KR102032929B1 - 마이크로 RNA-30a 및 RNA-30b를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료 민감제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 마이크로 RNA-30a 및 RNA-30b를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감제 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서는 비소세포성 폐암 세포주에 저선량 방사선(50 mGy) 조사 시, 마이크로 RNA인 miR-30a 및 miR-30b가 발현되는 것을 확인하였으며, 상기 miR-30a 및 miR-30b는 고선량 방사선 조사에 의해 유도되는 플라스미노겐 활성인자 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1; PAI-1)의 발현을 감소시키고, 방사선 저항성을 억제하는 것을 확인하였다. 따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 miR-30a 및 miR-30b는 방사선 치료 민감제 조성물로 유용하게 활용되어 방사선 저항성이 증대되어 있는 다양한 암 치료 시, 저선량으로도 방사선 치료 효율을 증진시킬 수 있고, 고선량 방사선 치료 시에 나타나는 부작용을 감소시킬 수 있다.

Description

마이크로 RNA-30a 및 RNA-30b를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료 민감제 조성물{Radiation sensitizer composition comprising micro RNA-30a and RNA-30b}
본 발명은 마이크로 RNA-30a 및 RNA-30b를 유효성분으로 함유하는 방사선 치료 민감제 조성물에 관한 것이다.
암 치료 방법에는 외과적 수술, 화학적 약물 치료, 방사선 치료 등이 있으며, 최근 들어 방사선 치료의 중요성이 더욱 커지고 있다. 외과적 수술이 어려운 경우, 방사선 치료만으로도 종양을 효율적으로 완치한 사례들이 보고되고 있고, 방사선을 이용한 종양 치료 방법도 해를 거듭하면서 발전하고 있어, 방사선 치료는 환자에게 특별한 고통이나 거부감 없이 체내의 종양을 효율적으로 치료할 수 있는 방법으로 자리잡고 있다. 그러나 암세포의 방사선 내성 획득, 고선량 방사선 치료 시, 정상 조직의 손상 등이 방사선 치료의 효율을 저하시키는 문제점으로 지적되고 있어, 방사선 치료의 효율을　증진시키기　위한　방사선 치료 민감제에 대한　연구가　필요한 실정이다.
현재까지 보고된　방사선 치료 민감제는 주로 항암제들로서, 예를 들어 탁솔(taxol)과 시스플라틴(cisplatin)이 유방암, 자궁암. 폐암, 위암, 대장암 등의 고형암에서 방사선 치료 민감제로 사용될 수 있다고 보고된 바 있다. 그러나, 이들 방사선 치료 민감제들은 그 자체가 항암제로서 사용되는 물질로서, 높은 부작용을 가지므로 그 사용이 제한적이라는 문제점이 있다.
한편, 기존 연구에 따르면 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)은 고선량의 방사선 조사 시, 플라스미노겐 활성인자 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1; PAI-1) 단백질을 분비하고, 상기 단백질이 주변의 암세포의 방사선 저항성을 증가시킨다는 것이 보고된 바 있다. 또한, PAI-1의 선택적 억제를 통해서 방사선 저항성을 낮추고 방사선 치료의 효율을 높일 수 있다는 연구 결과가 보고된 바 있다. 따라서, 방사선 선량에 따른 방사선 치료 및 방사선 저항성 물질을 감소시킬 수 있는 새로운 형태의 방사선 치료 민감제의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
대한민국 공개특허 제 10-2012-0093982호 (2011.05.12 공개)
본 발명의 목적은 방사선 치료 민감제 조성물 및 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 방사선 치료 민감성 예측용 바이오마커 조성물 및 방사선 치료 민감성 예측용 키트를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 방사선 치료 민감성 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA를 유효성분으로 포함하는 방사선 치료 민감제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA를 유효성분으로 포함하는 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA를 유효성분으로 포함하는 방사선 치료 민감성 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA의 발현 수준을 검출할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 방사선 치료 민감성 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방사선 치료 민감성 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명에서는 비소세포성 폐암 세포주에 저선량 방사선(50 mGy) 조사 시, 마이크로 RNA인 miR-30a 및 miR-30b가 발현되는 것을 확인하였으며, 상기 miR-30a 및 miR-30b는 고선량 방사선 조사에 의해 유도되는 플라스미노겐 활성인자 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1; PAI-1)의 발현을 감소시키고, 방사선 저항성을 억제하는 것을 확인하였다. 따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 miR-30a 및 miR-30b는 방사선 치료 민감제 조성물로 유용하게 활용되어 방사선 저항성이 증대되어 있는 다양한 암 치료 시, 저선량으로도 방사선 치료 효율을 증진시킬 수 있고, 고선량 방사선 치료 시에 나타나는 부작용을 감소시킬 수 있다.
도 1은 인간 폐암세포인 A549 세포에 방사선을 선량 별로 조사한 후, miR-30a 및 miR-30b의 발현 변화를 실시간 중합효소 연쇄반응으로 확인한 것이다.
도 2는 인간 폐암세포인 A549 세포 또는 NCL-H292 세포에 방사선을 조사한 후, 저선량 방사선에 의해 유도된 miR-30a 및 miR-30b에 의한 세포 사멸 증가 효과를 유세포 분석으로 확인한 것이다.
도 3은 A549 세포 또는 NCL-H292 세포에 방사선을 조사한 후, 저선량 방사선에 의해 유도된 miR-30a 및 miR-30b에 의한 방사선 저항성 억제 효과를 콜로니 형성 분석으로 확인한 것이다.
도 4는 A549 세포 또는 NCL-H292 세포에 방사선을 조사한 후, 저선량 방사선에 의해 유도된 miR-30a 및 miR-30b에 의한 상피-간엽 전환(epithelial-mesenchymal transition; EMT) 억제 효과를 상처 치유 분석으로 확인한 것이다.
도 5는 A549 세포 또는 NCL-H292 세포에 방사선을 조사한 후, 저선량 방사선에 의해 유도된 miR-30a 및 miR-30b에 의한 상피-간엽 전환 억제 효과를 3D 배양 모델 분석으로 확인한 것이다.
도 6은 A549 세포 또는 NCL-H292 세포에 방사선을 조사한 후, 저선량 방사선에 의해 유도된 miR-30a 및 miR-30b에 의한 상피-간엽 전환 억제 효과를 실시간 중합효소 연쇄반응 및 웨스턴 블랏 분석으로 확인한 것이다.
본 발명의 발명자들은 비소세포성 폐암 세포주에 저선량 방사선(50 mGy)을 조사 시, miR-30a 및 miR-30b가 발현되는 것을 확인하였으며, 상기 miR-30a 및 miR-30b는 방사선에 의한 세포 사멸을 증가시키고, 방사선 저항성 및 상피-간엽 전환을 감소시킴으로써, 방사선 치료 민감제 조성물로 활용이 가능함을 확인하며 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA를 유효성분으로 포함하는 방사선 치료 민감제 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 miRNA-30a는 서열번호 1의 염기서열로 표시될 수 있으며, 이는 하기와 같다.
[서열번호 1]
UGUAAACAUCCUCGACUGGAAG
바람직하게는, 상기 miRNA-30b는 서열번호 2의 염기서열로 표시될 수 있으며, 이는 하기와 같다.
[서열번호 2]
UGUAAACAUCCUACACUCAGCU
바람직하게는, 상기 방사선은 1 내지 6 Gy 세기의 고선량 방사선일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
바람직하게는, 상기 방사선 치료 민감제 조성물은 암 치료용 조성물이며, 상기 암은 방사선 저항성 암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 암은 제한이 없으며, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 유방암, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장암, 간암, 대장암 또는 뇌종양일 수 있고, 바람직하게는 폐암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 폐암은 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 편평상피세포암, 선암 및 대세포암 등을 포함한다.
바람직하게는, 상기 miRNA-30a 및 miRNA-30b는 방사선에 의한 세포 사멸을 증가시키고, 상피-간엽 전환 및 방사선 저항성을 감소시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 miRNA-30a 및 miRNA-30b는 비멘틴(vimentin) 및 N-카드헤린(N-cadherin)을 감소시키고, E-카드헤린(E-cadherin)을 증가시킬 수 있다.
상기 miR-30a 및 miR-30b는 작용성 등가물을 포함하며, 작용성 등가물은 miR-30a 및 miR-30b의 일부 염기서열이 결실(deletion), 치환(substitution) 또는 삽입(insertion)에 의해 변형되었지만 기능적으로 동일한 작용을 할 수 있는 변이체(variants)를 포함하는 개념이다.
sRNA(small RNA)는 생체 내에서 유전자 발현을 조절하는 역할을 하는 17 내지 25 뉴클레오티드(nucleotide) 정도 길이의 리보핵산으로, 그 생성되는 방식에 따라 크게 miRNA(microRNA)와 siRNA(small interfering RNA)로 분류된다. 이 중 miRNA(microRNA)는 발전, 분화, 증식, 세포사멸 및 신진대사와 같은 다양한 과정에서 중요한 역할을 하며, 이러한 과정들은 가끔 교란되어 종양 형성에 영향을 미친다.
본 발명의 miR-30a 및 miR-30b는 직접 화학적으로 합성하거나, 인비트로 전사를 이용하여 합성하는 방법 등 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "방사선 저항성"은 방사선을 이용한 질병 치료에 있어서, 방사선 조사에도 불구하고 비정상 세포를 사멸시키지 못하거나, 혹은 사멸시키는 정도가 미비한 것을 의미한다. 또는, 방사선 치료 시, 치료 초기부터 치료 효과가 없거나 초기에는 질병 치료 효과가 있으나 계속적인 치료 과정에서 치료 효과가 상실되는 것을 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "방사선 치료"는 암세포에 본 발명의 조성물을 투여한 뒤 방사선을 조사하는 것을 포함하며, 상기 "방사선 조사"는 이온화 방사선, 특히, 통상적으로 사용되는 선형 가속기 (linear accelerators) 또는 방사핵종(radionuclides)에 의해 방사되는 감마 방사선 및 엑스선을 의미할 수 있다. 방사핵종에 의한 방사선 조사는 외부적 또는 내부적으로 이루어질 수 있으며, 투여되는 siRNA 또는 항바이러스제의 양, 방사선 조사량 및 방사선 조사량의 간헐성은 종양의 종류, 위치, 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 반응과 같은 일련의 변수들에 의해 달라질 수 있다.
또한, 본 발명의 방사선 조사를 위한 기술로는 근접치료, 방사선 핵종치료, 외부 빔 방사선 요법 (external beam radiation therapy), 온열치료 (냉동절제 치료 및 고열 치료를 포함), 방사선 수술, 하전입자 방사선 치료(charged-particle radiotherapy), 중성자 방사선 요법 및 광역동 치료 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 방사선 민감성 증진 및 방사선 치료는 암이 발생할 수 있는 임의의 동물에 적용 가능하며, 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개, 고양이 등의 가축을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 miR-30a 및 miR-30b는 방사선 민감성 증진 효과가 우수하므로, 방사선 민감성 증진에 유용한 의약품 또는 의약외품으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 miR-30a 및 miR-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA를 유효성분으로 포함하는 항암제 활성 증진을 위한 항암 치료 보조용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
상기 miR-30a 및 miR-30b는 방사선 민감성을 증진시키므로 방사선을 이용하는 항암 치료에 사용될 수 있으며, 항암 치료의 효율을 높일 수 있으므로 항암 치료 보조에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 miR-30a 및 miR-30b과 함께 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조를 목적으로 의약외품 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물을 외약외품 조성물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "건강기능식품"이란, 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해해야 한다.
본 발명의 조성물은 방사선 민감성 증진 또는 항암 치료 보조를 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 miR-30a 및 miR-30b를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 miR-30a 및 miR-30b를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 miR-30a 및 miR-30b는 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택 되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA를 유효성분으로 포함하는 방사선 치료 민감성 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA의 발현 수준을 검출할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 방사선 치료 민감성 예측용 키트를 제공한다.
바람직하게는, 상기 제제는 프라이머, 프로브, 항체, 펩타이드 및 앱타머로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 본 발명은 miRNA-30a 및 miRNA-30b로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 마이크로 RNA의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방사선 치료 민감성 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 miRNA-30a 및 miRNA-30b는 저선량 방사선에 의해 유도될 수 있다.
바람직하게는, 상기 저선량 방사선은 10 내지 80 mGy의 세기의 방사선으로 조사될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 저선량 방사선 조사에 의한 miR -30a 및 miR -30b의 발현 증가 효과
비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC) 세포주인 A549 세포를 이용하여 방사선 선량에 따른 miR-30a 및 miR-30b의 발현량을 확인하고자 각 선량 만큼의 X-선을 조사하고 6시간 후에 실시간 중합효소 연쇄반응(quantitative real-time polymerase chain reaction; qRT-PCR)을 수행하여 miR-30a 및 miR-30b의 발현을 분석하였다.
그 결과, 도 1을 참조하여 보면, A549 세포에 저선량 방사선을 조사 시, 고선량 방사선 조사에 비해 miR-30a 및 miR-30b의 발현이 특이적으로 증가하는 것을 확인하였으며, 0.05 Gy의 선량에서 miR-30a 및 miR-30b의 발현이 가장 높은 것을 확인하였다. miR-30a 및 miR-30b의 염기서열을 각각 서열번호 1 및 서열번호 2로 표시될 수 있으며, 이는 하기와 같다.
[서열번호 1]
UGUAAACAUCCUCGACUGGAAG
[서열번호 2]
UGUAAACAUCCUACACUCAGCU
실시예 2 : miR -30a 및 miR -30b에 의한 세포 사멸 증가 효과
방사선 저항성을 가지는 비소세포성 폐암 세포는 고선량의 방사선(high dose radiation; HDR)을 조사 시, 플라스미노겐 활성인자 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1; PAI-1)을 분비하고, 상기 단백질이 주변의 암세포의 방사선 저항성을 증가시킨다는 것이 보고된 바가 있다.
이를 바탕으로 방사선 저항성을 가지는 비소세포성 폐암 세포주인 A549 세포 및 NCI-H292 세포에 저선량 방사선(low dose radiation; LDR) 또는 고선량 방사선(HDR)을 조사하고, miR-30a 또는 miR-30b 억제제를 처리한 조건 배지(conditioned media; CM)를 방사선 민감성 세포인 NCI-H460 세포에 처리한 다음 6 Gy의 방사선 조사 후, 24시간 후에 아넥신 V(annexin V)/프로피디움 아이오다이드(propidium iodide; PI) 염색을 수행하여 유세포 분석으로 세포 사멸을 분석하였다.
그 결과, 도 2를 참조하여 보면, 고선량 방사선(HDR CM) 처리는 NCI-H460 세포의 방사선에 의한 세포 사멸을 감소시켰으며, 저선량/고선량 방사선(LDR/HDR CM) 처리는 NCI-H460 세포의 방사선에 의한 세포 사멸을 증가시키는 것을 확인하였다. 또한, miR-30a 및 miR-30b 억제제 처리에 의해서 방사선에 의한 세포 사멸이 다시 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 3 : miR -30a 및 miR -30b에 의한 방사선 저항성 억제 효과
A549 세포 또는 NCI-H292 세포의 조건 배지(CM)를 NCI-H460 세포에 처리하여 세포의 생존 및 생장을 관찰할 수 있는 콜로니 형성 분석(colony forming assay)을 수행하였다. 각 세포에 조건 배지(CM)를 처리한 후, 24시간 후에 6 Gy의 방사선을 조사하고, 14일 후에 콜로니 형성을 분석하였다.
그 결과, 도 3을 참조하여 보면, 고선량 방사선(HDR CM) 처리는 방사선 저항성 세포를 증가시켰으며, 저선량/고선량 방사선(LDR/HDR CM) 처리는 방사선 저항성 세포를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, miR-30a 및 miR-30b 억제제 처리에 의해서 방사선 저항성 세포가 다시 증가하는 것을 확인하였다.
실시예 4 : miR -30a 및 miR -30b에 의한 EMT 억제 효과
4-1. 상처 치유 분석
A549 세포 또는 NCI-H292 세포의 조건 배지(CM)를 NCI-H460 세포에 처리하고, 암세포의 악성화 패턴 중 하나인 상피-간엽 전환(epithelial-mesenchymal transition; EMT)을 관찰할 수 있는 상처 치유 분석(wound healing assay)을 수행하였다. 각 세포에 조건 배지(CM)를 처리한 후, 24시간 후에 6 Gy의 방사선을 조사하고 상처를 만들었으며 24시간, 48시간 후에 상처의 크기를 분석하였다.
상피-간엽 전환은 상피세포가 간엽세포로 바뀌는 것으로 한 종류의 세포가 다른 종류의 세포로 분화하는 세포 형성성(cell plasticity)의 한 가지 형태이다. 최근 상피-간엽 전환이 조직 형성과 분화 외에도 상처 치유, 조직 재생 및 섬유화, 암의 발생 및 전이 과정 등 다양한 역할을 한다는 사실이 보고된 바 있다.
그 결과, 도 4를 참조하여 보면, 고선량 방사선(HDR CM) 처리는 세포의 EMT를 증가시켜 상처 치유를 촉진하는 것을 확인하였으며, 저선량/고선량 방사선(LDR/HDR CM) 처리는 세포의 EMT를 감소시켜 상처 치유 효과가 거의 관찰되지 않는 것을 확인하였다. 또한, miR-30a 및 miR-30b 억제제 처리에 의해서 EMT가 다시 증가하여 상처 치유를 촉진하는 것을 확인할 수 있었다.
4-2. 3D 배양 모델 분석
A549 또는 NCI-H292 세포의 조건 배지(CM)를 NCI-H460 세포에 처리하고 암세포의 악성화 패턴 중 하나인 상피-간엽 전환을 3D 배양 모델(3D culture model)을 이용하여 분석하였다. 각 세포에 조건 배지(CM)를 처리한 후, 24시간 후에 6 Gy의 방사선을 조사하고, 48시간 후에 세포의 핵(DAPI, blue)과 튜불린(tubulin. green)을 염색하여 상피-간엽 전환을 형광 패턴으로 분석하였다.
미세소관(microtubule)은 튜불린 이합체의 중합체 형태로, 상피-간엽 전환 동안 튜불린 티로신 중합효소는 하향조절되어 튜불린의 절단(detyrosination)을 유도하는 것으로 알려져 있다.
그 결과, 도 5를 참조하여 보면, 고선량 방사선(HDR CM) 처리는 세포의 EMT를 증가시켜 핵 및 튜불린 염색이 감소하는 것을 확인하였으며, 저선량/고선량 방사선(LDR/HDR CM) 처리는 세포의 EMT를 감소시켜 핵 및 튜불린 염색이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, miR-30a 및 miR-30b 억제제 처리에 의해서 EMT가 다시 증가하여 핵 및 튜불린 염색이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
4-3. 실시간 중합효소 연쇄반응 및 웨스턴 블랏 분석
A549 또는 NCI-H292 세포의 조건 배지(CM)를 NCI-H460 세포에 처리하고 암세포의 악성화 패턴 중 하나인 상피-간엽 전환을 EMT 마커(marker) 유전자 및 단백질의 발현으로 분석하였다.
비멘틴(vimentin)은 섬유아세포, 백혈구세포 등의 간엽계 세포에 특이적인 중간경 필라멘트 단백질로 암 세포의 침윤 기능 항진과 간엽계 표지자로 알려져 있다. 또한, EMT에서 가장 초기에 일어나고 가장 중요한 과정은 E-카드헤린(E-cadherin)에서 N-카드헤린(N-cadherin)으로 전환하는 카드헤린 스위치(switch)이다. EMT로 E-카드헤린이 소실되면 상피세포 간의 치밀 이음부가 느슨해지고, 세포 골격이 재구성되어 액틴(actin) 및 액틴 스트레스 섬유(actin stress fiber)의 변화가 일어나서 세포 극성이 소실되고, 세포외기질이 분해되어 상피세포가 간질로 이동하게 된다.
그 결과, 도 6을 참조하여 보면, 고선량 방사선(HDR CM) 처리는 비멘틴, N-카드헤린을 증가시키고, E-카드헤린을 감소시킴으로써 세포의 EMT를 증가시켰으며, 저선량/고선량 방사선(LDR/HDR CM) 처리는 비멘틴, N-카드헤린을 감소시키고, E-카드헤린을 증가시킴으로써 세포의 EMT를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, miR-30a 및 miR-30b 억제제 처리에 의해서 EMT가 다시 증가하는 것을 확인하였다.
한편, 본 발명에 따른 miR-30a 및 miR-30b는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 이하에서는 miR-30a 및 miR-30b를 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 설명하나, 본 발명이 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 약학 조성물의 제제예
<제제예 1-1> 정제(직접 가압)
miR-30a 및/또는 miR-30b 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
<제제예 1-2> 정제(습식 조립)
miR-30a 및/또는 miR-30b 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
<제제예 1-3> 분말과 캡슐제
miR-30a 및/또는 miR-30b 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 1-4> 주사제
miR-30a 및/또는 miR-30b 100 mg, 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 혼합하였다. 상기 혼합 용액을 투명 유리로 된 앰틀 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15분 이상 오토클레이브시켜 살균하여 주사제를 제조하였다.
<제제예 2> 건강식품의 제제예
miR-30a 및/또는 miR-30b 1 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
<제제예 3> 건강음료의 제제예
miR-30a 및/또는 miR-30b 1 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation <120> Radiation sensitizer composition comprising micro RNA-30a and RNA-30b <130> ADP-2017-0242 <160> 2 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miRNA-30a <400> 1 uguaaacauc cucgacugga ag 22 <210> 2 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> miRNA-30b <400> 2 uguaaacauc cuacacucag cu 22

Claims (16)

  1. miRNA-30b를 유효성분으로 포함하는 비소세포성 폐암에 대한 방사선 치료 민감제 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 miRNA-30b는 서열번호 2의 염기서열로 표시되는 것을 특징으로 하는 비소세포성 폐암에 대한 방사선 치료 민감제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 방사선은 1 내지 6 Gy 세기의 고선량 방사선인 것을 특징으로 하는 비소세포성 폐암에 대한 방사선 치료 민감제 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 비소세포성 폐암은 방사선 저항성 암인 것을 특징으로 하는 비소세포성 폐암에 대한 방사선 치료 민감제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, miRNA-30b는 방사선에 의한 세포 사멸을 증가시키고, 상피-간엽 전환 및 방사선 저항성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 비소세포성 폐암에 대한 방사선 치료 민감제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, miRNA-30b는 비멘틴(vimentin) 및 N-카드헤린(N-cadherin)을 감소시키고, E-카드헤린(E-cadherin)을 증가시키는 것을 특징으로 하는 비소세포성 폐암에 대한 방사선 치료 민감제 조성물.





  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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