DE112010003084T5

DE112010003084T5 - Fulvestrant in einer Dosierung von 500 mg zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Info

Publication number: DE112010003084T5
Application number: DE112010003084T
Authority: DE
Inventors: Isaiah William Dimery; Alan Webster
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2009-07-27
Filing date: 2010-07-26
Publication date: 2012-09-06
Also published as: BR112012001837A2; HRP20120084A2; GB201201486D0; GB0912999D0; GB2484050A; CA2768286A1; EA201200190A1; IS8994A; RS20120022A1; NO20120147A1; HUP1200203A3; CL2012000226A1; IL217527A0; BG111123A; WO2011012885A1; SE1250155A1; LT5953B; US20120214778A1; WO2011012885A9; SK500052012A3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Fulvestrant bei einer Dosierung von 500 mg zur Verwendung in der Behandlung einer postmenopausalen Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die unter endokriner Therapie eine Progression oder ein Rezidiv aufwiesen.

Description

Die Erfindung betrifft Fulvestrant bei einer Dosierung von 500 mg zur Verwendung in der Behandlung einer postmenopausalen Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die unter endokriner Therapie eine Progression oder ein Rezidiv aufweist.
Brustkrebs ist eine der häufigsten Malignitäten bei Frauen, der weltweit 18% der weiblichen Krebsformen umfasst (Mcpherson et al 2000) und die häufigste Ursache für Krebstodesfälle ist. Das Auftreten variiert unter den Populationen, wobei etwa die Hälfte aller Fälle in Nordamerika und Westeuropa auftritt. Es ist seit langem anerkannt, dass viele Brustkrebsformen hormonabhängig sind und dass die hormonelle Manipulation das Fortschreiten der Krankheit beeinträchtigen kann (Beatson 1896). Der wichtigste Faktor, der das Ansprechen auf hormonelle Manipulation bestimmt, ist die Gegenwart des Östrogen-Rezeptors (ER) im Zielgewebe (Fisher et al 2001).
Das Anti-Östrogen (AD) Tamoxifen war die am meisten verwendete endokrine Therapie für Brustkrebs sowohl bei prämenopausalen als auch bei postmenopausalen Frauen. Allerdings können trotz seiner erwiesenen Wirksamkeit (Efficacy) de novo- oder erworbenen Resistenzen während der Behandlung auftreten. Bei einigen Patienten schreitet die Erkrankung während der Therapie fort, weil ein Tumorwachstum durch Tamoxifen aufgrund seiner partiellen agonistischen Aktivität gegenüber dem ER stimuliert werden kann (Wiebe et al 1993).
Die Suche nach einem reinen AO, das frei von der agonistischen Aktivität des Tamoxifens ist, resultierte in der Entdeckung und klinischen Entwicklung von ICI 182,780 (auch als Fulvestrant oder FASLODEX^TM bekannt). Fulvestrant ist ein ER-Antagonist ohne bekannte agonistische Eigenschaften, die die zellulären Niveaus des ERs in einer Dosis-abhängigen Weise runterregulieren (Howell et al 2000, Robertson et al 2001, Wakeling et al 1991). Fulvestrant ist verträglich und weist eine erwiesene Wirksamkeit (Efficacy) bei Frauen auf, deren Brustkrebs im Anschluss an eine endokrine Therapie fortgeschritten ist (Howell et al 2002, Osborne et al 2002, Chia et al 2008).
Frauen, bei denen Brustkrebs im Frühstadium diagnostiziert wurde, werden im Allgemeinen mit Tamoxifen oder einem Aromatase-Hemmer behandelt, sofern endokrine Therapie angemessen ist. Falls allerdings der Krebs wieder auftritt oder fortschreitet, besteht Bedarf für alternative Therapien. Fulvestrant (FASLODEX^TM) ist derzeit bei einer Dosis von 250 mg als Alternative endokrine Therapie zugelassen. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Feststellung, dass eine Erhöhung der Dosis von Fulvestrant auf 500 mg für Patienten vorteilhafter ist als die 250 mg-Dosis.
Ein Merkmal der Erfindung stellt Fulvestrant bei einer Dosierung von 500 mg zur Verwendung in der Behandlung einer postmenopausalen Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs, der unter endokriner Therapie fortgeschritten oder wieder aufgetreten ist, bereit. Vorzugsweise wird Fulvestrant monatlich verabreicht. Vorzugsweise wird eine zusätzliche Dosis von 500 mg während des ersten Behandlungsmonats verabreicht. Vorzugsweise wird die zusätzliche Dosis etwa am 14. Tag verabreicht. Vorzugsweise ist die Frau Östrogenrezeptor-positiv oder Progesteronrezeptor-positiv; besonders bevorzugt Östrogenrezeptor-positiv. Vorzugsweise umfasst die Progression oder das Rezidiv unter endokriner Therapie eine Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatase-Hemmer. Vorzugsweise wird der Aromatase-Hemmer aus Anastrozol, Letrozol oder Exemestan ausgewählt; besonders bevorzugt aus Anastrozol oder Letrozol. Vorzugsweise stellt die Verwendung von Fulvestrant bei einer 500 mg-Dosierung eine Zunahme der Zeit bis zur Progression verglichen mit Fulvestrant bei einer Dosierung von 250 mg bereit; insbesondere werden die Dosen vorzugsweise monatlich mit einer zusätzlichen Dosis von 500 mg im ersten Monat verabreicht. Tamoxifen, Anastrozol, Letrozol und Exemestan sind kommerziell erhältliche Arzneimittel mit behördlicher Zulassung zur Verabreichung an Frauen mit Brustkrebs.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung stellt die Verwendung von Fulvestrant bei einer Dosierung von 500 mg zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer postmenopausalen Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs bereit, die unter endokriner Therapie eine Progression oder ein Rezidiv aufweist. Dieses Merkmal kann mit neben den hierin beschriebenen bevorzugten Merkmalen kombiniert werden.
Ein anderes Merkmal der Erfindung stellt die Behandlung einer postmenopausalen Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die unter endokriner Therapie eine Progression oder ein Rezidiv aufweist, mit Fulvestrant bei einer Dosierung von 500 mg bereit. Dieses Merkmal kann mit jedem der hierin beschriebenen bevorzugten Merkmale kombiniert werden.

Die Erfindung wird beispielhaft durch das folgende nicht beschränkende Beispiel dargestellt, in dem 1 eine Kaplan-Meier-Grafik der Zeit bis zur Progression zeigt, die Fulvestrant bei 250 mg mit 500 mg vergleicht, Die x-Achse stellt die Zeit in Monaten dar, und die y-Achse stellt den Anteil an Progressions-freien Patienten dar. Teilstriche zeigen zensierte Beobachtungen an. LISTE DER ABKÜRZUNGEN UND DEFINITIONEN DER BEGRIFFE

Abkürzungen oder bestimmter Begriff	Erläuterung
AE	unerwünschtes Ereignis
AI	Aromatase-Hemmer
ALT	Alanin-Aminotransferase
AO	Anti-Östrogen
AST	Aspartat-Aminotransferase
BOR	bestes objektives/Gesamtansprechen
CBR	klinische Nutzenrate
CI	Konfidenzintervall
CR	vollständiges Ansprechen
CRA	klinischer Monitor
CRF	Prüfbogen
CSP	klinischer Prüfplan
CSR	klinischer Studienbericht
CT	Computertomographie
CTCAE	allgemeine Terminologie-Kriterien von unerwünschten Ereignissen
DAE	vorzeitiger Behandlungsabbruch mit dem Prüfpräparat aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (unerwünschte Ereignisse)
DCO	Ende der Datenaufnahme (Data cut-off)
DoCB	Dauer des klinischen Nutzens
DoR	Ansprechdauer
ECG	Elektrokardiogramm
EDoCB	erwartete Dauer des klinischen Nutzens
EDoR	erwartete Ansprechdauer
Endpunkt	Status des Patienten, der den Endpunkt der Teilnahme eines Patienten in einer klinischen Studie bildet und der als Endergebnis verwendet wird.
ER	Östrogenrezeptor
EU	Europäische Union
FACT-B	Functional Assessment of Cancer Therapy-Brustkrebs
FSH	Follikel-stimulierendes Hormon
GCP	gute klinische Praxis
HER	humaner epidermaler Wachstumsfaktor
HRQoL	gesundheitsbezogene Lebensqualität
ICH	Internationale Harmonisierungskonferenz (International Conference an Harmonisation)
IDMC	Unabhängiges Datenkontrollkomitee
IEC	Unabhängige Ethikkommission
im	intramuskulär
INR	international normalisierte Ratio
IRB	Institutionelle Prüfungskommission (Institutional Review Board)
international	Ein Prüfer, dem die Verantwortung für die
koordinierender	Koordination von Prüfern über alle
Prüfer	Studienzentren zugewiesen wird, die an einer multinationalen, multizentrischen Studie teilnehmen
LD	längster Durchmesser
LHRH	luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon
MedDRA	medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)
MRI	Magnetresonanztomographie
NCCN	National Comprehensive Cancer Network
OAE	weiteres signifikantes unerwünschtes Ereignis (d. h. signifikante von SAEs und DAEs verschiedene AEs, die in diesem Entwicklungsprogramm von besonderer klinischer Bedeutung sind).
OR	objektives Ansprechen
ORR	objektive Ansprechrate
OS	Gesamtüberleben
Outcome-Variable	Eine Variable (gewöhnlich eine abgeleitete Variable), die eigens zur Verwendung in der Analyse eines Studienziels definiert wurde.
Patientenidentifikation	lediglich eine Variable wird zur Identifizierung für jeden Patienten innerhalb der Meldedatenbank verwendet. Diese Identifikation ist eine Aneinanderkettung der Studiennummer und des Registrierungscodes (z. B. D1234C0001/E0010001). Innerhalb eines persönlichen Studienberichts kann der Registrierungscode allein (z. B. E0010001) zum Referenzieren einzelner Patienten im Text innerhalb des CSR, einschließlich der Tabellen und Auflistungen, verwendet werden. Bezüglich der persönlichen Patientennarrationen und der übergeordneten Dokumente sollte die vollständige eindeutige Patientenidentifikation verwendet werden.
PD	fortschreitende Krankheit
PgR	Progesteronrezeptor
PPS	Per Protocol Set
PR	partielles Ansprechen
Hauptprüfer	Eine Person, die zur Durchführung einer klinischen Studie an einem Studienzentrum verantwortlich ist. Jedes Studienzentrum hat einen Hauptprüfer.
PRO	vom Patienten berichtete Ergebnisse (Patient reported outcomes)
PT	bevorzugte Bezeichnung
RECIST	Kriterium für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren
SAE	schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
SAP	statistischer Analyseplan
SD	stabile Krankheit
sd	Standardabweichung
SE	Standardfehler
SOC	Systemorganklasse
TOI	Trial Outcome Index (Studienergegnisindex)
TTP	Zeit bis zur Progression. Die in dieser klinischen Studie verwendete Definition für TTP wird gewöhnlich auch als progressionsfreies Überleben (PFS) bezeichnet.
TTR	Zeit bis zum Ansprechen
ULRR	obere Grenze des Referenzbereichs
US	Vereinigte Staaten von Amerika
Variable	Ein Charakteristikum oder eine Eigenschaft eines Patienten, die z. B. von Zeit zu Zeit oder unter Patienten variieren kann.
WHO	Weltgesundheitsorganisation

Beispiel 1
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppen-Phase III-Studie, die die Wirksamkeit (Efficacy) und Verträglichkeit von Fulvestrant (FASLODEX^TM) 500 mg mit Fulvestrant (FASLODEX^TM) 250 mg bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs vergleicht, der nach vorangegangener endokriner Therapie fortschreitet oder rezidiviert
Diese Studie beurteilte die Beziehung zwischen der Fulvestrant-Dosis und der Wirksamkeit (Efficacy). Sie verglich die derzeitig zugelassene Dosis und Dosierungsschema von Fulvestrant (250 mg alle 25 Tage) mit einem höheren Dosisregime (500 mg alle 28 Tage plus zusätzlich 500 mg lediglich am 14. Tag des ersten Monats). Die Studie wird auch als CONFIRM bezeichnet.
Studienzentren
Einhundertachtundzwanzig Zentren in 17 Ländern (Belgien, Brasilien, Chile, Kolumbien, Tschechische Republik, Ungarn, Indien, Italien, Malta, Mexiko, Polen, Russland, Slowakei, Spanien, USA, Ukraine und Venezuela). Die USA, Mexiko, Italien, Brasilien, Spanien, Chile, Kolumbien und Venezuela nahmen außerdem an den Beurteilungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) während der Studie teil.
Ziele
Das primäre Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit (Efficacy) der Behandlung mit Fulvestrant 500 mg mit der Behandlung mit Fulvestrant 250 mg hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (TTP) zu vergleichen.
Die sekundären Ziele der Studie waren,

• Die objektive Ansprechrate (ORR) der behandelten Patienten mit Fulvestrant 500 mg mit der objektiven Ansprechrate der mit Fulvestrant 250 mg behandelten Patienter zu vergleichen,
• Die klinische Nutzenrate (CBR) von mit Fulvestrant 500 mg behandelten Patienten mit der klinischen Nutzenrate von mit Fulvestrant 250 mg behandelten Patienten zu vergleichen,
• Die Ansprechdauer (DoR) von mit Fulvestrant 500 mg behandelten Patienten mit der Ansprechdauer von mit Fulvestrant 250 mg behandelten Patienten zu vergleichen,
• Die Dauer des klinischen Nutzens (DoCB) von mit Fulvestrant 500 mg behandelten Patienten mit der Dauer des klinischen Nutzens von mit Fulvestrant 250 mg behandelten Patienten zu vergleichen,
• Das Gesamtüberleben (OS) von mit Fulvestrant 500 mg behandelten Patienten mit dem Gesamtüberleben von mit Fulvestrant 250 mg behandelten Patienten zu vergleichen,
• Die Verträglichkeit der Behandlung mit Fulvestrant 500 mg verglichen mit der Behandlung mit Fulvestrant 250 mg zu beurteilen,
• Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) der mit Fulvestrant 500 mg behandelten Patienten verglichen mit Fulvestrant 250 mg in einer Untergruppe von Patienten zu beurteilen.

Studiendesign
Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Parallelgruppen-Phase III-Studie zum Vergleich von zwei Dosisstufen von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positiven (ER + ve) fortgeschrittenem Brustkrebs, die entweder unter adjuvanter endokriner Therapie ein Rezidiv aufwiesen oder unter einer ersten endokrinen Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung eine Progression aufwiesen.
Zielpatientenpopulation und Fallzahl
Es wurde beabsichtigt, insgesamt 720 postmenopausale Frauen mit histologischer/cytologischer Bestätigung von ER + ve-Brustkrebs zu rekrutieren, die unter vorangegangener endokriner Therapie ein Rezidiv oder eine Progression aufwiesen; tatsächlich wurden insgesamt 736 randomisiert.
Die Fallzahlberechnung basierte auf der primären Variablen TTP und angenommenen exponentiellen Progressionszeiten. Die Fallzahl war durch die Anzahl der erforderlichen Ereignisse bedingt. Um einen Hazard-Ratio von ≤ 0,8 (oder ≥ 1,25) für Fulvestrant 500 mg verglichen mit Fulvestrant 250 mg bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5% mit 80% Power nachzuweisen, war es erforderlich, dass ungefähr 632 Ereignisse in der Studie auftraten (d. h. ungefähr 632 Patienten eine Progression aufwiesen oder verstarben).
Prüfpräparat und Vergleichspräparat: Dosierung, Art der Verabreichung und Batch-Nummern
Fulvestrant 500 mg wurde in zwei 5 ml intramuskulären (im) Injektionen, eine in jede Gesäßbacke, an den Tagen 0, 14, 28 und alle 28 (±3) Tage danach verabreicht.
Fulvestrant 250 mg wurde in zwei 5 ml im-Injektionen (eine Fulvestrant-Injektion plus eine Placebo-Injektion), eine in jede Gesäßbacke, an den Tagen 0, 14 (lediglich 2 Pacebo-Injektionen), 28 und alle 28 (±3) Tage danach verabreicht.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung wurde bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung fortgeführt, es sei denn eines der Kriterien für einen Behandlungsabbruch wurde erstmals erfüllt.
Beurteilungskriterien – Wirksamkeit (Efficacy) und Pharmakokinetik (Hauptvariablen)
Wirksamkeit (Efficacy)
Die primäre Outcome-Variable TTP; sekundäre Variablen waren ORR, CBR, DoR, DoCB und OS.
Vom Patienten berichtete Ergebnisse (patient reported outcomes)
Das primäre vom Patienten berichtete Ergebnis für HRQoL war der Trial Outcome Index (TOI) vom Functional Assessment of Cancer Therapy-Brustkrebs (FACT-B)-Fragebogen abgeleitet wurde.
Beurteilungskriterien – Sicherheit (Hauptvariablen)
Die Outcome-Variablen für die Sicherheit waren die Häufigkeit und der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse (AEs), einschließlich der vorab spezifizierten AEs von Interesse.
Statistische Verfahren
Für den primären Endpunkt TTP war die primäre Analyse ein unbereinigter Log-Rank-Test, und die sekundäre Analyse war ein proportionales Hazard-Modell nach Cox (Cox proportional Hazard model), das für die Behandlung und weitere vordefinierte Kovariate angepasst war.
Für OS wurde ein unbereinigter Log-Rank-Test durchgeführt. Für ORR und CBR wurde ein logistisches Regressionsmodell lediglich mit Behandlungsfaktor zugeschnitten. DoR und DoCB wurden bei solchen Patienten analysiert, die eine OR bzw. eine CB hatten. Für HRQoL-Endpunkte wurde ein Längsschnittmodell (longitudinal model) mit der Behandlung und weiteren Kovariaten verwendet.
Die Hypothesen für TTP, ORR, CBR, DoR, DOCB, OS, FACT-B-Bewertung und TOI-Bewertung waren:
H₀: Fulvestrant 500 mg unterscheidet sich nicht von Fulvestrant 250 mg gegenüber
H₁: Fulvestrant 500 mg unterscheidet sich von Fulvestrant 250 mg
Für die Wirksamkeit (Efficacy) und HRQoL-Endpunkte wurden die Zusammenfassungen und Analysen gemäß der randomisierten Behandlung, d. h. unter Verwendung der Gesamtgruppe (Full Analysis Set), durchgeführt. Für die Sicherheitsendpunkte wurden die Zusammenfassungen und Analysen gemäß der tatsächlich erhaltenen Behandlung, d. h. unter Verwendung des Safety Analysis Set, durchgeführt. Der primäre Endpunkt wurde außerdem im Per Protocol Set (PPS) analysiert.
Patientenpopulation
Es wurde beabsichtigt, insgesamt 720 Patienten zu rekrutieren; tatsächlich wurden 736 randomisiert. Diagramm S1 zeigt die Zahl der Patienten die in jede der beiden Behandlungsgruppen randomisiert wurden und die Zahl in jeder der analysierten Populationen. Außerdem wurde HRQoL bei 145 der Patienten im Full Analysis Set (auf 72 Patienten in der Fulvestrant 500 mg-Gruppe und 73 Patienten in der Fulvestrant 250 mg-Gruppe) analysiert. Die Patientenpopulation war übereinstimmend mit derjenigen, die rekrutiert werden sollte. In der Fulvestrant 500 mg-Gruppe waren am Ende der Datenaufnahme (DCO) 41 Patienten weiter in Behandlung, verglichen mit 31 Patienten in der Fulvestrant 250 mg-Gruppe.
1.1 Auswahl der Studienpopulation
Vor Beginn der Studie wurden die Patienten beurteilt, um zu gewährleisten, dass sie die Auswahlkriterien erfüllten. Die Prüfer mussten Aufzeichnungen von Patienten machen, die zur Aufnahme berücksichtigt wurden, jedoch nie randomisiert wurden (Patienten Screening Log). Diese Information ist notwendig, um den Nachweis zu erbringen, dass die Patientenpopulation unvoreingenommen ausgewählt wurde. Das Patienten Screening Log muss an jedem Zentrum zu der Studienakte des Prüfers gelegt werden.
1.1.1 Einschlusskriterien
Für den Einschluss in die Studie mussten Patienten jedes der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Erbringung einer schriftlichen Einwilligungserklärung
2. Histologische/cytologische Bestätigung von Brustkrebs
3. dokumentierter ER + ve-Status von primären oder Metastasebildendem Tumorgewebe gemäß den lokalen Laborparametern
4. Bedarf einer endokrinen Therapie: – Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung einer adjuvanten endokrinen Therapie (Tamoxifen, Toremifen oder AIs wie z. B. Anastrozol, Letrozol und Exemestan), oder – Progression unter endokriner Therapie (Tamoxifen, Toremifen oder AIs wie z. B. Anastrozol, Letrozol und Exemestan) vorausgesetzt, dass diese endokrine Behandlung mindestens 12 Monate nach der Beendigung der adjuvanten endokrinen Behandlung begann, oder Progression unter einer endokrinen Therapie (Tamoxifen, Toremifen oder AIs wie z. B. Anastrozol, Letrozol und Exemestan), die als erste Behandlung für Patienten mit de navo-fortgeschrittenem Brustkrebs verabreicht wurde
5. Erfüllen einer der folgenden Kriterien: – Patienten mit einer per RECIST-Kriterium messbaren Erkrankung. Dies wird als mindestens eine Läsion definiert, die in mindestens einer Abmessung (engster Durchmesser, der aufzunehmen ist) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mit einem Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. – Patienten mit Knochenläsionen, lytisch oder gemischt (lytisch und sklerotisch) in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung, wie durch RECIST definiert.
6. Postmenopausale Frau, definiert als Frau, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt: – Alter ≥ 60 Jahre – Alter ≥ 45 Jahre mit Amenorrhoe ≥ 12 Monate mit einem intakten Uterus. – Einer bilateralen Oophorektomie unterzogen – Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Ostradiol-Spiegel im postmenopausalen Bereich (unter Verwendung der Bereiche der lokalen Laboreinrichtung). – Bei Patienten, die zuvor mit einem luteinisierenden Hormon-freisetzendem Hormon (LHRH)-Analog behandelt wurden, das letzte Depot muss mehr als 4 Monate vor der Randomisierung verabreicht worden sein, die Menstruation darf nicht wieder eingesetzt haben und FSH- und Östradiol-Spiegel müssen ebenso im postmenopausalen Bereich (unter Verwendung der Bereiche der lokalen Laboreinrichtung) gelegen haben.
7. WHO-Performance-Status 0, 1 oder 2.

Gründe für Einschlusskriterien

1. Dieses Kriterium wurde für die ethische Durchführung der Studie festgelegt, die der GCP entspricht.
2. Dieses Kriterium wurde zur objektiven Bestätigung von Brustkrebs festgelegt.
3. Dieses Kriterium wurde zur Auswahl einer Patientenpopulation festgelegt, die voraussichtlich auf Fulvestrant basierend auf seinen Wirkungsmechanismus ansprechen.
4. Dieses Kriterium wurde festgelegt, um die Vorgeschichte der Hormontherapie für Brustkrebs in dieser Studie abzuklären.
5. Dieses Kriterium wurde festgelegt, um die Durchführung der Wirksamkeits-(Efficacy-)Beurteilungen gemäß dem modifizierten RECIST zu ermöglichen.
6. Dieses Kriterium wurde festgelegt, weil die Wirkung von Fulvestrant auf prämenopausalen Brustkrebspatientinnen nicht vollständig beurteilt wurde.
7. Dieses Kriterium wurde festgelegt, um die Wirksamkeits-(Efficacy-)Beurteilungen richtig durchzuführen und die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.

1.1.2 Ausschlusskriterien
Jede der folgenden wurde als Kriterium zum Ausschluss aus der Studie betrachtet:

1. vorliegen einer lebensbedrohlichen Metastase-bildenden viszeralen Erkrankung, definiert als extensive Leberbeteiligung oder jeglicher Grad von Hirn- oder leptomeningealer Beteiligung (früherer oder gegenwärtiger) oder symptomatischer pulmonaler lymphogener Ausbreitung. Patienten mit diskreten parenchymalen Metastasen der Lunge waren geeignet, vorausgesetzt, dass ihre Atmungsfunktion als Folge der Erkrankung nicht gefährdet war.
2. Mehr als ein Chemotherapie-Regime für die fortgeschrittene Erkrankung.
3. Mehr als ein endokrines Therapie-Regime für die fortgeschrittene Erkrankung.
4. Großflächige Strahlentherapie innerhalb der letzten 4 Wochen (größer oder gleich 30% Knochenmark oder des gesamten Beckens oder Wirbelsäule) oder cytotoxische Behandlung innerhalb der vergangenen 4 Wochen vor der Labor-Screening-Auswertung oder Strontium-90 (oder andere Radiopharmazeutika) innerhalb der vergangenen 3 Monate.
5. Behandlung mit einem nicht zugelassenen oder experimentellen Medikament innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
6. Gegenwärtiges oder vorheriges Malignom innerhalb der vergangenen 3 Jahre (mit Ausnahme von Brustkrebs oder adäquat behandeltem Basalzellen- oder Plattenepitelkarzinom der Haut oder insitu-Karzinom des Gebärmutterhalses).
7. Jeder der folgenden Laborwerte: – Blutplättchen < 100 × 10⁹/L – Gesamt Bilirubin > 1,5 × obere Grenze des Referenzbereichs (ULRR) – ALT oder AST 2,5 × ULRR sofern keine nachweisbaren Lebermetastasen oder 5 × ULRR in Gegenwart von Lebermetastasen.
8. Vorgeschichte von: – Hämorraghischer Diathese (d. h. dissimierte intravasale Gerinnung, Gerinnungsfaktormangel), oder – Langzeit-Antikoagulatien Therapie (mit Ausnahme von antithrombizitärer Therapie und Warfarin mit geringer Dosis (siehe Abschnitt 3.7 des CSP [Anhang 12.1.1 dieses Berichts]).
9. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen wirksame oder unwirksame Hilfsstoffe von Fulvestrant und/oder Kastoröl
10. Jede schwerwiegende Begleiterscheinung, die es für den Patienten nicht wünschenswert macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Übereinstimmung mit dem CSP gefährdet, z. B. eine unkontrollierte Herzerkrankung oder ein unkontrollierter Diabetes Mellitus.

Gründe für Ausschlusskriterien
Die Ausschlusskriterien für gleichzeitige Erkrankungen, Begleitmedikamente und Zustände der Patienten wurden festgelegt, weil sie in Frage kommen, die Sicherheit der Patienten oder die Wirksamkeits-(Efficacy-)Beurteilung von Fulvestrant bei Hormonrezeptor-positivem menopausalem fortgeschrittenen oder wieder aufgetretenen Brustkrebs zu beeinträchtigen.
1.1.3 Einschränkungen
Die folgenden Einschränkungen wurden den Patienten in dieser Studie auferlegt:

1. Patienten, die Blutspender waren, sollten während der Studie und 12 Wochen nach ihrer letzten Dosis der randomisierten Behandlung kein Blut spenden.
2. Patienten, die eine bestätigte Erkrankungsprogression aufwiesen, mussten aus ihrer randomisierten Behandlung ausscheiden.
3. Begleitbehandlungen, die in Abschnitt 3.7 des CSP aufgelistet sind.

Gründe für die Einschränkungen

1. Diese Einschränkung wurde aufgenommen, um sicherzustellen, dass eine Anämie gemäß dem zusätzlichen Erfordernis für die Blutprobe in der Studie nicht durch eine Blutspende induziert wurde.
2. Diese Einschränkung wurde aufgenommen, um Patienten zu schützen, die keinen klinischen Nutzen oder aufgehört haben, einen klinischen Nutzen aus ihrer Studienbehandlung zu ziehen, und ist im Einklang mit der gängigen klinischen Praxis.
3. Diese Einschränkung wurde aufgenommen, weil die in Abschnitt 3.7 des CSP aufgelisteten Begleitbehandlungen in Frage kommen, die Sicherheit der Patienten oder die Wirksamkeits-(Efficacy-)Beurteilung der Studienmedikamente zu beeinflussen.

1.1.4 Ausscheiden von Patienten aus der Behandlung oder der Beurteilung
Patienten konnten jederzeit im Ermessen des Prüfers von der Studienbehandlung und den Beurteilungen zurückgezogen werden. Ebenso durften die Patienten freiwillig ihre Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Nachteil für die weitere Behandlung beenden. Bestimmte Gründe für das Zurückziehen eines Patienten aus der Studie sowie die zu befolgenden Prozeduren, wenn ein Patient ausschied oder inkorrekterweise aufgenommen wurde, sind in Abschnitt 3.3.5 des CSP aufgeführt. Für Patienten, die ausschieden, wurde angemerkt, ob sie beurteilt wurden, nachdem die Studienmedikation beendet wurde, und ob sie über den Grund/die Gründe für ihr Ausscheiden und die Gegenwart von jeglichen unerwünschten Ereignissen (AEs) befragt wurden. Wenn möglich, wurden sie von einem Prüfer gesehen und beurteilt. AEs wurden bis zu 56 Tage nach der letzten Injektion nachbeobachtet. Diagramm S1 Analyse-Sets
^a Der Patient, der aus dem Safety Analysis Set ausgeschlossen wurde, wurde auch als Abweicher klassifiziert, die N-Werte schließen sich daher nicht gegenseitig aus.
Zusammenfassung der Demographien und Baseline-Charakteristika
Insgesamt 96,1% der in dieser Studie randomisierten Patienten waren hellhäutig. Das mittlere Alter der Patienten betrug 60,9 Jahre und das mittlere Gewicht der Patienten betrug ca. 70 kg. Die Tumorcharakteristika waren über beide Behandlungsgruppen ausgewogen. Die meisten Patienten (507 [68,9%] waren ER + ve und PgR + ve nach primärer Diagnose und fast alle Patienten (721 [98%]) wiesen eine metastatische Erkrankung zum Ausgangszeitpunkt auf. In dieser Studie wiesen 42,5% der Patienten ein Rezidiv oder eine Progression unter AI-Therapie und 57,5% unter AOs auf. Die meisten Patienten wiesen ein Rezidiv oder eine Progression entweder während vorangegangener adjuvanter endokriner Krebstherapie (344 Patienten [46,7%]) oder während endokriner Therapie auf, die als erste Behandlung für eine zum ersten Mal auftretende (de novo) fortgeschrittene Erkrankung verabreicht wurde (255 Patienten [34,6%)). Ungefähr zwei Drittel der Patienten zeigten ein Ansprechen4

4: Definiert als Patienten, die ein Rezidiv nach ≥ 2 Jahren unter adjuvanter endokriner Therapie aufwiesen und/oder Patienten, die einen klinischen Nutzen (CR, PR oder SD ≥ 24 Wochen) aus der First-Line-Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung zogen.

Zusammenfassung der Wirksamkeits-(Efficacy-)Ergebnisse

Eine Zusammenfassung der Wirksamkeits-(Efficacy-)Daten wird in Tabelle S1 dargestellt. Tabelle S1 Zusammenfassung der Wirksamkeits-(Efficacy-)Ergebnisse für die Haupt-Outcome-Variablen

Variable	Ergebnis
Primäre Outcome-Variable
TTP^a	Hazard-Ratio = 0,80 (95% CI 0,68–0,94); p = 0,006 Mediane TTP: Fulvestrant 500 mg = 6,5 Monate; Fulvestrant 250 mg = 5,5 Monate Patienten, progressionfrei bei 12 Monaten: Fulvestrant 500 mg = 34%; Fulvestrant 250 mg = 25%

Sekundäre Outcome-Variable

ORR	Quotenverhältnis (Odds-Ratio) = 0,94 (95% CI 0,57–1,55); p = 0,795 CBR: Fulvestrant 500 mg = 45,6%; Fulvestrant 250 mg = 14,6%
CBR	Quotenverhältnis (Odss-Ratio) = 1,28 (95% CI 0,95–1,71); p = 0,100 CBR: Fulvestrant 500 mg = 45,6%; Fulvestrant 250 mg = 39,6%
DoR^b	Verhältnis von EDOR = 0,894 (95% CI 0,479–1,667; p = 0,724 Mediane DOR^c: Fulvestrant 500 mg = 19,4 Monate; Fulvestrant 250 mg = 16,4 Monate
DoCB	Verhältnis von EDoCB = 1,357 (95% CI 1,067–1,726); p = 0,013 Mediane DoCB: Fulvestrant 500 mg = 16,6 Monate; Fulvestrant 250 mg = 13,9 Monate
OS	Hazard-Ratio = 0,84 (95% CI 0,69–1,03); p = 0,091 Mediane OS: Fulvestrant 500 mg = 25,1 Monate; Fulvestrant 250 mg = 22,8 Monate % Patienten am Leben nach 24 Monaten: Fulvestrant 500 mg = 53%; Fulvestrant 250 mg = 49%

^a TTP = progressionsfreies Überleben. Bei Abbruch der Datenaufnahme (Data cut-off) wiesen 84% der Patienten eine Progression auf oder verstarben in Abwesenheit einer Progression.
^b gemessen von der Randomisierung bis zur Progression
^c von der Randomisierung
TTP: Zeit bis zur Progression; ORR: objektive Ansprechrate;
CBR: klinische Nutzenrate; DoR: Ansprechdauer; DoCB: Dauer des klinischen Nutzens; OS: Gesamtüberleben, EDoR: erwartete Ansprechdauer; EDoCB: erwartete Dauer des klinischen Nutzens.

Fulvestrant 500 mg war mit einer signifikant längeren TTP im Vergleich mit Fulvestrant 250 mg (Hazard-Ratio = 0,80 [95% CI 0,68–0,94]; p = 0,006) verbunden, was einer Verringerung des Progressionsrisikos von 20% entspricht. Die Untergruppenanalysen zeigten eine konsistente Behandlungswirkung über alle sechs vorgegebenen Baseline-Kovariate, einschließlich Patienten, die zuvor entweder mit einem Aromatase-Hemmer (AI) oder einem Antiöstrogen (AO) behandelt wurden.
Die ORR für Fulvestrant 500 mg und Fulvestrant 250 mg waren ähnlich (13,8% bzw. 14,6%, Quotenverhältnis (Odds-Ratio) = 0,94 [95% CI 0,57 bis 1,55); p = 0,795), jedoch gab es eine Tendenz für eine erhöhte CBR bei Patienten, die Fulvestrant 500 mg erhielten, verglichen mit solchen, die Fulvestrant 250 mg erhielten (45,6% vs. 39,6%, Quotenverhältnis (Odds-Ratio) = 1,28 [95% CI 0,95 bis 1,71]; p = 0,100).
Statistisch gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich der erwarteten DOR (EDoR); allerdings gab es eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich des erwarteten DoCB (EDoCB) bei randomisierten Patienten, die Fulvestrant 500 mg, im Vergleich mit randomisierten Patienten, die Fulvestrant 250 mg, erhielten (9,83 Monate vs. 7,24 Monate, Verhältnis des EDoCB = 1,357 [95% CI 1,067 bis 1,726]; p = 0,013).
Es gab eine Tendenz für ein verbessertes Überleben für Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt wurden, verglichen mit Fulvestrant 250 mg (Hazard-Ratio = 0,84 [95% CI 0,69 bis 1,03]; p = 0,091); dies entspricht einer 16%igen Verringerung des Sterberisikos.
In der Patientenuntergruppe, wo sie gemessen wurde, war die HRQoL während der Behandlung sowohl für Fulvestrant 500 mg als auch für Fulvestrant 250 mg gut (mittlere TOI-Bewertung von ca. 60 von 92). Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt wurden, wiesen eine ähnliche HRQoL während der Behandlung auf wie Patienten, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt wurden, und zwischen den beiden Behandlungsgruppen gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Änderung der mittels TOI- und FACT-B-Bewertung gemessenen HRQoL während der Behandlung, obgleich ein zahlenmäßiger Vorteil beim TOI zugunsten von Fulvestrant 500 mg vorlag.
Wirksamkeits-(Efficacy-)Ergebnisse
Primäre Variable: Zeit bis zur Progression
Das Primärziel dieser Studie war, die TTP zwischen Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt wurden, und solchen, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt wurden, zu vergleichen. Das primäre Analyse Set war das Gesamtgruppe (Full Analysis Set). Eine Analyse der TTP und des PPS wurde außerdem als sekundäre Analyse durchgeführt. Tabelle 52 zeigt die TTP-Daten für Patienten in den Fulvestrant 500 mg- und Fulvestrant 250 mg-Gruppen im Full Analysis Set; 1 zeigt eine Kaplan-Meier-Grafik dieser Daten.

Bei DCO wiesen 618/736 (84,0%) der Patienten eine Progression auf oder verstarben in Abwesenheit einer Progression (297 [82,0%] in der Fulvestrant 500 mg-Gruppe und 321 [85,8%] in der Fulvestrant 250 mg-Gruppe). Der unbereinigte Log-Rank-Test zeigt an, dass die TTP für Patienten in der Fulvestrant 500 mg-Gruppe signifikant länger war als für solche in der Fulvestrant 250 mg-Gruppe (Hazard-Ratio = 0,80 [95% CI 0,68 bis 0,94]; p = 0,006). Die mediane TTP betrug 6,5 Monate in der Fulvestrant 500 mg-Gruppe und 5,5 Monate in der Fulvestrant 250 mg-Gruppe. Die Kaplan-Meier-Grafik für TTP im Full Analysis Set zeigt eine Trennung zwischen den beiden Behandlungsgruppen von ungefähr 3 Monaten zugunsten der Fulvestrant 500 mg-Gruppe.

Monat	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48
Fulvestrant 500 mg gefährdet	362	216	163	113	90	54	37	19	12	7	3	2	0
Fulvestrant 250 mg gefährdet	374	199	144	85	60	35	25	12	4	3	1	1	0

Tabelle S2 Zusammenfassung der Zeit bis zur Progression: Full Analysis Set

	Fulvestrant 500 mg N = 362	Fulvestrant 250 mg N = 374
Anzahl mit Progression (%)	297 (82,0)	321 (85,8)
Mediane (Monate)	6,5	5,5
Zeit bis zur Progression (Monate): 25% Quartil	2,8	2,7
Zeit bis zur Progression (Monate): 75% Quartil	16,6	11,9
Prozentzahl progressionsfreier Patienten nach: 6 Monaten	51%	45%
12 Monaten	34%	25%
18 Monaten	23%	14%
24 Monaten	16%	11%
Hazard-Ratio (95% CI)		0,80 (0,68–0,94)
p-Wert		0,006

Die Zeit bis zur Progression ist die Zeit zwischen der Randomisierung und der frühesten Progression oder dem Tod aus irgendeinem Grund.
Eine Hazard-Ratio < 1 zeigt an, dass Fulvestrant 500 mg mit einer längeren Zeit bis zur Erkrankungsprogression als Fulvestrant 250 mg verbunden ist.
Eine Hazard-Ration 1 zeigt an, dass Fulvestrant 500 mg mit einer kürzeren Zeit bis zur Erkrankungsprogression verbunden ist als Fulvestrant 250 mg.
Datenquelle: Tabellen 11.2.1.1, 11.2.1.2 und 11.2.1.5.
Die primäre Analyse der TTP wird durch die proportionale Hazard-Regressions-Analyse nach Cox gestützt, die für die Behandlung und sechs vorgegebene Kovariate angepasst wurde
(Hazard-Ratio = 0,78 [95% CI 0,67 bis 0,92]; p = 0,003).
Zusammenfassung der Sicherheitsergebnisse
Fulvestrant 500 mg war gut verträglich und sein Sicherheitsprofil war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Fulvestrant 250 mg. Die am häufigsten berichteten vorgegebenen AEs von Interesse waren Magen-Darm-Störungen und Gelenkerkrankungen (ungefähr 20% bzw. 19% der Patienten in jeder der Behandlungsgruppen). Es gab keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich des Vorkommens oder des Typs der AEs, schwerwiegenden AEs und AEs, die zum Abbruch führten. Es gab keinen Hinweis für eine Dosisabhängigkeit für eines der AEs. Es lagen keine klinisch bedeutsamen Änderungen hinsichtlich Hämatologie, klinischer Chemie, Vitalzeichen oder körperlichen Befunde vor.
Schlussfolgerungen
Die Studie zeigt, dass Fulvestrant 500 mg einen klinisch bedeutsamen Nutzen gegenüber Fulvestrant 250 mg bezüglich der TTP in der Behandlung von postmenopausalen Frauen mit ER + ve fortgeschrittenen Brustkrebs bereitstellt, die eine Progression oder ein Rezidiv unter endokriner Therapie aufwiesen. Weitere Analysen zeigten, dass die in dieser Studie erhaltenen TTP-Daten stabil sind. Die Ergebnisse zeigen, dass Fulvestrant 500 mg das Risiko einer Progression der Erkrankung verglichen mit Fulvestrant 250 mg um 20% reduziert. Das Progressionsrisiko in der Fulvestrant 500 mg-Gruppe verglichen mit der 250 mg-Gruppe scheint durch drei beobachtete Faktoren reduziert zu werden:

• Eine Reduktion des Anteils an Patienten mit einem besten objektiven Ansprechen der progressiven Erkrankung (38,7% in der Fulvestrant 500 mg-Gruppe vs. 44,7% in der Fulvstrant 250 mg-Gruppe)
• Eine Erhöhung des Anteils an Patienten, die einen klinischen Nutzen erzielen (45,6% vs. 39,6%)
• Eine Zunahme der Dauer des klinischen Nutzens bei Patienten, die einen klinischen Nutzen erzielen (Median von 16,6 Monaten vs. 13,9 Monaten)

Es gab außerdem eine Tendenz für ein verbessertes Überleben in der Fulvestrant 500 mg-Gruppe (Median von 25,1 Monaten im Vergleich zu 22,8 Monaten in der 250 mg-Gruppe), was besagt, dass der beobachtete Behandlungsvergleich hinsichtlich des Gesamtüberlebens den beobachteten Vorteil hinsichtlich TTP stützt und nahelegt, dass der durch die Behandlung bereitgestellte Nutzen bezüglich der Progression nach der Progression erhalten bleibt.
In Patientenuntergruppen, wo sie gemessen wurde, blieb die HRQoL während der Behandlung stabil, während die Patienten die Studienbehandlung erhielten; es lag kein schädlicher Effekt der Fulvestrant 500 mg-Dosis verglichen mit 250 mg vor.
In den Zulassungsstudien für Fulvestrant, Studien 20/21, wurde gezeigt, dass Fulvestrant 250 mg Anastrozol nicht unterlegen ist (Robertson et al 2003). Demographische Charakteristika von Patienten in der CONFIRM-Studie waren denen von Patienten in der kombinierten Analyse 20/21 weitgehend ähnlich, und die Wirksamkeits(Efficacy)-Ergebnisse für Fulvestrant 250 mg waren konsistent über die Studien (mediane TTP von 5,5 Monaten in CONFIRM und in der kombinierten Analyse der Studien 20/21). Die Daten aus diesen Studien geben eine weitere Bestätigung für den signifikanten Nutzen, den Fulvestrant 500 mg gegenüber einer bereits wirksamen 250 mg-Dosis bietet.
Der Behandlungseffekt hinsichtlich TTP, der Zugunsten von Fulvestrant 500 mg spricht, war über alle analysierten Untergruppen konsistent. Die Konsistenz des TTP-Behandlungseffekts in den Aromatase-Hemmer (AI)- und Anti-Östrogen (AO)-Untergruppen ist von besonderem Interesse, wenn man bedenkt, dass in vielen Märkten die derzeitige behördliche Zulassung für Fulvestrant 250 mg auf Patienten beschränkt ist, die eine Progression unter AO-Therapie aufweisen. Seit die erste behördliche Zulassung für die Verwendung von nicht-steroidalen AIs bei Brustkrebs haben Veränderungen in der klinischen Praxis dazu geführt, dass es eine beträchtliche Zunahme des Anteils an Patienten gab, die direkt (upfront) mit diesen Medikamenten sowohl in der adjuvanten als auch in der fortgeschrittenen Situation behandelt wurden (siehe National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009 und darin zitierter Literatur für nähere Informationen). Es gibt nur ein paar wenige endokrine Behandlungsoptionen für Patienten, die eine Progression unter AI-Therapie aufweisen, und es ist daher wichtig, Mittel zu identifizieren, die auf effektive Weise die Zeit bis zur Progression nach dem Versagen unter einer solchen Therapie verlängern. Obgleich Richtlinien wie NCCN die Verwendung eines Mittels derselben Klasse mit einer steroidalen Struktur (steroidale AIs) für Patienten befürworten, die unter einem nicht-steroidalen AI eine Progression aufweisen, gibt es derzeit keine Mittel dieses Typs mit behördlicher Zulassung für diese Behandlungsabfolge. Fulvestrant 500 mg weist einen anderen Wirkungsmechanismus als AIs auf und ist das erste Mittel, das einen konsistenten Nutzen in einem Phase III-Setting bei Patienten zeigt, die entweder unter AO- oder AI-Therapie eine Progression aufweisen.
Das Sicherheitsprofil von Fulvestrant 500 mg ist übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Fulvestrant 250 mg ohne einen Beleg für eine Dosisabhängigkeit für eine AE. Die zwei SAEs, die vom Prüfer in Betracht gezogen wurden, möglicherweise ursächlich mit der Studienbehandlung verbunden zu sein, wurden durch andere Faktoren in den medizinischen Vorgeschichten der Patienten und gleichzeitige Medikationen wiederlegt. Das Vorkommen vorgegebener AEs war zwischen den zwei Behandlungsgruppen ausgewogen. Obgleich das Vorkommen von Reaktionen an der Injektionsstelle in beiden Gruppen ähnlich war, war es aufgrund des Doppelblind-Designs nicht möglich, eine vollständige Beurteilung der Injektionsprozedur zu evaluieren. Es ist allerdings beruhigend zu beobachten, dass es keine Zunahme im Auftreten von AEs mit der Verdopplung der Dosis von Fulvestrant gibt.
Insgesamt stellt Fulvestrant 500 mg eine verbesserte Wirksamkeit (Efficacy) ohne schädlichen Einfluss auf die Sicherheit, Verträglichkeit oder HRQoL verglichen mit Fulvestrant 250 mg bereit.
Gesamtschlussfolgerungen
Die CONFIRM-Studie zeigte eine deutliche Verbesserung hinsichtlich der Wirksamkeit (Efficacy) von Fulvestrant 500 mg verglichen mit der derzeitig zugelassenen Dosis von Fulvestrant 250 mg. Es lag eine statistisch signifikante Verlängerung der TTP mit einer 20%igen Reduktion des Risikos einer Progression für Patienten vor, die Fulvestrant 500 mg erhielten. Angesichts der überlegenen Wirksamkeit (Efficacy), ähnlichen Sicherheit, Verträglichkeit und HRQoL, die Fulvestrant 500 mg gegenüber Fulvestrant 250 mg bietet, schließen wir, dass ein überlegenes Nutzen-Risiko-Profil für Fulvestrant 500 mg bei Patienten vorliegt, die ein Rezidiv oder eine Progression unter endokriner Therapie aufweisen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

Fulvestrant bei einer Dosierung von 500 mg zur Verwendung in der Behandlung einer postmenopausalen Frau mit fortgeschrittenem Brustkrebs der unter endokriner Therapie fortgeschritten oder wieder aufgetreten ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Fulvestrant monatlich verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei eine zusätzliche Dosis von 500 mg während des ersten Behandlungsmonats verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die zusätzliche Dosis etwa am 14. Tag verabreicht wird.
Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Frau Östrogenrezeptor-positiv oder Progesteronrezeptor-positiv ist.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Frau Östrogenrezeptor-positiv ist.
Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Progression oder das Rezidiv unter endokriner Therapie eine Therapie mit Tamoxifen oder einen Aromatase-Hemmer umfasste.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der Aromatase-Hemmer aus Anastrozol, Letrozol oder Exemstan ausgewählt wird.
Verwendung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wodurch die Zeit bis zur Progression im Vergleich mit Fulvestrant bei einer Dosierung von 250 mg verlängert wird.