RO128705A2 - Fulvestrant în doză de 500 mg, pentru tratarea cancerului avansat de sân - Google Patents
Fulvestrant în doză de 500 mg, pentru tratarea cancerului avansat de sân Download PDFInfo
- Publication number
- RO128705A2 RO128705A2 ROA201200064A RO201200064A RO128705A2 RO 128705 A2 RO128705 A2 RO 128705A2 RO A201200064 A ROA201200064 A RO A201200064A RO 201200064 A RO201200064 A RO 201200064A RO 128705 A2 RO128705 A2 RO 128705A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- fulvestrant
- patients
- treatment
- dose
- breast cancer
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title description 16
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims abstract description 139
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims abstract description 130
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims abstract description 22
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 8
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 7
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 13
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 5
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 5
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 4
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000009260 adjuvant endocrine therapy Methods 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 1
- 206010067787 Coagulation factor deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 208000014763 coagulation protein disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la utilizarea fulvestrantului pentru tratarea cancerului. Fulvestranul conform invenţiei se utilizează în doză de 500 mg, pentru prepararea unui medicament destinat tratamentului cancerului mamar avansat, care a progresat sau a revenit la terapia endocrină, la femei aflate la post-menopauză.
Description
Invenția de față se referă la fulvestrant în doză de 500 mg pentru utilizare în tratamentul unei femei postmenopauzale cu cancer de sân avansat care a progresat sau a revenit prin terapia endocrină.
Cancerul de sân este una dintre cele mai obișnuite malignități la femei, cuprinzând 18% dintre cancerele la femei din întreaga lume (Mcpherson et al 2000), și cea mai obișnuită cauză a morților de cancer. Incidența variază printre populații, aproximativ jumătate din cazuri apărând în America de Nord și Europa de Vest. S-a luat la cunoștință demult că multe cancere de sân sunt dependente de hormoni și că manipularea hormonală poate afecta progresul bolii (Beatson 1896). Cel mai important factor care determină răspunsul la manipularea hormonală este prezența receptorilor estrogenici (ER) în țesutul țintă (Fisher et al 2001).
Antiestrogenicul (AO) tamoxifen a fost cea mai pe larg utilizată terapie endocrină pentru cancerul de sân, atât la femeile postmenopauzale, cât și la cele premenopauzale. Cu toate acestea, în ciuda eficacității sale demonstrate, rezistența de novo sau dobândită poate apărea în timpul tratamentului. La unii pacienți, boala progresează în timpul terapiei deoarece creșterea tumorii poate fi stimulată de tamoxifen, datorită activității acestuia de agonist parțial pe ER (Wiebe et al 1993).
Căutarea unui AO pur, lipsit de activitatea agonistă a tamoxifenului, a avut ca rezultat descoperirea și dezvoltarea clinică a ICI 182,780 (cunoscut de asemenea ca fulvestrant sau FASLODEX™). Fulvestrantul este un antagonist ER fără proprietăți agoniste cunoscute care reglează în jos nivelele celulare ale ER, în manieră dozădependentă (Howell et al 2000, Robertson et al 2001, Wakeling et al 1991). Fulvestrantul este bine tolerat și are o eficacitate demonstrată la femeile la care cancerul de sân a progresat consecutiv terapiei endocrine (Howell et al 2002, Osborne et al 2002, Chia et al 2008).
Femeile diagnosticate cu cancer de sân incipient sunt tratate în general cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază dacă terapia endocrină este adecvată. Cu toate acestea, dacă cancerul revine sau progresează, există necesitatea de terapii alternative. Fulvestrantul (FASLODEX™) este în prezent aprobat la o doză de 250mg ca terapie endocrină alternativă. Invenția de față se bazează pe descoperirea c< 2 0 1 2 - 0 0 2 6 -07- 2010
că creșterea dozei de fulvestrant la 500mg este mai avantajoasă pentru pacienți decât doza de 250 mg.
Una din trăsăturile invenției furnizează fulvestrant într-o doză de 500mg pentru utilizare la tratamentul unei femei postmenopauzale cu cancer de sân avansat care a progresat sau a revenit prin terapia endocrină. De preferință fulvestrantul se administrează lunar. De preferință, o doză adițională de 500 mg se administrează în timpul primei luni de tratament. De preferință, doza adițională se administrează în jurul zilei a 14-a. De preferință, femeia este pozitivă la receptorii estrogenici sau pozitivă la receptorii progesteronici; mai preferabil pozitivă la receptorii estrogenici. De preferință, progresul sau recurența prin terapia endocrină a cuprins terapia cu tamoxifen sau cu un inhibitor al aromatazei. De preferință, inhibitorul aromatazei este selectat dintre anastrozol, letrozol sau exmenestan; mai preferabil anastrozol sau letrozol. De preferință, utilizarea fulvestrantului în doză de 500 mg furnizează o creștere a timpului până la progres comparativ cu fulvestrantul în doză de 250 mg; în particular dozele sunt administrate de preferință lunar cu o doză adițională de 500 mg în prima lună. Tamoxifenul, anastrozolul, letrozolul și exemestanul sunt toate medicamente disponibile în comerț cu aprobare reglatoare pentru administrare la femei cu cancer de sân.
O altă caracteristică a invenției furnizează utilizarea fulvestrantului în doză de 500 mg pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul unei femei postmenopauzale cu cancer de sân avansat care a progresat sau a revenit prin terapia endocrină. Această caracteristică poate fi combinată cu oricare dintre caracteristicile preferate descrise aici.
O altă caracteristică a invenției furnizează tratamentul unei femei postmenopauzale cu cancer de sân avansat care a progresat sau a reapărut prin terapia endocrină cu fulvestrant în doză de 500 mg. Această caracteristică poate fi combinată cu oricare dintre caracteristicile preferate descrise aici.
Invenția este exemplificată prin următorul exemplu nelimitativ, în care figura 1 prezintă un grafic Kaplan-Meier al timpului până la progres ce compară fulvestrantul 250 mg cu 500 mg. Axa X arată timpul în luni și axa Y arată proporția de pacienți fără progres. Marcajele punctate indică observații cenzurate.
CV2 0 1 2 - 0 00^4
6 -07- 2010
LISTA ABREVIERILOR Șl DEFINIȚIILOR TERMENILOR
| Abrevierea sau termenul special | Explicația |
| AE | Eveniment advers |
| Al | Inhibitor al aromatazei |
| ALT | Alanin aminotransferază |
| AO | Antiestrogen |
| AST BOR | Aspartat aminotransferază Cel mai bun obiectiv/răspuns global |
| CBR CI CR | Rata beneficiului clinic Interval de încredere Răspuns complet |
| CRA | Asociat de cercetare clinică |
| CRF | Formă de raport a cazului |
| CSP | Protocol de studiu clinic |
| CSR CT | Raport de studiu clinic Tomografie computerizată |
| CTCAE DAE | Criterii de terminologie obișnuite pentru evenimente adverse întreruperea prematură a tratamentului cu produsul de investigat datorită unui eveniment advers (evenimente adverse) |
| DCO DoCB | întreruperea datelor Durata beneficiului clinic |
| DoR | Durata răspunsului |
| ECG EDoCB | Electrocardiogramă Durata așteptată a beneficiului clinic |
| EDoR | Durata așteptată a răspunsului |
| Punct final | Stare a pacientului care constituie ‘punctul final’ al participării pacientului la un studiu clinic și care este utilizată ca rezultat final. |
| ER | Receptor pentru estrogeni |
| EU FACT-B FSH GCP | Uniunea Europeană Evaluarea funcțională a terapiei cancerului - cancer de sân Hormon foliculo-stimulator Bună practică clinică |
(\“2 0 1 2 0 2 6 -07- 2010
Abrevierea sau Explicația termenul special
HER
HRQoL
ICH
IDMC
IEC im
INR
IRB
Investigator internațional coordonare
LD
LHRH
MedDRA
IVIRI
NCCN
OAE
OR
ORR
OS
Variabilă rezultat
Identificator pacient
PD
PgR
PPS
Receptor al factorului uman de creștere a epidermei
Calitate a vieții legată de sănătate
Conferința Internațională asupra Armonizării
Comitetul de Monitorizare a Datelor
Comitetul de Etică Independentă
Intramuscular
Raport normalizat internațional
Consiliu de revizie instituțională
Investigator căruia i se atribuie responsabilitatea coordonării de investigatorilor din toate locurile de studiu care participă la un studiu internațional multi-centru
Diametrul cel mai lung
Hormonul de eliberare a hormonului luteinizant
Dicționarul medical pentru activități reglatoare
Imagistică de rezonanță magnetică
Rețeaua Națională Completă de Cancer
Alt eveniment advers semnificativ (adică, AE semnificative, altele decât SAE și DAE, care sunt de o importanță clinică particulară în acest program de dezvoltare clinică).
Răspuns obiectiv
Rată de răspuns obiectiv
Supraviețuire globală de Variabilă (de obicei o variabilă derivată) definită specific a fi utilizată în analiza unui obiectiv de studiu de Doar o variabilă este utilizată pentru a identifica fiecare pacient din baza de date de raportare. Acest identificator este o înlănțuire a numărului de studiu, și a codului de înrolare (de ex., D1234C00001/E0010001). într-un raport de studiu individual, doar codul de înrolare (de ex., EOO1OOO1) poate fi utilizat pentru a referi pacienții individuali în text cu CSR, incluzând tabele și liste. Referitor la narativele pacienților individuali, și documentele de nivel mai înalt, trebuie utilizat identificatorul unic integral al pacientului.
Boală progresivă
Receptor progesteronic
Per set de protocol ¢^-20.2-0 ίΐβ^- 2 6 47- 7t«
| Abrevierea sau termenul special | Explicația |
| PR | Răspuns parțial |
| Investigator principal | Persoană responsabilă pentru desfășurarea unui studiu clinic întrun loc de studiu de investigație. Fiecare loc de studiu de investigație are un investigator principal |
| PRO | Rezultat raportat de pacient |
| PT | Termen preferat |
| RECIST | Criterii de evaluare a răspunsului tumorilor solide |
| SAE | Eveniment advers serios |
| SAP | Plan de analiză statistică |
| SD | Boală stabilă |
| sd | Deviație standard J |
| SE | Eroare standard |
| SOC | Clasă de organ de sistem |
| TOI | Indice de rezultat de studiu |
| TTP | Timp până la progres. Definiția TTP utilizată în acest studiu clinic este de asemenea denumită în mod obișnuit supraviețuire lipsită de progres (PFS) |
| TTR | Timpul până la răspuns |
| ULRR | Interval de referință a limitei superioare |
| US | Statele Unite ale Americii |
| Variable | Caracteristică sau proprietate a unui pacient care poate varia de ex. din timp în timp sau între pacienți |
| WHO | Organizația Mondială a Sănătății |
Exemplul 1
Studiu randomizat, dublu orb, cu grup paralel, multi-centru, de fază III ce compară eficacitatea și tolerabilitatea fulvestrantului (FASLODEX™) 500 mg cu 5 fulvestrantul (FASLODEX™ ) 250 mg la femeile postmenopauzale cu cancer de sân avansat, pozitive la receptori estrogenici, care progresează sau revine după terapia endocrină anterioară
Acest studiu a evaluat relația dintre doza de fulvestrant și eficacitate. Acesta a comparat doza aprobată curentă și schema de dozare a fulvestrantului (250 mg la io fiecare 28 de zile) cu un regim de dozare mai ridicat (500 mg la fiecare 28 de zile
0 1 2 - 0 <10^- 2 6 -07- 2010 plus 500 mg adiționale doar în ziua 14 a primei luni). Studiul este denumit de asemenea CONFIRM.
Centrele de studiu
O sută douăzeci și opt de centre în 17 țări (Belgia, Brazilia, Chile, Columbia, Republica Cehă, Ungaria, India, Italia, Malta, Mexic, Polonia, Rusia, Slovacia, Spania, SUA, Ucraina și Venezuela). Statele Unite, Mexic, Italia, Brazilia, Spania, Chile, Columbia și Venezuela au participat de asemenea la evaluările calității vieții legate de sănătate (HRQoL) în timpul studiului.
Obiective
Obiectivul primar al studiului a fost de a compara eficacitatea tratamentului cu fulvestrant 500 mg cu tratamentul cu fulvestrant 250 mg în termeni de timp până la progres (TTP).
Obiectivele secundare ale studiului au fost:
• A compara rata de răspuns obiectiv (ORR) a pacienților tratați cu fulvestrant 500 mg cu rata de răspuns obiectiv a pacienților tratați cu fulvestrant 250 mg.
• A compara rata de beneficiu clinic (CBR) a pacienților tratați cu fulvestrant 500 mg cu rata de beneficiu clinic a pacienților tratați cu fulvestrant 250 mg.
• A compara durata răspunsului (DoR) pacienților tratați cu fulvestrant 500 mg cu durata răspunsului pacienților tratați cu fulvestrant 250 mg.
• A compara durata beneficiului clinic (DoCB) la pacienții tratați cu fulvestrant 500 mg cu durata beneficiului clinic la pacienții tratați fulvestrant 250 mg.
• A compara supraviețuirea globală (OS) a pacienților tratați cu fulvestrant 500 mg cu supraviețuirea globală a pacienților tratați cu fulvestrant 250 mg.
• A evalua tolerabilitatea tratamentului cu fulvestrant 500 mg comparativ cu tratamentul cu fulvestrant 250 mg.
• A evalua calitatea vieții legată de sănătate (HRQoL) a pacienților tratați cu fulvestrant 500mg comparativ cu fulvestrant 250 mg într-o subgrupă de pacienți.
Proiectul studiului
Acesta a fost un studiu randomizat, dublu orb, cu grupă paralelă, multi-centru, de fază III pentru a compara 2 nivele de dozare de fulvestrant la femeile postmenopauzale cu cancer de sân avansat pozitive la receptorii estrogenici «e 2 01 2 - 0 WfiV- 2 6 -07- 2010 (ER+ve) care au avut fie revenire în timpul terapiei endocrine adjuvante, fie progres în timpul primei terapii endocrine pentru boală avansată.
Populația de pacienți țintă și mărimea probei
Un total de 720 de femei postmenopauzale cu cancer de sân ER+ve confirmat citologic/histologic care a revenit sau a progresat prin terapia endocrină anterioară au fost planificate pentru a fi recrutate; un total de 736 au fost randomizate de fapt. Calculul mărimii probei s-a bazat pe variabila primară, TTP, și timpii de progresie exponențială presupuși. Mărimea probei a fost condusă de numărul de evenimente necesare. Pentru a detecta un raport de pericol de <0,8 (sau >1,25) pentru fulvestrant 500 mg comparativ cu fulvestrant 250 mg, la un nivel de semnificație de 5%, cu 80% putere, a fost necesară apariția a aproximativ 632 evenimente în studiu (adică, aproximativ 632 pacienți să aibă progres sau să moară).
Produsul și comparatorul de investigație: doza, modul de administrare și numărul șarjelor
Fulvestrant 500 mg a fost dat sub forma a două injecții intramusculare (im) de 5 ml, câte una în fiecare fesă, în zilele 0, 14, 28 și la fiecare 28 (±3) zile după aceea.
Fulvestrant 250 mg a fost dat sub formă de două injecții (im) de 5 ml (injecție de 1 fulvestrant plus 1 injecție cu placebo), câte una în fiecare fesă, în zilele 0, 14 (doar 2 injecții placebo), la 28 de zile și la fiecare 28 (±3) de zile după aceea.
Durata tratamentului
Tratamentul a continuat până când a apărut progresul bolii, dacă nu a fost îndeplinit întâi vreunul din criteriile de întrerupere.
Criterii de evaluare - eficacitate și farmacocinetică (variabile primare) Eficacitate
Variabila de rezultat primară TTP; variabilele secundare au fost ORR, CBR, DoR, DoCB și OS.
Rezultatele raportate de pacient
Rezultatul primar raportat de pacient pentru HRQoL a fost indicele de rezultat al studiului (TOI) derivat de la chestionarul de Evaluare Funcțională a Terapiei Cancerului - cancer de sân (FACT-B).
Criterii de evaluare - siguranță (variabile principale)
Variabilele de rezultat pentru siguranță au fost frecvența și severitatea evenimentelor adverse (AE), incluzând AE de interes pre-specificate.
£3-2 0 12-0 00^-- QT
6 -07- 2010
Metode statistice
Pentru punctul final primar al TTP, analiza primară a fost un test log rank neajustat și analiza secundară a fost un model de pericol proporțional Cox, ajustat pentru tratament și alte covariante predefinite. Pentru OS, a fost realizat testul log rank neajustat. Pentru ORR și CBR, a fost potrivit un model de regresie logistic cu doar un factor de tratament. DoR și DoCB au fost analizați la acei pacienți care au avut un OR și respectiv CB. Pentru punctele finale HRQoL, a fost utilizat un model longitudinal cu tratament și alte covariante. Ipotezele pentru scorul TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACT-B și scorul TOI au fost:
Ho: fulvestrantul 500 mg nu este diferit de fulvestrantul 250 mg, față de
Hi: fulvestrantul 500 mg este diferit de fulvestrantul 250 mg
Pentru eficacitate și punctele finale HRQoL, rezumatele și analizele au fost realizate în conformitate cu tratamentul randomizat, adică utilizând Setul de Analiză Completă. Pentru punctele finale de siguranță, rezumatele și analizele au avut loc în conformitate cu tratamentul primit de fapt, adică utilizând setul de analiză de siguranță. Punctul final primar a fost de asemenea analizat în setul per protocol (PPS).
Populația de pacienți
S-a planificat recrutarea unui total de 720 pacienți; au fost randomizați de fapt 736. Diagrama S1 arată numărul de pacienți randomizați în fiecare dintre cele două grupe de tratament și numărul analizat din fiecare populație. Adițional, HRQoL a fost analizat la 145 din pacienții din Setul de Analiză Completă (72 de pacienți în grupa cu fulvestrant 500 mg și 73 de pacienți în grupa cu fulvestrant 250 mg). Populația de pacienți a fost concordantă cu cea intenționată să fie recrutată. în grupa de fulvestrant 500 mg, 41 de pacienți erau în desfășurarea tratamentului de studiu la întreruperea datelor (DCO) comparativ cu 31 de pacienți din grupa de fulvestrant 250 mg.
1.1 Selecția populației de studiu înainte de intrarea în studiu, pacienții au fost evaluați pentru a fi siguri că îndeplinesc criteriile de eligibilitate. Investigatorii au trebuit să țină o înregistrare a pacienților care au fost considerați pentru înrolare, dar care nu au fost niciodată randomizați (jurnal de screening al pacienților). Această informație este necesară pentru a stabili dacă populația de pacienți a fost selectată fără preferințe. Jurnalul de screening al (λ-2 0 1 2 ~ 0 2 6 -07- 2010 pacientului a trebuit să fie îndosariat în dosarul de studiu al investigatorului din fiecare centru.
1.1.1 Criterii de includere
Pentru includerea în studio pacienții au trebuit să îndeplinească toate criteriile care urmează:
1. Furnizarea de consimțământ scris informat
2. Confirmarea histologică/citologică a cancerului de sân
3. Status ER+ve documentat al țesutului tumoral primar sau metastatic, în conformitate cu parametrii laboratorului local
4. Necesită terapie endocrină:
- Revenirea în timpul sau în 12 luni de la terminarea terapiei endocrine adjuvante (tamoxifen, toremifen sau Al cum ar fi anastrozol, letrozol și exemestan), sau
- Progresul prim terapia endocrină (tamoxifen, toremifen sau Al cum ar fi anastrozol, letrozol și exemestan) cu condiția ca acest tratament endocrine să fi fost început cu cel puțin 12 luni după terminarea tratamentului endocrine adjuvant, sau
- Progresul prin terapie endocrină (tamoxifen, toremifen sau Al cum ar fi anastrozol, letrozol și exemestan) dată ca prim tratament la pacienții cu cancer de sân avansat1 de novo
5. îndeplinirea unuia dintre următoarele criterii:
- Pacienți cu boală măsurabilă conform criteriilor RECIST. Aceasta este determinată ca cel puțin o leziune care poate fi măsurată cu acuratețe în cel puțin o dimensiune (se înregistrează cel mai lung diametru) ca >20 mm cu tehnici convenționale sau ca >10 mm cu scanare CT spirală.
- Pacienți cu leziuni ale osului, litice sau amestecate (litice și sclerotice), în absența bolii măsurabile conform definiției prin RECIST.
1 Cancer de sân avansat: boală metastatică sau boală locală avansată care nu răspunde la tratament cu intenție curativă.
6 -07- 2010
6. Femeie postmenopauzală, definită ca o femeie care îndeplinește oricare 1 dintre următoarele criterii:
- Vârsta >60 ani.
- Vârsta >45 ani cu amenoree > 12 luni cu uter intact.
Care a fost supusă ooforectomiei bilaterale
- Nivelele de hormone foliculo-stimulator (FSH) și estradiol în intervalul postmenopauzal (utilizând intervalele de la unitatea de laborator locală).
La pacienții care au fost tratați anterior cu un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteiriizant (LHRH), ultimul depozit trebuie să fi fost administrat cu mai mult de 4 înainte de randomizare, menstruațiile trebuie să nu fi revenit, și nivelele de FSH și estradiol trebuie de asemenea să fi fost în intervalul postmenopauzal (utilizând intervalele de la unitatea de laborator locală).
7. Statusul performanței WHO 0, 1 sau 2.
Rațiunea pentru criteriile de includere
1. Acest criteriu a fost fixat ca parte a comportamentului etic al studiului, care se supune GCP.
2. Acest criteriu a fost fixat pentru a confirma obiectiv cancerul de sân.
3. Acest criteriu a fost fixat pentru a selecționa populația de pacienți așteptată să răspundă la fulvestrant pe baza mecanismului său de acțiune.
4. Acest criteriu a fost fixat pentru a clarifica istoria terapiei hormonale pentru cancerul de sân din acest studiu.
5. Acest criteriu a fost fixat pentru a permite conducerea evaluărilor eficacității în conformitate cu RECIST modificat.
6. Acest criteriu a fost fixat deoarece efectul fulvestrantului asupra pacienților premenopauzali cu cancer de sân nu a fost evaluat complet.
7. Acest criteriu a fost fixat pentru a conduce evaluări ale eficacității în mod adecvat și pentru a asigura siguranța pacienților.
(Χ-2 0 1 2 - o 2 ε -07- 2010
1.1.2 Criterii de excludere
Oricare dintre următoarele a fost privit ca și criteriu pentru excludere din studiu:
1. Prezența bolii viscerale metastatice care amenință viața, definită ca implicare hepatică extensivă, sau orice grad de implicare a creierului sau leptomeningeală (trecută sau prezentă), sau răspândire limfangitică simptomatică pulmonară. Pacienții cu metastaze parenchimale pulmonare discrete au fost eligibili, cu condiția ca funcția lor respiratorie să nu fie compromisă ca rezultat al bolii.
2. Mai mult de un regim de chimioterapie pentru boală avansată.2
3. Mai mult de un regim de terapie endocrină pentru boală avansată.3
4. Terapie extensivă cu radiații în ultimele 4 săptămâni (mai mare sau egală cu 30% măduvă sau întreg pelvis sau coloană vertebrală) sau tratament citotoxic în ultimele 4 săptămâni înainte de evaluarea de laborator de screening, sau stronțiu 90 (sau alte radiofarmaceutice) în ultimele 3 luni.
5. Tratamentul cu un medicament neaprobat sau experimental în 4 săptămâni înainte de randomizare.
6. Malignitate curentă sau anterioară în ultimii 3 ani (alta decât cancerul de sân sau carcinom al celulelor bazale sau celulelor scvamoase bazale ale pielii sau carcinom in situ al cervixului).
7. Oricare dintre următoarele valori de laborator:
- Plachete <100 x 109/L
- Bilirubină totală >1,5xintervalul de referință limită superior (ULRR)
- ALT sau AST >2,5xULRR dacă nu există metastaze hepatice demonstrabile sau >5xULRR în prezența de metastaze hepatice.
8. Istorie de:
- Diateză hemoragică (adică, coagulare intravasculară diseminată, deficiență de factor de coagulare), sau 2 Pacienții tratați anterior cu un regim de chimioterapie pentru boală avansată au fost lăsați atât timp cât ultimul tratament al acestora a fost un AO sau un Al.
3 Ooforectomia, ablația ovariană, sau terapia cu un analog LHRH nu au contat ca tratamente endocrine în acest context și de asemenea nu au făcut pacientul neeligibil pentru acest studiu.
(£*2012'0 00^*
6 -07- 2010
participarea lor la studiu oricând, fără a prejudicia tratamentul suplimentar. Motive specifice pentru întreruperea unui pacient din acest studiu, și procedurile de urmat când un pacient întrerupt a fost înrolat incorect, sunt listate în Secțiunea 3.3.5 a
CSP. Pentru pacienții care au întrerupt, s-a notat dacă au fost evaluați după oprirea medicației de studiu, și dacă aceștia au fost întrebați despre motivul/ele întreruperii și despre prezența oricăror evenimente adverse (AE). Dacă este posibil, aceștia au fost văzuți și evaluați de un investigator. AE au fost urmărite timp de 56 de zile după injecția ultimă.
Diagrama S1 Setările analizei
Randomizat N=736
I Fulvestrant25O me I Setul de anal, completă I N=374 I
Evaluabil pentru setul de răspunsuri
N=240
Fulvestrant 500 me
Setul de anal, completă
I 2^3(52 I
Evaluabil pentru setul de răspunsuri
N=261 I
I I
Motivul pentru excluderea de la evaluabil pentru setul de răspunsuri
Lipsă leziuni țintă la linia de bază = 122
Motivul pentru excluderea de la evaluabil pentru setul de răspunsuri
Lipsă leziuni țintă la linia de bază = 113
Motivul excluderii de la setul de analiză a siguranței. Nu a primit tratament randomizat=1a
Motivul excluderii de la setul de analiză a siguranței : niciunul
Setul de analiză a siguranței
I N-031 I
aPacientul care a fost exclus de la setul de analiză a siguranței a fost de asemenea clasificat ca deviant, de aceea aceste n valori nu sunt mutual exclusive.
Rezumatul demograficelor și caracteristicilor de bază
Un total de 96,1% dintre pacienții randomizați în studiu au fost caucazieni. Vârsta medie a pacienților a fost 60,9 ani și greutatea medie a pacienților a fost 70 kg. Caracteristicile tumorii au fost bine echilibrate în cele două grupe de tratament. Cei mai mulți pacienți (507 [68,9%]) au fost ER+ve și PgR+ve la diagnosticul primar și <-2012-0 a x
6 -07- 2010 A aproape toți pacienții (721 [98%]) au avut boală metastatică la bază. în acest studiu, 42,5% dintre pacienți au avut revenire sau progresie prin terapia cu Al și 57,5% au avut revenire sau progresie cu AO. Cei mai mulți pacienți au revenit sau progresat fie în timpul terapiei canceroase endocrine adjuvante anterioare (344 pacienți [46,7%]) fie în timpul terapiei date ca prim tratament pentru boala avansată de novo (255 pacienți [34,6%]). Aproximativ două treimi dintre pacienți au prezentat un răspuns4 la ultima lor terapie endocrină.
Rezumatul rezultatelor eficacitâții
Un rezumat al datelor de eficacitate este prezentat în tabelul io Tabelul S1.
Tabelul S1 Rezumatul rezultatelor eficacitâții pentru variabilele rezultate principale
Variabilă Rezultat
Variabilă rezultată primară
TTPa Raport de pericol=0,80 (95% CI 0,68-0.94); p=0,006
TTP median : fulvestrant 500 mg =6,5 luni; fulvestrant 250 mg =5,5 luni % de pacienți fără progres la 12 luni: fulvestrant 500 mg=34%; fulvestrant 250 mg = 25%
Variabile rezultate secundare
ORR Raportul șanselor=0,94 (95% CI 0,57-1,55); p=0,795
ORR: fulvestrant 500 mg=13,8%; fulvestrant 250 mg=14,6%
CBR Raportul șanselor=1,28 (95% CI 0,95-1,71); p=0,100
CBR: fulvestrant 500 mg=45,6%; fulvestrant 250 mg=39,6%
DoRb Raportul de EDoR=0,894 (95% CI 0,479-1,667); p=0,724
DoRc median fulvestrant 500 mg=19,4 luni; fulvestrant 250 mg =16,4 luni
DoCB Raportul de EDoCB=1,357 (95% CI 1,067-1,726); p=0,013
DoCB median: fulvestrant 500 mg=16,6 luni; fulvestrant 250 mg=13,9 luni 4 Definiți ca pacienți care au experimentat recurența după >2 ani prin terapie endocrină adjuvantă și/sau pacienți care au avut beneficiu clinict (CR, PR sau SD >24 săptămâni) din terapia de primă linie pentru boala avansată.
1Α.-2 ο 12 - ο ag^- 2 6 -07- Zilt
Tabelul S1 Rezumatul rezultatelor eficacității pentru variabilele rezultate principale
Variabilă Rezultat
OS Raportul de pericol=0,84 (95% CI 0,69-1,03); p=0,091
OS median: fulvestrant 500 mg=25,1 luni; fulvestrant 250 mg=22,8 luni % pacienți în viață la 24 luni: fulvestrant 500 mg=53%; fulvestrant 250 mg=49% a TTP = supraviețuire fără progresie. La întreruperea datelor, 84% dintre pacienți au progresat sau au murit în absența progresului.
b măsurat de la randomizare la progresie c de la randomizare.
TTP; timpul până la progres; ORR:rata de răspuns obiectiv; CBR:rata beneficiului clinic; DoR:durata răspunsului; DoCB:durata beneficiului clinic; OS:supraviețuirea globală; EDoR:durata așteptată a răspunsului; EDoCB:durat așteptată a beneficiului clinic.
Fulvestrant 500 mg a fost asociat cu un TTP semnificativ mai lung comparativ cu fulvestrant 250 mg (raportul de pericol=0,80 [95% CI 0,68-0,94]; p=0,006) corespunzând la o reducere a riscului de progres de 20%. Analizele subgrupelor au arătat un efect consistent al tratamentului pentru toate cele 6 covariante predefinite de bază, incluzând pacienții tratați anterior fie cu un inhibitor al aromatazei (Al) fie cu un antiestrogen (AO).
ORR pentru fulvestrant 500 mg și fulvestrant 250 mg au fost similare (13,8% și respectiv 14,6%, raportul șanselor=0,94 [95% CI 0,57 to 1,55]; p=0,795) dar a existat o tendință de CBR crescută la pacienții care primesc fulvestrant 500 mg comparativ cu cei care primesc fulvestrant 250 mg (45,6% față de 39,6%, raportul șanselor=1,28 [95% CI 0,95 la 171]; p=0,100).
Nu a existat nici o diferență statistic semnificativă între cele două grupe de tratament din punct de vedere al DoR așteptată (EDoR); cu toate acestea, a existat o îmbunătățire statistic semnificativă a DoCB așteptată (EDoCB) la pacienții randomizați care primesc fulvestrant 500 mg comparativ cu pacienții randomizați care primesc fulvestrant 250 mg (9,83 luni față de 7,24 luni, raportul EDoCB=1,357 [95% CI 1,067 la 1,726]; p=0,013).
^-2012-0 Οίί^- 2 6 -07- 2010
A existat o tendință de supraviețuire îmbunătățită pentru pacienții tratați cu fulvestrant 500 mg comparativ cu fulvestrant 250 mg (raportul de pericol=0,84 [95% CI 0,69 to 1,03]; p=0,091); aceasta corespunde cu o reducere de 16% a riscului mortii.
J în subgrupa de pacienți în care a fost măsurată, HRQoL din timpul tratamentului pentru ambele fulvestrant 500 mg și fulvestrant 250 mg a fost bună (scor TOI mediu de aproximativ 60 din 92). Pacienții tratați cu fulvestrant 500 mg au avut o HRQoL în timpul tratamentului similară cu a pacienților tratați cu fulvestrant 250 mg și nu au existat diferențe statistic semnificative între cele două grupe de tratament în termeni de schimbare și nu au existat diferențe statistic semnificative între cele două grupe de tratament în termeni de schimbare a HRQoL din timpul tratamentului conform măsurătorilor ambelor TOI și scorului FACT-B, deși a existat un avantaj numeric al TOI în favoarea fulvestrant 500 mg.
Rezultatele eficacității
Variabila primară: Timpul până la progres
Obiectivul primar al acestui studiu a fost de a compara TTP între pacienții tratați cu fulvestrant 500 mg și cei tratați cu fulvestrant 250 mg. Setul de analiză primară a fost Setul de Analiză Completă. O analiză a TTP în PPS a fost de asemenea realizată ca analiză secundară. Tabelul S2 arată datele TTP pentru pacienții din grupele fulvestrant 500 mg și fulvestrant 250 mg din Setul de Analiză Completă; Figura 1 prezintă un grafic Kaplan-Meieral acestor date.
La DCO 618/736 (84,0%) pacienții au progresat sau au murit în absența progresului (297 [82,0%] în grupa fulvestrant 500 mg și 321 [85,8%] în grupa fulvestrant 250 mg). Testul log rank neajustat indică faptul că TTP pentru pacienții din grupa fulvestrant 500 mg a fost semnificativ mai lung decât cel din grupa fulvestrant 250 mg (raportul de pericol=0,80 [95% CI 0,68 la 0,94]; p=0,006). TTP median fost
6,5 luni în grupa fulvestrant 500 mg și 5,5 luni în grupa fulvestrant 250 mg. Graficul Kaplan-Meier al TTP din Setul de Analiză Completă arată o separare între cele două grupe de tratament de la aproximativ 3 luni, favorizând grupa fulvestrant 500 mg.
| Luna | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 |
| Fulvestrant 500mg la risc | 362 | 216 | 163 | 113 | 90 | 54 | 37 | 19 | 12 | 7 | 3 | 2 | 0 |
| Fulvestrant 250mg la risc | 374 | 199 | 144 | 85 | 60 | 35 | 25 | 12 | 4 | 3 | 1 | 1 | 0 |
<-2 0 12’0 2 6 -07- 2010
Tabelul S2 Rezumatul timpului până la progresie: Testul de analiză completă
| Fulvestrant 500 mg N=362 | Fulvestrant 250 mg N=374 | |
| Numărul de progresați (%) | 297 (82,0) | 321 (85,8) |
| Mediana (luni) | 6,5 | 5,5 |
| Timpul până la progres (luni): 25% cuartilă | 2,8 | 2,7 |
| Timpul până la progres (luni): 75% cuartilă | 16,6 | 11,9 |
| Procentul de pacienți fără progres la: | ||
| 6 luni | 51% | 45% |
| 12 luni | 34% | 25% |
| 18 luni | 23% | 14% |
| 24 luni | 16% | 11% |
| Raportul de pericol (95% CI) | 0,80 (0,68-0,94) | |
| Valoarea p | 0,006 |
Timpul până la progres este timpul dintre randomizare și cea mai precoce dintre progresii sau morii din orice cauză.
Raportul de pericol <1 indică faptul că fulvestrantul 500 mg este asociat cu un timp 5 mai lung până la progresul bolii decât fulvestrantul 250 mg
A raportul de pericol >1 indică faptul că fulvestrantul 500 mg este asociat cu un timp mai scurt până la progresul boli decât fulvestrantul 250 mg
Sursa datelor: Tabelele 11.2.1.1, 11.2.1.2 și 11.2.1.5.
Analiza primară a TTP este sprijinită de analiza Cox de regresie a pericolelor io proporționale, ajustată pentru tratament și 6 covariante specifice (raportul de pericol=0,78 [95% CI 0,67 la 0,92]; p=0,003).
Rezumatul rezultatelor de siguranță
Fulvestrant 500 mg a fost bine tolerat și profilul său de siguranță a fost concordant cu profilul cunoscut al fulvestrantului 250 mg. AE de interes pre-specificate raportate îs cel mai mult au fost tulburările gastrointestinale și tulburările de articulații (aproximativ 20% și respectiv 19% dintre pacienți, în fiecare dintre grupele de tratament). Nu au existat diferențe între grupele de tratament din punct de vedere al
6 Ό7- 2010 incidenței tipurilor de AE, AE serioase și AE care conduc la întrerupere. Nu a existat nici o probă pentru dependența de doză a oricărui AE. Nu au existat modificări importante ale hematologiei, chimia clinică, semnele vitale sau descoperirile fizice.
Concluzii
Acest studiu demonstrează că fulvestrantul 500 mg furnizează un beneficiu clinic semnificativ față de fulvestrant 250 mg, în termeni de TTP, în tratamentul femeilor postmenopauzale cu cancer de sân avansat ER+ve care a progresat sau revenit prin terapia endocrină. Analiza suplimentară a demonstrat că datele TTP obținute în studiu sunt robuste. Rezultatele arată că fulvestrantul 500 mg reduce riscul progresului bolii cu 20% comparativ cu fulvestrant 250 mg. Riscul progresului apare a fi redus în grupa fulvestrant 500 mg comparativ cu grupa 250 mg prin 3 factori observați:
• O reducere a proporției de pacienți cu cel mai bun răspuns obiectiv al progresului bolii (38,7% în grupa fulvestrant 500 mg față de 44,7% în grupa fulvestrant 250 mg) • O creștere a proporției pacienților care au obținut beneficiu clinic (45,6% față de respectiv 39,6%) • O creștere a duratei beneficiului clinic la pacienții care obțin beneficiu clinic (mediana de 16,6 luni față de respectiv 13,9 luni).
A existat de asemenea o tendință de supraviețuire îmbunătățită în grupa fulvestrant 500 mg (mediana de 25,1 luni comparativ cu 22,8 luni în grupa 250 mg), indicând că compararea tratamentului observat pentru supraviețuirea globală sprijină avantajul observat pentru TTP și sugerând că beneficiul furnizat de tratament în termeni de progres, este menținut după progres.
în subgrupa de pacienți în care a fost măsurată, HRQoL din timpul tratamentului a rămas stabilă în timp ce pacienții au primit tratamentul de studiu; nu a existat nici un efect detrimental al dozei de fulvestrant 500 mg comparativ cu 250 mg.
în studiile de înregistrare pentru fulvestrant, Studiile 20/21, fulvestrant 250 mg s-a dovedit a nu fi inferior anastrozolului (Robertson et al 2003). Caracteristicile demografice ale pacienților din studiul CONFIRM au fost în mare similare cu cele ale pacienților din analiza combinată a Studiilor 20/21 și rezultatele eficacității pentru fulvestrant 250 mg au fost concordante în studii (TTP median de 5,5 luni în CONFIRM și analiza combinată a Studiilor 20/21). Datele din aceste studii reasigură suplimentară al beneficiului semnificativ că fulvestrant 500 mg oferă peste o doză deja eficace de 250 mg???.
Efectul tratamentului asupra TTP, favorizând fulvestrantul 500 mg, a fost concordant în toate subgrupele analizate. Concordanța efectului tratamentului până la TTP în subgrupele cu inhibitor de aromatază (Al) și antiestrogen (AO) este de interes particular, dat fiind faptul că pe multe piețe aprobarea reglatoare curentă pentru fulvestrant 250 mg se limitează la pacienții care au progresat prin terapia cu AO. De la prima aprobare reglatoare pentru utilizarea Al nesteroidiene în cancerul de sân, modificările din practica clinică au însemnat că a existat o creștere considerabilă a proporției pacienților care sunt tratați înainte de toate cu aceste medicamente atât în amplasament adjuvant cât și avansat (vezi Național Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009 și referințele de aici pentru mai multe detalii). Există puține opțiuni de tratament endocrin disponibile pentru pacienții cu progres prin terapie Al și este de aceea importantă identificarea agenților care prelungesc în mod eficace timpul până la progres după eșecul printr-o asemenea terapie. Deși linii directoare ca NCCN sprijină utilizarea unui agent din aceeași clasă cu o structură steroidică (Al steroidiene) la pacienții care au progresat prin terapia cu Al nesteroidiene, nu există în mod curent agenți de acest tip cu aprobare reglatoare pentru această secvență de tratament. Fulvestrant 500 mg are un mecanism diferit de acțiune față de Al și este primul agent care arată un beneficiu consistent într-o situație de fază III la pacienți care au progresat fie în timpul terapiei cu AO fie cu Al.
Profilul de siguranță al fulvestrantului 500 mg este concordant cu profilul de siguranță cunoscut al fulvestrantului 250 mg fără evidență pentru dependența de doză pentru nici un AE. Cele 2 SAE care au fost luate în considerație de investigator ca fiind posibil în relație cauzală cu tratamentul de studiu au fost confundate cu alți factori în istoriile medicale ale pacienților și medicațiile concomitente. Incidența AE pre-specificate a fost bine echilibrată între cele două grupe de tratament. Deși incidența locurilor de injecție a fost similară între grupele de tratament, o evaluare completă a procedurii de injecție nu a fost posibil să fie realizată datoriră proiectului dublu orb. Cu toate acestea, este reconfortant să se observe că nu există nici o creștere a incidenței AE cu dublarea dozei de fulvestrant.
Global, fulvestrantul 500 mg furnizează o eficacitate îmbunătățită fără nici un efect detrimental asupra siguranței, tolerabilități sau HRQoL comparativ cu fulvestrant 250 mg.
C\- 2 0 1 2 - 0 l 6 -07- 2010
Concluzii globale
Studiul CONFIRM a demonstrat o îmbunătățire clară a eficacității fulvestrantului 500 mg comparativ cu doza aprobată în mod curent de fulvestrant 250 mg. A existat o prelungire statistic semnificativă a TTP cu o reducere de 20% a riscului de progres pentru pacienții care primesc fulvestrant 500mg. Dată fiind eficacitatea superioară, siguranța, tolerabilitatea și HRQoL similare pe care le oferă fulvestrant 500mg față de fulvestrant 250mg tragem concluzia că există un profil beneficiu risc superior pentru fulvestrant 500mg la pacienții care au revenire sau progresie prin terapia endocrină.
Referințe
Addo et al 2002
Addo S, Yates RA, Laight A. A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br J Cancer 2002;87:1354-9.
Beatson 1896
Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma; suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104-7.
Chia et al 2008
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, Bines J, Amant F, Federico M, et al. A double blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant versus exemestane following prior non-steroidal aromatase inhibitor therapy in post-menopausal women with hormone receptor positive advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26: 1664-70.
Collet 1997
Collet D. Modelling Survival Data in Medical Research. Chapman and Hali, 1997. Dancey et al 2009
Dancey JE, Dodd LE, Ford R, Kaplan R, Mooney M, Rubinstein L et al. Recommendations for the assessment of progression in randomised cancer treatment trials. European Journal of Cancer 2009;45:281-289.
^2012-02 6 -07- 20W
DeFriend et al 1994
DeFriend DJ, Howell A, Nicholson Rl, Anderson E, Dowsett M, Manșei RE, et al. Investigation of a new pure antiestrogen (ICI 182780) in women with primary breast cancer. Cancer Res. 1994;54:408-414.
Dodd et al 2008
Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, et al. Blinded independent central review of progression-free survival in phase III clinical trials: important design element or urinecessary expense? J Clin Oncol. 2008;26:3791-6. Ellis et al 2008
Ellis S, Carroll KJ, Pemberton K. Analysis of duration of response in oncology trials, Contemp Clin Trials 2008; 29:456-65.
Fisher et al 2001
Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, Wolmark N, Wicherham DL, Fisher ER, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer findings from the Național Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol. 2001 ;19(4):931-42.
Howell et al 2000
Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (FASLODEX): development of a novei, “pure” anti-estrogen. Cancer 2000;89:817-25.
Howell et al 2002
Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment J Clin Oncol, 2002; 20: 3396-3403.
Howell et al 2005
Howell A, Pippen J, Elledge RM, Mauriac L, Vergote I, Jones SE, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104: 236-239.
Mcpherson et al 2000
McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer epidemiology, risk factors and genetics. BMJ 2000;321:624-8.
Ck- 2 0 1 2 “ 0 2 6 -07“ 2010
Național Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009
The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Breast Cancer (Version 1.2009)® Available at: NCCN.org. Accessed [June 22, 2009], To view the most recent and complete version of the NCCN Guidelines, go online to NCCN.org.
Osborne et al 2002
Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J Clin Oncol, 2002; 20: 3386-3395.
Robertson et al 2001
Robertson JF, Nicholson Rl, Bundred NJ, Anderson E, Rayter Z, Dowsett M, et al,. Comparison of the store-term biological effects of 7alpha-[9-(4,4,5,5,5pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl] estra-1,3,5, (10)-triene-3, 17beta-diol (FASLODEX) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res 2001 ;6.6739-46.
Robertson et al 2003
Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, Jones SE, Mauriac L, Ellis M, Kleeberg UR, Come SE, Vergote I, Gertler S, Buzdar A, Webster A, Morris C. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2):229-38.
Wakeling et al 1991
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure anti-estrogen with clinical potențial. Cancer Research 1991;51:3867-73.
Whitehead 1989
Whitehead J. The analysis of relapse clinical trials, with application to a comparison of two ulcer treatments. Stat Med 1989; 8(12):1439-54.
Wiebe etal 1993
Weibe VJ, Osborne CK, Fuqua SAW, DE, Gregoria MW. Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993:14:173-88.
Claims (9)
1. Fulvestrant în doză de 500mg pentru utilizare în tratamentul unei femei postmenopauzale cu cancer de sân avansat care a progresat sau a revenit la terapie endocrină.
2. Utilizare conformă cu revendicarea 1 în care fulvestrantul este administrat lunar.
3. Utilizare conformă cu revendicarea 2 în care o doză adițională de 500 mg se administrează în prima lună de tratament.
4. Utilizare conformă cu revendicarea 3 în care doza adițională se administrează în jurul zilei a 14-a.
5. Utilizare conformă cu oricare dintre revendicările precedente în care femeia este pozitivă față de receptorii estrogenici sau pozitivă față de receptorii p rog estero nici.
6. Utilizare conformă cu revendicarea 5 în care femeia este pozitivă față de receptorii estrogenici.
7. Utilizare conformă cu orice revendicare precedentă în care progresul sau recurența prin terapia endocrină au compromis terapia cu tamoxifen sau cu un inhibitor al aromatazei.
8. Utilizare conformă cu revendicarea 7 în care inhibitorul aromatazei este selectat dintre anastrozol, letrozol sau exemestan.
9. Utilizare conformă cu oricare dintre revendicările precedente prin care să se crească timpul până la progres comparativ cu fulvestrantul în doză de 250mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0912999.0A GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Method-803 |
| PCT/GB2010/051228 WO2011012885A1 (en) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO128705A2 true RO128705A2 (ro) | 2013-08-30 |
Family
ID=41066853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201200064A RO128705A2 (ro) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | Fulvestrant în doză de 500 mg, pentru tratarea cancerului avansat de sân |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120214778A1 (ro) |
| EP (1) | EP2459199A1 (ro) |
| JP (1) | JP2013500324A (ro) |
| KR (1) | KR20120042843A (ro) |
| AT (1) | AT510868A2 (ro) |
| AU (1) | AU2010277373A1 (ro) |
| BG (1) | BG111123A (ro) |
| BR (1) | BR112012001837A2 (ro) |
| CA (1) | CA2768286A1 (ro) |
| CL (1) | CL2012000226A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ201235A3 (ro) |
| DE (1) | DE112010003084T5 (ro) |
| DK (1) | DK201270089A (ro) |
| EA (1) | EA201200190A1 (ro) |
| EC (1) | ECSP12011629A (ro) |
| EE (1) | EE201200003A (ro) |
| ES (1) | ES2393323A1 (ro) |
| FI (1) | FI20125207A7 (ro) |
| GB (2) | GB0912999D0 (ro) |
| HR (1) | HRP20120084A2 (ro) |
| HU (1) | HUP1200203A3 (ro) |
| IL (1) | IL217527A0 (ro) |
| IS (1) | IS8994A (ro) |
| LT (1) | LT5953B (ro) |
| MX (1) | MX2012001282A (ro) |
| NO (1) | NO20120147A1 (ro) |
| PE (1) | PE20121177A1 (ro) |
| PL (1) | PL399129A1 (ro) |
| RO (1) | RO128705A2 (ro) |
| RS (1) | RS20120022A1 (ro) |
| SE (1) | SE1250155A1 (ro) |
| SG (1) | SG177586A1 (ro) |
| SK (1) | SK500052012A3 (ro) |
| TR (1) | TR201200950T1 (ro) |
| WO (1) | WO2011012885A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201201406B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| MA40271A (fr) * | 2014-05-21 | 2017-03-29 | Hoffmann La Roche | Procédés pour traiter le cancer du sein luminal a pr-positif, avec un inhibiteur de pi3k, pictilisib |
| US20190147986A1 (en) * | 2016-05-17 | 2019-05-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods for assessing neoadjuvant therapies |
| WO2018075071A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Wade Hull | Pharmaceutical compositions |
| WO2018106444A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
| KR102267378B1 (ko) * | 2019-09-10 | 2021-06-21 | 가천대학교 산학협력단 | C12, c16 또는 c18-세라마이드를 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2009
- 2009-07-27 GB GBGB0912999.0A patent/GB0912999D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-26 DE DE112010003084T patent/DE112010003084T5/de not_active Withdrawn
- 2010-07-26 EE EEP201200003A patent/EE201200003A/xx unknown
- 2010-07-26 TR TR2012/00950T patent/TR201200950T1/xx unknown
- 2010-07-26 RO ROA201200064A patent/RO128705A2/ro unknown
- 2010-07-26 MX MX2012001282A patent/MX2012001282A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 US US13/387,584 patent/US20120214778A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 CZ CZ20120035A patent/CZ201235A3/cs unknown
- 2010-07-26 JP JP2012522250A patent/JP2013500324A/ja active Pending
- 2010-07-26 AU AU2010277373A patent/AU2010277373A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 BR BR112012001837A patent/BR112012001837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-26 ES ES201290002A patent/ES2393323A1/es active Pending
- 2010-07-26 EP EP10752117A patent/EP2459199A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 GB GB1201486.6A patent/GB2484050A/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 SG SG2012001632A patent/SG177586A1/en unknown
- 2010-07-26 WO PCT/GB2010/051228 patent/WO2011012885A1/en not_active Ceased
- 2010-07-26 PE PE2012000120A patent/PE20121177A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 RS RS20120022A patent/RS20120022A1/sr unknown
- 2010-07-26 AT ATA9259/2010A patent/AT510868A2/de not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 CA CA2768286A patent/CA2768286A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 HR HR20120084A patent/HRP20120084A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 EA EA201200190A patent/EA201200190A1/ru unknown
- 2010-07-26 PL PL399129A patent/PL399129A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 HU HU1200203A patent/HUP1200203A3/hu unknown
- 2010-07-26 SK SK50005-2012A patent/SK500052012A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 SE SE1250155A patent/SE1250155A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 KR KR1020127001388A patent/KR20120042843A/ko not_active Withdrawn
- 2010-07-26 FI FI20125207A patent/FI20125207A7/fi not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217527A patent/IL217527A0/en unknown
- 2012-01-18 BG BG10111123A patent/BG111123A/bg unknown
- 2012-01-24 LT LT2012006A patent/LT5953B/lt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-26 CL CL2012000226A patent/CL2012000226A1/es unknown
- 2012-01-27 EC EC2012011629A patent/ECSP12011629A/es unknown
- 2012-02-14 NO NO20120147A patent/NO20120147A1/no not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 ZA ZA2012/01406A patent/ZA201201406B/en unknown
- 2012-02-24 DK DKPA201270089A patent/DK201270089A/da not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 IS IS8994A patent/IS8994A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sainsbury | The development of endocrine therapy for women with breast cancer | |
| US20240398837A1 (en) | Combination Therapy For Prostate Cancer | |
| Gershanovich et al. | A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer | |
| Tabrizi et al. | Antiproliferative effect of metformin on the endometrium-a clinical trial | |
| RO128705A2 (ro) | Fulvestrant în doză de 500 mg, pentru tratarea cancerului avansat de sân | |
| KR20180043202A (ko) | 암을 치료하는 방법 | |
| Hamilton et al. | A phase I dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results | |
| Campos et al. | A comparative study of exemestane versus anastrozole in patients with postmenopausal breast cancer with visceral metastases | |
| Fujiwara et al. | Advances in treatment of alveolar soft part sarcoma: an updated review | |
| US20240180893A1 (en) | Methods of treatment of breast cancer | |
| AU2012100098A4 (en) | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer | |
| Minton | Chemoprevention of breast cancer in the older patient | |
| ES2919626T3 (es) | Régimen de tratamiento para el tratamiento de cáncer de mama avanzado positivo para el receptor de estrógenos | |
| WO2024231275A1 (en) | Combination of capivasertib, a cdk4/6 inhibitor and fulvestrant for use in the treatment of breast cancer | |
| HK40092155A (en) | Combination therapy for prostate cancer | |
| Dienger | Hormonal therapy | |
| Morrow et al. | 10 Breast-Cancer Prevention |