RU2474427C2 - Применение тризамещенных соединений глицерина для лечения гематологических злокачественных опухолей - Google Patents
Применение тризамещенных соединений глицерина для лечения гематологических злокачественных опухолей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2474427C2 RU2474427C2 RU2009127505/15A RU2009127505A RU2474427C2 RU 2474427 C2 RU2474427 C2 RU 2474427C2 RU 2009127505/15 A RU2009127505/15 A RU 2009127505/15A RU 2009127505 A RU2009127505 A RU 2009127505A RU 2474427 C2 RU2474427 C2 RU 2474427C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- cells
- leukemia
- mcg
- gene
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- -1 tri-substituted glycerol compounds Chemical class 0.000 title abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 52
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 40
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 15
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 claims description 13
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 11
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 11
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 claims description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 claims description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 101150073900 PTEN gene Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 5
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 claims description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 22
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 4
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 15
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 9
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 9
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 101000917148 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 5
- 102000055709 human FGFR3 Human genes 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 108020004996 Heterogeneous Nuclear RNA Proteins 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 2
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 2
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101100299503 Homo sapiens PTEN gene Proteins 0.000 description 2
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101100000208 Mus musculus Orm2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000049555 human KRAS Human genes 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101100334738 Homo sapiens FGFR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001087045 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000006505 cellular lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 102000045726 human PTEN Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000001350 reed-sternberg cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложены: применение тризамещенных соединений глицерина формулы (I) в производстве лекарственного средства, при этом указанное лекарственное средство применяется с, по меньшей мере, одним другим лекарственным средством, содержащим один или более дополнительных активных игредиентов, которые выбираются из группы, состоящей из антиметаболитов, растительных алкалоидов, ингибиторов топоизомеразы II, ингибиторов протеосом; соответствующая комбинация и in vitro способ определения чувствительности гематологических злокачественных клеток к комбинации лекарственных средств, как определено в настоящем изобретении. Показан синергетический цитотоксический эффект соединения формулы (I) эдельфозина в комбинации с ингибитором протеосом бортезомибом, с антиметаболитом флутарабином, с цитарабином, с ингибитором топоизомеразы II этопозидом. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 ил., 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению тризамещенных соединений глицерина в производстве лекарственных средств для лечения гематологических злокачественных опухолей. Изобретение также относится к набору из частей, содержащему такое лекарственное средство. Наконец, изобретение также относится и к соответствующему способу лечения таких состояний, и к in vitro способам определения чувствительности таких опухолевых клеток к лекарственному средству, как определено в изобретении.
Гематологические злокачественные опухоли, такие как лейкоз и лимфома, относятся к разновидностям рака, которые затрагивают кровь, костный мозг и лимфоузлы. На хромосомные транслокации сильно влияет этиология этих заболеваний, тогда как для солидных опухолей это нехарактерно. Это приводит к различным подходам в диагностике и лечении гематологических злокачественных заболеваний (см., например, Dewald G.W. et al (1995) Semin. Oncol. 22, 341-354; Grimwade, D. et al (1998) Blood 92, 2322-2333; Jaffe, E.S. et al (2001) Tumors of hematopoietic and lymphoid tissue. International Agency for Research on Cancer, IARC Press, Lyon, France; Grimwade, D et al (2004) Ann. Hematol. 83, Suppl. 1, S45-S48).
Лечение многих пациентов с диссеминированными гематологическими злокачественными опухолями проводили посредством химиотерапии (возможно в сочетании с облучением) в некоторый момент в течение заболевания. Хотя степень ответных реакций при лечении некоторых злокачественных опухолей, таких как лимфоидные злокачественные опухоли, обычно высока, курс лечения будет приводить к выздоравливанию только подгруппы пациентов. Даже среди лимфоидных злокачественных опухолей некоторые заболевания (например, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ); фолликулярная лимфома III/IV стадии, представленная малыми расщепленными клетками; лимфома маргинальной зоны III/IV стадии; лимфома из клеток мантийной зоны III/IV стадии и множественная миелома) в настоящее время не поддаются лечению химиотерапией со стандартными дозировками.
Однако доступные в настоящее время нехирургические терапевтические альтернативы лечения связаны с побочными эффектами препаратов, некоторые из которых довольно тяжелые, которые представляют собой ограничительный фактор для химиотерапевтических подходов для сильно постаревшей части населения с множественными патологиями.
Одной проблемой, связанной с лечением таких злокачественных новообразований, является то, что ремиссия этих опухолей неизбежна даже при или несмотря на применение агрессивного лечебного режима. Длительная терапия химиопрепаратами невозможна, так как степень ответа затем приближается к нулю. Предел дозы облучения также достигается относительно быстро, если планируется эффективно лечить даже первичные опухоли. Таким образом, ситуация в настоящее время такова, что после завершения первого лечебного режима необходимо «ждать» до тех пор, пока не произойдет рецидива.
В настоящее время химиотерапевтические протоколы лечения гематологических злокачественных опухолей включают в себя назначение одного или более антинеопластических агентов (то есть цитостатических и/или цитотоксических химиопрепаратов), таких как алкилирующие агенты, растительные алкалоиды, антиметаболиты, антибиотики, ингибиторы топои-зомераз I и/или II, ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы протеосом и стероиды (см., например, Alexanian, R. et al (1969) JAMA 208, 1680-1685; Rai, K.R. et al. (1981) Blood 58, 1203-1212; Alexanian, R. et al. (1990) Am. J. Hematol. 33, 86-89; Bassan, R. et al., 1992, Leukemia 6 (suppl.2), 186-190; Keating, M.J. et al (1993) Chemotherapy of chronic lymphocytic leukemia, in: Cheson, B.D. (ed.) Chronic Lymphocytic Leukemia. Scientific Advances and Clinical Developments. Marcel Dekker, New York, NY, p.297 ff.; Boulard, F. et al (1993) Cancer Invest. 11, 534-553; Smith, M. et al (1996) J. Clin. Oncol. 14, 18-24; Noordijk, E. et al (1997) Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 39, 173; Miller, T.P. et al (1998) N. Eng. J. Med. 339, 21-26; Drucker, B.J. (2001) N. Engl. J. Med. 344, 1031-1037; Richardson, P.O. et al (2002) ASCO Annual Meeting Proceedings, 11а). Все обычные антинеопластические агенты должны вводиться систематически, так как они представляют собой молекулы, оказывающие также неселективные эффекты на их физиологические мишени. Однако это подразумевает, что такие антинеопластические (цитостатические) агенты, особенно при применении в течение длительного периода времени, будут оказывать пагубный эффект на здоровые клетки организма, то есть их применение связано с серьезными побочными эффектами, в основном проявляющимися на быстро делящихся клетках организма. Обычные побочные эффекты включают в себя, среди прочих, генетические нарушения, тошноту, рвоту, диарею, запоры, выпадение волос, нарушение функций иммунной системы, подавление пролиферации миелоцитов, анемию, геморрагию, цитотоксичность, появление вторичных неоплазий и так далее.
Таким образом, по-прежнему существует необходимость или в альтернативных химиопрепаратах, вызывающих побочные эффекты в меньшей степени при сохранении их фармакологической эффективности, или в любых соединениях, которые необходимо вводить в сочетании с вышеуказанными антинеопластическими агентами, где их комбинация приводит к синергетическим цитостатическим и/или цитотоксическим эффектам на опухолевую клетку по сравнению с индивидуальным применением каждого препарата. Такое комбинирование позволило бы заново назначить уменьшенные дозы антинеопластических препаратов с достижением такой же терапевтической эффективности, но при менее серьезных побочных эффектах.
Тризамещенные соединения глицерина, принадлежащие к классу синтетических алкиллизофосфолипидов с простоэфирной связью, могли бы быть объектами для такого комбинаторного подхода.
Такие синтетические алкиллизофосфолипиды с простоэфирной связью, как известно, проявляют антиканцерогенную активность (описано, например, у Arthur, G. and Bittman, R. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1390, 85-102; Jendrossek, V., and Handrick, R. (2003) Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents 3, 343-353; Mollinedo, F. et al (2004) Curr. Med. Chem. 11, 3163-3184). 1-O-октадецил-2-О-метилглицеро-3-фосфохолин (на который также ссылаются как на ЕТ-18-OCHS, АР-121 или эдельфозин) считается прототипом таких липидов. 1-О-октадецил-2-О-метилглицеро-3-фосфохолин представляет собой синтетический аналог тромбоцит-активирующего фактор (PAF; 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицеро-3-фосфохолин), потенциальный активатор фосфолипидного ряда и посредник во многих функциях лейкоцитов, включая агрегацию тромбоцитов, воспаление и анафилаксию. В отличие от наиболее распространенных химиопрепаратов, эти синтетические липиды с простой эфирной связью не действуют непосредственно на клеточную ДНК, а скорее оказывают эффект на липидный состав плазматической мембраны и/или действуют на различные сигнальные пути. Таким образом, их тип действия не зависит от присутствия определенных клеточных рецепторов или же он зависит от клеточного цикла.
Химиотерапия рака главным образом направлена на замедление роста или на разрушение опухолевых клеток, в то же время избегая коллатеральных повреждений у окружающих клеток и тканей. Следовательно, наиболее эффективными противоопухолевыми агентами являются те, которые могут селективно действовать на раковые клетки, оставляя здоровые клетки незатронутыми. Было показано, что синтетические липиды с простой эфирной связью вызывают подобный эффект (см., например, Magistrelli, A. et al (1995) Drug. Metab. Dispos. 23, 113-118). Некоторые механизмы действия были объяснены токсичным действием липидов с простой эфирной связью на раковые клетки, включая также недостаток у клеток ферментов алкильного расщепления. Итоговая неспособность к гидролизу липидов с простой эфирной связью ведет к их внутриклеточному накоплению и к последующему нарушению организации липидов в клеточной мембране. Другие потенциальные механизмы действия липидов с простой эфирной связью включают в себя эффекты на уровне внутриклеточного фосфорилирования белков и нарушения клеточного метаболизма липидов. Здоровые клетки, в отличие от раковых, обычно обладают способностью избежать или преодолеть потенциальный токсический эффект липидов с простой эфирной связью.
Таким образом, синтетические липиды с простой эфирной связью применялись для лечения солидных опухолей различного типа, таких как опухоли мозга или молочной железы (см., например, German Patent DE 2619686 и Международные Патентные Заявки WO 99/59599 и WO 00/01392 соответственно). Однако, хотя противоопухолевая активность этих липидов с простой эфирной связью была экспериментально показана на отдельных животных опухолевых моделях, их клиническому применению обычно препятствуют системные цитотоксические эффекты, включающие в себя гемолиз, особенно в желудочно-кишечном тракте, и также, среди прочих, в легких, печени и почках.
В настоящее время в большинстве клинических испытаний синтетических липидов с простой эфирной связью соединения вводят пациентам перорально или внутривенно. В этом случае было показано, что внутривенное введение липосомального препарата и липофильной эмульсии «масло-в-воде», соответственно, более благоприятно по сравнению со свободным соединением для улучшения терапевтической эффективности наряду с уменьшением токсического эффекта (см., например, Ahmad, I. et al (1997) Cancer Res.57, 1915-1921 и Международная Патентная Заявка WO 91/09590).
Однако из уровня техники также известно, что определенный фосфолипид с простой эфирной связью и карбамоильные соли наряду с терапевтическим действием у пациентов как конкурентный ингибитор PAF или опухолевого роста при однократной или повторной инъекции вызывают пагубные эффекты в области инъекции. Очевидно, что эти побочные эффекты включают в себя лизис красных кровяных телец, сильный отек, воспаление и некроз в месте инъекции. Эти побочные эффекты часто называют "детергентными" эффектами. В том случае, если требуются повторные инъекции, эти вредные эффекты являются особенно неблагоприятными, так как они делают места введения неприемлемыми и требуются новые места для инъекций. Так как число подходящих мест у пациента ограничено, было бы очень желательно избежать вышеупомянутых побочных эффектов, связанных с внутривенным введением 1-О-октадецил-2-O-метилглицеро-3-фосфохолина.
Довольно недавно было показано, что для того чтобы снизить системные побочные эффекты, возможно также вводить липиды с простой эфирной связью перорально вместе с жидкостью-носителем, годной для питья. В Международной Патентной Заявке WO 99/59599 было описано, что 1-O-октадецил-2-О-метилглицеро-3-фосфохолин может вводиться вместе с носителем на водной или молочной основе, содержащей, по меньшей мере, 3% (масса/масса) жира и/или белка. Заманчивым является предположение, что эффективное связывание 1-O-октадецил-2-O-метилглицеро-3-фосфохолина с белками и/или другими липидами «маскирует» липид с простой эфирной связью, что приводит к уменьшению побочных эффектов.
Тем не менее в 10-20% случаев у пациентов, лечение которых проводилось таким носителем на водной или молочной основе, наблюдалась желудочно-кишечная несовместимость, с которой были связаны потеря аппетита, тошнота и/или рвота, запоры и прочее (см., например, Drings, P. et al (1992) Onkologie 15, 375-382).
Таким образом, остается необходимость в лекарственном средстве для лечения гематологических злокачественных опухолей, которое преодолевает вышеуказанные ограничения. В частности, необходимо лекарственное средство, которое подходит для легкого и удобного введения и обеспечит требуемую фармацевтическую эффективность без серьезных побочных эффектов.
Соответственно, целью настоящего изобретения является поиск такого препарата для лечения гематологических злокачественных опухолей.
Эта цель достигается путем применения тризамещенного соединения глицерина, имеющего признаки независимой формулы 1 для производства соответствующего лекарственного средства, которое может применяться индивидуально или в сочетании с одним или более другими фармацевтическими средствами. Некоторые из предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения определяются объектами зависимых формул.
По настоящему изобретению было обнаружено, что тризамещенные соединения глицерина, такие как 1-O-октадецил-1-O-метил-глицеро-3-фосфохолин, подходят не только в качестве препарата для селективного лечения гематологических злокачественных опухолей, но также усиливают цитостатический и/или цитотоксический эффекты некоторых известных химиопрепаратов на опухолевые клетки в синергетической манере. Таким образом, эти синергетические эффекты позволяют вводить уменьшенные дозы препаратов для того, чтобы достичь такой же фармацевтической эффективности по сравнению с индивидуальным назначением, что снова будет уменьшать риск появления системных побочных эффектов.
В контексте настоящего изобретения любое определенное числовое значение обычно связано с интервалом точности, который, как будет понятно специалисту в данной области техники, гарантирует технический эффект рассматриваемого признака. Как применяется здесь, отклонение от определенного числового значения лежит в интервале ±10%, и предпочтительно ±5%.
В первом объекте настоящее изобретение относится к применению тризамещенного соединения глицерина по формуле (I) или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли, для производителя лекарственного средства для лечения гематологических злокачественных опухолей
Х выбирается из группы, состоящей из фосфата и сульфата;
R1 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 16-20 атомами углерода;
R2 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 1-3 атомами углерода и гидроксиалкилов с 1-3 атомами углерода;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и алкилов с 1-3 атомами углерода;
R4 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 1-3 атомами углерода и циклоалкилов с 3-6 атомами углерода;
R5 выбирается из группы, состоящей водорода и метила.
Тризамещенное соединение глицерина по изобретению может применяться в аморфной или кристаллической форме. Использующийся здесь термин «аморфный» обозначает твердое тело, в котором нет расположения атомов дальнего порядка, то есть некристаллический материал. В предпочтительном варианте выполнения изобретения тризамещенное соединение глицерина находится в кристаллической форме.
Термины "Cn алкил","Cn гидроксиалкил" и "Cn циклоалкил", применяемые здесь, обозначают алкильную группу, гидроксиалкильную группу или циклоалкильную группу, имеющую n атомов углерода, соответственно. Например, термин "C18 алкил" относится к алкильной группе, имеющей 18 атомов углерода. Алкильные или гидроксиалкильные группы по изобретению могут быть прямыми или разветвленными.
У тризамещенных соединений глицерина формулы (I) есть один или более асимметрических центров и таким образом они могут существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Соответственно, лекарственное средство, применяемое в настоящем изобретении, может содержать либо один или более отдельных индивидуальных изомеров (таких как L-форма и D-форма), либо смесь изомеров, предпочтительно рацемические смеси.
Тризамещенные соединения глицерина формулы (I) могут содержаться в лекарственном средстве в виде фармацевтически приемлемых солей. Такие соли могут содержать любой фармацевтически приемлемый анион, "нейтрализующий" положительный заряд азота (например, хлорид, бромид или иодид) или фармацевтически приемлемый катион, "нейтрализующий" отрицательный заряд фосфатной группы или сульфогруппы (например, катионы натрия или калия).
В отдельном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения лекарственное средство содержит тризамещенное соединение глицерина по формуле (I), где Х представляет собой фосфатную группу или сульфогруппу, R1 представляет собой -(СН2)17-СН3, R2 представляет собой СН3, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -(СН2)2- и R5 представляет собой СН3.
Лекарственное средство по настоящему изобретению может находиться в любой фармацевтической лекарственной форме, которая является терапевтически эффективной. Примерами таких фармацевтических лекарственных форм являются среди прочих таблетки, пилюли, капсулы, суспензии, эмульсии, растворы для инъекций или для вливания, настойки, порошки и тому подобное.
Лекарственные средства, применяемые в настоящем изобретении, содержат в себе по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Под применяемым здесь термином «фармацевтически приемлемый эксципиент» понимается любое вещество, применяемое для приготовления фармацевтических лекарственных форм, такие как вещества для покрытия, пленкообразующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты, вещества, изменяющие высвобождение, вещества-носители, растворители, связывающие агенты и другие адьюванты, каждый из которых хорошо известен в области технике (см. ссылки, указанные ниже). Предпочтительно эксципиент, применяемый в изобретении, содержит по меньшей мере один наполнитель, по меньшей мере один связывающий агент, по меньшей мере один дезинтегрирующий агент, по меньшей мере один агент, контролирующий текучесть и по меньшей мере одно смазывающее вещество.
Лекарственное средство может вводиться любым парентеральным или непарентеральным путем введения. Парентеральные способы применения содержат, например, способы внутрикожных, подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и вливаний. Непарентеральные способы введения включают, например, пероральное или местное введение. Более того, лекарственное средство может вводиться как местно, так и системно.
Предпочтительно, лекарственное средство, применяемое по настоящему изобретению, находится в твердой лекарственной форме, особенно предпочтительно в форме фармацевтического твердого препарата, подходящего для перорального применения. Примеры таких лекарственных форм включают среди прочих таблетки, пилюли, капсулы, горошки, гранулы, порошки, мультичастичные формы (например, шарики, гранулы или кристаллы) и драже. Стандартные дозы мультичастичных форм могут быть включены в фармацевтическую твердую лекарственную форму, например, посредством сжатия или формования в таблетки, или помещения необходимого количества компонентов внутрь желатиновой капсулы.
Все эти твердые лекарственные формы для перорального применения, так же как и способы их приготовления, хорошо известны в области технике (см., например, Gennaro, A.L. and Gennaro, A.R. (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadephia, PA; Ritschet, W.A. & Bauer-Brandl, A. (2002) Die Tablette: Hand-buch der Ehtwicklung, Herstellung und Qualitatssicherung. Editio-Cantor Verlag, Auendorf, Germany; Crowder, T.M. et al (2003) A Guide to Pharmaceutical Particulate Science. Interpharm/CRC, Boca Raton, FL; Stricker, H. (2003) Arzneiformenentwicklung, Springer Verlag, Berlin, Germany; Niazi, S.K. (2004) Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, CRC Press, Boca Raton, FL).
В предпочтительном варианте выполнения изобретения фармацевтическая твердая лекарственная форма выбирается из группы, состоящей из таблеток, пилюль, капсул и гранул, причем таблетки являются наиболее предпочтительными.
В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения твердая лекарственная форма представляет собой энтеральную лекарственную форму. То есть лекарственная форма остается стабильной в желудке, то есть в сильнокислой среде, со значениями рН≤2.5. Это может достигаться путем применения твердой лекарственной формы, содержащей пленочное покрытие. Например, изобретенная лекарственная форма может быть в форме так называемой таблетки с пленочным покрытием.
Способы приготовления лекарственных форм с пленочным покрытием также хорошо известны в области технике (см., например, Gennaro, A.L. and Gennaro, A.R. (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadephia, PA; Ritschet, W.A. & Bauer-Brandl, A. (2002) Die Tablette: Handbuch der Ehtwicklung, Herstellung und Qualitätssicherung. Editio-Cantor Verlag, Auendorf, Germany; Crowder, T.M. et al (2003) A Guide to Pharmaceutical Particulate Science. Interpharm/CRC, Boca Raton, FL; Stricker, H. (2003) Arzneiformenentwicklung, Springer Verlag, Berlin, Germany; Niazi, S.K. (2004) Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, CRC Press, Boca Raton, FL). Более того, специалист в данной области также знает, как создать пленочные покрытия со специфическими свойствами, как, например, энтеросолюбильные покрытия, пленочные покрытия, которые растворяются при контакте с жидкостями организма, покрытия, контролирующие высвобождение лекарственного средства, покрытия, маскирующие вкус, и дезинтегрирующие покрытия. В особенно предпочтительном варианте выполнения изобретения твердая лекарственная форма изобретения содержит энтеросолюбильное покрытие.
По настоящему изобретению, необходимо понимать, что тризамещенное соединение глицерина присутствует в лекарственном средстве в любом количестве, эффективном для достижения желаемого фармацевтического эффекта, такого как остановка прогрессии опухоли или индуцирование апоптотического эффекта в опухолевых клетках при введении пациенту. Эффективные количества обычно выбираются по ряду факторов, например возраст, рост и общее состояние пациента, и медицинское состояние, подлежащее лечению, и определяются разнообразными средствами, например испытания по систематизации доз, хорошо известные и легко применяемые на практике специалистом в данной области технике.
Обычно количество тризамещенного соединения глицерина формулы (I) в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет менее 400 мкг, предпочтительней в интервале от 30 до 250 мкг и наиболее предпочтительно в интервале от 50 до 150 мкг. В отдельных вариантах выполнения данного изобретения количество тризамещенного соединения глицерина формулы (I) в лекарственном средстве составляет 75 и 100 мкг соответственно.
Суточная доза тризамещенного соединения глицерина в лекарственном средстве, вводимом пациенту, составляет менее 1200 мкг, обычно менее 900 мкг, предпочтительней в интервале от 30 до 600 мкг, еще более предпочтительно в интервале от 40 до 400 мкг и наиболее предпочтительно в интервале от 50 до 350 мкг. В специфических вариантах выполнения данного изобретения суточная доза составляет 75, 100, 150, 200, 225 и 300 мкг. Предпочтительно, чтобы суточная доза тризамещенного соединения глицерина вводилась как однократная доза в виде 1-4 таблеток или капсул. Однако также возможно вводить соединение в форме многократных доз, например двух или трех индивидуальных доз в течение дня, например утром, в обед и вечером.
Применяемый здесь термин «гематологические злокачественные опухоли» (или «гематологические неоплазмы») обозначает все разновидности рака, затрагивающие кровеносную систему, костный мозг или органы лимфатической системы. Гематологические злокачественные опухоли включают среди прочих лейкоз, лимфому, множественную миелому и миелодиспластический синдром.
Применяемый здесь термин «лейкоз» подразумевает под собой все разновидности рака кровеносной системы или костного мозга, характеризующиеся аномальной пролиферацией клеток крови, обычно белых кровяных телец (то есть лейкоцитов). В объеме данного изобретения этот термин включает в себя все острые и хронические формы лейкозов так же как или все формы лимфо- или миелолейкозов. Разновидности лимфолейкозов (или лимфоцитарных лейкозов) характеризуются воздействием на лимфоидные клетки (то есть агранулоциты), такие как лимфоциты и моноциты, в то время, как когда затронуты миелоидные клетки (то есть гранулоциты), такие как эозинофилы, нейтрофилы и базофилы, болезнь относят к миелолейкозам (или к миелогенным лейкозам). В предпочтительных вариантах выполнения изобретения лейкоз выбирается из группы, состоящей из острого миелолейкоза (ОМЛ), острого лимфолейкоза (ОЛЛ), хронического миелолейкоза (ХМЛ) и хронического лимфолейкоза (ХЛЛ).
Применяемый здесь термин «лимфома» подразумевает под собой все формы рака лимфоцитарного происхождения, которые включают в себя лимфому Ходжкина, характеризующуюся обычно происхождением от одного лимфатического узла и присутствием клеток Рида-Стернберга, так же как и все виды неходжкинских лимфом. В предпочтительных вариантах выполнения изобретения, гематологическая злокачественная опухоль выбирается из группы, состоящей из лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы.
Применяемый здесь термин «множественная миелома» (так же упоминаемая как «миелома» или «плазмоцитома») обозначает разновидность рака клеток плазмы, то есть клеток иммунной системы в костном мозге, продуцирующих антитела.
Применяемый здесь термин «миелодиспластический синдром» (прежде известный как «предлейкоз») обозначает отличное накопление гематологических состояний, объединенных неэффективным продуцированием клеток крови и различными видами риска трансформации в острый миелолейкоз. Часто присутствует анемия, требующая постоянного переливания крови. Не являясь действительной злокачественной неоплазмой, миелодиспластический синдром тем не менее классифицируется как относящийся к гематологическим неоплазмам.
Лекарственное средство по изобретению можно применять для лечения гематологических опухолей индивидуально или в комбинации с по меньшей мере одним другим фармацевтическим средством, содержащим по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент. То есть, такое дополнение тоже находится в объеме настоящего изобретения, где лекарственное средство, содержащее тризамещенное соединение глицерина, применяется совместно с по меньшей мере одним другим фармацевтическим средством, содержащим один или более дополнительные активные ингредиенты, то есть активные ингредиенты, отличные от тризамещенных соединений глицерина, заявленных в пункте 1. В предпочтительных вариантах выполнения изобретения один или более дополнительные активные ингредиенты выбираются из группы, состоящей из антител к одному или более эпитопам на поверхности гематологических клеток (гематопоэтической клетки).
Применяемый здесь термин «антинеопластические агенты» (так же упоминаемый здесь как «цитостатические лекарственные средства») подразумевает под собой фармацевтические средства, которые действует на клеточный кариокинез (то есть митоз) и цитокинез (то есть деление клетки), в частности, в злокачественных клетках (то есть опухолевых клетках), в которых он вызывает замедление, задержку или угнетение вышеуказанных процессов. Также сюда включены цитостатические лекарственные средства, проявляющие еще и цитотоксический эффект, то есть фармацевтические средства, вызывающие гибель клетки путем воздействия на кариокинез и/или цитокинез.
Примерами антинеопластических агентов (цитостатических лекарственных средств), которые можно применять в настоящем изобретении, являются среди прочих алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды, антибиотики, ингибиторы топоизомераз I и/или II, ингибиторы тирозикиназ, ингибиторы протеасом и ДНК интеркалирующие агенты.
Применяемый здесь термин «алкилирующие агенты» обозначает соединения, способные присоединять алкильные группы к различным электроотрицательным группам, присутствующим в клеточных молекулах, таких как нуклеиновые кислоты или белки. Обычно эти соединения воздействуют на рост и прогрессию опухоли через поперечные сшивки гуанина в цепях ДНК. Такая модификация предотвращает раскручивание ДНК и разделение цепей и, следовательно, репликацию ДНК.
В предпочтительных вариантах выполнения изобретения алкилирующие агенты выбираются из группы, содержащей азотистые иприты, нитрозомочевины, производные платины и алкилсульфонаты. Примерами азотистых ипритов являются среди прочих хлорамбуцил (ХЛЛ), циклофосфамид (лимфомы), мелфалан (множественная миелома) и мехлоретамин (лимфомы Ходжкина). Примерами нитрозомочевин среди прочих являются кармустин (лимфомы) и карбоплатин (лимфомы, ОЛЛ). Примерами алкилсульфонатов являются среди прочих бусульфан (ХМЛ) и треосульфан (лимфомы).
Применяемый здесь термин «антиметаболиты» подразумевает под собой химические соединения со структурой, подобной соединению (метаболиту), которое требуется для клеточных биохимических реакций, однако достаточно отличающиеся для того, чтобы не воздействовать на нормальные клеточные функции.
В предпочтительных вариантах выполнения изобретения антиметаболиты выбираются из группы, состоящей из метотрексата (ОЛЛ), аналогов пурина и пиримидиновых аналогов. Примерами аналогов пурина являются среди прочих флударабин (Неходжкинская лимфома, ОМЛ), пентостатин (ХЛЛ) и кладрибин (ХЛЛ), а примерами пиримидиновых аналогов являются среди прочих цитарабин (лийкоз, неходжкинские лимфомы) и децитабин (миелодиспластический синдром).
Примерами растительных алкалоидов (то есть встречающихся в природе или полученных синтетическим путем растительные амины), которые могут быть применены в настоящем изобретении, являются среди прочих винкристин (неходжкинские лимфомы, ОЛЛ) и винбластин (лимфома Ходжкина). Примеры антибиотиков, которые могут быть применены в настоящем изобретении, включают среди прочих митоксантрон (ОМЛ), эпирубицин (лимфомы), доксорубицин (лимфома Ходжкина), даунорубицин (ОМЛ, ОЛЛ) и блеомицин (лимфома Ходжкина). Ингибиторы топоизомераз действуют на нормальную функцию топоизомераз типа I и/или типа II, то есть на ферменты, которые действуют на топологию ДНК. В объеме настоящего изобретения предпочтительным ингибитором топоизомеразы II является этопозид (лимфомы, ОМЛ, ХМЛ) или тенипозид (ОЛЛ).
Остальные антинеопластические агенты, которые необходимо использовать в изобретении, включают в себя среди прочих стероидный гормон дексаметазон (неходжкинские лимфомы), ингибитор тирозинкиназ иматиниб (ХМЛ), ингибитор протеасом бортезомиб (множественная миелома) и ДНК интеркалирующие агенты амсакрин (ОЛЛ, ОМЛ) и талидомид (множественная миелома).
Соответствующее первичное медицинское применение вышеупомянутых антинеопластических агентов в объеме настоящего изобретения указано в скобках. Однако это не препятствует применению любого из этих препаратов для лечения любых других гематологических злокачественных опухолей. Более того, также возможно применять сочетание двух или более этих препаратов для лечения любой гематологической злокачественной опухоли.
В отдельном предпочтительном варианте настоящего изобретения антинеопластические агенты выбираются из группы, состоящей из хлорамбуцила, циклофосфамида, мелфалана, мехлоретамина, кармустина, цисплатина, карбоплатина, бусульфана, треосульфана, метотрексата, флударабина, клофарабина, пентостатина, кладрибина, цитарабина, децитабина, винкристина, винбластина, митоксантрона, эпирубицина, доксорубицина, даунорубицина, блеомицина, этопозида, тенипозида, дексаметазона, иматиниба, бортезомиба, амсакрина и талидомида.
Антитела, применяемые в настоящем изобретении, включают моноклональные и поликлональные антитела к одному или более эпитопам на поверхности гематологических (гематопоэтической) клеток. Применяемый здесь термин «гематологические (гематопоэтические) клетки» обозначает все клетки гематопоэтического происхождения, включая клетки миелоидного и лимфоцитарного происхождения. Применяемый здесь термин «к одному или более эпитопам на поверхности клетки» подразумевает под собой тот факт, что антитело, применяемое в настоящем изобретении, может распознавать/связывать одну или более молекул клеточной поверхности (то есть эпитопов) гематологической клетки.
В предпочтительных вариантах выполнения изобретения антитело является моноклональным антителом, то есть антителом к специфическому антигену, которое производится популяцией В-лимфоцитов, которые все являются клонами одной первоначальной клетки, продуцирующей антитела. Антитело может быть человеческим или химерным (гуманизированным) антителом, например химерным антителом мыши/человека. Способы получения таких «сконструированных» моноклональных антител хорошо известны в области техники (см., например, Colligan, J.E. et al (2002) Current Protocols in Immunology, Wiley & Sons, Hoboken, NJ).
Примерами таких антител, которые могут быть применены в настоящем изобретении, являются среди прочих алемтузумаб (анти-CD52; ХЛЛ, лимфомы), ритуксимаб (анти-CD20; ХЛЛ, неходжкинская лимфома), гентузумаб озогамицин (анти-CD33, ОМЛ).
Во втором объекте настоящее изобретение относится к соответствующим способам для предотвращения и/или для лечения гематологических злокачественных опухолей, где способ содержит:
(a) введение пациенту лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, как определено в изобретении.
Как схематически описано выше, лекарственное средство или комбинация лекарственных средств по настоящему изобретению могут вводиться любым парентеральным или непарентеральным путем. В случае применения комбинации лекарственных средств, индивидуальные фармацевтические средства могут вводиться одним и тем же или разными путями. Предпочтительно лекарственное средство, содержащее тризамещенное соединение глицерина, вводится перорально, и еще более предпочтительно, если лекарственное средство находится в твердой лекарственной форме. Более того, лекарственное средство предпочтительно вводится в виде однократной дозы в форме одной таблетки или одной капсулы в день. Однако также возможно вводить лекарственное средство в форме многократных доз, так, например, как две или три индивидуальные дозы в течение дня. В случае применения комбинации лекарственных средств (как, например, в форме набора из частей), индивидуальные фармацевтические средства (то есть лекарственное средство, содержащее тризамещенное соединение глицерина и по меньшей мере одно другое фармацевтическое средство) могут вводиться одновременно, отдельно или по очереди. Например, возможно вводить одно лекарственное средство во время еды, а другой через один или более часов.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения, способ, кроме того, содержит:
(b) определение степени экспрессии гена Fas рецептора в одной или более злокачественных клетках у пациента, которому необходимо проводить курс лечения, перед введением лекарственного средства или комбинации лекарственных средств.
Как уже схематично описывалось выше, рецептор клеточной гибели Fas (так же известный как АРО-1 или CD95) был идентифицирован как клеточная мишень для 1-O-октадецил-1-O-метил-глицеро-3-фосфохолина (см., например, Gajate, С.et al (2004) J. Exp. Med. 200, 353-365; Nieto-Miguel, T. et al (2006) J. Biol. Chem. 281, 14833-14840). В объеме настоящего изобретения было обнаружено, что злокачественные гематологические клетки (то есть опухолевые клетки), гиперэкспрессирующие Fas рецептор, показывают увеличенную чувствительность к лечению лекарственным средством, как определено в формуле изобретения.
Применяемый здесь термин «экспрессия» или «экспрессия генов» подразумевает под собой сумму регуляторных сигнальных путей, превращающих информацию, закодированную в последовательности нуклеиновых кислот гена, в первую очередь, в матричную-РНК (мРНК), а затем в белок. Соответственно, экспрессия гена содержит его транскрипцию в первичную гетерогенную ядерную РНК (гяРНК), процессинг этой гяРНК в зрелую матричную РНК и трансляцию последовательности мРНК в соответствующую аминокислотную последовательность белка.
Применяемый здесь термин «гиперэкспрессирующий» подразумевает под собой уровень экспрессии, составляющий по меньшей мере 100% от уровня экспрессии у незлокачественных (нетуморогенных) клеток контроля (то есть клеток дикого типа). Соответственно, в одном из вариантов выполнения изобретения способ, кроме того, содержит сравнение результатов измерения, полученных на опухолевых клетках, с результатами, полученными на одной или более контрольных клеток здорового организма.
Термин «определение» подразумевает под собой любой способ для определения «продукта экспрессии гена». В объеме настоящего изобретения термин «продукт экспрессии гена» подразумевает не только белок, закодированный в гене, но и соответствующую мРНК, которую можно назвать «первым продуктом экспрессии гена» во время экспрессии генов. Эти способы содержат хорошо известные в области технике стандартные процедуры (см., например, Sambrook, J. et al (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel, F.M. et al (2001) Current Protocols in Molecular Biology. Wiley & Sons, Hoboken, NJ). Примерами таких способов являются ОТ-ПЦР, тест, основанный на защите от РНКазы, Нозерн блоттинг, Вестерн блоттинг, иммуноферментный анализ, радиоиммунный анализ или флуоресцентное титрование.
Например, содержание мРНК можно определить путем гибридизации с меченым зондом нуклеиновых кислот (ДНК или РНК) и последующего анализа с помощью либо Нозерн блоттинга, либо с помощью теста, основанного на защите от РНКазы. Альтернативно может быть получена соответствующая кДНК из клеточной РНК (либо общей РНК, либо мРНК) путем обратной транскрипции и проанализирована в отсутствии и присутствии отдельных видом нуклеиновых кислот путем ПЦР-амплификации (то есть ОТ-ПЦР). Белки можно легко детектировать, используя специфические антитела, которые могут быть моноклональными или поликлональными. Для визуализации можно пометить антитело или использовать конъюгат вторичного антитела с подходящей меткой. Определение может быть проведено, например, путем Вестерн блоттинга или иммуноферментного анализа ELISA. Подходящие метки для осуществления способов, указанных в изобретении, включают в себя ферментные метки, радиоактивные метки, флуоресцентные метки, хромогенные метки, люминесцентные метки, ди-гоксигенин, биотин, малые органические молекулы, металлы, комплексы металлов и коллоидное золото.
В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения, способ, кроме того, содержит:
(с) определение одного или более из следующего в одной или более злокачественных клетках пациента, которому необходимо провести курс лечения, перед введением лекарственного средства или комбинации лекарственных средств:
(i) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене ras;
(ii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3;
(iii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене PTEN.
В одном из вариантов выполнения способ, кроме того, содержит сравнение результатов, полученных от одной или более злокачественных клеток, с результатами, полученными от одной или более клеток контроля, то есть нетуморогенных клеток, от здорового организма.
Применяемый здесь термин «мутация в гене ras» подразумевает любое генетическое изменение члена семейства генов ras, то есть генов Н-ras, К-ras, N-ras, в частности генов ras человека (см. Land, H. et al (1983) Science 222, 771-778). Генетические изменения по настоящему изобретению включают в себя добавление, удаление и замещение одного или более нуклеотидов в соответствующей последовательности ДНК. Предпочтительно, чтобы такие одна или более мутаций приводили к измененной аминокислотной последовательности соответствующего белка Ras, что также включает образование усеченного или удлиненного белка. Такие мутации также могут затрагивать функции белка. Например, они могут вызывать (конститутивную) активацию белка Ras или могут приводить к доминантно-негативной разновидности белка Ras. Примерами таких мутаций в генах ras являются среди прочих мутации, затрагивающие кодоны 12, 13 и 61 в человеческом N-ras, так же как и кодоны 12 и 71 в человеческом К-ras (см. ссылки ниже).
В предпочтительном варианте выполнения изобретения одна или более мутаций в гене ras вызывают активацию соответствующего белка Ras (то есть увеличение активности белка Ras). Особенно предпочтительные примеры таких мутаций в гене ras содержат среди прочих мутации в кодоне 61 человеческого N-ras, включая CAA→CGA и САА→САС, так же как и мутации в кодоне 12 человеческого К-ras, включающие GGT→GCT и GGT→GAT (см., например, Воз, J.L. et all (1984) Nucl. Acids Res. 12, 9155-9163; Pilz, R.B. et al (1997) Cell Growth Diff. 8, 53-59; Delgado, M.D. et al (2000) Oncogene 19, 783-790; Chesi, M. et al (2001) Blood 97, &29-736).
Применяемый здесь термин «мутация в гене FGFR3» подразумевает под собой любое генетическое изменение в гене рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3), в частности в гене FGFR3 человека (Ornitz, D.M. and ltoh, N. (2001) Genome Biol. 2, обзоры 3005.1-3005.12). Генетические изменения по настоящему изобретению включают добавление, удаление и замещение одного или более нуклеотидов соответствующей последовательности ДНК. Предпочтительно, чтобы одна или более мутаций приводила к измененной аминокислотной последовательности соответствующего белка FGFR3, что также включает образование усеченного или удлиненного белка. Такие мутации также могут влиять на функции белка. Например, они могут вызывать (конститутивную) активацию белка FGFR3 или могут приводить к доминантно-негативной разновидности белка FGFR3. Примерами таких мутаций в гене FGFR3 являются среди прочих мутации, затрагивающие кодоны 373, 384 и 650 в человеческом FGFR3, так же как и делеция стоп-кодона в человеческом FGFR3 (см. ссылки ниже).
В предпочтительном варианте выполнения изобретения одна или более мутаций в гене FGFR3 вызывают активацию соответствующего белка FGFR3 (то есть увеличение активности белка FGFR3). Особенно предпочтительные примеры таких мутаций в гене FGFR3 содержат среди прочих мутации в кодоне 373 человеческого FGFR3, включающие TAT→TGT, мутации в кодоне 650 человеческого FGFR3, включающие AAG→GAG, и делецию стоп-кодона в человеческом FGFR3 (см., например, Chesi, M. et al (1997) Nat. Genet. 16, 260-264, Chesi, M. etal (2001) Blood 97, 729-736).
В отдельных предпочтительных вариантах выполнения присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3 определяется в сопутствующем присутствии t(4; 14) хромосомной транслокации. То есть последовательность гена FGFR3 анализируется на одной или более злокачественных клетках (таких как гематопоэтические клетки), несущих указанную хромосомную транслокацию.
Применяемый здесь термин «t(4; 14) хромосомная транслокация» обозначает кариотипически «молчащую» генетическую транслокацию, то есть аномальное хромосомное перерасположение, вызванное взаимным обменом участками между негомологичными хромосомами, в человеческой хромосоме 14, в частности это обозначает транслокацию t(4; 14)(p16; q32), которая ведет к дисрегуляции экспрессии гена рецептора 3 фактора роста фибробластов FGFR3 (см., например, Richelda, R. et al (1997) Blood 90, 4062-4070, Chesi, M. et al (2001) Blood 97, 729-736).
Присутствие t(4; 14) хромосомной транслокации в одной или более злокачественных клетках, которые необходимо проанализировать, могут среди прочего быть определено путем классического анализа по Саузерну (см., например, Sambrook, J. et al (1989), supra; Ausubel, F.M. et al (2001), supra) или методиками гибридизации in situ, предпочтительно, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) (см., например, van der Ploeg, M. (2000) Eur. J. Histochem. 44, 7-42; Levsky, J.M. and Singer, R.H. et al (2003) J. Cell Sci. 116, 2833-2838).
Применяемый здесь термин «мутация в гене PTEN» подразумевает любое генетическое изменение гена опухолевого супрессора PTEN, в частности человеческого гена PTEN (см., например, Sakai, A. et al (1998) Blood 92, 3410-3415; Wu, H. et al (2003) Oncogene 22, 3113-3122). Генетические изменения по настоящему изобретению включают в себя добавление, удаление и замещение одного или более нуклеотидов соответствующей последовательности ДНК. Предпочтительно, чтобы одна или более мутаций приводила к измененной аминокислотной последовательности соответствующего белка PTEN, что также включает образование усеченного или удлиненного белка. Такие мутации также могут влиять на функции белка. Например, они могут вызывать активацию (конститутивную) белка PTEN или могут приводить к доминантно-негативной разновидности белка PTEN.
Предпочтительные примеры мутаций в гене PTEN, которые необходимо определить в настоящем изобретении, включают среди прочих делецию экзонов 2-5 в гене PTEN человека, делецию двух пар оснований и инсерцию 9 пар оснований в кодоне 234 и инсерцию 39 пар оснований в кодоне 246 гена PTEN человека, соответственно.
Соответственный анализ генов ras, FGFR3 и PTEN производится по установленным стандартным лабораторным способам обычно путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), рестрикционного анализа и/или анализа последовательности ДНК (см., например, Sambrook, J. et al (1989), supra; Ausubel, F.M. et al (2001), supra).
Вместо или в дополнение к определению присутствия или отсутствия одной или более мутаций в генах ras, FGFR3 и/или PTEN, соответственно, каждый из которых влияет на MAPK/ERK- и/или Р13/АКТ- сигнальные пути (описано в Johnson, G.L. and Lapadat, R. (2002) Science 298, 1911-1913; Lee, J.T., and McCubrey, J.A. (2002) Leukemia 16, 486-507; Platanias, L.C. (2003) Blood 101, 4667-4679; Meier, F. et al (2005) Front. Biosci. 10, 2986-3001; Martelli, A.M. et al (2006) Leukemia 20, 911-928), также возможно в объеме данного изобретения определить «статус активности» (то есть происходит активация или нет) в соответствующих сигнальных путях "как таковых". Например, активация MAPK/ERK сигнального пути может быть определена путем измерения фосфорилирования ERK-1/2 с помощью иммунохимических способов, хорошо известных в этой области техники, таких как Вестерн блоттинг, иммунопреципитация и иммуноферментный анализ ELISA, предпочтительно с применением специфических фосфорилирующих анти-ERK-1/2 антител, коммерчески доступных от разных производителей (обзор иммунологических методов можно посмотреть в Coico, R. et а (2006) Current Protocols in Immunology. Wiley & Sons, Hoboken, NJ).
В третьем объекте настоящее изобретение относится к in vitro способу определения чувствительности одной или более злокачественных клеток к лекарственному средству или к комбинации лекарственных средств, как определено в изобретении, способ содержит:
(а) определение степени экспрессии гена рецептора Fas в одной или более злокачественных клетках.
В предпочтительном варианте выполнения изобретения способ, кроме, того содержит:
(b) определение одного или более из следующего в одной или более злокачественных клетках
(i) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене ras;
(ii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3; и
(iii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене PTEN.
В предпочтительных вариантах выполнения изобретения присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3 определяется в сопутствующем присутствии t(4; 14) хромосомной транслокации.
Возможно, но не обязательно, способ далее содержит:
(c) сравнение результатов измерений, полученных в (а) и/или (b) с результатами, полученными в одной или более контрольных клетках.
В четвертом объекте настоящее изобретение относится к тризамещенному соединению глицерина, как определено здесь, для лечения гематологических злокачественных опухолей. В предпочтительных вариантах выполнения изобретения гематологические злокачественные группы выбираются из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, множественной миеломы и миелодиспластического синдрома.
В пятом объекте настоящее изобретение относится к набору из частей, содержащему лекарственное средство для лечения гематологических злокачественных опухолей, причем лекарственное средство содержит тризамещенное соединение глицерина, как определено в изобретении.
В предпочтительных вариантах выполнения набор из частей, кроме того, содержит другое лекарственное средство, содержащее один или более дополнительных активных ингредиентов. Особенно предпочтительно, один или более дополнительных активных ингредиентов выбираются из группы антинеопластических агентов, либо выбираются из группы антител, где указанные антитела направлены против одного или более эпитопов на поверхности гематологических клеток, как определено выше.
Компоненты (части) набора (то есть индивидуальные лекарственные средства или активные ингредиенты) могут вводиться в течение комбинированного лечения (протокола) одновременно, раздельно или по очереди (см., например, Sambrook, J. et al (1989), supra; Ausubel, F.M. et al (2001), supra).
Далее изобретение описывается следующими рисунками и примерами, которые представлены только для того, чтобы проиллюстрировать специфические варианты выполнения этого изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем этого изобретения каким-либо образом.
Вещества, примененные при тестировании, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко приготовлены из коммерчески доступных веществ специалистами в данной области техники.
ЧЕРТЕЖИ
Фиг.1 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 (1-O-октадецил-2-O-метилглицеро-3-фосфохолин) на различные линии опухолевых клеток. Были применены следующие клеточные линии: KMS-12-BM, К562, RPMI8226, ОРМ-2, NCl-H929, U266 и HL60. Клетки культивировали на 96-луночных планшетах объемом 200 мкл до концентрации 1×106 клеток/мл. Затем клетки инкубировали в течение 20 ч с 5 мкг/мл, 10 мкг/мл и 20 мкг/мл ЕТ-18-ОСН3 (конечные концентрации), соответственно. Гибель клеток наблюдали, окрашивая клетки 7-аминоактиномицином D (конечная концентрация 200 мкг/мл), анализ проводили путем проточной цитофлуориметрии, как описано в литературе (см., например, Schmid, I. et al (1994) J. Immunol. Meth. 170, 145-157; Ayuk, F.A. et al (2005) Exp. Hematol. 33, 1531-1536).
Фиг.2 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в сочетании с бортезомибом (Velcade®), ингибитором протеасомы 26S, на клетки Jurkat. Клетки культивировали, как описано для Фиг.1. ЕТ-18-ОСН3 добавляли в конечной концентрации 2.5 или 5.0 мкг/мл («Е2.5» и «Е5», соответственно) без или в комбинации с 5 или 10 нг/мл бортезомиба («Vel5» и «Vel10», соответственно), затем клетки инкубировали в течение 20 ч. Гибель клеток наблюдали, как описано для Фиг.1. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов.
Фиг.3 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в комбинации с бортезомибом на клетки HL60. Культуру клеток, концентрации соединений и условия эксперимента были идентичны описанным для Фиг.2. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из четырех независимых экспериментов.
Фиг.4 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в комбинации с бортезомибом на клетки RPMI8226. Культуры клеток, концентрации соединений и условия эксперимента были идентичны описанным для Фиг.2. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов.
Фиг.5 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в комбинации с флударабином, аналогом пурина, на клетки Jurkat. Клетки культивировали, как описано для Фиг.1. ЕТ-18-ОСН3 добавляли в конечной концентрации 2.5 или 5.0 мкг/мл («Е2.5» и «Е5», соответственно) без или в комбинации с 10 или 50 мкМ флударабина («Flu5» и «Flu10», соответственно), затем клетки инкубировали в течение 20 ч. Гибель клеток наблюдали, как описано для Фиг.1. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов.
Фиг.6 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в комбинации с флударабином на клетки HL60. Культуры клеток, концентрации соединений и условия эксперимента были идентичны описанным для Фиг.2. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из четырех независимых экспериментов.
Фиг.7 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в сочетании с цитарабином, аналогом пиримидина, на клетки Jurkat. Клетки культивировали, как описано в Фиг.1. ЕТ-18-ОСН3 добавляли в конечной концентрации 2.5 или 5.0 мкг/мл («Е2.5» и «Е5», соответственно) без или в комбинации с 10 или 40 мкМ цитарабина («Ara-С10» и «Ara-С40», соответственно), затем клетки инкубировали в течение 20 ч. Гибель клеток наблюдали, как описано для Фиг.1. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов.
Фиг.8 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в комбинации с цитарабином на клетки HL60. Культуры клеток, концентрации соединений и условия эксперимента были идентичны описанным для Фиг.7. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из четырех независимых экспериментов.
Фиг.9 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в комбинации с этопозидом, ингибитором топоизомеразы II, на клетки Jurkat. Клетки культивировали, как описано для Фиг.1. ЕТ-18-ОСН3 добавляли в конечной концентрации 2.5 или 5.0 мкг/мл («Е2.5» и «Е5», соответственно) без или в комбинации с 1.0, 2.5 или 5.0 мкМ этопозида («Eto1», «Eto2.5» и «Eto5», соответственно), затем клетки инкубировали в течение 20 ч. Гибель клеток наблюдали, как описано для Фиг.1. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов.
Фиг.10 показывает цитотоксические эффекты ЕТ-18-ОСН3 индивидуально и в комбинации с этопозидом на клетки HL60. Культуры клеток, концентрации соединений и условия эксперимента были идентичны описанным для Фиг.7. Результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение из четырех независимых экспериментов.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Определение цитотоксического эффекта 1-O-октадецил-2-О-метилглицеро-3-фосфохолина на различные линии гематологических опухолевых клеток человека
Были применены следующие линии клеток человека:
1. KMS-12-BM (DMSZ № АСС 551), клетки костного мозга; миелома/плазмоцитома; не содержат никаких генетических изменений, отмеченных здесь; Chesi, M. et al (2001), supra.
2. К562 (АТСС № CCL-243); клетки костного мозга; ХМЛ; не содержат генетических изменений, отмеченных в настоящем изобретении; Delgado, M.D. et al (2001), supra.
3. RPMI8226 (АТСС № CCL-155); клетки периферической крови; миеломы/плазмоцитома; K-12-G>A мутация в гене K-ras (GGT→GCT в кодоне 12); Chesi, M. et al (2001), supra.
4. ОРМ-2 (АТСС № CRL-13007); лимфобластные клетки; миелома; t(4; 14) хромосомная транслокация; К650Е мутация в гене FGFR3 (AAG→GAG в кодоне 650); Chesi, M. et al (2001), supra.
5. NCI-H929 (АТСС № CRL-9068); клетки костного мозга; миелома/плазмоцитома; t(4;14) хромосомная транслокация; N13-G>D мутация в гене N-ras (GGT→GAT в кодоне13); Chesi, M. et al (2001), supra.
6. U266 (АТСС № TIB-196); клетки периферической крови; миелома/плазмоцитома; не содержит никаких генетических изменений, указанных здесь; Chesi, M. et al (2001), supra.
7. HL60 (АТСС № CCL-240); клетки периферической крови; ОМЛ; N61-Q>R мутация в гене N-ras (CAA→CGA в кодоне 61); Bos, J.L. et al (1984), supra.
8. Jurkat (АТСС № TIB-152); клетки периферической крови; ОЛЛ; делеция 2 пар нуклеотидов и инсерция 9 пар нуклеотидов в кодоне 234 в экзоне 7 в гене PTEN (что приводит к понижению стоп-кодона); Sakai, A. et al (1998), supra.
Клетки культивировали на 96-луночных плашках в объеме 200 мкл до концентрации 1×106 клеток/мл. Затем клетки инкубировали в течение 20 ч с конечными концентрациями 1-O-октадецил-2-O-метилглицеро-3-фосфохолина (ЕТ-18-ОСН3) 5 мкг/мл, 10 мкг/мл и 20 мкг/мл, соответственно. Клеточную гибель оценивали с помощью окрашивания клеток 7-аминоактиномицином D (Calbiochem, Darmstadt, Germany; конечная концентрация 200 мкг/мл) и анализировали путем проточной цитофлуоримет-рии на проточном цитометре FACS-Scan (BD Biosciences, San Jose, California, USA) (как описано, например, в Schmid, I. et al (1994), J. Immunol. Meth. 170, 145-157; Ayuk, F.A. etal (2005) Exp. Hematol. 33, 1531-1536).
Результаты, полученные в типичном эксперименте, суммированы на Фиг.1. За исключением клеток U266, которые, по-видимому, не реагируют на ЕТ-18-ОСН3 совсем, все клеточные линии при воздействии ЕТ-18-ОСН3 показывали дозозависимый эффект. Применение 20 мкг/мл ЕТ-18-ОСН3 приводило к практически полной гибели клеток RPMI8226, NCl-H929 и HL60, соответственно. В клетках ОРМ-2 около 75% клеток погибало при воздействии 20 мг/мл ЕТ-18-ОСН3. Интересно, что в тех клетках, которые не содержат никаких генетических изменений, определенных здесь, а именно t(4; 14) хромосомную транслокацию, мутации в генах ras, FGFR3 и PTEN, соответственно (то есть клетки KMS-12-BM, К562 и U266), цитотоксичность значительно уменьшается или почти исчезает. Эти результаты показывают, что присутствие одного или более генетического изменения является строгим показателем чувствительности данной клетки к обработке ЕТ-18-ОСН3.
Пример 2: Определение цитотоксического эффекта 1-O-октадецил-2-О-метилглицеро-3-фосфохолина в сочетании с различными антинеопластическими агентами на различных клеточных линиях
Были применены следующие цитостатические лекарственные средства: бортезомиб (Velcade®; Janssen Cilag, Neuss, Germany), ингибитор 26S протеасомы, который обычно используется для лечения множественной миеломы; флурарабин (Sigma, St. Louis, USA), аналог пурина, в основном применяемый при лечении ОМЛ и ХЛЛ; цитарабин (так же известный как «цитозин арабинозид» или «Ara-C», Sigma, St. Louis, USA), в основном применяемый для лечения ОМЛ и неходжкинских лимфом, и этопозид (Sigma, St. Louis, USA), ингибитор топоизоомеразы II, который обычно используется в лечении лимфом.
Клетки культивировали на 96-луночных плашках в объеме 200 мкл до концентрации 1×106 клеток/мл. Затем клетки инкубировали в течение 20 ч с соответствующими лекарственными средствами. Применялись следующие конечные концентрации (в общем, применяемые концентрации приводили к менее чем 50% цитотоксичности при введение индивидуально): 2.5 мкг/мл и 5.0 мкг/мл 1-O-октадецил-2-O-метилглицеро-3-фосфохолина (ЕТ-18-ОСН3); 5 нг/мл и 10 нг/мл бортезомиба; 10 мкМ и 50 мкМ флударабина; 10 мкМ и 40 мкМ цитарабина и 1 мкМ, 2.5 мкМ и 10 мкМ этопозида, соответственно. Цитотоксический эффект ЕТ-18-ОСН3 в комбинации с бортезомибом был определен в клетках Jurkat, клетках HL60 и клетках RPMI8226, в то время как цитотоксический эффект ЕТ-18-ОСН3 в комбинации с цитарабином, флударабином и этопозидом, соответственно, в клетках Jurkat и HL60. Гибель клеток определяли так же, как описано в примере 1.
Полученные результаты суммированы в таблицах 1-4 (данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение от 3 (клетки Jurkat и RPMI8226) или 4 (HL60)независимых экспериментов):
Таблица 1 | |||
Эффект ЕТ-18-ОСН3 в сочетании с бортезомибом | |||
Линия клеток | ЕТ-18-ОСН3 | Бортезомиб | Цитотоксичность, % |
Jurkat | 2.5 мкг/мл | 2.1±1.0 | |
5,0 мкг/мл | 13.1±5.3 | ||
5 нг/мл | 0.4±0.5 | ||
10 нг/мл | 3.6±1.4 | ||
2.5 мкг/мл | 5 нг/мл | 11.7±6.1 | |
2.5 мкг/мл | 10 нг/мл | 18.3±3.4 | |
5.0 мкг/мл | 5 нг/мл | 24.1±10.0 | |
5.0 мкг/мл | 10 нг/мл | 37.5±7.4 | |
HL60 | 2.5 мкг/мл | 11.3±7.3 | |
5.0 мкг/мл | 35.0±15.9 | ||
5 нг/мл | 2.7±1.9 | ||
10 нг/мл | 10.9±3.7 | ||
2.5 мкг/мл | 5 нг/мл | 26.3±11.0 | |
2.5 мкг/мл | 10 нг/мл | 52.5±9.2 | |
5.0 мкг/мл | 5 нг/мл | 53.6±16.7 | |
5.0 мкг/мл | 10 нг/мл | 69.1±10.4 | |
RPMI8226 | 2.5 мкг/мл | 11.2±8.1 | |
5.0 мкг/мл | 34.7±13.2 | ||
5 нг/мл | 7.3±4.5 | ||
10 нг/мл | 25.1±4.0 | ||
2.5 мкг/мл | 5 нг/мл | 29.7±8.3 | |
2.5 мкг/мл | 10 нг/мл | 44.4±13.9 | |
5.0 мкг/мл | 5 нг/мл | 53.6±16.7 | |
5.0 мкг/мл | 10 нг/мл | 69.1±10.4 |
Таблица 2 | ||||||
Эффект ЕТ-18-ОСН3 в комбинации с флударабином | ||||||
Линия клеток | ЕТ-18-ОСН3 | Флударабин | Цитотоксичность, % | |||
Jurkat | 2.5 мкг/мл | 2.1±1.0 | ||||
5.0 мкг/мл | 13.1±5.3 | |||||
10 мкМ | 2.4±0.9 | |||||
50 мкМ | 6.2±2.4 | |||||
2.5 мкг/мл | 10 мкМ | 5.1±2,6 | ||||
2.5 мкг/мл | 50 мкМ | 18.0±5.0 | ||||
5.0 мкг/мл | 10 мкМ | 25.1±3.9 | ||||
5.0 мкг/мл | 50 мкМ | 36.1±9.9 | ||||
HL60 | 2.5 мкг/мл | 11.3±7.3 | ||||
5.0 мкг/мл | 35.0±15.9 | |||||
10 мкМ | 13.8±9.4 | |||||
50 мкМ | 37.2±4.6 | |||||
2.5 мкг/мл | 10 мкМ | 54.5±8.2 | ||||
2.5 мкг/мл | 50 мкМ | 81.0±7.3 | ||||
5.0 мкг/мл | 10 мкМ | 62.3±15.6 | ||||
5.0 мкг/мл | 50 мкМ | 84.9±7.5 | ||||
Таблица 3. | ||||||
Эффект ЕТ-18-ОСН3 в комбинации с цитарабином | ||||||
Линия клеток | ЕТ-18-ОСН3 | Цитарабин | Цитотоксичность, % | |||
Jurkat | 2.5 мкг/мл | 2.1±1.0 | ||||
5.0 мкг/мл | 13.1±5.3 | |||||
10 мкМ | 11.1±0.5 | |||||
40 мкМ | 12.4±1.2 | |||||
2.5 мкг/мл | 10 мкМ | 22.7±6.5 | ||||
2.5 мкг/мл | 40 мкМ | 20.5±5.5 | ||||
5.0 мкг/мл | 10 мкМ | 39.5±7.0 | ||||
5.0 мкг/мл | 40 мкМ | 40.5±11.1 | ||||
HL60 | 2.5 мкг/мл | 11.3±7.3 | ||||
5.0 мкг/мл | 35.0±15.9 | |||||
10 мкМ | 24.0±2.8 | |||||
40 мкМ | 26.9±5.0 | |||||
2.5 мкг/мл | 10 мкМ | 66.2±12.3 | ||||
2.5 мкг/мл | 40 мкМ | 70.8±15.5 | ||||
5.0 мкг/мл | 10 мкМ | 85.0±9.2 | ||||
5.0 мкг/мл | 40 мкМ | 82.0±9.6 |
Таблица 4. | |||
Эффект ЕТ-18-ОСН3 в комбинации с этопозидом | |||
Линия клеток | ЕТ-18-ОСН3 | Этопозид | Цитотоксичность, % |
Jurkat | 2.5 мкг/мл | 2.1±1.0 | |
5.0 мкг/мл | 13.1±5.3 | ||
1.0 мкМ | 5.9±1.1 | ||
2.5 мкМ | 10.0±0.8 | ||
5.0 мкМ | 16.8±8.4 | ||
2.5 мкг/мл | 1.0 мкМ | 10.1±2.3 | |
2.5 мкг/мл | 2.5 мкМ | 20.8±3.3 | |
2.5 мкг/мл | 5.0 мкМ | 26.0±6.6 | |
5.0 мкг/мл | 1.0 мкМ | 33.4±11.0 | |
5.0 мкг/мл | 2.5 мкМ | 40.3±13.2 | |
5.0 мкг/мл | 5.0 мкМ | 37.6±8.5 | |
HL60 | 2.5 мкг/мл | 11.3±7.3 | |
5.0 мкг/мл | 35.0±15.9 | ||
1.0 мкМ | 4.1±0.7 | ||
2.5 мкМ | 10.7±5.4 | ||
5.0 мкМ | 23.3±8.2 | ||
2.5 мкг/мл | 1.0 мкМ | 22.0±11.4 | |
2.5 мкг/мл | 2.5 мкМ | 58.0±18.3 | |
2.5 мкг/мл | 5.0 мкМ | 74.1±15.3 | |
5.0 мкг/мл | 1.0 мкМ | 59.2±19.8 | |
5.0 мкг/мл | 2.5 мкМ | 81.1±8.2 | |
5.0 мкг/мл | 5.0 мкМ | 85.6±7.7 |
Из приведенных выше результатов очевидно, что добавление 1-O-октадецил-2-О-метилглицеро-3-фосфохолина (ЕТ-18-ОСН3) к любому протестированному антинеопластическому агенту давало улучшенный цитотоксический эффект во всех примененных клеточных линиях. Важно, что разные комбинации активных ингредиентов действовали не только в дополняющей, но и в синергетической манере. Таким образом, этот синергетический режим действия позволяет вводить уменьшенные дозы препаратов для того, чтобы достичь такой же фармацевтической эффективности по сравнению с индивидуальным введением, что опять же уменьшит риск появления неблагоприятных побочных эффектов.
Настоящее изобретение, иллюстративно описанное здесь, может быть осуществлено на практике подходящим образом в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, неспецифично раскрытых здесь. Так, например, термины «содержащий», «включающий», «содержащий в себе» и т.д. должны пониматься расширенно и без ограничений.
В дополнение, термины и выражения, примененные здесь, были применены как описательные термины, но не ограничивающие, и нет намерения применять такие термины и выражения, которые исключают любые эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей, но указано, что различные модификации возможны в объеме заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение было специфически раскрыто предпочтительными вариантами выполнения и необязательными признаками, модификация и вариация изобретений, воплощенных и раскрытых здесь, могут быть сделаны специалистами в данной области техники, и такие модификации и вариации, как считают, будут лежать в объеме изобретения.
Все цитируемые здесь документы и ссылки, включая любые инструкции производителя, описания, спецификации продуктов и бланки к продуктам, для любых продуктов, упомянутых здесь, или в любом документе, на которые здесь ссылаются, в настоящем документе включены посредством ссылки и могут быть применены при осуществлении изобретения на практике. Цитирование или идентификация любого документа в настоящей заявке не является признанием того, что такой документ доступен в качестве уровня техники для настоящего изобретения.
Изобретение было описано здесь широко и в общем. Каждая из более узких областей и подродовых группировок, лежащих внутри общего открытия, также образуют часть изобретения. Это включает общее описание изобретения с условием или отрицательным ограничением, удаляющим любой объект из рода, не обращая внимания, цитируется ли здесь исключенный материал или нет.
Другие варианты выполнения изобретения лежат внутри следующей формулы изобретения. В дополнение, когда признаки или объекты изобретения описываются на основе групп Маркуша, то специалисты в данной области техники поймут, что изобретение также описывается на основе любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.
Claims (11)
1. Применение тризамещенного соединения глицерина формулы (I):
или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента для производства лекарственного средства для лечения гематологических злокачественных опухолей, где:
Х представляет собой фосфат;
R1 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 16-20 атомами углерода;
R2 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 1-3 атомами углерода и гидроксиалкилов с 1-3 атомами углерода;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и алкилов с 1-3 атомами углерода;
R4 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 1-3 атомами углерода и циклоалкилов с 3-6 атомами углерода;
R5 выбирается из группы, состоящей из водорода и метила,
где лекарственное средство представляет собой фармацевтическую твердую лекарственную форму для перорального введения и применяется в комбинации с, по меньшей мере, одним другим лекарственным средством, содержащим один или более дополнительный(х) активный(х) ингредиент(ов), который(е) выбирается(ются) из группы, состоящей из антиметаболитов, растительных алкалоидов, ингибиторов топоизомераз II и ингибиторов протеосом.
или его энантиомера, диастереомера или фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента для производства лекарственного средства для лечения гематологических злокачественных опухолей, где:
Х представляет собой фосфат;
R1 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 16-20 атомами углерода;
R2 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 1-3 атомами углерода и гидроксиалкилов с 1-3 атомами углерода;
R3 выбирается из группы, состоящей из водорода и алкилов с 1-3 атомами углерода;
R4 выбирается из группы, состоящей из алкилов с 1-3 атомами углерода и циклоалкилов с 3-6 атомами углерода;
R5 выбирается из группы, состоящей из водорода и метила,
где лекарственное средство представляет собой фармацевтическую твердую лекарственную форму для перорального введения и применяется в комбинации с, по меньшей мере, одним другим лекарственным средством, содержащим один или более дополнительный(х) активный(х) ингредиент(ов), который(е) выбирается(ются) из группы, состоящей из антиметаболитов, растительных алкалоидов, ингибиторов топоизомераз II и ингибиторов протеосом.
2. Применение по п.1, где Х представляет собой фосфат, R1 представляет собой -(СН2)17-СН3, R2 представляет собой СН3, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -(СН2)2- и R5 представляет собой СН3.
3. Применение по п.1, где фармацевтическая твердая лекарственная форма выбирается из группы, состоящей из таблеток, пилюль, капсул и гранул.
4. Применение по п.3, где лекарственное средство представляет собой энтеральную лекарственную форму.
5. Применение по п.1, где гематологические злокачественные опухоли выбираются из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, множественной миеломы и миелодиспластического синдрома.
6. Применение по п.5, где лейкоз выбирается из группы, состоящей из острого миелолейкоза, острого лимфолейкоза, хронического миелолейкоза и хронического лимфолейкоза; или где лимфома выбирается из группы, состоящей из лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы.
7. Применение по п.1, где антиметаболиты выбираются из группы, состоящей из метотрексата, аналогов пурина и аналогов пиримидина.
8. Применение по любому из пп.1-7, где другое лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из метотрексата, флударабина, клофарабина, пентостатина, кладрибина, цитарабина, децитабина, винкристина, винбластина, этопозида, тенипозида и бортезомиба.
9. Комбинация лекарственных средств, как они определены в одном из пп.1-8 для применения в лечении гематологических злокачественных опухолей, где гематологические злокачественные опухоли выбираются из группы, состоящей из лейкоза, лимфомы, множественной миеломы и миелодиспластического синдрома.
10. In vitro способ определения чувствительности одной или более злокачественных клеток к комбинации лекарственных средств, как определено в любом из пп.1-8, способ, содержащий:
(a) определение степени экспрессии гена рецептора Fas в одной или более злокачественных клетках,
(b) определение одного или более из следующего в одной или более злокачественных клетках:
(i) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене ras
(ii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3
(iii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене PTEN,
где присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3 предпочтительно определяется в сопутствующем присутствии t(4; 14) хромосомной транслокации.
(a) определение степени экспрессии гена рецептора Fas в одной или более злокачественных клетках,
(b) определение одного или более из следующего в одной или более злокачественных клетках:
(i) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене ras
(ii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3
(iii) присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене PTEN,
где присутствие или отсутствие одной или более мутаций в гене FGFR3 предпочтительно определяется в сопутствующем присутствии t(4; 14) хромосомной транслокации.
11. In vitro способ по п.10, кроме того, содержащий:
(c) сравнение результатов измерений, полученных в (а) и/или (b) с результатами, полученными на одной или более контрольных клетках.
(c) сравнение результатов измерений, полученных в (а) и/или (b) с результатами, полученными на одной или более контрольных клетках.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87596306P | 2006-12-20 | 2006-12-20 | |
US60/875,963 | 2006-12-20 | ||
PCT/EP2007/062178 WO2008074572A1 (en) | 2006-12-20 | 2007-11-09 | Use of tri-substituted glycerol compounds for the treatment of hematological malignancies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009127505A RU2009127505A (ru) | 2011-01-27 |
RU2474427C2 true RU2474427C2 (ru) | 2013-02-10 |
Family
ID=39009616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009127505/15A RU2474427C2 (ru) | 2006-12-20 | 2007-11-09 | Применение тризамещенных соединений глицерина для лечения гематологических злокачественных опухолей |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100136029A1 (ru) |
EP (1) | EP2117555B1 (ru) |
CN (1) | CN101616676B (ru) |
AU (1) | AU2007334775A1 (ru) |
CA (1) | CA2673040C (ru) |
ES (1) | ES2396718T3 (ru) |
RU (1) | RU2474427C2 (ru) |
WO (1) | WO2008074572A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140154304A1 (en) * | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy with volasertib |
EP3401320B1 (en) * | 2013-03-15 | 2020-05-13 | The Regents of the University of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters for use in treating human papilloma virus, cervical intraepithelial neoplasia, anal intraepithelial neoplasia, or vulvar intraepithelial neoplasia |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1583661A (en) * | 1976-05-04 | 1981-01-28 | Max Planck Gesellschaft | Tumour antidote |
WO1997004765A1 (en) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITION OF CoA-INDEPENDENT TRANSACYLASE AND APOPTOSIS |
US6180137B1 (en) * | 1996-02-16 | 2001-01-30 | The Liposome Company, Inc. | Etherlipid-containing multiple lipid liposomes |
WO2001074333A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | The Liposome Company, Inc. | D and l etherlipid stereoisomers and liposomes |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4000084A1 (de) | 1990-01-03 | 1991-07-04 | Medmark Pharma Gmbh | Intravenoes applizierbare pharmazeutische zubereitung von et18-och(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) |
DE19822509A1 (de) | 1998-05-19 | 1999-11-25 | Medmark Pharma Gmbh | Edelfosin zur Behandlung von Hirntumoren |
DE19829448A1 (de) | 1998-07-01 | 2000-10-12 | Medmark Pharma Gmbh | 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen |
EP2091520B1 (en) * | 2006-11-10 | 2012-02-22 | Alphaptose Gmbh | Oral dosage form comprising tri-substituted glycerol compounds |
-
2007
- 2007-11-09 US US12/520,354 patent/US20100136029A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-09 CN CN200780046932.8A patent/CN101616676B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-09 RU RU2009127505/15A patent/RU2474427C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-09 EP EP07822466A patent/EP2117555B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-09 ES ES07822466T patent/ES2396718T3/es active Active
- 2007-11-09 WO PCT/EP2007/062178 patent/WO2008074572A1/en active Application Filing
- 2007-11-09 AU AU2007334775A patent/AU2007334775A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-09 CA CA2673040A patent/CA2673040C/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-06-05 US US13/910,717 patent/US20130266591A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1583661A (en) * | 1976-05-04 | 1981-01-28 | Max Planck Gesellschaft | Tumour antidote |
WO1997004765A1 (en) * | 1995-07-25 | 1997-02-13 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITION OF CoA-INDEPENDENT TRANSACYLASE AND APOPTOSIS |
US6180137B1 (en) * | 1996-02-16 | 2001-01-30 | The Liposome Company, Inc. | Etherlipid-containing multiple lipid liposomes |
WO2001074333A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | The Liposome Company, Inc. | D and l etherlipid stereoisomers and liposomes |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Gajate C. et al. Edelfosine and perifosine induce selective apoptosis in multiple myeloma by recruitment of death receptors and downstream signaling molecules into lipid rafts. Blood. 2007, Jan 15; 109(2): 711-9. [он-лайн] [найдено 2011-06-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 17003375. * |
Gajate С.et al. The antitumor ether lipid ET-18-OCH(3) induces apoptosis through translocation and capping of Fas/CD95 into membrane rafts in human leukemic cells. Blood. 2001, Dec 15; 98(13): 3860-3. Реферат [он-лайн] [найдено 2011-06-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 11739199. * |
Nieto-Miguel Т et al. Differential targets and subcellular localization of antitumor alkyl-lysophospholipid in leukemic versus solid tumor cells. J Biol Chem. 2006, May 26; 281(21): 14833-40. Реферат [он-лайн] [найдено 2011-06-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 16540473. * |
РУКОВОДСТВО ПО МЕДИЦИНЕ «THE MERCK MANUAL». - M.: Мир, 1997, т.1, c.836-842. * |
РУКОВОДСТВО ПО МЕДИЦИНЕ «THE MERCK MANUAL». - M.: Мир, 1997, т.1, c.836-842. Gajate C. et al. Edelfosine and perifosine induce selective apoptosis in multiple myeloma by recruitment of death receptors and downstream signaling molecules into lipid rafts. Blood. 2007, Jan 15; 109(2): 711-9. [он-лайн] [найдено 2011-06-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 17003375. Nieto-Miguel Т et al. Differential targets and subcellular localization of antitumor alkyl-lysophospholipid in leukemic versus solid tumor cells. J Biol Chem. 2006, May 26; 281(21): 14833-40. Реферат [он-лайн] [найдено 2011-06-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 16540473. Gajate С.et al. The antitumor ether lipid ET-18-OCH(3) induces apoptosis through translocation and capping of Fas/CD95 into membrane rafts in human leukemic cells. Blood. 2001, Dec 15; 98(13): 3860-3. Реферат [он-лайн] [найдено 2011-06-24] Найдено из базы данных PubMed PMID: 11739199. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2007334775A1 (en) | 2008-06-26 |
EP2117555B1 (en) | 2012-10-17 |
RU2009127505A (ru) | 2011-01-27 |
WO2008074572A1 (en) | 2008-06-26 |
US20130266591A1 (en) | 2013-10-10 |
CN101616676B (zh) | 2015-09-09 |
CN101616676A (zh) | 2009-12-30 |
EP2117555A1 (en) | 2009-11-18 |
US20100136029A1 (en) | 2010-06-03 |
ES2396718T3 (es) | 2013-02-25 |
CA2673040A1 (en) | 2008-06-26 |
CA2673040C (en) | 2016-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2660263T3 (es) | Combinación de compuesto inhibidor de AKT y abiraterona para su uso en tratamientos terapéuticos | |
MXPA06013559A (es) | Tratamiento de linfoma de celula t usando 10-propargil-10-deazaaminopterina. | |
US20100189784A1 (en) | Use of Alkylphophocholine in Combination with Antitumor Medication for the Treatment of Benign and Malignant Oncoses in Humans and Mammals | |
US20120308562A1 (en) | Methods of treating mesothelioma with a pi3k inhibitor compound | |
CA2459822C (en) | Treatment of chronic myelogenous leukemia, resistant or intolerant to sti571, involving homoharringtonine alone or combined with other agents | |
RU2474427C2 (ru) | Применение тризамещенных соединений глицерина для лечения гематологических злокачественных опухолей | |
US20220016118A1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
Åhre et al. | Intermittent high-dose melphalan/prednisone vs continuous low-dose melphalan treatment in multiple myeloma | |
WO2019201882A1 (en) | Combination therapy with a bet inhibitor and a proteasome inhibitor | |
US9901594B2 (en) | Pharmaceutical composition and uses thereof | |
KR20150090091A (ko) | 볼라세르티브와의 병용 요법 | |
JP2020528418A (ja) | BET阻害剤及びBcl−2阻害剤を用いた併用療法 | |
KR20140035974A (ko) | 종양 질환 치료를 위한 약제 조성물 | |
JP2021063014A (ja) | 白血病治療薬 | |
WO2016065674A1 (zh) | 依鲁替尼对flt3-itd突变的急性白血病的应用 | |
ES2393762T3 (es) | Procedimientos y composiciones para detectar miméticos de ligandos de receptores | |
US11052101B2 (en) | Methods for treating cancer using purine analogs by depleting intracellular ATP | |
TWI849001B (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合,其用途及醫藥組合物 | |
CN102389564A (zh) | 用于治疗骨髓增生异常综合征的组合物和方法及用途 | |
WO2024048555A1 (ja) | 併用医薬 | |
EP4095137A1 (en) | Use of pyrido[1,2-a]pyrimidinone compound in treating lymphoma | |
JP2024125140A (ja) | アズブジンと化学療法剤とを含む抗腫瘍医薬組成物 | |
Bofill et al. | American Society of Hematology (ASH)-56Th Annual Meeting and Exposition-San Francisco, California, USA, December 6-9, 2014 | |
JP2024506847A (ja) | がんを処置および改善するための方法 | |
CN114984015A (zh) | 治疗增殖性疾病的联用药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161110 |