EP1091744A1 - 1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (et180ch3) zur behandlung von humanen mammakarzinomen - Google Patents

1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (et180ch3) zur behandlung von humanen mammakarzinomen

Info

Publication number
EP1091744A1
EP1091744A1 EP99932780A EP99932780A EP1091744A1 EP 1091744 A1 EP1091744 A1 EP 1091744A1 EP 99932780 A EP99932780 A EP 99932780A EP 99932780 A EP99932780 A EP 99932780A EP 1091744 A1 EP1091744 A1 EP 1091744A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
treatment
breast cancer
et180ch3
cancer
breast
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99932780A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Apollonia Nagler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MedMark Pharma GmbH
Original Assignee
MedMark Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MedMark Pharma GmbH filed Critical MedMark Pharma GmbH
Publication of EP1091744A1 publication Critical patent/EP1091744A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds

Definitions

  • the invention relates to ET1 8OCH3 (1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine, also known as edelfosin, INN) for the treatment of human breast cancer.
  • the treatment of breast cancer is a serious and still unsolved problem in an aging population and especially in countries where the population has unhindered access to medicines and clinics.
  • the therapeutic approaches for breast cancer include surgery, radiation and systemic drug treatment (chemotherapy), which is the preferred treatment for this type of cancer in order to eliminate the risk of recurrence and metastasis as far as possible.
  • chemotherapy systemic drug treatment
  • occult metastases are already present in every second case when the diagnosis is made.
  • postoperative radiation is often not sufficient and systemic therapy must follow, because depending on the location of the irradiated area and the amount of the radiation dose used, there is an increased risk of developing carcinoma of the esophagus years later (Ahsan 1 998 ).
  • Chemotherapy which has an undisputed place in the treatment of breast cancer, has the major disadvantage that it can only be used for a limited time.
  • the undesirable drug effects (UAW) caused by the effective therapeutic regimens are known and feared (Petru et al. 1 987).
  • the newest group of cytostatics, the so-called taxanes have particularly severe ADRs, which even include the exitus letalis as drug-induced (specialist information from Taxol and Taxotere).
  • adjuvant chemotherapy which can be used for a limited time, cannot effectively prevent metastatic involvement of the lungs, liver, pleura or bone compared to placebo therapy for breast cancer with lymph node involvement (Goldhirsch et al. 1 994).
  • hormone preparations in particular are used in the treatment, with the aim of influencing tumor growth by administering or withdrawing hormones.
  • hormone treatments have less severe ADR than the classic cytostatics, so that long-term use of hormone preparations is even possible.
  • hormone treatment also has serious disadvantages.
  • the application is limited to tumors with a positive hormone receptor status, and resistance formation often occurs during therapy due to a change in the hormone receptor status.
  • hormone preparations also have UAW.
  • a well-known example is tamoxifen, of which no less than 40 side effects are known (Bulbrook 1 996).
  • many hormone preparations themselves have a carcinogenic effect.
  • tamoxifen blocks e.g. the estrogen receptors on the breast, but has estrogen-like effects in other organs. Women treated in this way are more likely to develop endometrial cancer, but also gastrointestinal tumors and thromboembolism. If hormones are administered as part of a normal, i.e. non-therapeutic, substitution over a period of 10 years, the risk of developing breast cancer increases by 30% (Bulbrook 1 996). Regardless of the purpose of the cancer treatment, it should not be overlooked the fact that the increased intake of hormones can also cause other side effects, such as infertility in humans and animals.
  • ET1 8OCH3 as an active ingredient for a medicament for the treatment of breast cancer.
  • ET1 8OCH3 is a phospholipid analogue and because of its similarity to the phospholipids of the cell membranes has a high affinity for the membranes themselves. The uptake in the cells is therefore independent of the receptor (Snyder 1 991). In contrast to hormone preparations, the receptor status is irrelevant. Another great advantage of ET1 8OCH3 compared to other substances used for systemic chemotherapy is that the molecule only acts selectively on tumor cells and not on normal, healthy body cells or organs (Hickmann 1,992). In healthy, non-tumorous cells, ET1 80CH3 is broken down (Magistrelli et al. 1 994). A compelling and logical consequence of this selectivity is that ET180CH3 is neither mutagenic (King et al.
  • a drug that is given over a longer period of time should therefore also induce re-induction of apoptosis in the tumor cells.
  • the drug can be administered over a practically unlimited period of time, so that the tumor cells are permanently influenced in their division behavior.
  • the longest duration of therapy for a patient with breast cancer was 281 1 days. The patient did not suffer from any significant adverse drug effects. There were no recurrences or metastases (see Table 1).
  • ET1 80CH3 has been shown to inhibit the formation of new vessels in tumor tissue (Candal et al., 1 994). ET1 80CH3 is also antimetastatic, as demonstrated by Berdel et al., 1 982, and Storme et al., 1 985, on a highly invasive carcinoma model.
  • ET1 80CH3 The pharmacodynamic effects of ET1 80CH3, especially on the breast cancer model, have been tested on animals both in vitro and in vivo.
  • Using the human MDA-MB 231 breast carcinoma cell line, it was demonstrated in the nude mouse model that the administration of ET1 80CH3 leads to an inhibition of tumor growth or a significant mitotic index ( number of dividing cells) compared to controls (Hardman et al. 1 997).
  • Treating cells with ET1 80CH3 will increase the absorption of estradiol inhibited depending on dose. This effect can be measured before the growth-inhibiting effect of ET1 80CH3 occurs (Kosano et al. 1 990).
  • ET1 80CH3 has the following advantages over the substances used in the prior art:
  • the most important prognostic factor is the number of affected axillary lymph nodes (LK) when diagnosed. From stage N1 /> 3 LK + (i.e.> 3 histologically examined lymph nodes are tumorous) the risk of a subsequent metastasis increases up to 90%.
  • the so-called "high-risk" cases which have particularly unfavorable prognostic factors, are therefore particularly meaningful when evaluating the effectiveness of a therapy. See cases No. 2, No. 6, No. 7, No. 8, No. 1 1 of Table 1.
  • a drug should ideally be combinable with commonly used drugs; there should be no multi-drug resistance reactions, nor should it affect the effectiveness of chemotherapy if it is used after the "new" therapy. See cases No. 1 2, No. 14, No. 1 5, No. 1 6, No. 1 7 of Table 1.
  • the carrier medium is preferably a water-based drink, in particular milk.
  • ET1 8OCH3 can easily be administered orally.
  • suitable carrier materials can include soups (in particular alloyed soups), beer, egg liqueur and other conventional beverages. Milk-based carriers such as milk substitute, yogurt, kefir and the like are also suitable.
  • the carrier medium-active ingredient mixture is taken throughout the day, e.g. drunk. The application is therefore oral. Treatment is entirely outpatient, unless the clinical picture makes inpatient admission inevitable.
  • the rating “yes” means that a symptom is caused by the drug.
  • the rating “questionable” means that the cause of the complaint is unclear.
  • the UAW caused by the therapy with ET1 80CH3 are short-lived and in each case were within a very short time (hours) reversible. UAW often occur in the first two months of therapy and then subside completely. All UAW are always without a pathological correlate.
  • Synthetic lysophospholipids - a new principle of antimetastatic therapy.
  • Taxol - Adverse drug effects according to current specialist information.
  • Taxotere - Adverse drug effects according to current information are also known.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen und die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen, wobei als Wirkstoff ET180CH3 verwendet wird, welches in eine zur oralen Verabreichung in einem flüssigen Trägermittel geeignete Form gebracht wird.

Description

1 -Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ET1 8OCH3 ( 1 -Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3- phosphocholin, auch bekannt als Edelfosin, INN) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen.
Die jährliche Inzidenz von Krebsneuerkrankungen beträgt heutzutage ca. 10 Millionen weltweit. Nach dem World Health Report 1 997 ist mit einem Anstieg der Krebserkrankungen zu rechnen, wobei besonders Brust- oder Lungenkrebs einen besorgniserregenden Trend zeigt. In der europäischen Union sterben bereits jetzt pro Jahr 58.000 Frauen an einem Mammakarzinom, während 25.000 neue Fälle hinzukommen. In den USA ist das Mammakarzinom die am häufigsten diagnostizierte Krebsart. In den letzten Jahrzehnten war ein ziemlich stetiger und starker Anstieg in der Inzidenz von Mammakarzinomen zu verzeichnen, welcher konstant bleibt, während in anderen Indikationen (Lunge, Darm, Prostata) bereits Rückgänge zu beobachten sind. Das Risiko einer Brustkrebserkrankung liegt heutzutage bei einer von acht Frauen. Obwohl die Mortalitätszahlen bei jüngeren Frauen zurückgehen, steigen sie gleichzeitig bei der Altersgruppe der über 55- jährigen an, so daß insgesamt die Mortalität beim Mammakarzinom weltweit unverändert ist (Bailar 1 997) .
Die Behandlung des Mammakarzinoms stellt bei einer immer älter werdenden Bevölkerung und gerade in Ländern, in denen die Bevölkerung ungehindert Zugang zu Medikamenten und Kliniken hat, ein ernsthaftes und weiterhin ungelöstes Problem dar. Die Therapieansätze für Mammakarzinome umfassen die Operation, Bestrahlung sowie eine systemische medikamentöse Behandlung (Chemotherapie), welche bei dieser Krebsart die bevorzugte Behandlung darstellt, um das Risiko der Rezidivierung und Metastasenbildung ist soweit wie möglich zu eliminieren. Bereits bei Diagnosestellung sind bei Mammakarzinomen in jedem zweiten Fall okkulte Metastasen vorhanden. Selbst bei relativ günstigen Fällen ist oft eine postoperative Bestrahlung nicht ausreichend und es muß eine systemische Therapie folgen, denn je nach Lokalisation des bestrahlten Areals und Höhe der eingesetzten Strahlendosis besteht ein erhöhtes Risiko, Jahre später an einem Karzinom der Speiseröhre zu erkranken (Ahsan 1 998) . Ca. 1 /3 aller Todesfälle beim Mammakarzinom gehen auf Rezidive und Metastasen zurück, die erst 5 Jahre nach der Erstdiagnose entstehen. Krebszellen können jahrelang in einem sogenannten "dormanf-Zustand überdauern. Der Grund hierfür ist vermutlich, daß die für das Tumorwachstum wichtige Neovaskularisation ( = Neubildung von Gefäßen) durch einen Hemmfaktor behindert ist. Wenn später dieser hemmende Faktor für die Gefäßbildung ( = Angiogenese) entfällt, wachsen die okkulten Krebszellen zu Rezidiven und/oder Metastasen heran (Fidler 1 997), die in der Regel einer Heilung nicht mehr zugänglich sind. Zwangs- weise rücken daher diejenigen Therapieschemata in den Vordergrund, die auf eine länger- bis langfristige Medikamentengabe ausgerichtet sind, um jenes Rückfallrisiko zu minimieren oder idealerweise ganz auszuschalten.
Chemotherapien, die ihren unbestrittenen Platz bei der Behandlung von Mammakarzinomen haben, weisen den großen Nachteil auf, daß sie nur über eine begrenzte Zeit anwendbar sind. Die von den wirksamen Therapieschemata verursachten unerwünschten Arzneimitteiwirkungen (UAW) sind bekannt und gefürchtet (Petru et al. 1 987). Die neueste Gruppe von Zytostatika, die sogenannten Taxane, haben besonders schwere UAW, die sogar den Exitus letalis als medikamenten-induziert miteinschließen (Fachinformationen von Taxol und Taxotere). Aber auch die adjuvante, zeitlich begrenzt anwendbare Chemotherapie vermag im Vergleich zur Plazebotherapie eines Mammakarzinoms mit Lymphknoten-Befall den metastatischen Befall von Lunge, Leber, Pleura oder Knochen nicht effektiv zu verhindern (Goldhirsch et al. 1 994).
Das Mammakarzinom ist anerkanntermaßen ein hormonabhängiger Tumor. Daher finden vor allem Hormonpräparate bei der Behandlung Anwendung, wobei durch die Gabe oder den Entzug von Hormonen eine Beeinflussung des Tumorwachstums angestrebt wird. Im allgemeinen haben Hormonbe- handlungen weniger schwere UAW als die klassischen Zytostatika, so daß der längerfristige Einsatz von Hormonpräparaten überhaupt möglich ist. Doch auch die Hormonbehandlung weist schwerwiegende Nachteile auf. Zum einen ist die Anwendung auf Tumoren mit einem positiven Hormonrezeptorstatus beschränkt, und es kommt während der Therapie durch Änderung im Hormonrezeptorstatus häufig zu einer Resistenzbildung. Zum anderen weisen auch Hormonpräparate UAW auf. Ein bekanntes Beispiel ist Tamoxifen, von dem nicht weniger als 40 Nebenwirkungen bekannt sind (Bulbrook 1 996). Darüber hinaus haben viele Hormonpräparate selbst eine karzinogene Wirkung. Das am häufigsten verwendete Tamoxifen blockiert z.B. zwar an der Mamma die Östrogenrezeptoren, entfaltet aber in anderen Organen östrogenartige Effekte. Derartig behandelte Frauen entwickeln häufiger Endometriumkarzinome, aber auch gastrointestinale Tumoren und häufiger Thromboembolien. Werden Hormone im Rahmen einer üblichen, also nicht therapeutischen, Substitution über einen Zeitraum von 10 Jahren zugeführt, steigt das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken, um 30 % (Bulbrook 1 996). Unabhängig vom Zweck des Einsatzes bei der Krebsbehandlung sollte die Tatsache nicht außer acht gelassen werden, daß durch die verstärkte Aufnahme von Hormonen auch andere Nebenwirkungen, wie etwa Unfruchtbarkeit bei Mensch und Tier, entstehen können.
Bereits der psychologische Streß aufgrund der Diagnose und der Angst vor den Nebenwirkungen einer Chemotherapie fördert Tumorwachstum und -verbreitung. Eine Studie der Ohio State University in Columbus ergab, daß der Streß der bevorstehenden Behandlung sich in einer um bis zu 20 % reduzierten Aktivität der Immunzellen im Blut widerspiegelte. Aus diesem Grunde bereits kommt den Nebenwirken einer Therapie eine nicht unmaß- gebliche Bedeutung zu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel zur Behandlung von Mammakarzinomen bereitzustellen, welches die folgenden Vorteile aufweist.
1 . Wirkung unabhängig von einem bestimmten Rezeptorstatus
2. Selektive Wirkung nur auf Krebszellen
3. Fehlende Organtoxizität
4. Daueranwendung problemlos möglich 5. Antimetastatische und anti-angiogenetische Wirkung
6. Pharmakodynamische Wirkung
7. Therapeutische Wirksamkeit
8. Fehlende oder zumindest akzeptable unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch die Verwendung von ET1 8OCH3 als Wirkstoff für ein Arzneimittel zur Behandlung von Mammakarzinomen.
ET1 8OCH3 ist ein Phospholipidanalog und besitzt aufgrund seiner Ähnlichkeit mit den Phospholipiden der Zellmembranen eine hohe Affinität zu den Membranen selbst. Die Aufnahme in den Zellen erfolgt daher rezeptorunabhängig (Snyder 1 991 ). Im Gegensatz zu Hormonpräparaten spielt hierbei also der Rezeptorstatus keine Rolle. Ein weiterer großer Vorteil von ET1 8OCH3 im Vergleich mit anderen für die systemische Chemotherapie verwendeten Substanzen ist, daß das Molekül selektiv nur auf Tumorzellen und nicht auf normale, gesunde Körperzellen oder Organe wirkt (Hickmann 1 992) . In gesunden, nicht tumorös entarteten Zellen wird ET1 80CH3 abgebaut (Magistrelli et al. 1 994). Eine zwingende und logische Folge dieser Selektivität ist, daß ET180CH3 weder mutagen (King et al. 1 981 ) noch kanzerogen (Berdel et al. 1 983) oder teratogen/embryotoxisch oder chromosenschädigend ist (Bauchinger et al. 1 983). Die durch ET1 80CH3 verursachten UAW sind ganz wesentlich in Schwere, Grad und Dauer von denjenigen der bekannten, bei Mammakarzinomen eingesetzten Therapeu- tika verschieden (vgl. Fachinformationen zu Taxol/Taxotere; Petru et al. 1 987; Tabelle 2). Auch unter Dauertherapie mit ET1 80CH3 tritt keine Organtoxizität auf.
Wie bereits oben erläutert, ist gerade bei Tumoren, die zur Rezidivierung und Metastasenbildung neigen, die Dauergabe eines Medikamentes eine unerläßliche Voraussetzung. Damit aus malignen Zellen Metastasen werden, müssen diese eine Vielzahl von potentiell tödlichen Interaktionen mit dem gesunden Gewebe überstehen. Dadurch werden Wachstumsverhalten und Resistenzgrad des Primärtumors so verändert, daß die multiplen, exponen- tiell proliferierenden Tumorzellpopulationen einer wirksamen Therapie immer weniger zugänglich werden. Dies kann durch ständige medikamentöse Behandlung verzögert oder gar verhindert werden. Die Toxizität der heute verfügbaren Medikamente erlaubt eine Anwendung nur über eine begrenzte Zeit. Tumorzellen haben jedoch die Information für den genetisch programmierten Zelltod (Apoptose) verloren und sind deshalb de facto unsterblich. Ein Medikament, das über eine längere Frist gegeben wird, sollte daher auch die Reinduktion der Apoptose bei den Tumorzellen bewirken. Dies wird durch die Anwendung von ET1 80CH3 möglich. Mollinedo et al. , 1 993, haben gezeigt, daß ET1 80CH3 in behandelten Zellen eine Reinduktion der Apoptose bewirkt. Tumorzellen werden wieder zu sterblichen Zellen. Das Medikament kann über einen praktisch unbegrenzten Zeitraum verabreicht werden, so daß die Tumorzellen dauerhaft in ihrem Teilungsverhalten beeinflußt werden. Die bisher längste Therapiedauer einer Patientin mit einem Mammakarzinom betrug 281 1 Tage. Die Patientin litt unter keinerlei nennenswerten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Rezidiv oder Metastasen traten nicht auf (vgl. Tabelle 1 ) .
Die heute verwendeten Medikamente können zwar die rezidiv- oder metastasenfreie Zeit hinauszögern, sind jedoch nicht in der Lage, sie zu verhindern (Goldhirsch et al., 1 994) . Wie bereits oben erwähnt, ist die Angiogenese (Neubildung von Gefäßen) unabdingbare Voraussetzung für Tumorwachstum. ET1 80CH3 hemmt nachgewiesenermaßen die Neubildung von Gefäßen in Tumorgewebe (Candal et al., 1 994) . ET1 80CH3 wirkt außerdem antimetastatisch, was durch Berdel et al., 1 982, und Storme et al., 1 985, an einem hochinvasiven Karzinomtiermodell gezeigt wurde.
Die pharmakodynamische Wirkung von ET1 80CH3 speziell am Mamma- karzinom-Modell wurde sowohl in vitro als auch in vivo am Tier geprüft. Am Nacktmausmodell wurde unter Verwendung der menschlichen MDA-MB 231 Mammakarzinom-Zellinie nachgewiesen, daß die Gabe von ET1 80CH3 im Vergleich zu Kontrollen zu einer Hemmung des Tumorwachstums bzw. zu einem signifikanten mitotischen Index ( = Anzahl der sich teilenden Zellen) führt (Hardman et al. 1 997) .
Ferner wurde in einem Modell, das in der praktischen Therapie von Mammakarzinomen mehr und mehr diskutiert wird, nämlich Knochenmarkstransplantation mit vorausgegangener Reinigung ("purging"), nachgewiesen, daß ET1 80CH3 bei gleicher Dosierung einerseits zu einer fast 100 %-igen Hemmung des Wachstums der Karzinomzellen führte, andererseits aber die Vorläuferzellen des Knochenmarks nicht wesentlich in ihrem Wachstum beeinflusste (Dietzfelbinger et al. 1 993) .
Bei der bekannten Abhängigkeit der Mammakarzinomzellen von Hormonen wurde auch untersucht, ob ET1 80CH3 einen Einfluß auf die Aufnahme von
Östrogenen und den Gehalt an Progesteron-Rezeptoren hat. Durch die
Behandlung von Zellen mit ET1 80CH3 wird die Aufnahme von Östradiol dosisabhängig gehemmt. Diese Wirkung ist bereits meßbar, bevor der wachstumshemmende Effekt von ET1 80CH3 auftritt (Kosano et al. 1 990).
Versuche mit Tumorzellinien und Studien mit Tiermodellen lassen jedoch nur sehr begrenzt Schlüsse auf die therapeutische Wirksamkeit von ET1 80CH3 im Menschen zu, da diese Substanz hochspezies spezifisch wirkt und manche wichtigen Faktoren wie z.B. UAW nur am Menschen bestimmt werden können..
Die therapeutische Wirksamkeit von ET1 80CH3 als Mittel bei der Behandlung von Mammakarzinomen wird durch die in Tabelle 1 dargestellten Ergebnisse näher erläutert. Zusammenfassend weist ET1 80CH3 gegenüber den im Stand der Technik verwendeten Substanzen die folgenden Vorteile auf:
a) Wirksamkeit als Rezidivprophylaxe
In operablen Fällen ist der wichtigste prognostische Faktor die Zahl der befallenen axillaren Lymphknoten (LK) bei Diagnose. Ab Stadium N1 / > 3 LK + (d.h. > 3 histologisch untersuchte Lymphknoten sind tumorös befallen) steigt das Risiko einer nachfolgenden Metastasierung auf bis zu 90 %. Von besonderer Aussagekraft bei der Bewertung der Wirksamkeit einer Therapie sind daher die sog. "high-risk"-Fälle, die prognostisch besonders ungünstige Faktoren aufweisen. Vgl. hierzu die Fälle Nr. 2, Nr. 6, Nr. 7, Nr. 8, Nr. 1 1 der Tabelle 1 .
b) Verlangsamung einer bestehenden Progression
In einer palliativen Therapiesituation, in der eine Heilung nicht mehr möglich ist, ist die Verlangsamung einer bestehenden Progression sowie eine möglichst komplett fehlende, negative Beeinflussung der Lebensqualität das einzige anzustrebende Ziel. Vgl. hierzu die Fälle Nr. 3, Nr. 4, Nr. 5, Nr. 9, Nr. 10, Nr. 1 2, Nr. 1 3 der Tabelle 1 . c) Verzögerung/Verhinderung einer Metastasierung in andere Organe Metastatische Zellen haben ein weitaus aggressiveres Wachstumsverhalten als Zellen des Primärtumors. Die Verhinderung einer Metastasierung oder - unter palliativen Gesichtspunkten - ihre Verzögerung ist ein direktes Maß für die Wirksamkeit eines Medikamentes, zumal wenn es erst in einer "ultima ratio" - Situation zum Zuge kommt.
Vgl. die Fälle Nr. 3, Nr. 4, Nr. 5, Nr. 9, Nr. 10, Nr. 1 1 , Nr. 1 2, Nr. 1 3 der Tabelle 1 .
d) Kombinationstherapie
Ein Medikament sollte idealerweise mit üblicherweise verwendeten Medikamenten kombinierbar sein; es sollte weder zu multi-drug-resistance- Reaktionen kommen, noch sollte es die Wirksamkeit von Chemotherapien beeinträchtigen, wenn diese nach der "neuen" Therapie zum Einsatz kommen. Vgl. hierzu die Fälle Nr. 1 2, Nr. 14, Nr. 1 5, Nr. 1 6, Nr. 1 7 der Tabelle 1 .
e) Vertretbare UAW Eine weitere Voraussetzung für ein erfolgreiches Therapeutikum sind fehlende oder zumindest akzeptable UAW. Aufgrund seiner selektiven Wirkung ist das Molekül ET1 80CH3 erwartungsgemäß weder organotoxisch noch teratogen/embryotoxisch/carcinogen noch entfaltet das Medikament in der täglichen Daueranwendung schwere unerwünschte Arzneimittel- Wirkungen, die einen stationären Aufenthalt nötig machen würden oder aber die Lebensqualität der Betroffenen nachhaltig negativ beeinflussen würden.
Die längste dauerhafte Einnahme von ET1 80CH3 bei einer Mammakarzi- nom-Patientin betrug bisher 281 1 Tage. Die Patientin war voll leistungs- fähig, verbrachte keine Zeit im Krankenhaus und litt unter keinen nennenswerten UAW. Die durchschnittliche Einnahmedauer der in Tabelle 1 aufgeführten Patientinnen betrug 837,71 Tage. Es wurde keine einzige schwere, medikamenten-induzierte Nebenwirkung gemeldet.
m
33 (Λ
>. m
H H
30 m O m ι- to σ>
m
30 o
>
03
H H
30 m Ω m σ>
m
30 co
>
00
H
H m O m
m
30 co
> co
30 m n
m 30 co
CD
30 m Ω m
m
30 co
>
03
H 30 m Ω m r σ>
m
30 o
>
CD
H H m Ω rπ ι-
N> σ>
Alle in Tabelle 2 aufgeführten Patienten wurden im Durchschnitt mit 300 mg ET1 8OCH3/Tag (Schwankungsbreite zwischen 50 bis 900 mg) behandelt. Dazu wurde das Lyophilisat in Wasser aufgelöst und in ein Trägermedium gegeben, das mindestens 3 bis 3,5 % Fettgehalt aufwies und /oder einen vergleichbaren Anteil an Proteinen. Bevorzugt ist das Trägermedium ein Wasserbasisgetränk, insbesondere Milch. Auf diese Weise läßt sich ET1 8OCH3 leicht oral verabreichen. Weitere geeignete Trägermaterialien können Suppen, insbesondere legierte Suppen), Bier, Eierlikör und sonstige übliche Getränke umfassen. Weiterhin geeignet sind Träger auf Milchbasis, wie etwa Milchersatz, Joghurt, Kefir u.dgl. Das Trägermedium-Wirkstoff- Gemisch wird über den Tag verteilt eingenommen, z.B. getrunken. Die Applikation ist demnach oral. Die Behandlung erfolgt gänzlich ambulant, sofern nicht das Krankheitsbild eine stationäre Aufnahme unumgänglich macht.
Unter diesen Bedingungen traten die in Tabelle 2 aufgelisteten UAW auf. Die Bewertung "ja" bedeutet, daß ein Symptom durch das Medikament verursacht wird. Die Bewertung "fraglich" bedeutet, daß die Ursache für die Beschwerdemeldung unklar ist.
Tabelle 2
Auflistung der unter Therapie mit Edelfosin berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW)
Anmerkung: "ohne Bewertung" bedeutet, daß keine Zuordnung des auslösenden Faktors für das entsprechende Symptom erfolgte.
Die durch die Therapie mit ET1 80CH3 verursachten UAW sind von kurzer Dauer und waren in jedem einzelnen Fall innerhalb kürzester Zeit (Stunden) reversibel. UAW treten oftmals in den ersten beiden Therapiemonaten auf und klingen dann gänzlich wieder ab. Alle UAW sind stets ohne pathologisches Korrelat.
Eine kumulative Toxizität wurde auch nach mehreren Jahren ununterbrochener Therapie nicht beobachtet. Damit ist im Gegensatz zu einer wegen der bekannten Toxizität nur stationär durchführbaren Behandlung durch die Therapie mit ET1 8OCH3 ein Höchstmaß an Lebensqualität gewährleistet.
Quellenangaben:
Ahsan, H. & al. (1998)
Radiation Therapy for Breast Cancer and Increased Risk for Esophageal Carcinoma. Annais of Internal Medicine 128(2): 114 ff.
Bailar IH, J.C. & al. (1997)
Cancer undefeated.
The New England Journal of Medicine 336(22): 1569 ff.
Bauchinger, M. & al. (1983)
Cytogenetic effects of an alkyl-lysophospholipid derivative in human peripheral lymphocytes exposed in vitro and in vivo. Mutation Research 121: 225 ff.
Berdel, W.E. & al. (1982)
Synthetic lysophospholipids - a new principle of antimetastatic therapy.
Verh. Dtsch. KrebsGes 3: 684
Berdel, W.E. & al. (1983)
Experimental Chemotherapy of Radiation Injury with Synthetic Lysophospholipid Analogs in Mice.
Radiation Research 94: 166 ff.
Bulbrook, R.D. (1996)
Long term adjuvant therapy for primary breast cancer. British Medical Journal 312(7028): 389 ff.
Candal, F.J. (1994)
Inhibition of induced angiogenesis in human microvascular endothelial cell line by ET- 18- OCH3.
Cancer Chemother Pharmacol 34: 175 ff.
Dietzfelbinger, H.E. & al. (1993)
Removal of Breast Cancer Cells from Bone Marrow by in Vitro Purging with Ether Lipids and Cryopreservation. Cancer Research 53: 3747 ff.
Fidler, I.J. (1997)
Chapter 7. Molecular Biology of Cancer: Invasion and Metastasis. pp. 135
In; DeVita, V.T. & al. (eds.). Cancer, Principles & Practice of Oncology, 5th ed., Lippincott-
Raven, Philadelphia, New York. Goldhirsch, A. & al. (1994)
Effects of systemic adjuvant treatment on first sites of breast cancer relapse. Lancet 343: 377 ff.
Hardman, W.E. & al. (1997)
Effects of iron supplementation and ET-18-OCH3 on MDA-MB 231 breast carcinomas in nude mice consuming a fish oil diet. British Journal of Cancer 76(3): 347 ff.
Hickman, J.A. (1992)
Membrane and Signal Transduction Targets.
In: Workman, P. (Ed.), New Approaches in Cancer Pharmakology: Drug Design and
Development. Springer Verlag, Berlin.
King, M. & al. (1981)
Failure to detect mutagenic effects of anti-tumor alkyl-lysophospholipids. Cancer Letters 12: 217 ff.
Kosano, H. & al. (1990)
Inhibition of Estradiol Uptake and Transforming Growth Factor α Secretion in Human Breast Cancer Cell Line MCF-7 by an Alkyl-lysophospholipid. Cancer Research 50: 3172 ff.
Magistrelli, A. & al. (1994)
Fate of l-0-octadecyl-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine (ET18-OMe) in malignant cells, normal cells, and isolated and perfused rat liver.
Drug Metabolism and Disposition 23(1): 113 ff.
Mollinedo, F. & al. (1993)
Early and selective induction of apoptosis in human leukemic cells by the alkyl- lysophospholipid ET-18-OCH...
Biochemical and Biophysical Research Communications 192 (2): 603 ff.
Petru, E. & al. (1987)
Bedeutung der Zusammensetzung verschiedener Kombinationsschemata bei der
Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms.
DMW 112(7): 270 ff.
Snyder, F. & al. (1991)
Membrane-targeted biochemical effects and the role of cellular differentiation in the selective antitumor actions of alkylmethoxyglycerophosphocholine.
In: Honn, K.V. (eds). Eicosanoids and other bioactive lipids in cancer and radiation injury. Kluwer Acad. Publ., Boston/ Dodrecht London.
Storme, G.A. & al. (1985)
Antiinvasive Effect of Racemic l-0-Octadecyl-2-0-methylglycero-3-phosphocholine on
MO4 Mouse Fibrosarcome Cells in Vitro.
Cancer Research 45: 351 ff.
Taxol - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen laut aktueller Fachinformation.
Taxotere - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen laut aktueller Fachinformation.
Toxizität nach WHO (1981)
Cancer 47: 210ff.

Claims

Ansprüche
1. 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen.
2. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen, d ad u rc h g e ke n n ze i c h n et , daß als Wirkstoff ET180CH3 verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et , daß der Wirkstoff in eine zur oralen Verabreichung in einem flüssigen Trägermittel geeignete Form gebracht wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et , daß das Trägermaterial mindestens 3 Gew.-% Fett und/oder Protein enthält.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n et, daß das Trägermaterial ein Wasserbasisgetränk, inbesondere Milch umfaßt.
6. Verfahren zur Behandlung von Mammakarzinomen, d a d u rc h g e k e n n ze i c h n et , daß man einer behandlungsbedürftigen Person eine pharmakologisch wirksame Menge an ET180CH3 verabreicht.
7. Verfahren nach Anspruch 6, d a d u rc h g e ke n n z e i c h n et , daß man den Wirkstoff in einem flüssigen, trinkbaren Trägermaterial auflöst.
8. Verfahren nach Anspruch 7, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, daß man ein flüssiges Trägermaterial, das mindestens 3 Gew.-% Fett und/oder Protein enthält, verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, d a d u rc h ge k e n n z e i c h n et , daß man als Trägermaterial ein Wasserbasisgetränk, insbesondere Milch, verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, d a d u r c h g e k e n n ze i c h n et, daß man den Wirkstoff in einer Menge von 50 bis 900 mg/Tag/Person verabreicht.
EP99932780A 1998-07-01 1999-07-01 1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (et180ch3) zur behandlung von humanen mammakarzinomen Withdrawn EP1091744A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19829448 1998-07-01
DE1998129448 DE19829448A1 (de) 1998-07-01 1998-07-01 1-Octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (ET180CH3) zur Behandlung von humanen Mammakarzinomen
PCT/EP1999/004563 WO2000001392A1 (de) 1998-07-01 1999-07-01 1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (et180ch3) zur behandlung von humanen mammakarzinomen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1091744A1 true EP1091744A1 (de) 2001-04-18

Family

ID=7872671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99932780A Withdrawn EP1091744A1 (de) 1998-07-01 1999-07-01 1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (et180ch3) zur behandlung von humanen mammakarzinomen

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP1091744A1 (de)
DE (1) DE19829448A1 (de)
WO (1) WO2000001392A1 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033917A1 (de) * 1998-12-04 2000-06-15 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Mittel zur tumortherapie auf liposomenbasis die tamoxifen enthalten
US7041302B2 (en) * 2001-01-09 2006-05-09 Biother Corporation Therapeutic modulation of the tumor inflammatory response
DE102006019907A1 (de) * 2006-04-28 2007-10-31 Müller-Enoch, Dieter, Prof. Dr. Verwendung von substituierten Glycerinderivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung
RU2009121838A (ru) 2006-11-10 2010-12-20 Альфаптозе ГмбХ (DE) Пероральная лекарственая форма, содержащая соединения тризамещенного глицерина
CN101616676B (zh) 2006-12-20 2015-09-09 汉堡-艾本德大学医学中心 三取代的甘油化合物用于治疗恶性血液病的应用
EP2120873B1 (de) * 2006-12-20 2012-06-27 Alphaptose Gmbh Topische Dosierform mit trisubstituierten Glycerinverbindungen
WO2013156630A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Alphaptose Gmbh S-enantiomer of a tri-substituted glycerol compound
GB201208850D0 (en) * 2012-05-18 2012-07-04 Alphaptose Gmbh Tri-subsituted glycerol compounds for use in the treatment of clinically isolated syndrome and/or multiple sclerosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3941009A1 (de) * 1989-12-12 1991-06-13 Medmark Pharma Gmbh Eliminierung von aktivierten lymphozyten
DE4000084A1 (de) * 1990-01-03 1991-07-04 Medmark Pharma Gmbh Intravenoes applizierbare pharmazeutische zubereitung von et18-och(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)
DE4132345A1 (de) * 1991-09-27 1993-04-01 Max Planck Gesellschaft Ether-lysolecithine und alkylphosphocholine in liposomen
WO1996011670A1 (en) * 1994-10-14 1996-04-25 The Liposome Company, Inc. Ether lipid liposomes and their therapeutic use
WO1997004765A1 (en) * 1995-07-25 1997-02-13 Smithkline Beecham Corporation INHIBITION OF CoA-INDEPENDENT TRANSACYLASE AND APOPTOSIS
US5932242A (en) * 1996-10-15 1999-08-03 The Liposome Company, Inc. Ether lipid-containing pharmaceutical compositions and therapeutic uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0001392A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000001392B1 (de) 2000-02-24
WO2000001392A1 (de) 2000-01-13
DE19829448A1 (de) 2000-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69737066T2 (de) Verwendung von aktivem Vitamin D analog zur Behandlung von Prostataerkrankungen
DE60318092T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend estetrolderivate und anwendung in der krebsbehandlung
DE60302348T2 (de) Verwendung von cyclopamine zur behandlung von psoriasis und anderen hauterkrankungen
DE60004348T2 (de) Kombinierte vorbereitungen, die morpholin anthracyclin und platin derivate
DE602005005165T2 (de) Verfahren zur verbesserung der bioverfügbarkeit von ospemifen
DE60213407T2 (de) Zusammensetzungen zur hemmung der angiogenese
DE69836134T2 (de) Vorbeugung von eierstockkrebs durch vitamin d verbindungen
DE60307856T2 (de) Antitumorverbindung und ihre therapeutischen verwendungen
DE19644422C2 (de) Verwendung von Terpenen zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und bei Transplantat-Abstoßungsreaktionen
DE69736644T2 (de) Verfahren zur Vorbeugung von Brustkrebs durch Verabreichung von Raloxifen
DE69631656T2 (de) Debromhymenialdisin und verwandte verbindungen zur behandlung von osteoarthritis
EP1091744A1 (de) 1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (et180ch3) zur behandlung von humanen mammakarzinomen
DE60128800T2 (de) Hydrophobe iodverbindung enthaltende liposome
EP1079838B1 (de) Edelfosin zur behandlung von hirntumoren
DE112010003084T5 (de) Fulvestrant in einer Dosierung von 500 mg zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs
DE60019947T2 (de) Prävention von kolorektalem Krebs
Ugurel et al. Clinical phase II study of pegylated liposomal doxorubicin as second-line treatment in disseminated melanoma
DE3902021C2 (de)
DE602004003176T2 (de) Kräutermineralzusammensetzung für refraktäre Leukämien und Lymphome
DE19728737C1 (de) Verfahren zur Erkennung und Bestimmung von GnRH-Rezeptoren und die Verwendung von GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten zur Behandlung eines Tumors ausgehend vom Hirn und/oder Nervensystem und/oder den Hirnhäuten
Minton et al. Corticosteroids for elderly patients with breast cancer
Meulengracht The glands of the stomach in relation to pernicious anaemia; with special reference to the glands in the pyloric region
DE69531554T2 (de) Verwendung von inosittriphosphat zur herstellung von arzneimitteln
English et al. Proliferative response of the Dunning R3327H experimental model of prostatic adenocarcinoma to conditions of androgen depletion and repletion
DE69912477T2 (de) Endokrintherapie für brustkrebs: kombinierte behandlung mit tamoxifen und alkyl-pcdfs

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20001204

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20030203