DE19829448A1 - 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen - Google Patents
1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen MammakarzinomenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen und die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen, wobei als Wirkstoff ET180CH3 verwendet wird, welches in eine zur oralen Verabreichung in einem flüssigen Trägermittel geeignete Form gebracht wird.
Description
Die Erfindung betrifft ET18OCH3 (1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-
phosphocholin, auch bekannt als Edelfosin, INN) zur Behandlung von
humanen Mammakarzinomen.
Die jährliche Inzidenz von Krebsneuerkrankungen beträgt heutzutage ca. 10
Millionen weltweit. Nach dem World Health Report 1997 ist mit einem
Anstieg der Krebserkrankungen zu rechnen, wobei besonders Brust- oder
Lungenkrebs einen besorgniserregenden Trend zeigt. In der europäischen
Union sterben bereits jetzt pro Jahr 58.000 Frauen an einem Mammakarzi
nom, während 25.000 neue Fälle hinzukommen. In den USA ist das
Mammakarzinom die am häufigsten diagnostizierte Krebsart. In den letzten
Jahrzehnten war ein ziemlich stetiger und starker Anstieg in der Inzidenz
von Mammakarzinomen zu verzeichnen, welcher konstant bleibt, während
in anderen Indikationen (Lunge, Darm, Prostata bereits Rückgänge zu
beobachten sind. Das Risiko einer Brustkrebserkrankung liegt heutzutage bei
einer von acht Frauen. Obwohl die Mortalitätszahlen bei jüngeren Frauen
zurückgehen, steigen sie gleichzeitig bei der Altersgruppe der über 55-
jährigen an, so daß insgesamt die Mortalität beim Mammakarzinom weltweit
unverändert ist (Bailar 1997).
Die Behandlung des Mammakarzinoms stellt bei einer immer älter werden
den Bevölkerung und gerade in Ländern, in denen die Bevölkerung
ungehindert Zugang zu Medikamenten und Kliniken hat, ein ernsthaftes und
weiterhin ungelöstes Problem dar.
Die Therapieansätze für Mammakarzinome umfassen die Operation,
Bestrahlung sowie eine systemische medikamentöse Behandlung (Chemo
therapie), welche bei dieser Krebsart die bevorzugte Behandlung darstellt,
um das Risiko der Rezidivierung und Metastasenbildung ist soweit wie
möglich zu eliminieren. Bereits bei Diagnosestellung sind bei Mammakarzino
men in jedem zweiten Fall okkulte Metastasen vorhanden. Selbst bei relativ
günstigen Fällen ist oft eine postoperative Bestrahlung nicht ausreichend
und es muß eine systemische Therapie folgen, denn je nach Lokalisation des
bestrahlten Areals und Höhe der eingesetzten Strahlendosis besteht ein
erhöhtes Risiko, Jahre später an einem Karzinom der Speiseröhre zu
erkranken (Ahsan 1998). Ca. 1/3 aller Todesfälle beim Mammakarzinom
gehen auf Rezidive und Metastasen zurück, die erst 5 Jahre nach der
Erstdiagnose entstehen. Krebszellen können jahrelang in einem sogenannten
"dormant"-Zustand überdauern. Der Grund hierfür ist vermutlich, daß die für
das Tumorwachstum wichtige Neovaskularisation (= Neubildung von
Gefäßen) durch einen Hemmfaktor behindert ist. Wenn später dieser
hemmende Faktor für die Gefäßbildung (Angiogenese) entfällt, wachsen
die okkulten Krebszellen zu Rezidiven und/oder Metastasen heran (Fidler
1997), die in der Regel einer Heilung nicht mehr zugänglich sind. Zwangs
weise rücken daher diejenigen Therapieschemata in den Vordergrund, die
auf eine länger- bis langfristige Medikamentengabe ausgerichtet sind, um
jenes Rückfallrisiko zu minimieren oder idealerweise ganz auszuschalten.
Chemotherapien, die ihren unbestrittenen Platz bei der Behandlung von
Mammakarzinomen haben, weisen den großen Nachteil auf, daß sie nur
über eine begrenzte Zeit anwendbar sind. Die von den wirksamen Therapie
schemata Verursachten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind
bekannt und gefürchtet (Petru et al. 1987). Die neueste Gruppe von
Zytostatika, die sogenannten Taxane, haben besonders schwere UAW, die
sogar den Exitus letalis als medikamenten-induziert miteinschließen
(Fachinformationen von Taxol und Taxotere).
Aber auch die adjuvante, zeitlich begrenzt anwendbare Chemotherapie
vermag im Vergleich zur Plazebotherapie eines Mammakarzinoms mit
Lymphknoten-Befall den metastatischen Befall von Lunge, Leber, Pleura oder
Knochen nicht effektiv zu verhindern (Goldhirsch et al. 1994).
Das Mammakarzinom ist anerkanntermaßen ein hormonabhängiger Tumor.
Daher finden vor allem Hormonpräparate bei der Behandlung Anwendung,
wobei durch die Gabe oder den Entzug von Hormonen eine Beeinflussung
des Tumorwachstums angestrebt wird. Im allgemeinen haben Hormonbe
handlungen weniger schwere UAW als die klassischen Zytostatika, so daß
der längerfristige Einsatz von Hormonpräparaten überhaupt möglich ist.
Doch auch die Hormonbehandlung weist schwerwiegende Nachteile auf.
Zum einen ist die Anwendung auf Tumoren mit einem positiven Hormonre
zeptorstatus beschränkt, und es kommt während der Therapie durch
Änderung im Hormonrezeptorstatus häufig zu einer Resistenzbildung. Zum
anderen weisen auch Hormonpräparate UAW auf. Ein bekanntes Beispiel ist
Tamoxifen, von dem nicht weniger als 40 Nebenwirkungen bekannt sind
(Bulbrook 1996). Darüber hinaus haben viele Hormonpräparate selbst eine
karzinogene Wirkung. Das am häufigsten verwendete Tamoxifen blockiert
z. B. zwar an der Mamma die Östrogenrezeptoren, entfaltet aber in anderen
Organen östrogenartige Effekte. Derartig behandelte Frauen entwickeln
häufiger Endometriumkarzinome, aber auch gastrointestinale Tumoren und
häufiger Thromboembolien. Werden Hormone im Rahmen einer üblichen,
also nicht therapeutischen, Substitution über einen Zeitraum von 10 Jahren
zugeführt, steigt das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken, um 30%
(Bulbrook 1996). Unabhängig vom Zweck des Einsatzes bei der
Krebsbehandlung sollte die Tatsache nicht außer acht gelassen werden, daß
durch die verstärkte Aufnahme von Hormonen auch andere Nebenwirkun
gen, wie etwa Unfruchtbarkeit bei Mensch und Tier, entstehen können.
Bereits der psychologische Streß aufgrund der Diagnose und der Angst vor
den Nebenwirkungen einer Chemotherapie fördert Tumorwachstum und
-verbreitung. Eine Studie der Ohio State University in Columbus ergab, daß
der Streß der bevorstehenden Behandlung sich in einer um bis zu 20%
reduzierten Aktivität der Immunzellen im Blut widerspiegelte. Aus diesem
Grunde bereits kommt den Nebenwirken einer Therapie eine nicht unmaß
gebliche Bedeutung zu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel zur
Behandlung von Mammakarzinomen bereitzustellen, welches die folgenden
Vorteile aufweist.
- 1. Wirkung unabhängig von einem bestimmten Rezeptorstatus
- 2. Selektive Wirkung nur auf Krebszellen
- 3. Fehlende Organtoxizität
- 4. Daueranwendung problemlos möglich
- 5. Antimetastatische und anti-angiogenetische Wirkung
- 6. Pharmakodynamische Wirkung
- 7. Therapeutische Wirksamkeit
- 8. Fehlende oder zumindest akzeptable unerwünschte Arzneimittel wirkungen (UAW)
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch die Verwendung von
ET18OCH3 als Wirkstoff für ein Arzneimittel zur Behandlung von Mamma
karzinomen.
ET18OCH3 ist ein Phospholipidanalog und besitzt aufgrund seiner Ähn
lichkeit mit den Phospholipiden der Zellmembranen eine hohe Affinität zu
den Membranen selbst. Die Aufnahme in den Zellen erfolgt daher rezeptor
unäbhängig (Snyder 1991). Im Gegensatz zu Hormonpräparaten spielt
hietbei also der Rezeptorstatus keine Rolle. Ein weiterer großer Vorteil von
ET18OCH3 im Vergleich mit anderen für die systemische Chemotherapie
verwendeten Substanzen ist, daß das Molekül selektiv nur auf Tumorzellen
und nicht auf normale, gesunde Körperzellen oder Organe wirkt (Hickmann
1992). In gesunden, nicht tumorös entarteten Zellen wird ET18OCH3
abgebaut (Magistrelli et al. 1994). Eine zwingende und logische Folge dieser
Selektivität ist, daß ET18OCH3 weder mutagen (King et al. 1981) noch
kanzorogen (Berdel et al. 1983) oder teratogen/embryotoxisch oder
chromosenschädigend ist (Bauchinger et al. 1983). Die durch ET18OCH3
verursachten UAW sind ganz wesentlich in Schwere, Grad und Dauer von
denjenigen der bekannten, bei Mammakarzinomen eingesetzten Therapeu
tika verschieden (vgl. Fachinformationen zu Taxol/Taxotere; Petru et al.
1987; Tabelle 2). Auch unter Dauertherapie mit ET18OCH3 tritt keine
Organtoxizität auf.
Wie bereits oben erläutert, ist gerade bei Tumoren, die zur Rezidivierung und
Metastasenbildung neigen, die Dauergabe eines Medikamentes eine
unerläßliche Voraussetzung. Damit aus malignen Zellen Metastasen werden,
müssen diese eine Vielzahl von potentiell tödlichen Interaktionen mit dem
gesunden Gewebe überstehen. Dadurch werden Wachstumsverhalten und
Resistenzgrad des Primärtumors so verändert, daß die multiplen, exponen
tiell proliferierenden Tumorzellpopulationen einer wirksamen Therapie immer
weniger zugänglich werden. Dies kann durch ständige medikamentöse
Behandlung verzögert oder gar verhindert werden. Die Toxizität der heute
verfügbaren Medikamente erlaubt eine Anwendung nur über eine begrenzte
Zeit. Tumorzellen haben jedoch die Information für den genetisch program
mierten Zelltod (Apoptose) verloren und sind deshalb de facto unsterblich.
Ein Medikament, das über eine längere Frist gegeben wird, sollte daher auch
die Reinduktion der Apoptose bei den Tumorzellen bewirken. Dies wird
durch die Anwendung von ET18OCH3 möglich. Mollinedo et al., 1993,
haben gezeigt, daß ET18OCH3 in behandelten Zellen eine Reinduktion der
Apoptose bewirkt. Tumorzellen werden wieder zu sterblichen Zellen. Das
Medikament kann über einen praktisch unbegrenzten Zeitraum verabreicht
werden, so daß die Tumorzellen dauerhaft in ihrem Teilungsverhalten
beeinflußt werden. Die bisher längste Therapiedauer einer Patientin mit
einem Mammakarzinom betrug 2811 Tage. Die Patientin litt unter keinerlei
nennenswerten unerwünschten Arzneimittel Wirkungen. Rezidiv oder
Metastasen traten nicht auf (vgl. Tabelle 1).
Die heute verwendeten Medikamente können zwar die rezidiv- oder
metastasenfreie Zeit hinauszögern, sind jedoch nicht in der Lage, sie zu
verhindern (Goldhirsch et al., 1994). Wie bereits oben erwähnt, ist die
Angiogenese (Neubildung von Gefäßen) unabdingbare Voraussetzung für
Tumorwachstum. ET18OCH3 hemmt nachgewiesenermaßen die Neubildung
von Gefäßen in Tumorgewebe (Candal et al., 1994). ET18OCH3 wirkt
außerdem antimetastatisch, was durch Berdel et al., 1982, und Storme et
al., 1985, an einem hochinvasiven Karzinomtiermodell gezeigt wurde.
Die pharmakodynamische Wirkung von ET18OCH3 speziell am Mamma
karzinom-Modell wurde sowohl in vitro als auch in vivo am Tier geprüft. Am
Nacktmausmodell wurde unter Verwendung der menschlichen MDA-MB 231
Mammakarzinom-Zellinie nachgewiesen, daß die Gabe von ET18OCH3 im
Vergleich zu Kontrollen zu einer Hemmung des Tumorwachstums bzw. zu
einem signifikanten mitotischen Index (= Anzahl der sich teilenden Zellen)
führt (Hardman et al. 1997).
Ferner wurde in einem Modell, das in der praktischen Therapie von
Mammakarzinomen mehr und mehr diskutiert wird, nämlich Knochenmarks
transplantation mit vorausgegangener Reinigung ("purging"), nach
gewiesen, daß ET18OCH3 bei gleicher Dosierung einerseits zu einer fast
100%-igen Hemmung des Wachstums der Karzinomzellen führte,
andererseits aber die Vorläuferzellen des Knochenmarks nicht wesentlich in
ihrem Wachstum beeinflusste (Dietzfelbinger et al. 1993).
Bei der bekannten Abhängigkeit der Mammakarzinomzellen von Hormonen
wurde auch untersucht, ob ET18OCH3 einen Einfluß auf die Aufnahme von
Östrogenen und den Gehalt an Progesteron-Rezeptoren hat. Durch die
Behandlung von Zellen mit ET18OCH3 wird die Aufnahme von Östradiol
dosisabhängig gehemmt. Diese Wirkung ist bereits meßbar, bevor der
wachstumshemmende Effekt von ET18OCH3 auftritt (Kosano et al. 1990).
Versuche mit Tumorzellinien und Studien mit Tiermodellen lassen jedoch nur
sehr begrenzt Schlüsse auf die therapeutische Wirksamkeit von ET18OCH3
im Menschen zu, da diese Substanz hochspezies spezifisch wirkt und
manche wichtigen Faktoren wie z. B. UAW nur am Menschen bestimmt
werden können.
Die therapeutische Wirksamkeit von ET18OCH3 als Mittel bei der Behand
lung von Mammakarzinomen wird durch die in Tabelle 1 dargestellten
Ergebnisse näher erläutert. Zusammenfassend weist ET18OCH3 gegenüber
den im Stand der Technik verwendeten Substanzen die folgenden Vorteile
auf:
In operablen Fällen ist der wichtigste prognostische Faktor die Zahl der
befallenen axillären Lymphknoten (LK) bei Diagnose. Ab Stadium N1/< 3
LK + (d. h. < 3 histologisch untersuchte Lymphknoten sind tumorös
befallen) steigt das Risiko einer nachfolgenden Metastasierung auf bis zu 90%.
Von besonderer Aussagekraft bei der Bewertung der Wirksamkeit einer
Therapie sind daher die sog. "high-risk"-Fälle, die prognostisch besonders
ungünstige Faktoren aufweisen.
Vgl. hierzu die Fälle Nr. 2, Nr. 6, Nr. 7, Nr. 8, Nr. 11 der Tabelle 1.
In einer palliativen Therapiesituation, in der eine Heilung nicht mehr möglich
ist, ist die Verlangsamung einer bestehenden Progression sowie eine
möglichst komplett fehlende, negative Beeinflussung der Lebensqualität das das
einzige anzustrebende Ziel. Vgl. hierzu die Fälle Nr. 3, Nr. 4, Nr. 5, Nr. 9,
Nr. 10, Nr. 12, Nr. 13 der Tabelle 1.
Metastatische Zellen haben ein weitaus aggressiveres Wachstumsverhalten
als Zellen des Primärtumors. Die Verhinderung einer Metastasierung oder -
unter palliativen Gesichtspunkten - ihre Verzögerung ist ein direktes Maß für
die Wirksamkeit eines Medikamentes, zumal wenn es erst in einer "ultima
ratio"-Situation zum Zuge kommt.
Vgl. die Fälle Nr. 3, Nr. 4, Nr. 5, Nr. 9, Nr. 10, Nr. 11, Nr. 12, Nr. 13 der
Tabelle 1.
Ein Medikament sollte idealerweise mit üblicherweise verwendeten
Medikamenten kombinierbar sein; es sollte weder zu multi-drug-resistance-
Reaktionen kommen, noch sollte es die Wirksamkeit von Chemotherapien
beeinträchtigen, wenn diese nach der "neuen" Therapie zum Einsatz
kommen.
Vgl. hierzu die Fälle Nr. 12, Nr. 14, Nr. 15, Nr. 16, Nr. 17 der Tabelle 1.
Eine weitere Voraussetzung für ein erfolgreiches Therapeutikum sind
fehlende oder zumindest akzeptable UAW. Aufgrund seiner selektiven
Wirkung ist das Molekül ET18OCH3 erwartungsgemäß weder organotoxisch
noch teratogen/embryotoxisch/carcinogen noch entfaltet das Medikament
in der täglichen Daueranwendung schwere unerwünschte Arzneimittel
wirkungen, die einen stationären Aufenthalt nötig machen würden oder aber
die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig negativ beeinflussen würden.
Die längste dauerhafte Einnahme von ET18OCH3 bei einer Mammakarzi
nom-Patientin betrug bisher 2811 Tage. Die Patientin war voll leistungs
fähig, verbrachte keine Zeit im Krankenhaus und litt unter keinen nennens
werten UAW.
Die durchschnittliche Einnahmedauer der in Tabelle 1 aufgeführten
Patientinnen betrug 837,71 Tage. Es wurde keine einzige schwere,
medikamenten-induzierte Nebenwirkung gemeldet.
Alle in Tabelle 2 aufgeführten Patienten wurden im Durchschnitt mit 300
mg ET18OCH3/Tag (Schwankungsbreite zwischen 50 bis 900 mg)
behandelt. Dazu wurde das Lyophilisat in Wasser aufgelöst und in ein
Trägermedium gegeben, das mindestens 3 bis 3,5% Fettgehalt aufwies und/
oder einen vergleichbaren Anteil an Proteinen. Bevorzugt ist das Trägerme
dium ein Wasserbasisgetränk, insbesondere Milch. Auf diese Weise läßt sich-
ET18OCH3 leicht oral verabreichen. Weitere geeignete Trägermaterialien
können Suppen, insbesondere legierte Suppen), Bier, Eierlikör und sonstige
übliche Getränke umfassen. Weiterhin geeignet sind Träger auf Milchbasis,
wie etwa Milchersatz, Joghurt, Kefir u. dgl. Das Trägermedium-Wirkstoff-
Gemisch wird, über den Tag verteilt eingenommen, z. B. getrunken. Die
Applikation ist demnach oral. Die Behandlung erfolgt gänzlich ambulant,
sofern nicht das Krankheitsbild eine stationäre Aufnahme unumgänglich
macht.
Unter diesen Bedingungen traten die in Tabelle 2 aufgelisteten UAW auf.
Die Bewertung "ja" bedeutet, daß ein Symptom durch das Medikament
verursacht wird. Die Bewertung "fraglich" bedeutet, daß die Ursache für die
Beschwerdemeldung unklar ist.
Die durch die Therapie mit ET18OCH3 verursachten UAW sind von kurzer
Dauer und waren in jedem einzelnen Fall innerhalb kürzester Zeit (Stunden)
reversibel. UAW treten oftmals in den ersten beiden Therapiemonaten auf
und klingen dann gänzlich wieder ab. Alle UAW sind stets ohne pa
thologisches Korrelat.
Eine kumulative Toxizität wurde auch nach mehreren Jahren ununter
brochener Therapie nicht beobachtet. Damit ist im Gegensatz zu einer
wegen der bekannten Toxizität nur stationär durchführbaren Behandlung
durch die Therapie mit ET18OCH3 ein Höchstmaß an Lebensqualität
gewährleistet.
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Taxol - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen laut aktueller Fachinformation.
Taxotere - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen laut aktueller Fachinformation.
Toxizität nach WHO (1981) Cancer 47: 210ff.
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Taxotere - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen laut aktueller Fachinformation.
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Claims (10)
1. 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET18OCH3) zur
Behandlung von humanen Mammakarzinomen.
2. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
humanen Mammakarzinomen,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Wirkstoff ET18OCH3 verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff in eine zur oralen Verabreichung in einem flüssigen
Trägermittel geeignete Form gebracht wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Trägermaterial mindestens 3 Gew.-% Fett und/oder Protein
enthält.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Trägermaterial ein Wasserbasisgetränk, inbesondere Milch
umfaßt.
6. Verfahren zur Behandlung von Mammakarzinomen,
dadurch gekennzeichnet,
daß man einer behandlungsbedürftigen Person eine pharmakologisch
wirksame Menge an ET18OCH3 verabreicht.
7. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet,
daß man den Wirkstoff in einem flüssigen, trinkbaren Trägermaterial
auflöst.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
daß man ein flüssiges Trägermaterial, das mindestens 3 Gew.-% Fett
und/oder Protein enthält, verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als Trägermaterial ein Wasserbasisgetränk, insbesondere
Milch, verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9,
dadurch gekennzeichnet,
daß man den Wirkstoff in einer Menge von 50 bis 900
mg/Tag/Person verabreicht.
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