CN117899060A - 一种维生素k2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents
一种维生素k2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，本发明通过实验研究可以发现，维生素K2联合免疫检查点抑制剂能起协同作用，治疗效果明显优于单独使用，可以显著增强对肿瘤的抑制效果，大大的解决了病人的痛苦。
Description
技术领域
本发明属于医学领域，尤其涉及一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途；组合物用于临床肿瘤治疗，延缓肿瘤生长，提高患者生存质量及生存期。
背景技术
癌症是影响人类健康的重大疾病之一，随着人口老年化加深以及生活方式的改变，癌症的病发率和死亡率一直居高不下且呈上升趋势。目前，对癌症的治疗方式主要有传统的放化疗以及靶向疗法和免疫疗法。免疫治疗的主要靶点是程序性死亡受体1(PD-1)/PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。PD-1抑制剂主要包括纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗以及国产的卡瑞丽珠单抗；CTLA-4抑制剂主要代表药物有伊匹木单抗。与传统治疗相比免疫疗法表现出很好的治疗效果，但是免疫治疗的反应率较低，只有10％-20％，剂量过大容易引起不良反应，且免疫治疗单药治疗作用有限，故需寻找更多的特异性靶点或联合其他治疗进一步提高临床疗效。
维生素K2是一种脂溶性维生素，具有叶绿醌生物活性的萘醌基团的衍生物，是人体中不可缺少的重要维生素之一，它是维生素K唯一具有生物活性的形式，多用于加速凝血、维持凝血时间、治疗维生素K缺乏引起的出血症。
近几年研究发现，维生素K2可诱导多种实体瘤和血液系统的白血病、骨髓增生异常综合征的细胞凋亡，具有明显的抗肿瘤作用，且与多种抗肿瘤药有协同作用。维生素K2有明确的抗肿瘤作用，但抗肿瘤作用机制尚未完全清楚。可能存在以下几种：①参与线粒体电子信号的传递。Fredericks等研究发现TERE1(维生素K2自然合成所需的异戊烯转移酶)的异常表达可增加K2的数量，提高线粒体跨膜电位，从而引起一系列的信号传递反应，而最终可导致肿瘤的抑制作用。该研究间接证明在肿瘤的生长抑制的多个环节中，维生素K2是信号传导通路中的一环。②通过对Bcl-2蛋白的影响。Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，常过度表达于多种肿瘤细胞中。有研究发现VK2在诱导细胞凋亡的过程中存在以Bcl-2蛋白(有关抗细胞凋亡信号通路的转导信号)为其分子靶点。通过Bcl-2蛋白拮抗剂(BAK)，直接作用和诱导线粒体途径介导的细胞凋亡。维生素K2的代谢产物与半胱氨酸残基166共价结合，是诱导细胞凋亡的关键。VK2对SMMC-7721肝癌细胞的生长抑制作用通过影响Bcl-2的表达实现。③对caspase家族的作用诱导细胞凋亡。在SMMC-7721细胞研究中，综合流式细胞仪和DNA片段化测定的数据分析维生素K2对其的抑制机制涉及caspase-3、caspase-8的活化和p53的磷酸化。④调节G1期相关的细胞周期分子的表达。Kuriyama等给予肝细胞荷瘤小鼠含有维生素K2，K3或K5饮用水。一定周期后检测G1相关细胞周期分子。细胞周期蛋白依赖激酶4(Cdk4)表达明显减少，相反，细胞周期抑制分子Cdk抑制剂p16INK4a和视网膜母细胞瘤基因的表达明显增多。⑤通过产生ROS和MAPK信号传导途径的调控。⑥影响类固醇和外源性受体(SXR)。维生素K2可作为SXR的配体，激活SXR，使细胞过度表达SXR，减少肝癌细胞的增殖和运动。⑦抑制基质金属蛋白酶(MMP)表达。Ide等研研究数据表明维生素K2通过抑制NF-κB和MAP激酶活性来抑制MMP，而MMP在癌细胞的浸润和转移中起着重要作用。⑧抑制血管生成。Wei-xinga等维生素K2联合苯那普利对人胃癌裸鼠试验联合治疗组血管生成因子明显下降。⑨影响NF-kappaB的活化。多个研究发现在维生素K2对肝癌细胞抗肿瘤作用的试验中均涉及到维生素K2通过抑制NF-kappaB的激活而发挥对癌细胞的生长抑制作用，可能影响细胞周期蛋白D1表达。
目前，尚未有维生素K2联合免疫检查点抑制剂作为肿瘤治疗药物的相关研究。
根据我们前期的研究结果，体外荷瘤实验证明维生素K2可抑制细胞成瘤，维生素K2联合免疫检查点抑制剂可进一步抑制肿瘤的形成。因此，维生素K2联合免疫检查点抑制剂可以作为肿瘤治疗的新方案。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明采用的技术方案具体如下：
一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂中的一种或多种。
进一步地，PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗和卡瑞丽珠单抗中的一种或多种。
进一步地，PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗中的一种或两种。
进一步地，CTLA-4抑制剂为伊匹木单抗。
进一步地，入组患者接受维生素K2联合免疫检查点抑制剂治疗，具体方案为：维生素K2联合免疫检查点抑制剂治疗，免疫检查点抑制剂的参考方案如下：
本发明的有益效果是：
本发明首次提供了一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。通过实验研究可以发现，维生素K2联合免疫检查点抑制剂能起协同作用，治疗效果明显优于单独使用，可以显著增强对肿瘤的抑制效果，大大的解决了病人的痛苦。
附图说明
图1是实施例1不同组别小鼠的肿瘤照片(左)及瘤大小统计图(右)；
图2是实施例1VK2组和Con组小鼠的肿瘤照片(左)及瘤大小统计图(右)；
图3是实施例2不同组别小鼠的肿瘤照片(左)及瘤大小统计图(右)；
图4是实施例2VK2组和Con组小鼠的肿瘤照片(左)及瘤大小统计图(右)。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明的效果作进一步说明。
实施例1：一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物的抗肝癌作用
(1)肝癌小鼠模型的制备
1.相关细胞系的准备：细胞培养箱中用DMEM培养基扩大培养Hep1-6细胞。
2.细胞系的检测：用支原体试剂盒检测细胞是否污染支原体，当细胞符合要求后进入下一段小鼠实验。
3.小鼠皮下接种肿瘤细胞：本实验分为四组，分别为对照组，PD-1处理组，维生素K2处理组以及PD-1和维生素K2联合处理组。每组5只实验老鼠。向小鼠右侧大腿皮下用胰岛素针注射100μl约为106个Hep1-6细胞(应该注意的是操作前所有器材均灭菌处理，实验时小鼠均通过酒精擦拭)。
4.将小鼠放在烤灯下恢复体温，待其全部苏醒后放回实验动物中心饲养室。
(2)分组与给药
肝癌小鼠模型构建完成3天后按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为如下4组，每组5只。
模型对照组Con：灌胃生理盐水200μl；
维生素K2单独处理组VK2：灌胃200μl VK2溶液(30mg/KG)；
免疫检查点抑制剂单独处理组PD-1(100μg/mice)：腹腔注射200μl PD-1抗体；
维生素K2联合免疫检查点抑制剂联合处理组VK2(30mg/KG)+PD-1(200μg/mice)：灌胃200μl VK2溶液(30mg/KG)，同时腹腔注射200μl PD-1抗体；
每两天给药一次，总共给药5次，期间观察肿瘤生长情况，三天换一次笼，一周后开始测量原位瘤大小，前6天每两天测量一次，随后每天测量一次。十天后观察小鼠身体情况，有无小鼠死亡，如果有小鼠死亡，及时终止饲养，如果没有小鼠死亡，注射15天后终止饲养。用断脊法处死所有小鼠，依次取出四组小鼠皮下瘤，测量最终原位瘤大小。结果如图1所示，维生素K2联合免疫检查点抑制剂可以显著增强对肝癌细胞成瘤的抑制效果。
实施例2：一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物的抗肺癌作用
(1)肺癌小鼠模型的制备
1.相关细胞系的准备：细胞培养箱中用DMEM培养基扩大培养LLC细胞。
2.细胞系的检测：用支原体试剂盒检测细胞是否污染支原体，当细胞符合要求后进入下一段小鼠实验。
3.小鼠皮下接种肿瘤细胞：本实验分为四组，分别为对照组，PD-1处理组，维生素K2处理组以及PD-1和维生素K2联合处理组。每组6只实验老鼠。向小鼠右侧大腿皮下用胰岛素针注射100μl约为106个LLC细胞(应该注意的是操作前所有器材均灭菌处理，实验时小鼠均通过酒精擦拭)。
4.将小鼠放在烤灯下恢复体温，待其全部苏醒后放回实验动物中心饲养室。
(2)分组与给药
肺癌小鼠模型构建完成3天后按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为如下4组，每组6只。
模型对照组Con：灌胃生理盐水200μl；
维生素K2单独处理组VK2：灌胃200μl VK2溶液(30mg/KG)；
免疫检查点抑制剂单独处理组PD-1(100μg/mice)：腹腔注射200μl PD-1抗体；
维生素K2联合免疫检查点抑制剂联合处理组VK2(30mg/KG)+PD-1(100μg/mice)：灌胃200μl VK2溶液(30mg/KG)，同时腹腔注射200ul PD-1抗体。
每两天给药一次，总共给药5次，期间观察肿瘤生长情况，三天换一次笼，一周后开始测量原位瘤大小，前6天每两天测量一次，随后每天测量一次。十天后观察小鼠身体情况，有无小鼠死亡，如果有小鼠死亡，及时终止饲养，如果没有小鼠死亡，注射15天后终止饲养。用断脊法处死所有小鼠，依次取出四组小鼠皮下瘤，测量最终原位瘤大小。结果如图2所示，维生素K2联合免疫检查点抑制剂可以显著增强对肺癌细胞成瘤的抑制效果。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法把所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种维生素K2联合免疫检查点抑制剂的组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗和卡瑞丽珠单抗中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，CTLA-4抑制剂为伊匹木单抗。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗中的一种或两种。
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