabina e daunorrubicina em uma proporção de 5:1 que fornece a proporção administrada ao paciente ao longo do tempo foi aprovado pela FDA para o tratamento de adultos com dois tipos de leucemia mieloide aguda (AML) de alto risco: AML relacionada à terapia recém-diagnosticada (AML-t) ou AML com alterações relacionadas à mielodisplasia (AML-MRC). O CPX-351 mostrou uma melhora significativa na sobrevida global destes pacientes comparado com a terapia 7 + 3 padrão. Os resultados de estudos clínicos anteriores também mostraram resultados favoráveis para o tratamento de outras leucemias ou transtornos hematológicos, tais como síndromes mielodisplásicas (MyeloDysplastic Syndromes, MDS) e determinadas leucemias/linfomas linfoblásticos.
[0008] Infelizmente, em virtude da idade e/ou comorbidades, muitos pacientes com doenças hematológicas malignas são inelegíveis para receber quimioterapia intensiva padrão (Intensive ChemoTherapy, ICT), ou seja, pacientes ou indivíduos ISICT, incluindo aproximadamente 50% dos pacientes com AML. As terapias padrão para estes pacientes ISICT são agentes hipometilantes (HMAs) e citarabina em dose baixa (LDAC). No entanto, a atividade do agente individual de HMAs e LDAC é desanimadora, com taxas de resposta inferiores a cerca de 20% e uma sobrevida global mediana de apenas 7-10 meses.
[0009] Reconhecendo que permanece uma necessidade de alcançar uma eficácia aprimorada para pacientes ISICT, os presentes inventores identificaram uma terapia de baixa intensidade (Low-Intensity Therapy, LIT) de CPX-351 para uso nestes pacientes que são inelegíveis para quimioterapia intensiva padrão. Além disso, tal terapia LIT fornece um perfil mielossupressor que permite que ela seja combinada com outros agentes menos intensos adequados para estas populações de pacientes.
Descrição da Invenção
[00010] A presente invenção supera as deficiências no estado da técnica ao fornecer uma terapia de baixa intensidade (LIT) de CPX-351 que é adequada para administração a pacientes que não são elegíveis para quimioterapia intensiva padrão (pacientes ISICT). Além disso, a LIT com CPX-351 fornece um perfil mielossupressor que permite que ela seja combinada com outros agentes que se mostraram eficazes no tratamento de leucemias ou outras doenças proliferativas hematológicas, tal como síndrome mielodisplásica (MDS).
[00011] No presente documento, é fornecido um método para tratar câncer ou um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo ISICT, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que compreende uma proporção molar fixa de 5:1 de citarabina e daunorrubicina, isto é, CPX-351, em que a citarabina e a daunorrubicina estão estavelmente associadas a um ou mais veículos de distribuição. O encapsulamento nestes veículos de distribuição permite que dois ou mais agentes sejam distribuídos ao local da doença de uma forma coordenada, deste modo, assegurando que os agentes estarão presentes no local da doença em uma proporção não antagonista. Este resultado será alcançado quer os agentes sejam coencapsulados em veículos de distribuição ou encapsulados separadamente em veículos de distribuição administrados, de modo que proporções não antagonistas sejam mantidas no local da doença. A farmacocinética (PK) da composição é controlada pelos próprios veículos de distribuição, de modo que a distribuição coordenada seja alcançada (contanto que a PK dos sistemas de distribuição seja comparável). Em uma modalidade específica, a composição farmacêutica que compreende uma proporção molar fixa de 5:1 de citarabina e daunorrubicina é CPX-351, descrita nas Patentes Norte-Americanas Nos 7.238.367; 7.744.921; 7.850.990;
8.022.279; 8.092.828; 8.431.806; 8.518.437; 9.271.931; 10.028.912; e
10.166.184; todas as quais são incorporadas ao presente documento a título de referência na íntegra para qualquer finalidade.
[00012] Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica que compreende uma proporção molar fixa de 5:1 de citarabina e daunorrubicina é administrada uma ou duas vezes por semana. Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica que compreende uma proporção molar fixa de 5:1 de citarabina e daunorrubicina é administrada continuamente durante até 12 meses ou até 24 meses.
[00013] Em uma modalidade, a dita composição farmacêutica que compreende uma proporção molar fixa de 5:1 de citarabina e daunorrubicina é administrada em uma dose de citarabina de menos de 32 mg/m2/dia ou menos de 24 mg/m2/dia.
[00014] Em determinadas modalidades, é fornecido um método para tratar um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo ISICT, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente um regime de tratamento com CPX-351 de baixa intensidade.
[00015] Em uma modalidade, um tratamento de baixa intensidade com CPX-351 compreende administrar CPX-351 por via intravenosa em 30 minutos a 3 horas. Em modalidades específicas, o CPX-351 é administrado por via intravenosa em 90 minutos ou menos. Em modalidades específicas, o CPX-351 é administrado por via intravenosa em cerca de 90 minutos. Em determinadas modalidades, o CPX-351 é administrado uma ou duas vezes por semana. Em determinadas outras modalidades, o CPX-351 é administrado em uma dose de citarabina de menos de 32 mg/m2/dia ou menos de 24 mg/m2/dia. De preferência, o CPX-351 é administrado em uma dose de citarabina de menos de 24 mg/m2/dia.
[00016] Uma modalidade da presente invenção é um método para tratar um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo inelegível para quimioterapia intensiva padrão, em que o câncer ou transtorno proliferativo hematológico é um câncer hematológico avançado. Em algumas modalidades, o câncer hematológico avançado é leucemia linfocítica aguda (Acute Lymphocytic Leucemia, ALL), leucemia mieloide aguda (AML) ou leucemia promielocítica aguda (Acute Promyelocytic Leucemia, APL). Em outras modalidades, o câncer ou transtorno proliferativo hematológico é um transtorno proliferativo hematológico. Em modalidades específicas, o transtorno proliferativo hematológico é a síndrome mielodisplásica (MDS) ou neoplasia mieloproliferativa (MyeloProliferative Neoplasm, MPN).
[00017] Em algumas modalidades, o indivíduo inelegível para quimioterapia intensiva padrão nunca foi submetido a um regime anticâncer anterior. Em algumas modalidades, o indivíduo não elegível para quimioterapia intensiva padrão não recebeu quimioterapia intensiva anteriormente. Em algumas modalidades, o indivíduo inelegível para quimioterapia intensiva padrão foi submetido anteriormente a pelo menos um regime anticâncer.
[00018] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo ISICT, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente ISICT um tratamento com CPX-351 de baixa dose, em que a dita composição é administrada antes do dito paciente receber qualquer quimioterapia.
[00019] Em outra modalidade, o tratamento dos ditos indivíduos inelegíveis para quimioterapia intensiva padrão é administrado em regime ambulatorial ou como um tratamento domiciliar.
[00020] Em outra modalidade, é fornecido um método para reduzir a toxicidade da terapia com citarabina/antraciclina administrada a um paciente inelegível para quimioterapia intensiva padrão ao administrar ao dito paciente um tratamento com CPX-351 de baixa intensidade. Em algumas modalidades, a redução na toxicidade é medida como uma redução nas toxicidades não hematopoiéticas tais como, por exemplo, mucosite ou alopecia. Uma redução em tais toxicidades pode, por sua vez, levar a uma redução na hospitalização, cuidados de suporte, morbidade e/ou uma redução na mortalidade por indução, particularmente em pacientes com mais de 60 anos de idade e mais especificamente em pacientes com mais de 75 anos.
[00021] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar um transtorno proliferativo hematológico pós-remissão em um indivíduo ISICT, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente um tratamento com CPX-351 em baixa dose, em que a dita composição é administrada em menos de 18 meses, ou menos de 12 meses, ou menos de 6 meses após um ou mais tratamentos iniciais. Em determinadas modalidades, o dito um ou mais tratamentos iniciais compreende um agente hipometilante ou arabinosídeo de citosina em baixa dose.
[00022] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar o transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo ISICT, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente um tratamento com CPX-351 de baixa intensidade, em que o dito tratamento fornece um efeito terapêutico que é maior do que aquele alcançado com o padrão atual de tratamento para o dito transtorno hematológico proliferativo em um paciente ISICT. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é medido como um aumento na taxa de remissão completa. Em outras modalidades, o efeito terapêutico é medido como o prolongamento da duração da remissão completa e/ou prolongamento do tempo para a progressão e/ou prolongamento da sobrevida.
[00023] Em outra modalidade, é fornecido um método para melhorar a segurança dos tratamentos com citarabina/antraciclina em uma população de pacientes ISICT, o dito método compreendendo administrar CPX-351 menos de 3 vezes em uma semana e em que a dose de CPX-351 é menor do que 24 mg/m2/dia. Em algumas modalidades, a segurança melhorada é medida como uma redução nas toxicidades não hematopoiéticas. Em modalidades específicas, as toxicidades não hematopoiéticas são mucosite e/ou alopecia.
[00024] Em cada uma das modalidades da invenção, o método pode incluir ainda administrar um agente hipometilante ou outro agente mostrado eficaz no tratamento de leucemias.
[00025] Em modalidades específicas, um método da invenção compreende ainda administrar um agente aprovado para uso em uma malignidade ou transtorno hematológico. O agente aprovado para uso em uma malignidade ou transtorno hematológico pode, por exemplo, porém sem limitações, ser selecionado a partir de mylotarg, midostaurina, Venetoclax ou idhifa.
[00026] Em modalidades adicionais, é fornecido no presente documento um método de tratamento de um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo inelegível para quimioterapia intensiva, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente um tratamento com CPX-351 de baixa intensidade, em que o CPX-351 é administrado por via intravenosa em uma dose de citarabina de menos de 32 mg/m2/dia em menos de 3 horas e em que o CPX-351 é administrado não mais do que duas vezes por semana. Em uma outra modalidade, o tratamento é administrado como uma terapia de primeira linha.
[00027] Em determinadas modalidades, é fornecido no presente documento um método de terapia de primeira linha para tratar um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo inelegível para quimioterapia intensiva, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente um tratamento com CPX-351 de baixa intensidade, em que o CPX-351 é administrado por via intravenosa em uma dose de citarabina de menos de 32 mg/m2/dia em menos de 3 horas e em que o CPX-351 é administrado não mais do que duas vezes por semana.
Breve Descrição dos Desenhos
[00028] A Figura 1A é um esquema de um modelo PK/PD usado para mielossupressão.
[00029] As Figuras 1B e 1C mostram um sumário dos Modelos PK e PK-PD populacionais.
[00030] A Figura 1D mostra uma representação esquemática da estratégia de modelagem.
[00031] As Figuras 2A e 2B mostram a verificação visual preditiva estratificada pelo ciclo de tratamento para o modelo PK-PD populacional final.
[00032] A Figura 3A mostra a contagem de plaquetas em função do tempo durante o tratamento com CPX-351.
[00033] As Figuras 3B e 3C mostram os gráficos de qualidade de ajuste (Goodness-Of-Fit, GOF): Modelo PK-PD final de CPX-351 para plaquetas.
[00034] A Figura 4 mostra a Verificação Preditiva Visual (Visual Predictive Check, VPC): Modelo PK-PD final de CPX-351 para plaquetas.
[00035] A Figura 5 mostra a ANC em função do tempo durante tratamento com CPX-351.
[00036] As Figuras 6A e 6B mostram os gráficos de GOF: Modelo PK-PD de base de CPX-351 para neutrófilos.
[00037] A Figura 7 mostra o VPC (verificações preditivas visuais): Modelo PK-PD final de CPX-35 para neutrófilos.
[00038] A Figura 8 mostra a duração de ANC para uma determinada faixa de dose de CPX-351.
[00039] As Figuras 9A e 9B mostram a duração da contagem de plaquetas para uma determinada faixa de dose de CPX-351.
[00040] As Figuras 10A e 10B mostram a primeira vez de diferentes contagens de plaquetas usando diferentes regimes de dosagem.
[00041] A Figura 11 mostra a primeira vez de diferentes ANCs usando diferentes regimes de dosagem.
[00042] As Figuras 12 e 13 mostram a variação na IC50 para as linhagens de células CTG-2226 e CTG-2233, respectivamente. Modos de Realização da Invenção
[00043] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações citados no presente documento são incorporados a título de referência na íntegra. Se uma definição apresentada nesta seção for contrária ou de outra forma inconsistente com uma definição apresentada nas patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações que são incorporadas ao presente documento a título de referência, a definição apresentada nesta seção prevalece sobre a definição que é incorporada ao presente documento a título de referência. Definições
[00044] Conforme usado no presente documento, "um" ou "uma" significa "pelo menos um(a)" ou "um(a) ou mais".
[00045] As abreviaturas usadas no presente documento incluem: PK, farmacocinética; PD, farmacodinâmica; CMT, compartimento; Ap, quantidade periférica de fármaco; Vp, volume periférico de distribuição; CLd, clearance de distribuição; k0, constante de taxa de grandeza 0; Ac, quantidade central de fármaco; Vc, volume central de distribuição; CL, clearance; GCSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; SC, subcutâneo; F, biodisponibilidade; ka, constante de taxa de absorção de primeira grandeza; D, dose; CL, clearance; KD, constante de dissociação em equilíbrio para GCSF e receptor R de GCSF, proporção de acúmulo; Kint, constante de taxa de primeira grandeza para internalização do receptor de GCSF em complexo com filgrastim ou pegfilgrastim; kD, constante de dissociação; IV, intravenoso; ANC, contagem absoluta de neutrófilos.
[00046] Por "terapia de baixa intensidade", "tratamento de baixa intensidade, "LIT" ou "tratamento em baixa dose" ou "terapia em baixa dose" entenda-se a inclusão de uma dose individual mais baixa e/ou menos dosagens no esquema de dosagem. (Por exemplo, um esquema semanal ou mensal, tal como um tratamento/terapia de indução ou tratamento/terapia de consolidação) que é menor e/ou menos intenso do que uma terapia similar usada em pacientes com câncer que podem se qualificar para ICT também está incluído. Especificamente, "tratamento com CPX-351 em baixa dose" pode ser uma dose mais baixa e/ou esquema de dosagem semanal ou de 28 dias que possui menos dosagens do que aquelas usadas no Estudo
301.
[00047] O desenvolvimento do Vyxeos (Jazz Pharmaceuticals) (CPX-351), injeção lipossômica de citarabina:daunorrubicina, foi com base em 1) definição de uma proporção não antagonista das duas porções ativas, citarabina e daunorrubicina, usando ensaios de triagem com base em células e 2) projetar um carreador de fármaco lipossômico para manter esta proporção após administração intravenosa. Esta proporção não foi com base nos regimes derivados empiricamente usados atualmente para citarabina e antraciclinas.
[00048] A presente invenção supera as deficiências no estado da técnica ao fornecer uma terapia de baixa intensidade (LIT) de CPX-351 que é adequada para administração a pacientes que não são elegíveis para quimioterapia intensiva padrão (Intensive ChemoTherapy, ICT). Os pacientes ISICT são definidos como: -1) ≥ 75 anos de idade, ou -2) ≥ 18 a 74 anos de idade e cumprir pelo menos 1 critério associado à falta de adequabilidade para quimioterapia de indução intensiva da seguinte forma: - Estado de desempenho no Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 2 a 3; - Histórico cardíaco de Insuficiência Cardíaca Congestiva (Congestive Heart Failure, CHF) que requer tratamento de Fração de Ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável; - Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide, DLCO) ≤ 65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo (Forced Expiratory Volume in 1 second, FEV1) ≤ 65%; - Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min a < 45 mL/minutos; - Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × Limite Máximo do Normal (Upper Limit of Normal, ULN); ou, - Outra comorbidade que o médico julgue ser incompatível com a quimioterapia intensiva convencional.
[00049] Um "ciclo de tratamento" é um protocolo específico que especifica os tempos de dosagem e as quantidades para CPX-351 e, se apropriado, um agente adicional. Por exemplo, um ciclo de tratamento pode usar 2-3 administrações de CPX-351 em determinados dias com dosagens especificadas, por exemplo, nos Dias 1 e 3, ou 1 e 5, ou 1 e 8, ou 1 e 15, ou nos dias 1, 2 e 5, ou 1,5 e 8, ou 1, 5 e 15 ou 1, 8 e 15. Os dias específicos podem variar.
[00050] Os pacientes ISICT são populações críticas para demonstrar benefícios, dada a grande necessidade médica não atendida. O tamanho da população é significativo e, no entanto, os tratamentos disponíveis hoje ainda não fornecem melhorias adequadas na sobrevida global. O CPX-351 representa uma nova ferramenta promissora para melhorar a eficácia, ao mesmo tempo em que mantém a segurança para estes pacientes.
[00051] Uma série de fatores são usados para determinar a elegibilidade para ICT incluindo, por exemplo, desempenho físico, comorbidades e função cognitiva (Pettit e Odenike; Front. Oncol. (2015) 5: 280; o qual é incorporado ao presente documento a título de referência). O objetivo terapêutico para pacientes ISICT é reduzir a carga da doença, prolongar a vida do paciente e melhorar sua qualidade de vida.
[00052] Além disso, o CPX-351 LIT fornece um perfil mielossupressor que permite que ele seja combinado com segurança com outros agentes eficazes no tratamento destes pacientes de outra forma inelegíveis ou eficazes no tratamento de leucemias. Estes podem ser, por exemplo, agentes hipometilantes ou inibidores de BCL-2.
[00053] A leucemia mieloide aguda é uma expansão clonal de precursores mieloides indiferenciados que causa um comprometimento da geração de novas células sanguíneas. A idade média do diagnóstico é de 67 anos. As manifestações clínicas incluem febre, fadiga, dor óssea, palidez, formação fácil de hematomas. O diagnóstico é com base na presença de ≥ 20% de blastos mieloides na medula óssea. As características da doença, incluindo achados citogenéticos e genéticos moleculares, são os principais fatores prognósticos. As características do paciente (idade, comorbidades) também desempenham um papel no prognóstico, uma vez que influenciam na capacidade de tratamento. Atualmente, o tratamento ideal da doença para pacientes saudáveis é com base na quimioterapia intensiva, dividida em fases de indução e consolidação. O diagnóstico diferencial inclui outras neoplasias hematológicas e MDS.
[00054] As síndromes mielodisplásicas são uma família de doenças raras nas quais a medula óssea não consegue produzir glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas saudáveis em quantidade suficiente. Isto é causado pela medula óssea que produz muitas células subdesenvolvidas ou imaturas com formato, tamanho ou aparência anormais. Estas são denominadas de células blásticas. A maioria dos especialistas concorda que a MDS é uma forma de câncer sanguíneo e da medula óssea e pode ser difícil de diagnosticar. Monoterapia ou Terapia Combinada LIT com CPX-351
[00055] Em um ensaio de fase 3 em adultos mais velhos (com idade entre 60-75 anos) com AML secundária/de alto risco recentemente diagnosticada, o CPX-351 prolongou significativamente a sobrevida global versus citarabina/daunorrubicina padrão a 7 + 3 (9,56 versus 5,95 meses; proporção = 0,69; P unilateral = 0,003), e o perfil de segurança de CPX-351 foi geralmente consistente com o perfil conhecido para o regime 7 + 3 (Lancet J.E. et al., J Clin Oncol. 2018; 36 (26): 2684-2692; o qual é incorporado ao presente documento a título de referência).
[00056] A trombocitopenia induzida por quimioterapia é uma complicação comum e grave que está associada a um risco aumentado de sangramento e muitas vezes é acompanhada por ajustes de dose da quimioterapia, o que pode comprometer os resultados do tratamento. As transfusões de plaquetas são a base para o tratamento da trombocitopenia induzida por quimioterapia. A neutropenia induzida por quimioterapia (Chemotherapy-Induced Neutropenia, CIN) é um evento adverso grave que está associado a um risco aumentado de infecção com risco de vida e muitas vezes leva a reduções da dose de quimioterapia e/ou atrasos no tratamento, o que pode levar a resultados ruins do tratamento. O fator estimulador de colônias de granulócitos endógenos (Granulocyte Colony-Stimulating Fator, GCSF) é o regulador primário da produção de neutrófilos, e agentes de GCSF recombinantes são comumente usados para tratar a NIC.
[00057] A dose padrão de CPX-351, conforme atualmente aprovada, não cobre pacientes com AML considerados inelegíveis para quimioterapia intensiva (ICT) ou alguns pacientes com MDS. A abordagem atual para o tratamento de pacientes inelegíveis para ICT consiste em tratamentos de baixa intensidade (por exemplo, Citarabina em baixa dose (LDAC) ou HMA apenas ou em várias combinações com novos agentes. A intenção primária é minimizar a toxicidade, ao mesmo tempo em que atinge a taxa de resposta aceitável que se traduz em melhora de vida, redução das necessidades de transfusão e, possivelmente, prolongamento da sobrevida.
[00058] Combinações de menor intensidade podem atingir taxas de resposta significativas em populações de pacientes vulneráveis. Considerando que as taxas de resposta com agentes LDAC ou HMAs individuais são modestas, respostas significativamente maiores e mais duráveis podem ser observadas em combinações, conforme demonstrado recentemente com terapia de intensidade mais baixa mais Venetoclax (DiNardo et al., Blood (2015) 126: 327; incorporado ao presente documento a título de referência).
[00059] O CPX-351 é biologicamente ativo em populações de pacientes de alto risco, incluindo AML secundária com histórico prévio de MDS e aqueles pacientes com cariótipo relacionado à MDS (consulte estudo de fase 3 citado no presente documento). O CPX-351 melhorou a sobrevida comparado com a terapia 7 + 3 padrão em pacientes com AML que progrediram a partir de MDS e que não foram previamente tratados com HMA.
[00060] Com foco em pacientes com AML com 20-29 % de blastos ("AML oligoblástica", antigamente denominada também como "RAEBT", um subtipo de MDS avançada), o CPX-351 mostrou uma sobrevida global mediana superior de 12,5 meses comparado com 5,95 meses com 7 + 3, incluindo pacientes com exposição prévia ao HMA. Portanto, há razões para acreditar que o CPX-351 de menor intensidade poderia ser um parceiro de combinação de base mais eficaz quando comparado com a LDAC ou HMA.
[00061] Ao tratar pacientes com AML não elegíveis para ICT padrão, os indivíduos para uso com tratamento de baixa intensidade com CPX- 351 devem ter confirmação histológica de AML através dos critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS).
[00062] Em uma modalidade, a modelagem PK-PD é usada para determinar uma dose e/ou regime de dosagem inicial para CPX-351 em pacientes considerados inelegíveis para ICT. Em uma modalidade, modelos PK populacionais desenvolvidos anteriormente (tais como aqueles descritos em Qi W. et al., Blood. 2017; 130, Abstract 5064) são usados para gerar perfis de concentração-tempo para daunorrubicina e citarabina específicos para paciente em pacientes com AML leucemia linfocítica aguda (ALL) ou síndrome mielodisplásica (MDS) após a administração de CPX-351.
[00063] Em uma modalidade, é fornecido um modelo PK-PD populacional de trombocitopenia induzida por quimioterapia após a administração de CPX-351 que incorpora o efeito das transfusões de plaquetas concomitantes. Em determinadas modalidades, as covariáveis do paciente são usadas para descrever a variabilidade na trombocitopenia induzida por quimioterapia.
[00064] Em uma modalidade, é fornecido um modelo PK-PD populacional de neutropenia induzida por quimioterapia (CIN) após a administração de CPX-351 que incorpora o efeito da terapia concomitante com GCSF. Em determinadas modalidades, as covariáveis do paciente são usadas para descrever a variabilidade em CIN.
[00065] Em uma modalidade, é fornecido um aplicativo R Shiny que usa os modelos PK e PK-PD populacionais para simulação da dinâmica das plaquetas após administração de CPX-351 ou 7 + 3 com ou sem transfusões de plaquetas intermitentes. Em outra modalidade, é fornecido um aplicativo R Shiny que usa os modelos PK e PK-PD populacionais para simulação da dinâmica de neutrófilos após administração de CPX-351 com ou sem GCSF em vários regimes de dosagem.
[00066] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, mas não para limitar a invenção. Exemplo 1 Modelagem Farmacocinética-Farmacodinâmica (PK-PD) Populacional de Trombocitopenia Induzida por 7 + 3 ou CPX-351
[00067] Os seguintes estudos com CPX-351 foram usados para Modelagem PK-PD: Estudo 101 • Fase 1, aberto, estudo de escalonamento de dose de CPX-351 em 48 adultos com AML, ALL ou MDS recidivante/refratária • Dosagens de CPX-351: 3 a 134 unidades/m2 (1 unidade = 1 mg de citarabina e 0,44 mg de daunorrubicina) por meio de infusão intravenosa (IV) de 90 minutos nos Dias 1, 3 e 5 • Coleta de dados de PK: Amostragem intensiva nos Dias 1, 3 e 5 • Coleta de dados de PD: Pré-dose; nos Dias 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21, 28, 35, 42 e 56; e no acompanhamento (30 dias após a descontinuação do estudo) Estudo 206 • Fase 2, estudo aberto de CPX-351 em 26 adultos com AML, ALL ou MDS • Dosagens CPX-351
Indução: 100 unidades/m2 (100 mg/m2 de citarabina + 44 mg/m2 de daunorrubicina) por meio de infusão IV de 90 minutos nos Dias 1, 3 e 5 (2ª indução: Dias 1 e 3) Consolidação: 65 unidades/m2 (65 mg/m2 de citarabina + 29 mg/m2 de daunorrubicina) por meio de infusão IV de 90 minutos nos Dias 1 e 3 • Coleta de dados de PK: Amostragem intensiva nos Dias 1e5 • Coleta de dados de PD: Pré-dose; nos Dias 1, 3, 5, 7, 10 ± 2 e 14 ± 2; e, em seguida, semanalmente (± 2 dias) até o que ocorrer por último: (1) Dia 42, (2) recuperação de hemograma periférico ou (3) remoção do estudo Estudo 301 • Fase 3, ensaio multicêntrico, randomizado em adultos mais velhos com AML secundária/de alto risco recentemente diagnosticada para avaliar o CPX-351 (n = 153) versus 7 + 3 (n = 156) • Dosagens CPX-351: Mesmas do Estudo 206 • Coleta de dados de PK: amostragem esparsa ao longo da primeira semana • Coleta de dados de PD: Igual ao Estudo 206
[00068] A Tabela 1 mostra os parâmetros PK da população para citarabina e daunorrubicina após administração de CPX-351.
Tabela 1. Parâmetros PK da população inicial para citarabina e daunorrubicina após administração de CPX-351 Variabilidade Parâmetro Equação média populacional interindividual Citarabina CL, L/h 0,106•(BSA/1,95)1,03 0,404 (CV de 63,5%) Vc, L 5,12•(BSA/1,95)1,16•(DOSEMGC/195)0,111 0,0847 (CV de 29,1%) CLd, L/h 0,00646•(BSA/1,95)1 0,5 Fixo (CV de 70,7%) Vp, L 0,214•(BSA/1,95)1 0,5 Fixo (CV de 70,7%) Variabilidade 0,151 (erro log) – residual Daunorrubicina CL2, L/h 0,145•(BSA/1,95)1,22•exp(−0,176•FORM2) 0,218 (CV de 46,7%) Vc2, L 4,34•(BSA/1,95)1,27•exp(−0,216•FORM2) 0,0564 (CV de 23,7%) CLd2, L/h 0,0258•(BSA/1,95)1 0,5 Fixo (CV de 70,7%) Vp2, L 0,523•(BSA/1,95)1•(DOSEMGD/86)0,701 0,5 Fixo (CV de 70,7%) Variabilidade 0,154 (erro log) – residual PK, farmacocinética; CL, clearance; BSA, área de superfície corporal; CV, coeficiente de variação; Vc, volume central de distribuição; DOSEMGC, dose de citarabina em mg; CLd, clearance de distribuição; Vp, volume periférico de distribuição; FORM2, formulação de CPX- 351 (1 para congelada, 0 para liofilizada); DOSEMGD, dose de daunorrubicina em mg.
[00069] A análise de população PK-PD foi conduzida usando NONMEM versão 7.3 por meio da implementação do método de estimativa condicional de primeira grandeza com interação η-ε. Modelos de PK populacionais desenvolvidos anteriormente para CPX-351 e citarabina e daunorrubicina não lipossômica foram usados para gerar perfis de concentração-tempo de citarabina e daunorrubicina específicos para paciente (Qi W. et al., Blood. 2017; 130. Abstract 5064, incorporado ao presente documento a título de referência). Tanto para a citarabina quanto para a daunorrubicina, modelos de disposição bicompartimentais foram usados para descrever a farmacocinética após administração de CPX-351. No modelo PK-PD populacional de trombocitopenia induzida por quimioterapia, os dados do Ciclo 1 foram excluídos se os pacientes tivessem uma contagem de plaquetas < 50 × 109/L antes do primeiro ciclo de tratamento; os dados dos ciclos subsequentes foram incluídos apenas se a contagem de plaquetas voltou para ≥ 50 × 109/L antes do tratamento.
[00070] Os dados de contagem de plaquetas em função do tempo foram descritos por um modelo PK-PD de maturação modificado proposto por Friberg et al. (Friberg L.E. et al., J Clin Oncol. 2002; 20 (24): 4713-4721; incorporado ao presente documento a título de referência). A inibição da proliferação plaquetária pelo CPX-351 e/ou "7 + 3" foi conduzida por uma função de inibição máxima sigmoidal (I max) da soma das concentrações molares de citarabina e daunorrubicina. A variabilidade interindividual e intercalar foi estimada para selecionar parâmetros do modelo PK-PD estrutural usando modelos de erro exponencial.
[00071] O efeito de cada transfusão de plaquetas sobre a dinâmica das plaquetas foi incorporado como uma entrada em bolus de 35 × 109/L no pool de plaquetas em circulação, uma vez que este era o aumento esperado nas contagens de plaquetas imediatamente após transfusão (McCullough J. Semin Hematol. 2010; 47 (3): 235-242; incorporado ao presente documento a título de referência) (consulte Figura 1). As informações sobre a dose real de plaquetas administrada não foram padronizadas ou sempre fornecidas, então, o valor típico para a biodisponibilidade da transfusão de plaquetas foi fixado em 1 e a variabilidade interindividual na biodisponibilidade da transfusão de plaquetas foi estimada para permitir a variabilidade interindividual no aumento esperado na contagem de plaquetas após uma transfusão de plaquetas.
[00072] Um procedimento de triagem gráfica foi conduzido para examinar a relação entre as covariáveis do paciente e os principais parâmetros do modelo PK-PD, seguido pela seleção progressiva direta (α = 0,01) e eliminação reversa (α = 0,001) para avaliar os efeitos das covariáveis. Os dados demográficos iniciais dos pacientes foram: peso, altura, idade, índice de massa corporal, área de superfície corporal, sexo, raça e etnia. As medidas laboratoriais clínicas basais foram: albumina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina total, contagem de leucócitos, contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas e clearance de creatinina. Os índices relacionados à doença foram: tipo de câncer e estado de desempenho no Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste.
[00073] Um aplicativo R Shiny foi desenvolvido em conjunto com o pacote mrgsolve (Metrum Research Group) para que o modelo PK-PD populacional pudeste ser usado para simular a dinâmica de neutrófilos ou plaquetas após administração de vários regimes de dosagem de CPX-351 e "7 + 3" (incluindo aqueles administrados no Estudo 301) com ou sem transfusões intermitentes de plaquetas. Simulações foram conduzidas em 200 pacientes com características similares àquelas da população do estudo para avaliar os eventos temporais de mielossupressão na ausência de transfusão de plaquetas ou administração de GCSF (consulte abaixo).
[00074] Dados demográficos relevantes do paciente foram gerados com distribuições que eram comparáveis àquelas no conjunto de dados de análise. Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2. Dados demográficos para modelagem PK/PD
Variável Modelo para Plaquetas Modelo para Neutrófilos
CPX-351 7+3 CPX-351 7+3 (n = 137) (n = 85) (n = 129) (n = 79) Idade, anos Média (SD) 66,1 (8,88) 67,8 (4,27) 66,1 (9,1) 67,5 (4,26) Mediana (faixa) 68 (23-80) 68 (60-75) 67 (23-81) 68 (60-75) Peso, kg Média (SD) 82,4 (18,6) 82,8 (16,8) 82,4 (20,4) 83,8 (16,8) Mediana (faixa) 82 (42-156) 83 (50-136) 78,7 (39,5-156) 83 (54-136) Altura, cm Média (SD) 170 (10,3) 169 (9,84) 170 (10,7) 170 (8,84) Mediana (faixa) 170 (149-198) 168 (152-189) 170 (149-198) 170 (152-186) BSA, m2 Média (SD) 1,97 (0,262) 1,97 (0,235) 1,96 (0,28) 1,98 (0,226) Mediana (faixa) 1,95 (1,3-2,8) 1,96 (1,49-2,55) 1,94 (1,30-2,80) 1,96 (1,56-2,55) BMI, kg/m2 Média (SD) 28,2 (5,04) 28,8 (5,13) 28,2 (5,48) 28,8 (5,17) Mediana (faixa) 27,2 (18,4-48,3) 28,7 (19,5-45,4) 27,4 (17,1-48,3) 28,3 (20,2-45,4) CLcr, mL/min/1.73 m2 Média (SD) 78,9 (26,8) 77,5 (22,7) 78,5 (27,7) 74,3 (22,7) Mediana (faixa) 74,2 (34,1-176) 78,1 (30,1-157) 73,4 (36,1-176) 73,5 (30,1-163) Bilirrubina total, mg/dL Média (SD) 0,64 (0,371) 0,644 (0,400) 0,694 (0,468) 0,664 (0,462) Mediana (faixa) 0,53 (0,12-2,11) 0,53 (0,18-2,81) 0,53 (0,12-2,92) 0,53 (0,12-2,98) ALT, U/L Média (SD) 31,0 (27,3) 29,5 (21,3) 28,0 (20,2) 32,2 (23,5) Mediana (faixa) 21 (9-154) 23 (9-154) 23 (5-154) 24 (9-154) AST, U/L Média (SD) 24,9 (12,7) 25,8 (15,2) 26,4 (12,9) 27,9 (15,8) Mediana (faixa) 22 (5-81) 20 (9-96) 24 (5-81) 23 (11-83) ALP, U/L Média (SD) 75,5 (31,8) 75,9 (34,4) 87,6 (47,1) 82,9 (50,4) Mediana (faixa) 68 (21-212) 68 (32-202) 77 (32-348) 69 (32-398) Albumina, g/dL Média (SD) 3,57 (0,546) 3,48 (0,592) 3,50 (0,584) 3,40 (0,584) Mediana (faixa) 3,6 (1,3-4,8) 3,5 (1,8-4,5) 3,6 (1,3-4,6) 3,4 (2,0-4,5) Contagem de plaquetas, 109/L 85,1 (66,7) 101 (107) 67,1 (61,0) 72,1 (124) Média (SD) 63 (2-289) 77 (11-836) 43 (2-289) 37 (5-836) Mediana (faixa) WBC, 109/L Média (SD) 12,8 (32,1) 9,61 (15,5) 18,5 (35,3) 18,5 (26,5) Mediana (faixa) 3,4 (0,24-323) 2,9 (0,48-76,7) 6,6 (0,9-323) 7,1 (0,5-170) ANC, 109/L Média (SD) 2,56 (5,19) 2,02 (3,61) 4,42 (7,57) 4,59 (9,87) Mediana (faixa) 0,76 (0-40,1) 0,585 (0,03-24,2) 1,98 (0-9,4) 2,20 (0,06-83,1) PK, farmacocinética; PD, farmacodinâmica; SD, desvio padrão; BSA, área de superfície corporal; BMI, índice de massa corporal; CLcr, clearance de creatinina; ALT, alanina transaminase; AST, aspartato transaminase; ALP, fosfatase alcalina; WBC, contagem de leucócitos; ANC, contagem absoluta de neutrófilos
Tabela 2A. Dados Demográficos e Estado da Doença Categoria Variável Modelo para Plaquetas Modelo para Neutrófilos CPX-351 7+3 CPX-351 7+3 n ( %) n ( %) n ( %) n ( %) Recebeu ≥ 1 Não 2 (1,5) 2 (2,4) 86 (66,7) 46 (58,2) transfusão de Sim 135 (98,5) 83 (97,6) 43 (33,3) 33 (41,8) plaquetas/GCSF Sexo Masculino 82 (59,9) 49 (57,6) 79 (61,2) 48 (60,8) Feminino 55 (40,1) 36 (42,4) 50 (38,8) 31 (39,2) Raça Caucasiano 115 (83,9) 74 (87,1) 110 (85,3) 70 (88,6) Negro 8 (5,8) 4 (4,7) 6 (4,7) 5 (6,3) Asiático 8 (5,8) 2 (2,4) 4 (3,1) 1 (1,3) Outros/faltando 6 (4,4) 5 (5,9) 9 (7,0) 3 (3,8) Estado de 0 47 (34,3) 29 (34,1) 39 (30,2) 23 (29,1) desempenho no 1 78 (56,9) 45 (52,9) 76 (58,9) 44 (55,7)
ECOG 2 12 (8,8) 11 (12,9) 14 (10,9) 12 (15,2) Tipo de câncer ALL 3 (2,2) 0 (0) 3 (2,33) 0 (0) AML 133 (97,1) 85 (100) 126 (97,7) 79 (100) MDS 1 (0,7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Estado de CR 62 (45,3) 37 (43,5) 56 (43,4) 28 (35,4) remissão CRi 16 (11,7) 6 (7,1) 11 (8,5) 4 (5,1) Nenhum 59 (43,1) 42 (49,4) 62 (48,1) 47 (59,5) GCSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; ECOG, Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste; ALL, leucemia linfocítica aguda; AML, leucemia mieloide aguda; MDS, síndrome mielodisplásica; CR, remissão completa; CRi, remissão completa com recuperação incompleta de neutrófilos ou plaquetas. NB: para pacientes que eram trombocitopênicos (contagem de plaquetas < 50 × 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento, os dados do Ciclo 1 foram excluídos da análise e os dados dos ciclos subsequentes foram incluídos apenas se a contagem de plaquetas retornasse para ≥ 50 × 109/L antes do tratamento. No entanto, para fins de avaliação de covariável, a contagem de plaquetas basal do Ciclo 1 foi usada, mesmo se o valor fosse < 50 × 10 9/L.
[00075] O conjunto de dados de análise inicial consistia em 2.023 contagens de plaquetas de 137 pacientes. A maioria dos pacientes (n = 135; 98,5%) recebeu ≥ 1 transfusão de plaquetas durante o estudo.
[00076] O número médio (desvio padrão) de transfusões de plaquetas por pessoa foi de 12 (9). O ajuste do modelo melhorou significativamente (P < 0,00001) quando as entradas em bolus para as plaquetas em circulação foram incorporadas para contabilizar as transfusões de plaquetas. Nenhuma covariável potencial atendeu aos critérios de inclusão. Tabela 3. Parâmetros PD ajustados pelo modelo para plaquetas Parâmetro CPX-351 7+3 Estimativa % SEM Estimativa % SEM Circ0, 109/L 98,1 4,68 98,1 6,28 MTT, h 91,2 0,72 120 3,05 Imax 0,316 0,29 1 Fixo IC50 no peso de 83,4 kg, 0,324 50,9 0,0982 5,6 μM IC50-peso/potência – – 0,641 40,7 γ 1,29 3,96 3,68 4,24 γT 0,178 1,34 0,153 7,12 PD, farmacodinâmica; SEM, erro padrão da média; Circ0, contagem basal de plaquetas em circulação; MTT, tempo médio de trânsito (4/ktr); Imax, inibição máxima da proliferação plaquetária; IC50, concentração do composto (citarabina + daunorrubicina) na qual a inibição é de 50 % da Imax; γ, coeficiente de Hill para a função sigmoidal Imax; γT, expoente da função de feedback.
[00077] O modelo capturou com sucesso os dados observados para CPX-351 e 7 + 3, com boa precisão nas estimativas dos parâmetros. Na verdade, a maioria dos parâmetros no modelo PK-PD final foram estimados com excelente precisão (< 35% de erro padrão da média [SEM]).
[00078] Nenhuma covariável que afeta os parâmetros PD de CPX- 351 foi identificada, mas o peso corporal foi identificado como uma covariável que afeta a IC50 de 7 + 3. A média da população para o número de plaquetas em circulação de linha de base (Circ0) foi similar para CPX-351 e 7 + 3, enquanto que a média da população para o tempo médio de trânsito (MTT) foi ligeiramente menor para CPX-351. 7 + 3 foi mais potente do que CPX-351, embora as concentrações plasmáticas de citarabina e daunorrubicina com CPX-351 fossem muito maiores do que com 7 + 3.
[00079] O tempo médio para observar a primeira contagem de plaquetas < 0,5 × 109/L foi de 6,4 dias após o tratamento com CPX-351 e 5,8 dias após 7 + 3, enquanto que o tempo médio para uma contagem de plaquetas observada < 20 × 109/L foi 10,8 dias e 8,9 dias, respectivamente. A duração mediana com contagens de plaquetas < 20 × 109/L foi maior com CPX-351 (18 dias) versus 7 + 3 (8 dias), e a duração mediana da contagem de plaquetas < 50 × 109/L foi de 22 dias e 15 dias, respectivamente. Estes resultados estão sumarizados na Tabela 3A abaixo. Tabela 3A. Parâmetros de plaquetas simulados por modelo após tratamento com CPX-351 ou 7 + 3 CPX-351 7+3 Média (SD) nadir, 109/L 15,1 (13,5) 9,05 (10,3) Mediana nadir, 109/L 11,3 4,7 Tempo mediano para nadir, h 350 326 Tempo mediano para 50 ×109/L, h 154 139 Duração mediana < 50 × 109/L, h 533 356 Tempo mediano para 20 × 109/L, h 258 213 Duração mediana < 20 × 109/L, h 426 203
[00080] A Figura 2A mostra a verificação preditiva visual estratificada pelo ciclo de tratamento para o modelo PK-PD da população final.
[00081] Uma verificação preditiva visual com base em 100 conjuntos de dados simulados mostrou uma concordância razoavelmente boa entre a mediana e os 10 e 90 percentis das contagens de plaquetas observadas e simuladas ao longo do tempo desde o início do ciclo de tratamento. Para o conjunto de dados final, o aplicativo R Shiny foi usado para simular 200 pacientes submetidos à quimioterapia com 100 unidades/m2 de CPX-351 por meio de infusão IV de 90 minutos em 0,48 e 96 horas (Figura 1B) ou com 7 + 3 conforme administrado no Estudo
301. Sem transfusões de plaquetas, 186 (93,0%) pacientes alcançaram recuperação incompleta (contagem de plaquetas > 50 × 109/L) dentro do período de simulação de 96 dias, e o tempo médio desde a primeira dose de CPX-351 até recuperação da contagem de plaquetas > 50 × 109/L foi de 618 horas (25,8 dias). Com transfusões de plaquetas intermitentes (6 transfusões a cada 96 horas, começando em 240 horas), 191 (95,5%) pacientes alcançaram recuperação incompleta (contagem de plaquetas > 50 × 109/L) dentro do período de simulação de 96 dias, e o tempo médio desde a primeira dose de CPX-351 para recuperação da contagem de plaquetas > 50 × 109/L foi de 528 horas (22,0 dias).
[00082] Conclusões: Um modelo PK-PD de maturação foi desenvolvido para caracterizar o efeito de CPX-351 e 7 + 3 sobre as plaquetas em pacientes com AML, ALL ou MDS. O CPX-351 alcançou uma supressão rápida e substancial da contagem de plaquetas, com uma IC50 estimada de 0,324 μM. O modelo foi responsável pela natureza confusa das transfusões de plaquetas na dinâmica plaquetária durante a trombocitopenia induzida por quimioterapia. O modelo final foi incorporado com sucesso em um aplicativo R Shiny que pode ser usado para avaliar os eventos temporais de trombocitopenia após administração de vários regimes de dosagem de CPX-351 ou 7 + 3 com transfusões intermitentes de plaquetas. Eles são usados para projetar um ciclo de tratamento apropriado para administração de LIT com CPX-
351. Exemplo 2 Modelagem de Neutropenia Induzida por Quimioterapia (CIN) em Pacientes Tratados com CPX-351 e "7 + 3"
[00083] Os estudos com CPX-351 e 7 + 3 e modelagem de Citarabina/Daunorrubicina foram realizados conforme no Exemplo 1.
[00084] Os resultados são mostrados abaixo. Tabela 4. Parâmetros PK da População para Agentes de GCSF Equação média Variabilidade Parâmetro Referência populacional interindividual Filgrastim F1 0,105 - Wiczling et al.5 ka,h−1 0,403 - Wiczling et al.5 F2 0,586 - Wiczling et al. D2, h 6,6 - Wiczling et al. KD, nM 0,0237 0,527 (CV de 72,6%) Melhem et al. CL, L/h 0,833•(WTKG/70)0,641 0,138 (CV de 37,1%) Melhem et al. Vc, L 3,12•(WTKG/70)0,943 0,080 (CV de 28,2%) Melhem et al. Pegfilgrastim F1 0,646 0,194 (CV de 44,0%) Melhem et al. ka, h−1 0,0188 0,051 (v22,5%) Melhem et al KD, nM 0,0959 0,527 (CV de 72,6%) Melhem et al. CL, L/h 0,362•(WTKG/70)0,641 0,138 (CV de 37,1%) Melhem et al. Vc, L 5,76•(WTKG/70)0,943 0,080 (CV de 28,2%) Melhem et al. Filgrastim ou pegfilgrastim kint, h−1 0,113 0,325 (CV de 57,0%) Melhem et al. PK, farmacocinética; GCSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; F1, biodisponibilidade do processo de absorção de primeira grandeza; ka, constante de taxa de absorção de primeira grandeza; F2, biodisponibilidade do processo de absorção de grandeza zero; D2,fil, duração do processo de absorção de grandeza zero; KD, constante de dissociação em equilíbrio para GCSF e receptor de GCSF; CV, coeficiente de variação; CL, clearance; WTKG, peso corporal em kg; Vc, volume central de distribuição; kint, constante de taxa de primeira grandeza para internalização do receptor de GCSF em complexo com filgrastim ou pegfilgrastim.
[00085] A análise de população PK-PD foi conduzida usando NONMEM versão 7.3 por meio da implementação do método de estimativa condicional de primeira grandeza com interação η-ε. Modelos de PK populacionais desenvolvidos anteriormente para CPX-351 ou 7 + 3 (disposição bicompartimentais) foram usados para gerar perfis de concentração-tempo de citarabina e daunorrubicina específicos para paciente. Modelos de PK populacionais relatados anteriormente para agentes de GCSF (1 compartimento com disposição de fármaco mediada por alvo) foram usados para prever perfis de concentração- tempo específicos para paciente após administração exógena de GCSF com base em históricos de dosagem individuais e parâmetros PK populacionais médios.
[00086] No modelo PK-PD populacional para neutropenia induzida por quimioterapia (CIN), os dados do Ciclo 1 foram excluídos se os pacientes tivessem uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 × 109/L antes do primeiro ciclo de tratamento; os dados dos ciclos subsequentes foram incluídos apenas se a ANC retornasse para ≥ 1,0 × 109/L antes do tratamento. Os dados de ANC em função do tempo foram descritos por um modelo PK-PD de maturação modificado proposto por Friberg et al. A estimulação da proliferação e maturação de neutrófilos por agentes de fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) exógenos foi conduzida pela fração de receptores de GCSF ligados ao GCSF exógeno. A inibição da proliferação de neutrófilos pelo CPX-351 (ou 7 + 3) foi conduzida por uma função Imax da soma das concentrações molares de citarabina e daunorrubicina. A variabilidade interindividual foi estimada para selecionar parâmetros do modelo PK-PD estrutural usando modelos de erro exponencial. Modelos de PK populacionais relatados anteriormente para agentes de GCSF (1 compartimento com disposição de fármaco mediada por alvo) foram usados para prever perfis de concentração-tempo específicos para paciente após administração exógena de GCSF (filgrastim e/ou pegfilgrastim) com base em históricos de dosagem individuais e parâmetros PK populacionais médios.
Um procedimento de triagem gráfica foi conduzido primeiro para examinar a relação entre as covariáveis do paciente e os principais parâmetros do modelo PK-PD, seguido por seleção progressiva direta (α = 0,01) e eliminação reversa (α = 0,001) para avaliar os efeitos das covariáveis.
Os dados demográficos iniciais dos pacientes foram: peso, altura, idade, índice de massa corporal, área de superfície corporal, sexo, raça e etnia.
As medidas laboratoriais clínicas basais foram: albumina, fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina total, contagem de leucócitos, contagem absoluta de neutrófilos, contagem de plaquetas e clearance de creatinina.
Os índices relacionados à doença foram: tipo de câncer e estado de desempenho no Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste.
Um aplicativo R Shiny foi desenvolvido em conjunto com o pacote mrgsolve (Metrum Research Group) para que o modelo PK-PD populacional pudeste ser usado para simular a dinâmica de neutrófilos (ou plaquetas) após administração de CPX-351 (ou 7 + 3) e GCSF em vários regimes de dosagem; dados demográficos relevantes do paciente foram gerados com distribuições que eram comparáveis àquelas no conjunto de dados de análise.
Resultados: Tabela 5. Estatística resumida de dados demográficos e medidas clínicas laboratoriais de pacientes selecionados na linha de base no conjunto de dados de análise final Variável n % Média SD Mediana Min Max Idade, anos 129 66,1 9,1 67,0 23 81 Peso, kg 129 82,4 20,4 78,7 39,5 156 BSA, m2 129 1,96 0,28 1,94 1,3 2,8 Contagem de plaquetas, 109/L 129 67,1 61,0 43,0 2 289 ANC, 109/L 128 4,42 7,57 1,98 0a 59,4 Recebeu ≥ 1 Não 86 66,7 agente de GCSF Sim 43 33,3 Masculino 79 61,2 Sexo Feminino 50 38,8 Caucasiano 110 85,3 Negro 6 4,7 Raça Asiático 4 3,1 Outros/faltando 9 7,0 0 39 30,2 Estado de desempenho 1 76 58,9 no ECOG 2 14 10,9 Tipo de ALL 3 2,3 câncer AML 126 97,7 SD, desvio padrão; BSA, área de superfície corporal; ANC, contagem absoluta de neutrófilos; GCSF, fator estimulador de colônias de granulócitos; ECOG, Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste; ALL, leucemia linfocítica aguda; AML, leucemia mieloide aguda. a Para pacientes que eram neutropênicos (ANC < 1,0 × 109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento, os dados do Ciclo 1 foram excluídos da análise e os dados dos ciclos subsequentes foram incluídos apenas se a ANC retornasse para ≥ 1,0 × 109/L antes de tratamento. No entanto, para fins de avaliação de covariável, a ANC da linha de base do Ciclo 1 foi usada, mesmo se o valor fosse < 1,0 × 109/L.
[00087] O conjunto de dados de análise inicial consistia em 1.797 observações de ANC de 129 pacientes, dos quais 43 (33,3%) receberam terapia com GCSF pelo menos uma vez durante o estudo. A incorporação do efeito estimulador de GCSF exógeno sobre a proliferação e maturação de neutrófilos melhorou significativamente o ajuste do modelo (P < 0,00001). Durante a avaliação da covariável, uma forte correlação inversa foi observada entre o tempo médio de trânsito e a ANC de linha de base (P < 0,00001); nenhuma outra covariável potencial atendeu aos critérios de inclusão.
Nos estágios finais de desenvolvimento do modelo, a Imax foi estimada em 1,05 e posteriormente fixada em 1, o que produziu um pequeno aumento de 4,5 unidades no valor mínimo da função objetiva.
Tabela 6. Parâmetros PD ajustados por modelo para neutrófilos
Parâmetro CPX-351 7 +3
Estimativa % SEM Estimativa % SEM
Circ0, 109/L 3,55 8,8 3,76 10,2
MTT, h na ANC de linha de base 113 3,6 87,8 3,2 mediana de 1,98 × 109/L
Exponente de potência para −0,154 17,5 n/a n/a relação MTT-ANC
Imax 1 Fixo 1 Fixo
IC50, μM 24,9 6,1 0,0286 28,8 γ 1 Fixo 1 Fixo γT 0,0794 7,6 0,0689 5
Stim1 e Stim2 2,76 9,6 2,76 Fixo
PK, farmacocinética; PD, farmacodinâmica; SEM, erro padrão da média; Circ 0, ANC de linha de base; MTT, tempo médio de trânsito (4/ktr); ANC, contagem absoluta de neutrófilos; Imax, inibição máxima da proliferação de neutrófilos; IC 50, concentração de composto (citarabina + daunorrubicina) na qual a inibição é de 50 % da Imax; γT, expoente da função de feedback; Stim1, parâmetro de inclinação para estimulação da proliferação de neutrófilos pela fração de receptores de GCSF ligados ao GCSF exógeno; Stim2, parâmetro de inclinação para estimulação da maturação de neutrófilos pela fração de receptores de GCSF ligados ao GCSF exógeno; ω2, variabilidade interindividual; CV, coeficiente de variação; σ2, variabilidade residual; SD, desvio padrão.
[00088] Os parâmetros no modelo PK-PD foram estimados com alta precisão (< 26% de erro padrão da média). A média populacional para Circ0 antes do tratamento foi estimada como similar para CPX-351 e 7 + 3, enquanto que a média populacional para MTT de maturação foi ligeiramente mais longa com CPX-351 versus 7 + 3. 7 + 3 foi mais potente do que o CPX-351. A inclusão do efeito do GCSF no modelo melhorou significativamente o ajuste do modelo.
[00089] O tempo médio para observar a primeira contagem de neutrófilos no sangue < 0,5 × 109/L foi mais tarde após o tratamento com CPX-351 (8,3 dias) versus 7 + 3 (7,4 dias). A duração média com contagens de neutrófilos < 0,5 × 109/L foi maior com CPX-351 (23 dias) do que com 7 + 3 (14 dias). As menores contagens medianas de neutrófilos estavam bem abaixo de 0,2 × 109/L tanto para CPX-351 como 7 + 3. Estes resultados estão sumarizados na Tabela 6A abaixo. Tabela 6A. Parâmetros de neutrófilos simulados por modelo após tratamento com CPX-351 ou 7 + 3 CPX-351 7+3 Média (SD) nadir, 109/L 0,177 (0,503) 0,157 (0,417) Mediana nadir, 109/L 0,007 0,026 Tempo mediano para nadir, h 420 312 Tempo mediano para 0,5 × 109/L, h 199 178 Duração mediana < 0,5 × 109/L, h 548 328
[00090] A Figura 2B mostra uma verificação preditiva visual estratificada por ciclo de tratamento para o modelo PK-PD populacional final. Ele se baseia em 100 conjuntos de dados simulados que mostraram concordância razoavelmente boa entre a mediana e os 10 e 90 percentis da ANC observada e simulada ao longo do tempo desde o início do ciclo de tratamento. O aplicativo R Shiny foi usado para simular 200 pacientes submetidos à quimioterapia com 100 unidades/m2 de CPX-351 por meio de infusão IV de 90 minutos em 0, 48 e 96 horas
(Figura 1C). Sem terapia com GCSF, 172 (86 %) pacientes recuperaram para ANC > 1,0 × 109/L dentro do período de simulação de 96 dias, e o tempo médio desde a primeira dose de CPX-351 até recuperação para ANC > 1,0 × 109/L foi de 788 horas (32,8 dias). Com a terapia com GCSF (480 µg de filgrastim administrados por via subcutânea em 240, 360 e 480 horas), 176 (88%) pacientes recuperaram para ANC > 1,0 × 109/L dentro do período de simulação de 96 dias, e o tempo médio desde a primeira dose de CPX-351 até recuperação para ANC > 1,0 × 109/L foi de 730 horas (30,4 dias).
[00091] Conclusões: Um modelo PK-PD de maturação foi desenvolvido para caracterizar o efeito de CPX-351 e 7 + 3 sobre a ANC em pacientes com AML ou ALL ou MDS. CPX-351 atingiu uma supressão rápida e máxima de ANC (Imax = 1) e teve uma IC50 estimada de 24,9 μM. O modelo foi responsável pela natureza confusa da terapia concomitante com GCSF na dinâmica dos neutrófilos durante a CIN. O modelo final foi incorporado com sucesso em um aplicativo R Shiny que pode ser usado para avaliar os eventos temporais da neutropenia após administração de CPX-351 ou 7 + 3 e terapia com GCSF em vários regimes de dosagem. Os efeitos mielossupressores do CPX-351 foram diferentes de 7 + 3 em termos de duração da mielossupressão e tempo para contagem de neutrófilos < 0,5 × 109/L. O tempo médio para a detecção inicial de mielossupressão com CPX-351 foi 1 a 2 dias mais tarde do que com 7 + 3. Além disso, a duração média dos efeitos mielossupressores foi maior com CPX-351 do que com 7 + 3. Estes resultados podem ter implicações para o esquema de monitoramento clínico de pacientes com AML que recebem terapia com CPX-351. Estes são usados para projetar um ciclo de tratamento apropriado para a administração LIT de CPX-351.
Exemplo 3 Simulação de Regime de Dose Alternativo para CPX-351
[00092] Simulação do perfil de mielossupressão para cenários de dose/regime mais baixos: • Dia 1 + 5; várias doses < 100 unidades/m2 • Dia 1 + 8; várias doses < 100 unidades/m2 • Dia 1 + 8 + 15; várias doses < 100 unidades/m2 • Outros esquemas, várias doses < 100 unidades/m2
[00093] A modelagem PK/PD descrita nos Exemplos 1 e 2 é usada para examinar mais detalhadamente o tempo do ciclo celular e o efeito do tratamento com Vyxeos.
[00094] Resultados de Simulação para Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC): As simulações foram conduzidas usando o modelo PK/PD mecanístico desenvolvido anteriormente para contagem absoluta de neutrófilos. A Figura 8 mostra o período de ANC abaixo de 500/μL após administração de CPX-351. A duração de ANC < 500/μL aumenta com o aumento da dose. Dependendo do regime, a duração pode ser diferente para uma determinada dose. A duração da supressão de ANC após o regime padrão nos Dias 1, 3 e 5 de Vyxeos ou tratamento 7 + 3 também é mostrada na figura, onde o Vyxeos mostrou uma duração mais longa de supressão de ANC do que 7 + 3. Esta supressão mais longa é consistente com as observações clínicas.
[00095] Resultado da Simulação para Contagem de Plaquetas: As simulações foram conduzidas usando o modelo PK/PD mecanístico desenvolvido anteriormente para a contagem de plaquetas. Durante a simulação, nenhuma infusão de plaquetas foi administrada e a contagem de plaquetas inicial é de cerca de 10.000/μL. As Figuras 9A e 9B mostram o período de contagem de plaquetas abaixo de 50.000 ou 20.000/μL após administração de CPX-351. A duração da supressão plaquetária aumenta com o aumento da dose. Dependendo do regime,
a duração pode ser diferente para uma determinada dose. A duração da supressão de plaquetas após o regime padrão nos Dias 1, 3 e 5 de Vyxeos ou tratamento 7 + 3 também é mostrada na figura, onde o Vyxeos mostrou uma duração mais longa de supressão de ANC do que 7 + 3. Esta supressão mais longa é consistente com as observações clínicas. Além disso, o regime nos Dias 1, 3, 5 de Vyxeos produziu o período de supressão mais longo (< 20.000/μL) do que outros regimes.
[00096] Resultado da Simulação para Contagem de Plaquetas: Estes dados parecem ser a primeira vez em que se observa uma contagem de plaquetas abaixo de um determinado nível limite que não está relacionado ao regime. Em vez disso, ela está relacionada às propriedades e à dose do fármaco. O tratamento com Vyxeos resulta em uma observação posterior ao tratamento 7 + 3. Com o aumento da dose de Vyxeos, o tempo médio de início da observação da contagem de plaquetas < 20.000/μL se aproxima de 258 h (Dias 10-11 após a primeira dose). Com o aumento da dose de Vyxeos, o tempo médio de início da observação da contagem de plaquetas < 50.000/μL se aproxima de 154 h (Dias 6-7 após a primeira dose). Para 7 + 3, o tempo médio de início da observação da contagem de plaquetas < 20.000/μL é de cerca de 200 h (Dias 8-9 após o início do tratamento). Para 7 + 3, o tempo médio de início da observação da contagem de plaquetas <
50.000/μL é de cerca de 139 h (Dias 5-6 após o início do tratamento). Os resultados são mostrados nas Figuras 10A e 10B.
[00097] Resultado da Simulação para Neutrófilos: Estes dados parecem ser a primeira vez que observamos uma ANC abaixo de um determinado limite relacionado às propriedades e à dose do fármaco. O tratamento com Vyxeos resulta em um início tardio, mas neutropenia prolongada do que o tratamento 7 + 3. Com o aumento da dose de Vyxeos, o tempo médio de início da observação de ANC < 500/μL se aproxima de 200 h (Dias 8-9 após a primeira dose). Para 7 + 3, o tempo médio de início da observação de ANC < 500/μL é de cerca de 178 h (Dias 7-8 após o início do tratamento). Os resultados são mostrados na Figura 11. Exemplo 4 CPX-351 e Venetoclax Mostram Sinergia em Modelos de Leucemia Ex Vivo
[00098] A fim de avaliar a citotoxicidade de CPX-351 em combinação com Venetoclax, várias combinações de fármaco:fármaco foram testadas em 15 modelos de passagem 1 (P1) de leucemia mieloide aguda (AML) humana e testados quanto à viabilidade celular.
[00099] O tipo e a duração de estudo usados foram um ensaio de morte celular ex-vivo com células de AML derivadas de leucaferese primária usando um formato de placa com 96 cavidades, 90 cavidades, incubação de 6 dias, parâmetro final de viabilidade Cell Titer Glo com IC50.
[000100] Os modelos de AML usados foram CTG-2226, CTG-2227, CTG-2228, CTG-2231 a CTG-2234, CTG-2236, CTG-2237, CTG-2238, CTG-2242, CTG-2243, CTG-2251, CTG-2255 e CTG-2299. O estado IDH1/2 para cada linhagem de células foi anotado e alguns eram de tipo selvagem, enquanto que outros eram IDH1 ou IDH2 mutantes. As células de AML foram semeadas em uma densidade de 20.000 células/100 μl por cavidade em uma placa com 96 cavidades em meio enriquecido. Os agentes terapêuticos foram adicionados às cavidades no Dia 0 juntamente com a colocação das células nas placas de acordo com o design experimental em um volume de 100 µL/cavidade, trazendo o volume total para 200 µL/cavidade.
[000101] CPX-351 e Venetoclax foram testados individualmente (100 μM), bem como em combinação, conforme descrito na Tabela 7 abaixo:
Tabela 7: Triagem de CPX-351 + Venetoclax em modelos de células de
AML N- Agente de Alta dose Grupo Série de diluições réplicas teste (μM) 10 pontos de dose – 1 3 CPX-351 100 diluições de 1:10 2 10 pontos de dose – CPX-351 100 3 diluições de 1:10 (primeiras 7 linhagens) Venetoclax Fixo @ 3 μM Fixo 2* 10 pontos de dose – CPX-351 100 3 diluições de 1:10 (8 linhagens restantes) Venetoclax Fixo @ 5 μM Fixo 100 (reduzido 10 pontos de dose – 3 3 Venetoclax começando a 1 diluições de 1:3 μM)
[000102] A concentração de citarabina (5000 nM) foi usada como um controle positivo; Meio + veículo foram usados como controle negativo. As placas foram mantidas em uma incubadora de CO2 a 37°C/5 de %. O meio não foi trocado durante o período de incubação de 6 dias com os agentes de teste. No dia 6, a viabilidade celular foi testada usando o ensaio Cell Titer Glo.
[000103] Ensaio Cell Titer Glo: As placas foram removidas da incubadora e equilibradas em temperatura ambiente por até 30 minutos. 100 µl de Cell Titer Glo foram adicionados às cavidades e misturados durante 2 minutos, mantendo as placas no balancim de placas. As placas foram incubadas em temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente. A luminescência foi registrada usando o leitor de placas Tecan.
[000104] Análise de Dados: Os dados foram relatados como alterações em unidades RLU para diferentes concentrações de fármaco, uma vez que a luminescência lida é diretamente proporcional à viabilidade celular.
[000105] Todos os resultados das primeiras 7 células demonstraram forte sinergia. Isto pode ser em virtude das altas concentrações de Venetoclax na incubação e, portanto, testes de concentrações mais baixas estão em andamento. Os resultados dos 8 modelos de células restantes demonstraram efeitos sinérgicos ou aditivos da combinação de Vyxeos e Venetoclax em 7 modelos de células, mostrando apenas efeito antagônico. As Figuras 12 e 13 mostram a variação na IC50 para as linhagens de células CTG-2226 e CTG-2233, respectivamente. Exemplo 5 Ensaio Clínico de CPX-351 e Venetoclax
[000106] Um ensaio de Fase 1b de Terapia de Baixa Intensidade (LIT) com CPX-351 mais Venetoclax é conduzido como tratamento de primeira linha para indivíduos com AML que são inelegíveis para quimioterapia intensiva.
[000107] Os objetivos principais são determinar a dose máxima tolerada (Maximum Tolerated Dose, MTD) da combinação de CPX-351 e Venetoclax quando administrada a indivíduos com Leucemia Mieloide Aguda (AML) recém-diagnosticada que são inelegíveis para quimioterapia intensiva (ICT). Além disso, a segurança desta combinação deve ser determinada.
[000108] Os objetivos secundários são realizar avaliações iniciais de eficácia, incluindo remissão completa (CR), remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRi), taxa de remissão completa compósita (CRc: CR + CRi), taxa de resposta global (Overall Response Rate, ORR; CR + CRi + resposta parcial [PR]) e avaliação do estado da doença residual mínima (Minimal Residual Disease, MRD) (negativo/positivo) em indivíduos com CR ou Cri documentadas. O estudo também visa determinar a farmacocinética (PK) de CPX-351 e Venetoclax quando administrados em combinação.
[000109] A duração da remissão (Duration Of Remission, DOR) e a sobrevida global (Overall Survival, OS) e a sobrevida sem eventos
(Event-Free Survival, EFS) 1 ano após a primeira administração do tratamento do estudo também serão exploradas.
[000110] O estudo compreenderá duas fases: uma fase de escalonamento de dose e uma fase de expansão, na qual todos os indivíduos receberão uma combinação de CPX-351 e Venetoclax. Na Fase de Escalonamento de Dose, um design de 3 + 3 será usado e inscreverá até 24 indivíduos com AML recém-diagnosticada que são inelegíveis para ICT padrão usando escalonamentos de dose gradual de CPX-351 em combinação com 400 mg de Venetoclax em cada coorte para determinar a MTD para a combinação.
[000111] Depois de determinar a MTD da combinação de CPX-351 e Venetoclax, a fase de expansão começará com 20 indivíduos adicionais tratados com a combinação para determinar uma taxa de resposta inicial com base na avaliação morfológica e na MRD. Regras de interrupção para toxicidade excessiva e futilidade serão incluídas para a fase de expansão.
[000112] Os indivíduos serão acompanhados quanto à segurança (1 mês após o fim do tratamento) e a cada 2 meses (± duas semanas) quanto à sobrevida (até 1 ano após a primeira administração do tratamento do estudo). Cada indivíduo será avaliado quanto à resposta ao final de cada ciclo. Aos indivíduos com CR, CRi ou PR serão oferecidos até um total de 4 ciclos de CPX-351 e Venetoclax, conforme considerado apropriado pelo médico que faz o atendimento. Os indivíduos sem resposta (No Response, NR) após 2 ciclos interromperão o tratamento. Os indivíduos que concluíram 4 ciclos de tratamento serão gerenciados a critério do investigador, de acordo com as diretrizes institucionais.
[000113] Em cada ciclo, o CPX-351 será administrado nos Dias 1 e 3 e o Venetoclax será administrado nos Dias 2 a 21. Durante o Ciclo 2, Dia 3 da Fase de Escalonamento de Dose, o Venetoclax será administrado no local do estudo durante a infusão de CPX-351 para permitir a avaliação farmacocinética.
[000114] A coleta de sangue para estudos de PK será realizada durante os primeiro e segundo ciclos de terapia para todas as coortes de dose na fase de escalonamento de dose. A coleta de sangue para amostragem de PK esparsa também será realizada na Fase de Expansão para indivíduos que receberam seus tratamentos no Dia 3 e no Dia 4 no local do estudo. Durante o Ciclo 1, Dia 3 da Fase de Expansão, o Venetoclax será administrado no local do estudo durante a infusão de CPX-351 para permitir a avaliação farmacocinética.
[000115] Escalonamento de Dose e Definição de MTD. A fase de escalonamento de dose usará um design de 3 + 3 para determinar as DLTs e MTDs como segue. Os primeiros 3 indivíduos serão tratados com a Dose de Nível 1. Se isto for considerado seguro (consulte detalhes abaixo), então, escalonamentos de dose prosseguirão da seguinte forma:
[000116] Algoritmo de Escalonamento de Dose: Se nenhum dos 3 primeiros indivíduos avaliáveis em um nível de dose experimentarem uma DLT, então, os próximos 3 indivíduos serão tratados no próximo nível de dose (escalonamento de dose). Se 1 dos 3 primeiros indivíduos avaliáveis experimentarem uma DLT, então, 3 indivíduos adicionais serão tratados com a mesma dose (para um total de 6 indivíduos em um nível de dose). Se 1 do total de 6 indivíduos avaliáveis em um nível de dose experimentarem uma DLT, então, os próximos 3 indivíduos serão tratados no próximo nível de dose (escalonamento de dose). Se 2 ou mais dos 3 primeiros indivíduos avaliáveis em um nível de dose experimentarem uma DLT, nenhum outro indivíduo será tratado neste ou em um nível de dose superior. Se 2 ou mais do total de 6 indivíduos avaliáveis experimentarem uma DLT, então, nenhum outro indivíduo será tratado neste nível de dose ou superior.
[000117] Algoritmo de Determinação de MTD: Se ≥ 2 de 3 ou ≥ 2 de 6 indivíduos avaliáveis experimentarem uma DLT na Dose de Nível 1 (dose inicial), então, o estudo será interrompido e nenhuma MTD será determinada.
Caso contrário, a MTD será determinada como o nível de dose mais alto no qual 0 de 3 ou 1 de 6 indivíduos avaliáveis experimentaram uma DLT.
Se esta for a Dose de Nível 4, a dose máxima administrada será a Dose de Nível 4 e, para os fins deste estudo, a Dose de Nível 4 será considerada a DMT.
O período de observação de DLT será dos Dias 1 a 49 após o início do tratamento, com um período mínimo de observação de 28 dias.
Os indivíduos que são elegíveis para progredir para um segundo ciclo, ou que fizeram a transição para uma terapia alternativa, podem ter um período de observação de DLT abreviado (ou seja, menos de 49 dias). Os indivíduos que não concluíram um ciclo completo de terapia em virtude de mortalidade relacionada à doença ou que se retiraram do estudo por razões não relacionadas aos efeitos do fármaco, e não experimentaram uma DLT, não serão avaliados quanto às DLTs.
Estes indivíduos serão substituídos.
Uma teleconferência regular, ocorrendo aproximadamente a cada 3 semanas, será realizada entre a equipe médica e clínica do Jazz e os investigadores do estudo para revisar os dados de segurança (daqui em diante denominado Comitê de Avaliação de Segurança [Safety Assessment Committee, SAC]). O SAC também se reunirá ao término de cada coorte de dosagem para determinar se 1) o escalonamento da dose prosseguirá com a próxima coorte; 2) o nível de dose atual requer avaliação adicional; 3) a MTD foi alcançada; ou 4) se o estudo será interrompido.
Para mitigar o risco de síndrome de lise tumoral potencial, durante o primeiro ciclo, um aumento da dose de Venetoclax ocorrerá nos dias 2 a 4, seguido por tratamento na dose alvo nos dias 5 a 21. Para os ciclos subsequentes, o Venetoclax será administrado na dose alvo total durante os dias 2 a 21.
[000118] Principais Critérios de Inclusão (lista completa fornecida no corpo do protocolo) • O indivíduo deve ter AML recém-diagnosticada com confirmação histológica através dos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS)
[000119] Definição de indivíduos que são inelegíveis para ICT padrão: • Cada indivíduo deve atender aos seguintes critérios que o caracterizam como inelegível para receber ICT dentro de 21 dias antes do primeiro dia de terapia para ser inscrito no estudo:
[000120] o ≥ 75 anos de idade
[000121] OU
[000122] o ≥ 18 a 74 anos de idade e preenchendo pelo menos 1 critério associado à falta de adequabilidade para ICT da seguinte forma:
[000123] - Estado de desempenho no Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) de 2 a 3;
[000124] - Histórico cardíaco de Insuficiência Cardíaca Congestiva (CHF) com necessidade de tratamento ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤ 50%.
[000125] - Capacidade de Difusão do Pulmão para Monóxido de Carbono (DLCO) ≤ 65% ou Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (VEF1) ≤ 65%;
[000126] - Clearance de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min a < 45 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault;
[000127] - Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 × Limite Máximo do Normal (ULN);
[000128] - Outra comorbidade que o médico julgue ser incompatível com a quimioterapia intensiva convencional que deve ser revisada e aprovada pelo monitor médico do estudo antes de inscrição no estudo. Critérios Adicionais:
[000129] Além disso, todos os indivíduos devem atender aos seguintes critérios: • Se o indivíduo tiver ≥ 75 anos de idade, o Estado de Desempenho no ECOG deve ser 0-2. • O indivíduo deve ter função renal adequada, conforme demonstrado por uma CrCl ≥ 30 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medido através de coleta de urina de 24 horas). • O indivíduo deve ter função hepática adequada, conforme demonstrado por:
[000130] o Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN*
[000131] o Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN*
[000132] o Bilirrubina ≤ 1,5 × ULN (indivíduos com < 75 anos de idade podem ter bilirrubina ≤ 3,0 × ULN)* • A menos que seja considerado em virtude de envolvimento de órgãos leucêmicos. • As mulheres devem estar na pós-menopausa, definida como:
[000133] o Idade > 55 anos sem menstruação por ≥ 2 anos sem uma causa médica alternativa.
[000134] OU
[000135] o Idade ≤ 55 anos sem menstruação por ≥ 12 meses sem uma causa médica alternativa E um nível de hormônio folicular estimulante > 40 UI/L;
[000136] OU
[000137] o Permanentemente estéril cirurgicamente (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia);
[000138] OU • Uma mulher com potencial para engravidar praticando pelo menos 1 método de controle de natalidade especificado pelo protocolo a partir do Dia 1 de Estudo até pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. • Uma mulher com potencial para engravidar deve ter resultados negativos para o teste de gravidez realizado:
[000139] o No pré-tratamento com uma amostra de soro obtida dentro de 14 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo, e
[000140] o Antes de dosagem com a amostra de urina obtida no Dia 1 do Ciclo 1, se passaram > 7 dias desde a obtenção dos resultados do teste sérico de gravidez.
[000141] o Os participantes com testes de gravidez limítrofes no Pré- tratamento devem fazer um teste de gravidez sérico ≥ 3 dias depois para documentar a ausência contínua de um resultado positivo. • Os indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos devem concordar, desde o Dia de Estudo 1 até pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, em praticar métodos de contracepção especificados pelo protocolo. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em evitar a doação de esperma a partir da administração inicial do tratamento do estudo durante pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• O indivíduo deve ter uma contagem de leucócitos ≤ 25 × 109/L. (Observação: serão considerados elegíveis indivíduos que foram submetidos à administração de hidroxiureia ou leucaferese para citorredução terapêutica).
Principais Critérios de Exclusão (lista completa fornecida no corpo do protocolo)
[000142] Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo: • O indivíduo possui estado de desempenho no ECOG > 3, independentemente da idade. • O indivíduo recebeu qualquer tratamento anterior para AML, com exceção de hidroxiureia, o qual é permitido até o início da terapia/primeira dose de CPX-351. (Observação: o tratamento prévio para síndrome mielodisplásica é permitido, exceto quanto ao uso de citarabina ou daunorrubicina). • O indivíduo possui citogenética de risco favorável ((t8;21), inv(16), t(16;16) ou t15;17)) para anormalidades cariotípicas), conforme categorizado pelas Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Versão 2.2014 para AML. • O indivíduo tinha uma neoplasia mieloproliferativa (NMP) anterior, incluindo mielofibrose, trombocitose essencial, policitemia vera ou leucemia mieloide crônica (CML) com ou sem translocação de BCR-ABL 1 e AML com translocação de BRC-ABL 1. • O indivíduo possui leucemia promielocítica aguda (APL). • O indivíduo possui envolvimento conhecido do Sistema Nervoso Central (SNC) com a AML. • O indivíduo possui infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) (em virtude de potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e o Venetoclax). O teste de HIV será realizado no pré- tratamento, se necessário, de acordo com as diretrizes locais ou padrões institucionais. • O indivíduo é conhecido por ser positivo para infecção pelo vírus da hepatite B (Hepatitis B Virus, HBV) ou pelo vírus da hepatite C (Hepatitis C Virus, HCV). (O estado de portador de hepatite inativa ou baixa titulação de hepatite viral sob antivirais [fármacos não exclusivos] não são excluídos). Produto de Teste, Dose e Modo de Administração:
[000143] O CPX-351 é fornecido como um bolo liofilizado roxo, sem conservantes, estéril, em um frasco de uso único. Cada frasco de CPX- 351 injetável contém 44 mg de daunorrubicina e 100 mg de citarabina. Após reconstituição (mas antes de diluição final), cada mL contém 2,2 mg de daunorrubicina e 5 mg de citarabina. O CPX-351 é administrado como uma perfusão IV durante aproximadamente 90 minutos. O Venetoclax está disponível em 3 dosagens e é autoadministrado como uma dose oral uma vez ao dia com uma refeição e água: • O comprimido de 100 mg é fornecido como um comprimido revestido por filme oblongo, biconvexo, amarelo claro, com a gravação "V" em uma das faces e "100" na outra. • O comprimido de 50 mg é fornecido como um comprimido revestido por filme oblongo, biconvexo, bege, com a gravação "V" em uma das faces e "50" na outra. • O comprimido de 10 mg é fornecido como um comprimido revestido por filme redondo, biconvexo, amarelo claro, com a gravação "V" em uma das faces e "10" na outra.
Claims (20)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende CPX-351 como o único ingrediente ativo que fornece daunorrubicina e citarabina para uso em um ciclo de tratamento para tratar um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo inelegível para quimioterapia intensiva padrão (um indivíduo ISICT), cujo ciclo de tratamento compreende administrar a dita composição para fornecer menos de 300 mg/m2 de citarabina ao longo do ciclo de tratamento.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito tratamento fornece menos de 250 mg/m2 de citarabina ao longo do ciclo de tratamento.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito ciclo de tratamento fornece dose(s) diária(s) menor(es) do que ou igual(is) a 135 mg/m2 por dia de citarabina e consiste em 2 dias.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição é administrada durante não mais do que um total de 2 dias em intervalos dos dias 1 e 3 ou dias 1 e 5 ou dias 1 e 8.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição administra dosagens diárias de menos de 32 mg/m2 por dia de citarabina e o ciclo de tratamento consiste em 3 dias ou menos.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é administrada por via intravenosa em menos de 3 horas.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o protocolo inclui ainda administrar um agente que se mostrou eficaz para tratar uma leucemia.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito agente é um inibidor de BCL-2 ou um agente hipometilante.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito agente é mylotarg, midostaurina, Venetoclax ou idhifa.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o transtorno proliferativo hematológico é leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL) ou leucemia promielocítica aguda (APL), síndrome mielodisplásica (MDS) ou neoplasia mieloproliferativa (NMP).
11. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o transtorno proliferativo hematológico é AML, ALL, CLL, APL, MDS ou NMP.
12. Método para tratar um transtorno proliferativo hematológico em um indivíduo ISICT, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo uma composição farmacêutica que compreende CPX-351 como o único ingrediente ativo que fornece daunorrubicina e citarabina em um ciclo de tratamento que compreende a distribuição de menos de 300 mg/m2 de citarabina ao longo do ciclo de tratamento.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento fornece menos de 250 mg/m2 de citarabina ao longo do ciclo de tratamento.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito ciclo de tratamento fornece dose(s) diária(s) menor(es) do que ou igual(is) a 135 mg/m2 por dia de citarabina e consiste em 2 dias.
15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dita composição é administrada durante não mais do que um total de 2 dias em intervalos dos dias 1 e 3 ou dias 1 e 5 ou dias 1 e 8.
16. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dita composição fornece dosagens diárias de menos de 32 mg/m2 por dia de citarabina e o ciclo de tratamento consiste em 3 dias ou menos.
17. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada por via intravenosa em menos de 3 horas.
18. Método, de acordo com as reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que o protocolo inclui ainda administrar um agente que se mostrou eficaz para tratar uma leucemia.
19. Método, de acordo com as reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que o transtorno proliferativo hematológico é leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL) ou leucemia promielocítica aguda (APL), síndrome mielodisplásica (MDS) ou neoplasia mieloproliferativa (NMP).
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o transtorno proliferativo hematológico é leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia linfocítica crônica (CLL) ou leucemia promielocítica aguda (APL), síndrome mielodisplásica (MDS) ou neoplasia mieloproliferativa (NMP).
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