DE19829448A1

DE19829448A1 - 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen

Info

Publication number: DE19829448A1
Application number: DE1998129448
Authority: DE
Inventors: Apollonia Nagler
Original assignee: MedMark Pharma GmbH
Current assignee: MedMark Pharma GmbH
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2000-10-12
Also published as: EP1091744A1; WO2000001392B1; WO2000001392A1

Abstract

Die Erfindung betrifft 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen und die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen, wobei als Wirkstoff ET180CH3 verwendet wird, welches in eine zur oralen Verabreichung in einem flüssigen Trägermittel geeignete Form gebracht wird.

Description

Die Erfindung betrifft ET18OCH3 (1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3- phosphocholin, auch bekannt als Edelfosin, INN) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen.

Die jährliche Inzidenz von Krebsneuerkrankungen beträgt heutzutage ca. 10 Millionen weltweit. Nach dem World Health Report 1997 ist mit einem Anstieg der Krebserkrankungen zu rechnen, wobei besonders Brust- oder Lungenkrebs einen besorgniserregenden Trend zeigt. In der europäischen Union sterben bereits jetzt pro Jahr 58.000 Frauen an einem Mammakarzi nom, während 25.000 neue Fälle hinzukommen. In den USA ist das Mammakarzinom die am häufigsten diagnostizierte Krebsart. In den letzten Jahrzehnten war ein ziemlich stetiger und starker Anstieg in der Inzidenz von Mammakarzinomen zu verzeichnen, welcher konstant bleibt, während in anderen Indikationen (Lunge, Darm, Prostata bereits Rückgänge zu beobachten sind. Das Risiko einer Brustkrebserkrankung liegt heutzutage bei einer von acht Frauen. Obwohl die Mortalitätszahlen bei jüngeren Frauen zurückgehen, steigen sie gleichzeitig bei der Altersgruppe der über 55- jährigen an, so daß insgesamt die Mortalität beim Mammakarzinom weltweit unverändert ist (Bailar 1997).

Die Behandlung des Mammakarzinoms stellt bei einer immer älter werden den Bevölkerung und gerade in Ländern, in denen die Bevölkerung ungehindert Zugang zu Medikamenten und Kliniken hat, ein ernsthaftes und weiterhin ungelöstes Problem dar.

Die Therapieansätze für Mammakarzinome umfassen die Operation, Bestrahlung sowie eine systemische medikamentöse Behandlung (Chemo therapie), welche bei dieser Krebsart die bevorzugte Behandlung darstellt, um das Risiko der Rezidivierung und Metastasenbildung ist soweit wie möglich zu eliminieren. Bereits bei Diagnosestellung sind bei Mammakarzino men in jedem zweiten Fall okkulte Metastasen vorhanden. Selbst bei relativ günstigen Fällen ist oft eine postoperative Bestrahlung nicht ausreichend und es muß eine systemische Therapie folgen, denn je nach Lokalisation des bestrahlten Areals und Höhe der eingesetzten Strahlendosis besteht ein erhöhtes Risiko, Jahre später an einem Karzinom der Speiseröhre zu erkranken (Ahsan 1998). Ca. 1/3 aller Todesfälle beim Mammakarzinom gehen auf Rezidive und Metastasen zurück, die erst 5 Jahre nach der Erstdiagnose entstehen. Krebszellen können jahrelang in einem sogenannten "dormant"-Zustand überdauern. Der Grund hierfür ist vermutlich, daß die für das Tumorwachstum wichtige Neovaskularisation (= Neubildung von Gefäßen) durch einen Hemmfaktor behindert ist. Wenn später dieser hemmende Faktor für die Gefäßbildung (Angiogenese) entfällt, wachsen die okkulten Krebszellen zu Rezidiven und/oder Metastasen heran (Fidler 1997), die in der Regel einer Heilung nicht mehr zugänglich sind. Zwangs weise rücken daher diejenigen Therapieschemata in den Vordergrund, die auf eine länger- bis langfristige Medikamentengabe ausgerichtet sind, um jenes Rückfallrisiko zu minimieren oder idealerweise ganz auszuschalten.

Chemotherapien, die ihren unbestrittenen Platz bei der Behandlung von Mammakarzinomen haben, weisen den großen Nachteil auf, daß sie nur über eine begrenzte Zeit anwendbar sind. Die von den wirksamen Therapie schemata Verursachten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind bekannt und gefürchtet (Petru et al. 1987). Die neueste Gruppe von Zytostatika, die sogenannten Taxane, haben besonders schwere UAW, die sogar den Exitus letalis als medikamenten-induziert miteinschließen (Fachinformationen von Taxol und Taxotere).

Aber auch die adjuvante, zeitlich begrenzt anwendbare Chemotherapie vermag im Vergleich zur Plazebotherapie eines Mammakarzinoms mit Lymphknoten-Befall den metastatischen Befall von Lunge, Leber, Pleura oder Knochen nicht effektiv zu verhindern (Goldhirsch et al. 1994).

Das Mammakarzinom ist anerkanntermaßen ein hormonabhängiger Tumor. Daher finden vor allem Hormonpräparate bei der Behandlung Anwendung, wobei durch die Gabe oder den Entzug von Hormonen eine Beeinflussung des Tumorwachstums angestrebt wird. Im allgemeinen haben Hormonbe handlungen weniger schwere UAW als die klassischen Zytostatika, so daß der längerfristige Einsatz von Hormonpräparaten überhaupt möglich ist. Doch auch die Hormonbehandlung weist schwerwiegende Nachteile auf. Zum einen ist die Anwendung auf Tumoren mit einem positiven Hormonre zeptorstatus beschränkt, und es kommt während der Therapie durch Änderung im Hormonrezeptorstatus häufig zu einer Resistenzbildung. Zum anderen weisen auch Hormonpräparate UAW auf. Ein bekanntes Beispiel ist Tamoxifen, von dem nicht weniger als 40 Nebenwirkungen bekannt sind (Bulbrook 1996). Darüber hinaus haben viele Hormonpräparate selbst eine karzinogene Wirkung. Das am häufigsten verwendete Tamoxifen blockiert z. B. zwar an der Mamma die Östrogenrezeptoren, entfaltet aber in anderen Organen östrogenartige Effekte. Derartig behandelte Frauen entwickeln häufiger Endometriumkarzinome, aber auch gastrointestinale Tumoren und häufiger Thromboembolien. Werden Hormone im Rahmen einer üblichen, also nicht therapeutischen, Substitution über einen Zeitraum von 10 Jahren zugeführt, steigt das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken, um 30% (Bulbrook 1996). Unabhängig vom Zweck des Einsatzes bei der Krebsbehandlung sollte die Tatsache nicht außer acht gelassen werden, daß durch die verstärkte Aufnahme von Hormonen auch andere Nebenwirkun gen, wie etwa Unfruchtbarkeit bei Mensch und Tier, entstehen können.

Bereits der psychologische Streß aufgrund der Diagnose und der Angst vor den Nebenwirkungen einer Chemotherapie fördert Tumorwachstum und -verbreitung. Eine Studie der Ohio State University in Columbus ergab, daß der Streß der bevorstehenden Behandlung sich in einer um bis zu 20% reduzierten Aktivität der Immunzellen im Blut widerspiegelte. Aus diesem Grunde bereits kommt den Nebenwirken einer Therapie eine nicht unmaß gebliche Bedeutung zu.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel zur Behandlung von Mammakarzinomen bereitzustellen, welches die folgenden Vorteile aufweist.

1. Wirkung unabhängig von einem bestimmten Rezeptorstatus
2. Selektive Wirkung nur auf Krebszellen
3. Fehlende Organtoxizität
4. Daueranwendung problemlos möglich
5. Antimetastatische und anti-angiogenetische Wirkung
6. Pharmakodynamische Wirkung
7. Therapeutische Wirksamkeit
8. Fehlende oder zumindest akzeptable unerwünschte Arzneimittel wirkungen (UAW)

Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch die Verwendung von ET18OCH3 als Wirkstoff für ein Arzneimittel zur Behandlung von Mamma karzinomen.

ET18OCH3 ist ein Phospholipidanalog und besitzt aufgrund seiner Ähn lichkeit mit den Phospholipiden der Zellmembranen eine hohe Affinität zu den Membranen selbst. Die Aufnahme in den Zellen erfolgt daher rezeptor unäbhängig (Snyder 1991). Im Gegensatz zu Hormonpräparaten spielt hietbei also der Rezeptorstatus keine Rolle. Ein weiterer großer Vorteil von ET18OCH3 im Vergleich mit anderen für die systemische Chemotherapie verwendeten Substanzen ist, daß das Molekül selektiv nur auf Tumorzellen und nicht auf normale, gesunde Körperzellen oder Organe wirkt (Hickmann 1992). In gesunden, nicht tumorös entarteten Zellen wird ET18OCH3 abgebaut (Magistrelli et al. 1994). Eine zwingende und logische Folge dieser Selektivität ist, daß ET18OCH3 weder mutagen (King et al. 1981) noch kanzorogen (Berdel et al. 1983) oder teratogen/embryotoxisch oder chromosenschädigend ist (Bauchinger et al. 1983). Die durch ET18OCH3 verursachten UAW sind ganz wesentlich in Schwere, Grad und Dauer von denjenigen der bekannten, bei Mammakarzinomen eingesetzten Therapeu tika verschieden (vgl. Fachinformationen zu Taxol/Taxotere; Petru et al. 1987; Tabelle 2). Auch unter Dauertherapie mit ET18OCH3 tritt keine Organtoxizität auf.

Wie bereits oben erläutert, ist gerade bei Tumoren, die zur Rezidivierung und Metastasenbildung neigen, die Dauergabe eines Medikamentes eine unerläßliche Voraussetzung. Damit aus malignen Zellen Metastasen werden, müssen diese eine Vielzahl von potentiell tödlichen Interaktionen mit dem gesunden Gewebe überstehen. Dadurch werden Wachstumsverhalten und Resistenzgrad des Primärtumors so verändert, daß die multiplen, exponen tiell proliferierenden Tumorzellpopulationen einer wirksamen Therapie immer weniger zugänglich werden. Dies kann durch ständige medikamentöse Behandlung verzögert oder gar verhindert werden. Die Toxizität der heute verfügbaren Medikamente erlaubt eine Anwendung nur über eine begrenzte Zeit. Tumorzellen haben jedoch die Information für den genetisch program mierten Zelltod (Apoptose) verloren und sind deshalb de facto unsterblich. Ein Medikament, das über eine längere Frist gegeben wird, sollte daher auch die Reinduktion der Apoptose bei den Tumorzellen bewirken. Dies wird durch die Anwendung von ET18OCH3 möglich. Mollinedo et al., 1993, haben gezeigt, daß ET18OCH3 in behandelten Zellen eine Reinduktion der Apoptose bewirkt. Tumorzellen werden wieder zu sterblichen Zellen. Das Medikament kann über einen praktisch unbegrenzten Zeitraum verabreicht werden, so daß die Tumorzellen dauerhaft in ihrem Teilungsverhalten beeinflußt werden. Die bisher längste Therapiedauer einer Patientin mit einem Mammakarzinom betrug 2811 Tage. Die Patientin litt unter keinerlei nennenswerten unerwünschten Arzneimittel Wirkungen. Rezidiv oder Metastasen traten nicht auf (vgl. Tabelle 1).

Die heute verwendeten Medikamente können zwar die rezidiv- oder metastasenfreie Zeit hinauszögern, sind jedoch nicht in der Lage, sie zu verhindern (Goldhirsch et al., 1994). Wie bereits oben erwähnt, ist die Angiogenese (Neubildung von Gefäßen) unabdingbare Voraussetzung für Tumorwachstum. ET18OCH3 hemmt nachgewiesenermaßen die Neubildung von Gefäßen in Tumorgewebe (Candal et al., 1994). ET18OCH3 wirkt außerdem antimetastatisch, was durch Berdel et al., 1982, und Storme et al., 1985, an einem hochinvasiven Karzinomtiermodell gezeigt wurde.

Die pharmakodynamische Wirkung von ET18OCH3 speziell am Mamma karzinom-Modell wurde sowohl in vitro als auch in vivo am Tier geprüft. Am Nacktmausmodell wurde unter Verwendung der menschlichen MDA-MB 231 Mammakarzinom-Zellinie nachgewiesen, daß die Gabe von ET18OCH3 im Vergleich zu Kontrollen zu einer Hemmung des Tumorwachstums bzw. zu einem signifikanten mitotischen Index (= Anzahl der sich teilenden Zellen) führt (Hardman et al. 1997).

Ferner wurde in einem Modell, das in der praktischen Therapie von Mammakarzinomen mehr und mehr diskutiert wird, nämlich Knochenmarks transplantation mit vorausgegangener Reinigung ("purging"), nach gewiesen, daß ET18OCH3 bei gleicher Dosierung einerseits zu einer fast 100%-igen Hemmung des Wachstums der Karzinomzellen führte, andererseits aber die Vorläuferzellen des Knochenmarks nicht wesentlich in ihrem Wachstum beeinflusste (Dietzfelbinger et al. 1993).

Bei der bekannten Abhängigkeit der Mammakarzinomzellen von Hormonen wurde auch untersucht, ob ET18OCH3 einen Einfluß auf die Aufnahme von Östrogenen und den Gehalt an Progesteron-Rezeptoren hat. Durch die Behandlung von Zellen mit ET18OCH3 wird die Aufnahme von Östradiol dosisabhängig gehemmt. Diese Wirkung ist bereits meßbar, bevor der wachstumshemmende Effekt von ET18OCH3 auftritt (Kosano et al. 1990).

Versuche mit Tumorzellinien und Studien mit Tiermodellen lassen jedoch nur sehr begrenzt Schlüsse auf die therapeutische Wirksamkeit von ET18OCH3 im Menschen zu, da diese Substanz hochspezies spezifisch wirkt und manche wichtigen Faktoren wie z. B. UAW nur am Menschen bestimmt werden können.

Die therapeutische Wirksamkeit von ET18OCH3 als Mittel bei der Behand lung von Mammakarzinomen wird durch die in Tabelle 1 dargestellten Ergebnisse näher erläutert. Zusammenfassend weist ET18OCH3 gegenüber den im Stand der Technik verwendeten Substanzen die folgenden Vorteile auf:

a) Wirksamkeit als Rezidivprophylaxe

In operablen Fällen ist der wichtigste prognostische Faktor die Zahl der befallenen axillären Lymphknoten (LK) bei Diagnose. Ab Stadium N1/< 3 LK + (d. h. < 3 histologisch untersuchte Lymphknoten sind tumorös befallen) steigt das Risiko einer nachfolgenden Metastasierung auf bis zu 90%. Von besonderer Aussagekraft bei der Bewertung der Wirksamkeit einer Therapie sind daher die sog. "high-risk"-Fälle, die prognostisch besonders ungünstige Faktoren aufweisen. Vgl. hierzu die Fälle Nr. 2, Nr. 6, Nr. 7, Nr. 8, Nr. 11 der Tabelle 1.

b) Verlangsamung einer bestehenden Progression

In einer palliativen Therapiesituation, in der eine Heilung nicht mehr möglich ist, ist die Verlangsamung einer bestehenden Progression sowie eine möglichst komplett fehlende, negative Beeinflussung der Lebensqualität das das einzige anzustrebende Ziel. Vgl. hierzu die Fälle Nr. 3, Nr. 4, Nr. 5, Nr. 9, Nr. 10, Nr. 12, Nr. 13 der Tabelle 1.

c) Verzögerung/Verhinderung einer Metastasierung in andere Organe

Metastatische Zellen haben ein weitaus aggressiveres Wachstumsverhalten als Zellen des Primärtumors. Die Verhinderung einer Metastasierung oder - unter palliativen Gesichtspunkten - ihre Verzögerung ist ein direktes Maß für die Wirksamkeit eines Medikamentes, zumal wenn es erst in einer "ultima ratio"-Situation zum Zuge kommt. Vgl. die Fälle Nr. 3, Nr. 4, Nr. 5, Nr. 9, Nr. 10, Nr. 11, Nr. 12, Nr. 13 der Tabelle 1.

d) Kombinationstherapie

Ein Medikament sollte idealerweise mit üblicherweise verwendeten Medikamenten kombinierbar sein; es sollte weder zu multi-drug-resistance- Reaktionen kommen, noch sollte es die Wirksamkeit von Chemotherapien beeinträchtigen, wenn diese nach der "neuen" Therapie zum Einsatz kommen. Vgl. hierzu die Fälle Nr. 12, Nr. 14, Nr. 15, Nr. 16, Nr. 17 der Tabelle 1.

e) Vertretbare UAW

Eine weitere Voraussetzung für ein erfolgreiches Therapeutikum sind fehlende oder zumindest akzeptable UAW. Aufgrund seiner selektiven Wirkung ist das Molekül ET18OCH3erwartungsgemäß weder organotoxisch noch teratogen/embryotoxisch/carcinogen noch entfaltet das Medikament in der täglichen Daueranwendung schwere unerwünschte Arzneimittel wirkungen, die einen stationären Aufenthalt nötig machen würden oder aber die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig negativ beeinflussen würden.

Die längste dauerhafte Einnahme von ET18OCH3 bei einer Mammakarzi nom-Patientin betrug bisher 2811 Tage. Die Patientin war voll leistungs fähig, verbrachte keine Zeit im Krankenhaus und litt unter keinen nennens werten UAW.

Die durchschnittliche Einnahmedauer der in Tabelle 1 aufgeführten Patientinnen betrug 837,71 Tage. Es wurde keine einzige schwere, medikamenten-induzierte Nebenwirkung gemeldet.

Alle in Tabelle 2 aufgeführten Patienten wurden im Durchschnitt mit 300 mg ET18OCH3/Tag (Schwankungsbreite zwischen 50 bis 900 mg) behandelt. Dazu wurde das Lyophilisat in Wasser aufgelöst und in ein Trägermedium gegeben, das mindestens 3 bis 3,5% Fettgehalt aufwies und/ oder einen vergleichbaren Anteil an Proteinen. Bevorzugt ist das Trägerme dium ein Wasserbasisgetränk, insbesondere Milch. Auf diese Weise läßt sich- ET18OCH3 leicht oral verabreichen. Weitere geeignete Trägermaterialien können Suppen, insbesondere legierte Suppen), Bier, Eierlikör und sonstige übliche Getränke umfassen. Weiterhin geeignet sind Träger auf Milchbasis, wie etwa Milchersatz, Joghurt, Kefir u. dgl. Das Trägermedium-Wirkstoff- Gemisch wird, über den Tag verteilt eingenommen, z. B. getrunken. Die Applikation ist demnach oral. Die Behandlung erfolgt gänzlich ambulant, sofern nicht das Krankheitsbild eine stationäre Aufnahme unumgänglich macht.

Unter diesen Bedingungen traten die in Tabelle 2 aufgelisteten UAW auf. Die Bewertung "ja" bedeutet, daß ein Symptom durch das Medikament verursacht wird. Die Bewertung "fraglich" bedeutet, daß die Ursache für die Beschwerdemeldung unklar ist.

Tabelle 2

Auflistung der unter Therapie mit Edelfosin berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW)

Die durch die Therapie mit ET18OCH3 verursachten UAW sind von kurzer Dauer und waren in jedem einzelnen Fall innerhalb kürzester Zeit (Stunden) reversibel. UAW treten oftmals in den ersten beiden Therapiemonaten auf und klingen dann gänzlich wieder ab. Alle UAW sind stets ohne pa thologisches Korrelat.

Eine kumulative Toxizität wurde auch nach mehreren Jahren ununter brochener Therapie nicht beobachtet. Damit ist im Gegensatz zu einer wegen der bekannten Toxizität nur stationär durchführbaren Behandlung durch die Therapie mit ET18OCH3 ein Höchstmaß an Lebensqualität gewährleistet.

Quellenangaben

Ahsan, H. & al. (1998) Radiation Therapy for Breast Cancer and Increased Risk for Esophageal Carcinoma. Annals of Internat Medicine 128(2): 114 ff.
Bailar III, J. C. & al. (1997) Cancer undefeated. The New England Journal of Medicine 336(22): 1569 ff.
Bauchinger; M. & al. (1983) Cytogenetic effects of an alkyl-lysophospholipid derivative in human peripheral lymphocytes exposed in vitro and in vivo. Mutation Research 121: 225 ff.
Berdel, W. E. & al. (1982) Synthetic lysophospholipids - a new principle of antimetastatic therapy. Verh. Dtsch. KrebsGes 3: 684
Berdel, W. E: & al. (1983) Experimental Chemotherapy of Radiation Injury with Synthetic Lysophospholipid Analogs in Mice. Radiation Research 94: 166 ff.
Bulbrook, R. D. (1996) Long term adjuvant therapy for primary breast cancer. British Medical Journal 312(7028): 389 ff.
Candal, F. J. (1994) Inhibition of induced angiogenesis in human microvascular endothelial cell line by ET-18- OCH₃

. Cancer Chemother Pharmacol 34: 175 ff.
Dietzfelbinger, H. E. & al. (1993) Removal of Breast Cancer Cells from Bone Marrow by in Vitro Purging with Ether Lipids and Cryopreservation. Cancer Research 53: 3747 ff.
Fidler, I. J. (1997) Chapter 7. Molecular Biology of Cancer: Invasion and Metastasis. pp. 135 In: DeVita, V. T. & al. (eds.). Cancer, Principles & Practice of Oncology, 5th ed., Lippincott- Raven, Philadelphia, New York.
Goldhirsch, A. & al. (1994) Effects of systemic adjuvant treatment on first sites of breast cancer relapse. Lancet 343: 377 ff.
Hardman, W. E. & al. (1997) Effects of iron supplementation and ET-18-OCH₃

on MDA-MB 231 breast carcinomas in nude mice consuming a fish oil diet. British Journal of Cancer 76(3): 347 ff.
Hickman, J. A. (1992) Membrane and Signal Transduction Targets. In: Workman, P. (Ed.), New Approaches in Cancer Pharmakology: Drug Design and Development. Springer Verlag, Berlin.
King, M. &, al. (1981) Failure to detect mutagenic effects of antitumor alkyl-lysophospholipids. Cancer Letters 12: 217 ff.
Kosano, H. & al. (1990) Inhibition of Estradiol Uptake and Transforming Growth Factor α Secretion in Human Breast Cancer Cell Line MCF-7 by an Alkyl-lysophospholipid. Cancer Research 50: 3172 ff.
Magistrelli, A. & al. (1994) Fate of 1-O-octadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine (ET18-OMe) in malignant cells, normal cells, and isolated and perfused rat liver. Drug Metabolism and Disposition 23(1): 113 ff.
Mollinedo, F. & al. (1993) Early and selective induction of apoptosis in human leukemic cells by the alkyl- lysophospholipid ET-18-OCH₃

. Biochemical and Biophysical Research Communications 192 (2): 603 ff.
Petru, E. & al. (1987) Bedeutung der Zusammensetzung verschiedener Kombinationsschemata bei der Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms. DMW 112(7): 270 ff.
Snyder, F. & al. (1991) Membrane-targeted biochemical effects and the role of cellular differentiation in the selective antitumor actions of alkylmethoxyglycerophosphocholine. In: Honn, K. V. (eds). Eicosanoids and other bioactive lipids in cancer and radiation injury. Kluwer Acad: Publ., Boston/Dodrecht/London.
Storme, G. A. & al. (1985) Antiinvasive Effect of Racemic 1-O-Octadecyl-2-O-methylglycero-3-phosphocholine on MO₄

Mouse Fibrosarcome Cells in Vitro. Cancer Research 45: 351 ff.
Taxol - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen laut aktueller Fachinformation.
Taxotere - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen laut aktueller Fachinformation.
Toxizität nach WHO (1981) Cancer 47: 210ff.

Claims

1. 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET18OCH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen.

2. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff ET18OCH3 verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in eine zur oralen Verabreichung in einem flüssigen Trägermittel geeignete Form gebracht wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial mindestens 3 Gew.-% Fett und/oder Protein enthält.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein Wasserbasisgetränk, inbesondere Milch umfaßt.

6. Verfahren zur Behandlung von Mammakarzinomen, dadurch gekennzeichnet, daß man einer behandlungsbedürftigen Person eine pharmakologisch wirksame Menge an ET18OCH3 verabreicht.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einem flüssigen, trinkbaren Trägermaterial auflöst.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein flüssiges Trägermaterial, das mindestens 3 Gew.-% Fett und/oder Protein enthält, verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Trägermaterial ein Wasserbasisgetränk, insbesondere Milch, verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einer Menge von 50 bis 900 mg/Tag/Person verabreicht.