SK500052012A3 - Fulvestrant in dosage of 500 mg for treatment of advanced breast cancer - Google Patents
Fulvestrant in dosage of 500 mg for treatment of advanced breast cancer Download PDFInfo
- Publication number
- SK500052012A3 SK500052012A3 SK50005-2012A SK500052012A SK500052012A3 SK 500052012 A3 SK500052012 A3 SK 500052012A3 SK 500052012 A SK500052012 A SK 500052012A SK 500052012 A3 SK500052012 A3 SK 500052012A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fulvestrant
- patients
- treatment
- study
- progression
- Prior art date
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 140
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 136
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 20
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims description 20
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims description 20
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 10
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 7
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 5
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 claims 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 description 20
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 10
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 10
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 10
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 6
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 5
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 238000009260 adjuvant endocrine therapy Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka fulvestrantu v dávke 500 mg na použitie pri liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré progredovali alebo recidivovali pri endokrinnej terapii.
Doteraiší stav techniky
Karcinóm prsníka je jednou z najčastejšie sa vyskytujúcich malignít u žien a predstavuje 18% rakovín u žien na celom svete (Mcpherson et al 2000). Je najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu. Incidencia v populáciách je rozmanitá, pričom polovica prípadov sa vyskytuje v Severnej Amerike a v západnej Európe. Už dlhšie sa všeobecne prijíma názor, že mnohé karcinómy prsníka sú závislé od hormónov a že hormonálna manipulácia môže ovplyvniť progres choroby (Beatson 1896). Najdôležitejším faktorom pre určenie odpovede na hormonálnu manipuláciu je prítomnosť estrogénového receptora (ER) v cieľovom tkanive (Fisher et al 2001).
Antiestrogén (AE) tamoxifén je najrozšírenejšie používanou endokrinnou terapiou na karcinóm prsníka u premenopauzálnych aj postmenopauzálnych žien. Napriek jeho preukázanej účinnosti sa však môže počas liečby objaviť de novo alebo získaná rezistencia. U niektorých pacientok choroba počas liečby progreduje, pretože tamoxifén môže stimulovať rast nádoru v dôsledku jeho čiastočnej agonistickej aktivity na ER (Wiebe et al 1993).
Hľadanie čistého AE, ktorý by nemal agonistickú aktivitu tamoxifénu, viedlo k objaveniu a klinickému vývoju ICI 182,780 (známy aj ako fulvestrant alebo FASLODEX™). Fulvestrant je antagonista ER bez známych agonistických vlastností, ktorý down-reguluje bunkové hladiny ER dávkovo závislým spôsobom (Howell et al 2000, Robertson et al 2001, Wakeling et al 1991). Fulvestrant je dobre tolerovaný a vykazuje účinnosť u žien, u ktorých karcinóm prsníka progredoval po endokrinnej terapii (Howell et al 2002, Osborne et al 2002, Chia et al 2008).
Ženy, ktorým bol diagnostikovaný karcinóm prsníka vo včasnom štádiu, sa vo všeobecnosti liečia tamoxifénom alebo inhibítorom aromatázy, ak je vhodná endokrinná terapia. Ak však dôjde k recidíve alebo progresii karcinómu, sú potrebné alternatívne terapie. Fulvestrant (FASLODEX™) je v súčasnosti schválený v dávke 250 mg ako alternatívna endokrinná terapia. Predložený vynález je založený aj na objave, že zvýšenie dávky fulvestrantu na 500 mg je pre pacientky výhodnejšie ako 250 mg dávka.
Podstata vynálezu
Vynález v rámci jedného aspektu poskytuje fulvestrant v dávke 500 mg na použitie pri liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré progredovali alebo recidivovali pri endokrinnej terapii. Fulvestrant sa s výhodou podáva mesačne. V priebehu prvého mesiaca liečby sa s výhodou podáva ďalšia dávka 500 mg. Táto ďalšia dávka sa s výhodou podá približne na 14. deň. Žena je s výhodou pozitívna na estrogénový receptor alebo pozitívna na progesterónový receptor; s väčšou výhodou pozitívna na estrogénový receptor. Progresia alebo recidíva pri endokrinnej terapii s výhodou zahŕňala terapiu tamoxifénom alebo inhibítorom aromatázy. Inhibítor aromatázy je s výhodou vybraný zo skupiny, ktorú tvorí anastrozol, letrozol alebo exemstrán; s väčšou výhodou anastrozol alebo letrozol. Použitie fulvestrantu v dávke 500 mg s výhodou poskytuje zvýšenie času do progresie v porovnaní s fulvestrantom v dávke 250 mg; dávky sa s výhodou podávajú mesačne s ďalšou 500 mg dávkou v prvom mesiaci. Tamoxifén, anastrozol, letrozol a exemestán sú komerčne dostupnými liečivami s regulačným schválením na podávanie ženám s karcinómom prsníka.
Vynález v rámci ďalšieho aspektu poskytuje použitie fulvestrantu v dávke 500 mg na prípravu lieku na liečbu postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré progredovali alebo recidivovali pri endokrinnej terapii. Túto vlastnosť možno kombinovať s ktoroukoľvek z výhodných vlastností tu opísaných.
Vynález v rámci ďalšieho aspektu poskytuje liečbu postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré progredovali alebo recidivovali pri endokrinnej terapii, fulvestrantom v dávke 500 mg. Túto vlastnosť možno kombinovať s ktoroukoľvek z výhodných vlastností tu opísaných.
Vynález ilustruje nasledujúci príklad, ktorý neobmedzuje jeho rozsah a v ktorom obrázok 1 predstavuje Kaplan-Meierovu závislosť času do progresie porovnávajúcu fulvestrant v dávke 250 mg a 500 mg. Os x predstavuje čas v mesiacoch a os y predstavuje podiel pacientok bez progresie. Vertikálne značky predstavujú kontroly pacientok so supervíziou.
Zoznam skratiek a definície pojmov
| Skratka alebo pojem | Vysvetlenie |
| NÚ | nežiaduci účinok |
| Al | Aromatase Inhibítor (inhibítor aromatázy) |
| ALT | alanínaminotransferáza |
| AE | antiestrogén |
| AST | aspartátaminotransferáza |
| BOR | Best Objective/Overall Response (najlepšia objektívna/celková odpoveď) |
| CBR | Clinical Benefit Rate (miera klinického prínosu) |
| Cl | Confidence Interval (interval spoľahlivosti) |
| CR | Complete Response (úplná odpoveď) |
| CRA | Clinical Research Associate (klinický vedecký pracovník) |
| CRF | Čase Report Form (záznamový formulár účastníka klinického skúšania) |
| CSP | Clinical Study Protocol (protokol klinickej štúdie) |
| CSR | Clinical Study Report (správa o klinickej štúdii) |
| CT | Computed Tomography (počítačová tomografia) |
| Skratka alebo | Vysvetlenie |
| pojem | |
| CTCAE | Common Terminology Criteria for Adverse Events (spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce účinky) |
| DAE | Discontinuation due to Adverse Events [predčasné ukončenie liečby skúšaným liekom v dôsledku nežiaduceho účinku (nežiaducich účinkov)] |
| DCO | Data Cut-Off (ukončenie získavania údajov) |
| DoCB | Duration of Clinical Benefit (trvanie klinického prínosu) |
| DoR | Duration of Response (trvanie odpovede) |
| EKG | elektrokardiogram |
| EDoCB | Expected Duration of Clinical Benefit (predpokladané trvanie klinického prínosu) |
| EDoR | Expected Duration of Response (predpokladané trvanie odpovede) |
| Endpoint | stav pacienta, ktorý predstavuje „endpoint“ účasti pacienta na klinickej štúdii a ktorý sa používa ako konečný výstup |
| ER | estrogénový receptor |
| EÚ | Európska únia |
| FACT-B | Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast cancer (funkčné hodnotenie liečby rakoviny - karcinómu prsníka) |
| FSH | Follicle Stimulating Hormone (hormón stimulujúci folikuly) |
| SKP | správna klinická prax |
| HER | Human Epidermal growth factor Receptor (receptor ľudského epidermálneho rastového faktora) |
| HRQoL | Health-Related Quality of Life (kvalita života súvisiaca so zdravím) |
Skratka alebo Vysvetlenie pojem
ICH
IDMC
IEC
IM
INR
IRB
Medzinárodný koordinujúci výskumník
LD
LHRH
MedDRA
MRI
NCCN
OAE
OR
ORR
OS
International Conference on Harmonisation (medzinárodná konferencia o harmonizácii)
Independent Data Monitoring Committee (nezávislý výbor pre monitorovanie údajov)
Independent Ethics Committee (nezávislá etická komisia) intramuskulárny
International Normalised Ratio (medzinárodný normalizovaný pomer)
Institutional Review Board (komisia inštitucionálneho dohľadu) výskumník zodpovedný za koordináciu výskumníkov v rámci všetkých pracovísk štúdie zúčastňujúcich sa na nadnárodnej multicentrickej štúdii
Longest Diameter (najdlhší priemer)
Luteinising Hormone Releasing Hormone (hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón)
Medical Dictionary for Regulátory Activities
Magnetic Resonance Imaging (zobrazovanie magnetickou rezonanciou)
National Comprehensive Cancer NetWork
Other significant Adverse Event (iný významný nežiaduci účinok, t.j. významné NÚ iné ako SAE a DAE, ktoré majú osobitný klinický význam v tomto vývojovom programe).
Objective Response (objektívna odpoveď)
Objective Response Rate (miera objektívnej odpovede)
Overall Survival (celkové prežívanie)
| Skratka alebo | Vysvetlenie |
| pojem | |
| Výstupná premenná | premenná (obyčajne odvodená premenná) špecificky definovaná na použitie pri analýze cieľa štúdie |
| Identifikátor | Na identifikáciu každého pacienta v databáze správ sa používa len |
| pacienta | jedna premenná. Tento identifikátor predstavuje spojenie čísla štúdie a kódu zaradenia (napríklad D1234C00001/E0010001). V rámci jednotlivej správy o štúdii možno v texte v rámci CSR vrátane tabuliek a listingov používať na označenie jednotlivých pacientov aj samotný kód zaradenia (napríklad E0010001). V súvislosti s výpoveďami jednotlivých pacientov a dokumentmi vyššej úrovne by sa mal používať úplný identifikátor pacienta. |
| PD | Progressive Disease (progresívna choroba) |
| PgR | Progesterone Receptor (receptor progesterónu) |
| PPS | Per Protocol Set (množina pacientov spĺňajúcich podmienky protokolu) |
| PR | Partial Response (čiastočná odpoveď) |
| Hlavný výskumník | Osoba zodpovedná za uskutočňovanie klinickej štúdie na výskumnom pracovisku štúdie. Každé výskumné pracovisko štúdie má hlavného výskumníka. |
| PRO | Patient Reported Outcomes (subjektívne výsledky udávané pacientmi) |
| PT | preferovaný termín |
| RECIST | Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (kritériá hodnotenia odpovede solídnych nádorov) |
| SAE | Serious Adverse Event (závažný nežiaduci účinok) |
| SAP | Statistical Analysis Plaň (plán štatistickej analýzy) |
| SD | štandardná odchýlka |
| Skratka alebo pojem | Vysvetlenie |
| SE | Standard Error (štandardná chyba) |
| SOC | System Organ Class (trieda systémových orgánov) |
| TOI | Trial Outcome Index |
| TTP | Time To Progression (čas do progresie). Definícia TTP použitá v tejto klinickej štúdii sa bežne označuje aj ako „Progression Free Survivaľ (PFS, prežívanie bez progresie). |
| TTR | Time To Response (čas do odpovede) |
| ULRR | Upper Limit Reference Range (horná hranica referenčného rozmedzia) |
| USA | United States of America (Spojené štáty americké) |
| Premenná | charakteristika vlastnosti pacienta, ktorá sa môže meniť napríklad v priebehu času alebo od pacienta k pacientovi |
| WHO | World Health Organisation (Svetová zdravotnícka organizácia) |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Randomizovaná, dvojito zaslepená, paralelno-skupinová, multicentrická štúdia fázy III porovnávajúca účinnosť a tolerovateľnosť fulvestrantu (FASLODEX™) 500 mg s fulvestrantom (FASLODEX™) 250 mg u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka pozitívnym na estrogénový receptor progredujúcim alebo recidivujúcim po predchádzajúcej endokrinnej terapii
V tejto štúdii sa hodnotil vzťah medzi dávkou a účinnosťou fulvestrantu. Porovnávala sa aktuálne schválená dávka a dávkovanie fulvestrantu (250 mg každých 28 dní) s režimom vyššej dávky (500 mg každých 28 dní plus ďalších 500 mg len na 14. deň prvého mesiaca štúdie). Táto štúdia sa označuje aj ako CONFIRM.
Centrá štúdie
Stodvadsaťosem centier v 17 krajinách (Belgicko, Brazília, Chile, Kolumbia, Česká republika, Maďarsko, India, Taliansko, Malta, Mexiko, Poľsko, Rusko, Slovensko, Španielsko, USA, Ukrajina a Venezuela). USA, Mexiko, Taliansko, Brazília, Španielsko, Chile, Kolumbia a Venezuela sa zúčastnili aj na hodnoteniach kvality života súvisiacej so zdravím (HRQoL) počas štúdie.
Ciele
Primárnym cieľom štúdie bolo porovnať účinnosť liečby 500 mg fulvestrantu s liečbou 250 mg fulvestrantu na základe času do progresie (TTP).
Sekundárnymi cieľmi štúdie boli:
• Porovnať mieru objektívnej odpovede (ORR) pacientok liečených 500 mg fulvestrantu s mierou objektívnej odpovede pacientok liečených 250 mg fulvestrantu.
• Porovnať mieru klinického prínosu (CBR) pacientok liečených 500 mg fulvestrantu s mierou klinického prínosu pacientok liečených 250 mg fulvestrantu.
• Porovnať trvanie odpovede (DoR) pacientok liečených 500 mg fulvestrantu s trvaním odpovede pacientok liečených 250 mg fulvestrantu.
• Porovnať trvanie klinického prínosu (DoCB) pacientok liečených 500 mg fulvestrantu s trvaním klinického prínosu pacientok liečených 250 mg fulvestrantu.
• Porovnať celkové prežívanie (OS) pacientok liečených 500 mg fulvestrantu s celkovým prežívaním pacientok liečených 250 mg fulvestrantu.
• Vyhodnotiť tolerovateľnosť liečby 500 mg fulvestrantu v porovnaní s liečbou 250 mg fulvestrantu.
• Vyhodnotiť kvalitu života súvisiacu so zdravím (HRQoL) pacientok liečených 500 mg fulvestrantu v porovnaní s 250 mg v podskupine pacientok.
Dizajn štúdie
Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú, paralelno-skupinovú, multicentrickú štúdiu fázy III na porovnanie dvoch úrovní dávok fulvestrantu u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka pozitívnym na estrogénový receptor (ER+ve), ktoré buď relapsovali počas adjuvantnej endokrinnej liečby alebo progredovaii počas prvej endokrinnej terapie pokročilej choroby.
Cieľová populácia pacientov a veľkosť vzorky
Plánoval sa nábor celkovo 720 postmenopauzálnych žien s histologickým alebo cytologickým potvrdením karcinómu prsníka ER+ve, ktoré relapsovali alebo progredovaii na predchádzajúcej endokrinnej terapii; v skutočnosti bolo randomizovaných 736 žien.
Výpočet veľkosti vzorky vychádzal z primárnej premennej TTP a predpokladal exponenciálne časy progresie. Veľkosť vzorky bola určená počtom požadovaných udalostí. Aby sa zistil pomer rizík š 0,8 (alebo ž 1,25) pre 500 mg fulvestrantu v porovnaní s 250 mg fulvestrantu pri dvojstrannej hladine významnosti 5 % s 80 % citlivosťou, bolo potrebných približne 632 udalostí v štúdii (teda progresia alebo úmrtie približne 632 pacientok).
Skúšaný a porovnávací produkt: dávkovanie, režim podávania a čísla šarží
Fulvestrant 500 mg sa podával vo forme dvoch 5 ml intramuskulárnych (IM) injekcií, po jednej do každého sedacieho svalu v dňoch 0, 14, 28 a potom každých 28 (± 3) dní.
Fulvestrant 250 mg sa podával vo forme dvoch 5 ml injekcií (1 injekcia fulvestrantu plus 1 injekcia placeba), po jednej do každého sedacieho svalu v dňoch 0, 14 (len 2 injekcie placeba), 28 a potom každých 28 (± 3) dní.
Trvanie liečby
Liečba pokračovala, kým nedošlo k progresii choroby, pokiaľ sa dovtedy nesplnilo ktorékoľvek z kritérií na prerušenie liečby.
Kritériá hodnotenia - účinnosť a farmakokinetika (hlavné premenné)
Účinnosť
Primárnou výstupnou premennou bol TTP; sekundárnymi premennými boli ORR, CBR, DoR, DoCB a OS.
Patient Reported Outcomes (subjektívne výsledky udávané pacientmi)
Primárnym subjektívnym výsledkom udávaným pacientom pre HRQoL bol Trial Outcome Index (TOI) získaný na základe dotazníka Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast cancer (FACT-B, funkčné hodnotenie liečby rakoviny karcinómu prsníka).
Kritériá hodnotenia - bezpečnosť (hlavné premenné)
Výstupnými premennými pre bezpečnosť bola frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov (NÚ) vrátane vopred špecifikovaných NÚ, ktoré boli predmetom záujmu.
Štatistické metódy
Pre primárny endpoint TTP bol primárnou analýzou nekorigovaný log-rank test a sekundárnou analýzou bol Coxov model proporčných rizík korigovaný na liečbu a iné vopred definované kovariáty.
Pre OS sa uskutočnil nekorigovaný log-rank test. Pre ORR a CBR sa optimalizoval len logistický regresný model s faktorom liečby. DoR a DoCB sa analyzovali u tých pacientok, ktoré mali OR respektíve CB. Pre HRQoL endpointy sa použil longitudinálny model s liečbou a ďalšími kovariátmi.
Hypotézy pre TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACT-B skóre a TOI skóre boli:
Ho: fulvestrant 500 mg sa nelíši od fulvestrantu 250 mg, oproti
Hf fulvestrant 500 mg sa líši od fulvestrantu 250 mg.
Pre endpointy účinnosti a HRQoL sa uskutočnili sumarizácie a analýzy podľa randomizovanej liečby, teda pomocou celej analyzovanej populácie. Pre endpointy bezpečnosti sa sumarizácie a analýzy uskutočnili podľa skutočne vykonanej liečby, teda pomocou populácie analýzy bezpečnosti. Primárny endpoint sa analyzoval aj v množine pacientok spĺňajúcich podmienky protokolu (PPS - per protocol set).
Populácia pacientov
Plánoval sa nábor celkovo 720 pacientok; v skutočnosti ich bolo randomizovaných 736. Diagram S1 predstavuje počet pacientok randomizovaných do každej z 2 liečebných skupín a počet v každej z analyzovaných populácií. Okrem toho sa analyzovala HRQoL u 145 pacientok včelej analyzovanej populácii (72 pacientok v skupine fulvestrant 500 mg a 73 pacientok v skupine fulvestrant 250 mg). Populácia pacientok bola konzistentná s plánovanou populáciou. V skupine fulvestrant 500 mg pokračovalo v liečbe 41 pacientok pri ukončení získavania údajov (DCO - data cut-off) v porovnaní s 31 pacientkami v skupine fulvestrant 250 mg.
Výber populácie štúdie
Pred vstupom do štúdie boli pacientky hodnotené s cieľom uistiť sa, že spĺňajú kvalifikačné kritériá. Výskumníci museli uchovávať záznamy o pacientkach, ktoré boli zvažované v súvislosti so zaradením do štúdie, ale neboli randomizované (záznam o skríningu pacientok). Tieto informácie sú potrebné na potvrdenie toho, že populácia pacientok bola vybraná nezaujaté. Záznamy o skríningu pacientok sa museli založiť do zložky výskumníka štúdie na každom centre.
Kritériá na zaradenie
5.
Na zaradenie do štúdie museli pacientky spĺňať všetky nasledujúce kritériá:
poskytnutie písomného informovaného súhlasu, histologické/cytologické potvrdenie karcinómu prsníka, dokumentovaný status ER+ve primárneho alebo metastatického nádorového tkaniva podľa miestnych laboratórnych parametrov, potreba endokrinnej terapie:
- relaps počas adjuvantnej endokrinnej terapie (tamoxifén, toremifén alebo Al, napríklad letrozol a exemestan) alebo do 12 mesiacov od jej skončenia alebo
- progresia počas endokrinnej terapie (tamoxifén, toremifén alebo Al, napríklad letrozol a exemestán) za predpokladu, že sa táto endokrinná liečba začala najmenej 12 mesiacov po skončení adjuvantnej endokrinnej liečby, alebo
- progresia počas endokrinnej terapie (tamoxifén, toremifén alebo Al, napríklad letrozol a exemestán) podávanej ako prvá liečba pre pacientky s de novo pokročilým1 karcinómom prsníka, splnenie jedného z nasledujúcich kritérií:
- pacientky s merateľnou chorobou na základe kritérií RECIST. Toto je definované ako aspoň jedna lézia, ktorá sa dá presne zmerať aspoň v jednom smere (zaznamenáva sa najdlhší priemer) s veľkosťou £ 20 mm konvenčnými technikami alebo >10 mm špirálovým CT skenom.
- pacientky s kostnými léziami, lytickými alebo zmiešanými (lytické a sklerotické), za neprítomnosti merateľnej choroby podľa definície RECIST,
Pokročilý karcinóm prsníka: metastatická choroba alebo lokálne pokročilá choroba, ktorá nereaguje na liečbu s kuratívnym zámerom.
6. postmenopauzálna žena definovaná ako žena spĺňajúca ktorékoľvek z nasledujúcich kritérií:
- vek > 60 rokov,
- vek £ 45 rokov s amenoreou ž 12 mesiacov s intaktným uterom,
- stav po bilaterálnej ooforektómii,
- hladiny hormónu stimulujúceho folikuly (FSH) a estradiolu v postmenopauzálnom rozmedzí (na základe rozmedzí z miestneho laboratórneho zariadenia),
- u pacientok, ktoré boli predtým liečené analógom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH), posledná dávka sa musela podať viac než 4 mesiace pred randomizáciou, menzes sa nesmel znova objaviť a hladiny FSH a estradiolu museli byť v postmenopauzálnom rozmedzí (na základe rozmedzí z miestneho laboratórneho zariadenia),
7. výkonnostný stav pacientky podľa klasifikácie WHO 0, 1 alebo 2.
Odôvodnenie kritérií na zaradenie
1. Toto kritérium bolo stanovené ako súčasť etického uskutočňovania štúdie, čo je v súlade so SKP.
2. Toto kritérium bolo stanovené na objektívne potvrdenie karcinómu prsníka.
3. Toto kritérium bolo stanovené na výber populácie pacientok, u ktorých sa predpokladala odpoveď na fulvestrant na základe mechanizmu jeho účinku.
4. Toto kritérium bolo stanovené na osvetlenie anamnézy hormonálnej terapie karcinómu prsníka v tejto štúdii.
5. Toto kritérium bolo stanovené, aby sa umožnilo vykonanie hodnotení účinnosti podľa modifikovaných RECIST.
6. Toto kritérium bolo stanovené, pretože účinok fulvestrantu na premenopauzálne pacientky s karcinómom prsníka nebol plne vyhodnotený.
7. Toto kritérium bolo stanovené, aby sa umožnilo riadne vykonanie hodnotení účinnosti a na zaistenie bezpečnosti pacientok.
Kritériá na vylúčenie
Každý z nasledujúcich faktorov sa považoval za kritérium na vylúčenie zo štúdie:
1. Prítomnosť život ohrozujúcej metastatickej viscerálnej choroby definovanej ako rozsiahle postihnutie pečene alebo akýkoľvek stupeň postihnutia mozgu alebo leptomeningeálneho postihnutia (v minulosti alebo v súčasnosti) alebo symptomatické pľúcne lymfangitické rozšírenie. Pacientky s diskrétnymi parenchymálnymi metastázami boli kvalifikované za predpokladu, že ich respiračná funkcia nebola v dôsledku choroby narušená.
2. viac než jeden režim chemoterapie na pokročilú chorobu,2
3. Viac ako jeden režim endokrinnej terapie na pokročilú chorobu.3 * *
4. Rozsiahla rádioterapia v priebehu posledných 4 týždňov (väčšia alebo rovná 30 % kostnej drene alebo celej panvy alebo chrbtice) alebo cytotoxická liečba v priebehu ostatných 4 týždňov pred laboratórnym skríningom alebo stroncium 90 (alebo iné rádiofarmaká) v priebehu ostatných 3 mesiacov.
5. Liečba neschváleným alebo experimentálnym liečivom v priebehu 4 týždňov pred randomizáciou.
6. Aktuálna alebo predchádzajúca malignita v priebehu predchádzajúcich 3 rokov (iná ako karcinóm prsníka alebo adekvátne liečený karcinóm bazálnych buniek alebo skvamóznych buniek kože alebo in situ karcinóm cervixu).
7. Ktorákoľvek z nasledujúcich laboratórnych hodnôt:
- trombocyty < 100 x 109/l
- celkový bilirubín < 1,5 x horná hranica referenčného rozmedzia (ULRR)
Pacientky predtým liečené jedným režimom chemoterapie na pokročilú chorobu boli pripustené za predpokladu, že ich poslednou liečbou bol AO alebo Al.
Ooforektómia, ovariálna ablácia alebo terapia analógom LHRH sa v tomto kontexte nepovažovali za endokrinnú liečbu a nepredstavovali dôvod na nezaradenie pacientky do tejto štúdie.
- ALT alebo AST > 2,5 x ULRR v prípade nepreukázateľných pečeňových metastáz alebo > 5 χ ULRR za prítomnosti pečeňových metastáz.
8. Anamnéza:
- hemoragickej diatézy (teda diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, deficit faktora zrážanlivosti) alebo
- dlhodobej antikoagulačnej liečby (inej ako antitrombotickej terapie a warfarínu v nízkych dávkach (časť 3.7 CSP [príloha 12.1.1 tejto správy]).
9. Anamnéza precitlivenosti na aktívne alebo neaktívne pomocné látky alebo fulvestrant alebo ricínový olej.
10. Akýkoľvek závažný súbežný stav, vzhľadom na ktorý je pre pacientku účasť na štúdii nežiaduca alebo ktorý by ohrozil dodržiavanie CSP, napríklad nekontrolovaná srdcová choroba alebo nekontrolovaný diabetes mellitus.
Odôvodnenie kritérií na vylúčenie
Kritériá na vylúčenie pre súbežné choroby, súbežné liečivá a stavy pacientok boli takto nastavené preto, lebo sa predpokladalo, že tieto ohrozujú bezpečnosť pacientok alebo hodnotenie účinnosti fulvestrantu u postmenopauzálneho pokročilého alebo recidivujúceho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory.
Obmedzenia
Na pacientky v tejto štúdii sa aplikovali nasledujúce obmedzenia:
1. Pacientky, ktoré boli darkyňami krvi, nesmeli darovať krv v priebehu štúdie a 12 týždňov po poslednej dávke randomizovanej liečby.
2. Pacientky, ktoré mali potvrdenú progresiu choroby, museli prerušiť randomizovanú liečbu.
3. Súbežné liečby uvedené v časti 3.7 CSP.
Odôvodnenie obmedzení
1. Toto obmedzenie bolo zahrnuté preto, aby sa zabezpečilo, že darovanie krvi po odberoch krvi v rámci štúdie nebude indukovať anémiu.
2. Toto obmedzenie bolo zahrnuté preto, aby sa chránili pacientky, ktoré nezískavali alebo ktoré prestali získavať klinický prínos z liečby v rámci štúdie, a je v súlade s aktuálnou klinickou praxou.
3. Toto obmedzenie bolo zahrnuté, pretože sa predpokladalo, že súbežné liečby uvedené v časti 3.7 SCP ovplyvňujú bezpečnosť pacientok alebo hodnotenie účinnosti liečiv štúdie.
Vyradenie pacientok z liečby alebo z hodnotenia
Pacientky bolo možné vyradiť z liečby v rámci štúdie a z hodnotení kedykoľvek podľa uváženia výskumníkov. Pacientky tiež mohli kedykoľvek prerušiť svoju účasť na štúdii bez toho, aby to ohrozilo ich ďalšiu liečbu. Konkrétne dôvody na vyradenie pacientky z tejto štúdie a postupy, ktoré sa dodržiavali pri vyraďovaní pacientok alebo keď bola pacientka nesprávne zaradená, sú uvedené v časti 3.3.5 CSP. Pre vyradené pacientky sa zaznamenalo, či boli vyhodnotené po vysadení medikácie štúdie a či boli požiadané o uvedenie dôvodov na ukončenie účasti a výskyt akýchkoľvek nežiaducich účinkov (NÚ). Podľa možnosti boli vyšetrené a vyhodnotené výskumníkom. NÚ sa sledovali do 56 dní po poslednej injekcii.
Diagram S1 - analyzované populácie
a
Pacientka, ktorá bola vylúčená z populácie na analýzu bezpečnosti, bola tiež klasifikovaná ako odchýlka, preto sa tieto hodnoty n vzájomne nevylučujú.
Súhrn demografických údajov a východiskových charakteristík
Celkovo 96,1 % pacientok randomizovaných do štúdie bolo bielych. Stredný vek pacientok bol 60,9 roka a stredná hmotnosť pacientok bola približne 70 kg.
Charakteristiky nádorov v rámci dvoch liečebných skupín boli vyvážené.
Väčšina pacientok (507 [68,9 %]) bolo pri primárnej diagnóze ER+ve a PgR+ve a takmer všetky pacientky (721 [98 %]) mali vo východiskovom stave metastatickú chorobu. V tejto štúdii 42,5 % pacientok relapsovalo alebo progredovalo pri terapii Al a 57,5 % relapsovalo alebo progredovalo na AO. Väčšina pacientok relapsovala alebo progredovala buď počas predchádzajúcej adjuvantnej endokrinnej rakovinovej liečby (344 pacientok [46,7 %]) alebo počas endokrinnej liečby podávanej ako prvá liečba pre de novo pokročilú chorobu (255 pacientok [34,6 %]). Približne dve tretiny pacientok vykázalo odpoveď4 na svoju poslednú endokrinnú liečbu.
Zhrnutie výsledkov v súvislosti s účinnosťou
Súhrn údajov o účinnosti je uvedený v tabuľke S1.
Tabuľka S1 Súhrn výsledkov v súvislosti s účinnosťou pre hlavné výstupné premenné
Premenná Výsledok
Primárna výstupná premenná
TTPa pomer rizík = 0,80 (95 % Cl 0,68 - 0,94); p = 0,006
Medián TTP: fulvestrant 500 mg = 6,5 mesiacov; fulvestrant 250 mg =
5,5 mesiacov % pacientok bez progresie po 12 mesiacoch: fulvestrant 500 mg = 34 %; fulvestrant 250 mg = 25 %
Sekundárne výstupné premenné
ORR pomer šancí = 0,94 (95 % Cl 0,57 - 1,55); p = 0,795
ORR: fulvestrant 500 mg = 13,8 %; fulvestrant 250 mg = 14,6 %
Definované ako pacientky, u ktorých došlo k recidíve po ž 2 rokoch na adjuvantnej endokrinnej liečbe a/alebo pacientky, ktoré získali klinický benefit (CR, PR alebo stabilná choroba ž 24 týždňov) od terapie prvej línie na pokročilú chorobu.
| Tabuľka S1 Súhrn výsledkov v súvislosti s účinnosťou pre hlavné výstupné | |
| premenné | |
| Premenná Výsledok | |
| CBR | pomer šancí = 1,28 (95 % Cl 0,95-1,71); p = 0,100 CBR: fulvestrant 500 mg = 45,6 %; fulvestrant 250 mg = 39,6 % |
| DoRb | pomer EDoR = 0,894 (95 % Cl 0,479 - 1,667); p = 0,724 Medián DoRc: fulvestrant 500 mg = 19,4 mesiacov; fulvestrant 250 mg = 16,4 mesiacov |
| DoCB | pomer EDoCB = 1,357 (95 % Cl 1,067 - 1,726); p = 0,013 Medián DoCB: fulvestrant 500 mg = 16,6 mesiacov; fulvestrant 250 mg = 13,9 mesiacov |
| OS | pomer rizík = 0,84 (95 % Cl 0,69 - 1,03); p = 0,091 Medián OS: fulvestrant 500 mg = 25,1 mesiacov; fulvestrant 250 mg = 22,8 mesiacov % pacientok nažive po 24 mesiacoch: fulvestrant 500 mg = 53 %; fulvestrant 250 mg = 49 % |
ΤΤΡ - prežívanie bez progresie. Pri ukončení získavania údajov 84 % pacientok progredovalo alebo zomrelo za neprítomnosti progresie. merané od randomizácie po progresiu od randomizácie.
TTP: Time To Progression (čas do progresie), ORR; Objective Response Rate (miera objektívnej odpovede), CBR: Clinical Benefit Rate (miera klinického prínosu), DoR: Duration of Response (trvanie odpovede), DoCB: Duration of Clinical Benefit (trvanie klinického prínosu), OS: Overall Survival (celkové prežívanie), EDoR: Expected Duration of Response (predpokladané trvanie odpovede), EDoCB: Expected Duration of Clinical Benefit (predpokladané trvanie klinického prínosu).
Fulvestrant 500 mg bol spojený s významne dlhším TTP v porovnaní s fulvestrantom 250 mg (pomer rizík = 0,80 [95 % Cl 0,68 - 0,94]; p = 0,006), čo zodpovedá zníženiu rizika progresie na úrovni 20 %. Analýzy v podskupinách ukázali konzistentné účinky liečby v rámci všetkých 6 vopred definovaných východiskových kovariát vrátane pacientok predtým liečených buď inhibítorom aromatázy (Al) alebo antiestrogénom (AE).
ORR pre fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg boli podobné (13,8% respektíve 14,6 %, pomer šancí = 0,94 [95 % Cl 0,57 až 1,55]; p = 0,795), ale bol tu trend zvýšeného CBR u pacientok, ktoré dostávali fulvestrant 500 mg v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali fulvestrant 250 mg (45,6 % oproti 39,6 %, pomer šancí = 1,28 [95 % Cl 0,95 až 1,71]; p = 0,100).
Medzi dvoma liečebnými skupinami nebol žiadny štatisticky významný rozdiel v predpokladanom DoR (EDoR), bolo tu však štatisticky významné zlepšenie v predpokladanom DoCB (EDoCB) u pacientok randomizovaných na liečbu fulvestrantom 500 mg v porovnaní s pacientkami randomizovanými na liečbu fulvestrantom 250 mg (9,83 mesiaca oproti 7,24 mesiaca, pomer EDoCB = 1,357 [95 % Cl 1,067 až 1,726]; p = 0,013).
Bol tu trend k zlepšenému prežívaniu pacientok liečených fulvestrantom 500 mg v porovnaní s fulvestrantom 250 mg (pomer rizík = 0,84 [95 % Cl 0,69 až 1,03]; p = 0,091); to zodpovedá 16 % zníženiu rizika úmrtia.
V podskupine pacientok, kde sa merala HRQoL počas liečby, táto hodnota bola dobrá pre fulvestrant 500 mg aj fulvestrant 250 mg (stredné skóre TOI približne 60 z 92). Pacientky liečené fulvestrantom 500 mg mali podobnú hodnotu HRQoL počas liečby ako pacientky liečené fulvestrantom 250 mg a medzi týmito dvoma liečebnými skupinami nebol žiadny štatisticky významný rozdiel vzhľadom na zmenu HRQoL počas liečby meranej na základe skóre TOI a FACT-B, hoci tu bola numerická výhoda v TOI v prospech fulvestrantu 500 mg.
Výsledky v súvislosti s účinnosťou
Primárna premenná: čas do progresie
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnať TTP medzi pacientkami liečenými fulvestrantom 500 mg a pacientkami liečenými fulvestrantom 250 mg. Primárnou analyzovanou populáciou bola celá analyzovaná populácia. Ako sekundárna analýza sa uskutočnila aj analýza TTP v PPS. Tabuľka S2 predstavuje údaje TTP pre pacientky v skupinách fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg v celej analyzovanej populácii. Obrázok 1 predstavuje Kaplan-Meierovu krivku na základe týchto údajov.
Pri ukončení získavania údajov 618/736 84,0 % pacientok progredovalo alebo zomrelo za neprítomnosti progresie (297 [82,0 %] v skupine fulvestrant 500 mg a 321 [85,8 %] v skupine fulvestrant 250 mg). Nekorigovaný log rank test naznačuje, že TTP pre pacientky v skupine fulvestrant 500 mg bol významne dlhší ako pre pacientky v skupine fulvestrant 250 mg (pomer rizík = 0,80 [95 % Cl 0,68 až 0,94]; p = 0,006). Medián TTP bol 6,5 mesiaca v skupine fulvestrant 500 mg a 5,5 mesiaca v skupine fulvestrant 250 mg. Kaplan-Meierova krivka pre TTP v celej analyzovanej populácii ukazuje separáciu medzi dvoma liečebnými skupinami od približne 3 mesiacov v prospech skupiny fulvestrant 500 mg.
| Mesiac | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 |
| Fulvestrant 500 mg pri riziku | 362 | 216 | 163 | 113 | 90 | 54 | 37 | 19 | 12 | 7 | 3 | 2 | 0 |
| Fulvestrant 250 mg pri riziku | 374 | 199 | 144 | 85 | 60 | 35 | 25 | 12 | 4 | 3 | 1 | 1 | 0 |
Tabuľka S2 Sumarizácia času do progresie: celá analyzovaná populácia
| Fulvestrant 500 mg N = 362 | Fulvestrant 250 mg N = 374 | |
| Počet progresií (%) | 297 (82,0) | 321 (85,8) |
| Medián (mesiace) | 6,5 | 5,5 |
| Čas do progresie (mesiace): 25 % kvartil | 2,8 | 2,7 |
| Čas do progresie (mesiace): 75 % kvartil | 16,6 | 11,9 |
| Percento pacientok bez progresie po: | ||
| 6 mesiacoch | 51 % | 45 % |
| 12 mesiacoch | 34 % | 25 % |
| 18 mesiacoch | 23% | 14% |
| 24 mesiacoch | 16% | 11 % |
| Pomer rizík (95 % Cl) Hodnota p | 0,80 (0,68 - 0,94) 0,006 |
Čas do progresie je čas medzi randomizáciou a skoršou udalosťou spomedzi progresie alebo smrti z akejkoľvek príčiny.
Pomer rizík < 1 naznačuje, že fulvestrant 500 mg je spojený s dlhším časom do progresie choroby ako fulvestrant 250 mg.
Pomer rizík > 1 naznačuje, že fulvestrant 500 mg je spojený s kratším časom do progresie choroby ako fulvestrant 250 mg.
Zdroj údajov: Tabuľky 11.2.1.1, 11.2.1.2 a 11.2.1.5.
Primárna analýza TTP je podporená Coxovou regresnou analýzou proporčných rizík korigovanou na liečbu a 6 uvedených kovariát (pomer rizík = 0,78 [95 % Cl 0,67 až 0,92]; p = 0,003).
Zhrnutie výsledkov v súvislosti s bezpečnosťou
Fulvestrant 500 mg bol dobre tolerovaný a jeho bezpečnostný profil bol konzistentný so známym bezpečnostným profilom fulvestrantu 250 mg. Najbežnejšie udávanými vopred špecifikovanými NÚ, ktoré boli predmetom záujmu, boli gastrointestinálne poruchy a ochorenia kĺbov (približne 20% respektíve 19% pacientok v každej z liečebných skupín). V incidencii ani type NÚ, závažných NÚ a NÚ vedúcich k vyradeniu zo štúdie neboli medzi liečebnými skupinami žiadne rozdiely. Nezistili sa žiadne náznaky závislosti ktoréhokoľvek NÚ od dávky. V hematológii, klinickej chémii, vitálnych znakoch ani fyzických nálezoch neboli žiadne klinicky významné zmeny.
Závery
Táto štúdia preukázala, že fulvestrant 500 mg poskytuje klinicky zmysluplný prínos v porovnaní s fulvestrantom 250 mg vzhľadom na TTP pri liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka ER+ve, ktoré progredovali alebo recidivovali pri endokrinnej terapii. Ďalšie analýzy ukázali, že údaje o TTP získané v štúdii sú spoľahlivé. Výsledky ukazujú, že fulvestrant 500 mg v porovnaní s fulvestrantom 250 mg znižuje riziko progresie choroby o 20 %. Zdá sa, že riziko progresie v skupine fulvestrant 500 mg v porovnaní so skupinou 250 mg group je znížené troma pozorovanými faktormi:
• zníženie v pomere pacientok s najlepšou objektívnou odpoveďou progresívnej choroby (38,7 % v skupine fulvestrant 500 mg oproti 44,7 % v skupine fulvestrant 250 mg), • zvýšenie v pomere pacientok, ktoré dosiahli klinický prínos (45,6 % oproti 39,6 %).
• zvýšenie v trvaní klinického prínosu u pacientok, ktoré získali klinický prínos (medián 16,6 mesiaca oproti 13,9 mesiaca).
Bol tu aj trend k zlepšenému prežívaniu v skupine fulvestrant 500 mg (medián
25,1 mesiaca v porovnaní s 22,8 mesiaca v skupine 250 mg), čo naznačuje, že pozorované porovnanie liečby pre celkové prežívanie podporuje výhodu pozorovanú pre TTP a naznačuje, že prínos poskytovaný liečbou, čo sa týka progresie, sa udržiava aj po nástupe progresie.
V podskupine pacientok, kde sa merala HRQoL počas liečby, táto hodnota ostávala stabilná, kým pacientky dostávali liečbu v rámci štúdie. Nebol tu žiadny negatívny vplyv 500 mg dávky fulvestrantu v porovnaní s 250 mg.
Pri registračných štúdiách na fulvestrant (štúdie 20/21) sa ukázalo, že fulvestrant 250 mg nie je slabší ako anastrozol (Robertson et al 2003). Demografické charakteristiky pacientok v štúdii CONFIRM boli prevažne podobné charakteristikám pacientok v kombinovanej analýze štúdií 20/21 a výsledky z hľadiska účinnosti pre fulvestrant 250 mg boli v rámci štúdií konzistentné (medián TTP 5,5 mesiaca v CONFIRM a v kombinovaných analýzach štúdií 20/21). Údaje z týchto štúdií poskytujú ďalšie uistenie o významnom prínose, ktorý ponúka fulvestrant 500 mg oproti už účinnej 250 mg dávke.
Liečebný účinok pre TTP priaznivejší pre fulvestrant 500 mg bol konzistentný v rámci všetkých analyzovaných podskupín. Konzistentnosť účinku liečby TPP v podskupinách inhibítora aromatázy (Al) a antiestrogénu (AE) je osobitne zaujímavá vzhľadom na to, že na mnohých trhoch je aktuálne regulačné schválenie pre fulvestrant 250 mg obmedzené na pacientky, ktoré progredovali na AE terapii. Od prvého regulačného schválenia na požívanie nesteroidných Al pri karcinóme prsníka zmeny v klinickej praxi znamenali, že došlo k značnému nárastu podielu pacientok liečených hneď týmito liečivami vo forme adjuvantnej aj pokročilej (ďalšie podrobnosti možno nájsť na National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009 a v tam uvedených odkazoch). Pre pacientky, ktoré progredujú na liečbe Al, existuje len málo možností endokrinnej liečby aje preto dôležité identifikovať prostriedky, ktoré účinne predlžujú čas do progresie po zlyhaní takej terapie. Hoci usmernenia ako NCCN podporujú u pacientok, ktoré progredovali na nesteroidných Al, používanie prostriedku rovnakej triedy so steroidnou štruktúrou (steroidné Al), momentálne neexistujú prostriedky tohto typu s regulačným schválením na túto liečebnú sekvenciu. Fulvestrant 500 mg má iný mechanizmu spôsobenia ako Al a je prvým prostriedkom, ktorý vykazuje konzistentný prínos vo fáze III u pacientok, ktoré progredovali počas terapie AO alebo Al.
Bezpečnostný profil fulvestrantu 500 mg je konzistentný so známym bezpečnostným profilom fulvestrantu 250 mg bez dôkazov pre závislosť akýchkoľvek NÚ od dávky. Dve SAE, ktoré podľa názoru výskumníka môžu byť kauzálne spojené s liečbou v rámci štúdie, boli skreslené inými faktormi v anamnézach a súbežných medikáciách pacientok. Incidencia vopred špecifikovaných NÚ bola v rámci dvoch liečebných skupín vyvážená. Hoci incidencia reakcií na mieste injekcie bola medzi liečebnými skupinami podobná, úplné hodnotenie injekčného postupu nebolo možné uskutočniť vzhľadom na dvojito zaslepený dizajn. Možno však s uspokojením konštatovať, že pri zdvojnásobení dávky fulvestrantu nedochádza k žiadnemu zvýšeniu incidencie NÚ.
Fulvestrant 500 mg celkovo poskytuje zlepšenú účinnosť bez akýchkoľvek negatívnych vplyvov na bezpečnosť, tolerovateľnosť alebo HRQoL v porovnaní s fulvestrantom 250 mg.
Celkové závery
Štúdia CONFIRM preukázala zreteľné zlepšenie účinnosti fulvestrantu 500 mg v porovnaní s aktuálne schválenou dávkou fulvestrantu 250 mg. Objavilo sa štatisticky významné predĺženie TTP s 20 % znížením rizika progresie pre pacientky, ktoré dostávali fulvestrant 500 mg. S prihliadnutím na lepšiu účinnosť, podobnú bezpečnosť, tolerovateľnosť a HRQoL, ktoré ponúka fulvestrant 500 mg v porovnaní s fulvestrantom 250 mg, konštatujeme, že u pacientok recidivujúcich alebo progredujúcich na endokrinnej terapii má fulvestrant 500 mg lepší profil prínosov a rizík.
Použitá literatúra
Addo et al 2002
Addo S, Yates RA, Laight A. A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br J Cancer 2002;87:1354-9.
Beatson 1896
Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma; suggestions fóra new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104-7.
Chia et al 2008
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, Bines J, Amant F, Federico M, et al. A double blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant versus exemestane following prior non-steroidal aromatase inhibitor therapy in post-menopausal women with hormone receptor positive advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26: 1664-70.
Collet 1997
Collet D. Modelling Survival Data in Medical Research. Chapman and Halí, 1997. Dancey et al 2009
Dancey JE, Dodd LE, Ford R, Kaplan R, Mooney M, Rubinstein L et al.
Recommendations for the assessment of progression in randomised cancer treatment trials. European Journal of Cancer 2009;45:281-289.
DeFriend et al 1994
DeFriend DJ, Howell A, Nicholson Rl, Anderson E, Dowsett M, Mansel RE, et al. Investigation of a new pure antiestrogen (ICI 182780) in women with primary breast cancer. Cancer Res. 1994;54:408-414.
Dodd et al 2008
Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, et al. Blinded independent centrál review of progression-free survival in phase III clinical trials: important design element or unnecessary expense? J Clin Oncol. 2008;26:3791-6. Ellis et al 2008
Ellis S, Carroll KJ, Pemberton K. Analysis of duration of response in oncology trials, Contemp Clin Trials 2008; 29:456-65.
Fisher et al 2001
Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, Wolmark N, Wicherham DL, Fisher ER, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol. 2001; 19(4):931-42.
Howell et al 2000
Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (FASLODEX): development of a novel, “pure” anti-estrogen. Cancer 2000;89:817-25.
Howell et al 2002
Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment J Clin Oncol, 2002; 20: 3396-3403.
Howell et al 2005
Howell A, Pippen J, Elledge RM, Mauriac L, Vergote I, Jones SE, et al. Fulvestrant versus anastrozole forthe treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104: 236 -239.
Mcpherson et al 2000
McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancerepidemiology, risk factors and genetics. BMJ 2000;321:624 - 8.
National Comprehensive Cancer NetWork [NCCN], Inc. 2009 The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Breast Cancer (Version 1.2009)® dostupné na adrese: NCCN.org. Prístup [22. júna 2009], Najnovšiu a najúplnejšiu verziu NCCN Guidelines nájdete na stránke NCCN.org.
Osborne et al 2002
Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy:
Results of a North American trial. J Clin Oncol, 2002; 20: 3386-3395.
Robertson et al 2001
Robertson JF, Nicholson Rl, Bundred NJ, Anderson E, RayterZ, Dowsett M, et al,. Comparison ofthe store-term biological effects of 7alpha-[9-(4,4,5,5,5pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl] estra-1,3,5, (10)-triene-3,17beta-diol (FASLODEX) versus tamoxifén in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res 2001 ;6:6739-46.
Robertson et al 2003
Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, Jones SE, Mauriac L, Ellis M, Kleeberg UR, Come SE, Vergote I, Gertler S, Buzdar A, Webster A, Morris C. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2):229-38.
Wakeling et al 1991
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure anti-estrogen with clinical potential. Cancer Research 1991;51:3867-73.
Whitehead 1989
Whitehead J. The analysis of relapse clinical trials, with application to a comparison oftwo ulcer treatments. Stat Med 1989; 8(12):1439-54.
Wiebe et al 1993
Weibe VJ, Osborne CK, Fuqua SAW, DE, Gregoria MW. Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993:14:173-88.
» ’ »»w v
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fulvestrant v dávke 500 mg na použitie pri liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré progredovali alebo recidivovali pri endokrinnej terapii.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde sa fulvestrant podáva mesačne.
- 3. Použitie podľa nároku 2, kde sa v priebehu prvého mesiaca liečby podáva ďalšia dávka 500 mg.
- 4. Použitie podľa nároku 3, kde sa ďalšia dávka podáva približne na 14. deň.
- 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde žena je pozitívna na estrogénový receptor alebo pozitívna na progesterónový receptor.
- 6. Použitie podľa nároku 5, kde žena je pozitívna na estrogénový receptor.
- 7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde progresia alebo recidíva pri endokrinnej terapii zahŕňala terapiu tamoxifénom alebo inhibítorom aromatázy.
- 8. Použitie podľa nároku 7, kde inhibítor aromatázy je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí anastrozol, letrozol alebo exemestán.
- 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pri ktorom sa zvýši čas do progresie v porovnaní s fulvestrantom v dávke 250 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0912999.0A GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Method-803 |
| PCT/GB2010/051228 WO2011012885A1 (en) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK500052012A3 true SK500052012A3 (sk) | 2012-04-03 |
Family
ID=41066853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK50005-2012A SK500052012A3 (sk) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | Fulvestrant in dosage of 500 mg for treatment of advanced breast cancer |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120214778A1 (sk) |
| EP (1) | EP2459199A1 (sk) |
| JP (1) | JP2013500324A (sk) |
| KR (1) | KR20120042843A (sk) |
| AT (1) | AT510868A2 (sk) |
| AU (1) | AU2010277373A1 (sk) |
| BG (1) | BG111123A (sk) |
| BR (1) | BR112012001837A2 (sk) |
| CA (1) | CA2768286A1 (sk) |
| CL (1) | CL2012000226A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ201235A3 (sk) |
| DE (1) | DE112010003084T5 (sk) |
| DK (1) | DK201270089A (sk) |
| EA (1) | EA201200190A1 (sk) |
| EC (1) | ECSP12011629A (sk) |
| EE (1) | EE201200003A (sk) |
| ES (1) | ES2393323A1 (sk) |
| FI (1) | FI20125207L (sk) |
| GB (2) | GB0912999D0 (sk) |
| HR (1) | HRP20120084A2 (sk) |
| HU (1) | HUP1200203A3 (sk) |
| IL (1) | IL217527A0 (sk) |
| IS (1) | IS8994A (sk) |
| LT (1) | LT5953B (sk) |
| MX (1) | MX2012001282A (sk) |
| NO (1) | NO20120147A1 (sk) |
| PE (1) | PE20121177A1 (sk) |
| PL (1) | PL399129A1 (sk) |
| RO (1) | RO128705A2 (sk) |
| RS (1) | RS20120022A1 (sk) |
| SE (1) | SE1250155A1 (sk) |
| SG (1) | SG177586A1 (sk) |
| SK (1) | SK500052012A3 (sk) |
| TR (1) | TR201200950T1 (sk) |
| WO (1) | WO2011012885A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA201201406B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| CN106456776A (zh) * | 2014-05-21 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用PI3K抑制剂Pictilisib治疗PR阳性腔性A乳腺癌的方法 |
| US20190147986A1 (en) * | 2016-05-17 | 2019-05-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods for assessing neoadjuvant therapies |
| US11642356B2 (en) | 2016-10-21 | 2023-05-09 | Crescita Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions |
| WO2018106444A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
| KR102267378B1 (ko) * | 2019-09-10 | 2021-06-21 | 가천대학교 산학협력단 | C12, c16 또는 c18-세라마이드를 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2009
- 2009-07-27 GB GBGB0912999.0A patent/GB0912999D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-26 US US13/387,584 patent/US20120214778A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 HU HU1200203A patent/HUP1200203A3/hu unknown
- 2010-07-26 EP EP10752117A patent/EP2459199A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 DE DE112010003084T patent/DE112010003084T5/de not_active Withdrawn
- 2010-07-26 PL PL399129A patent/PL399129A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 EE EEP201200003A patent/EE201200003A/xx unknown
- 2010-07-26 SE SE1250155A patent/SE1250155A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 GB GB1201486.6A patent/GB2484050A/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 RS RS20120022A patent/RS20120022A1/en unknown
- 2010-07-26 AT ATA9259/2010A patent/AT510868A2/de not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 MX MX2012001282A patent/MX2012001282A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 PE PE2012000120A patent/PE20121177A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 TR TR2012/00950T patent/TR201200950T1/xx unknown
- 2010-07-26 EA EA201200190A patent/EA201200190A1/ru unknown
- 2010-07-26 WO PCT/GB2010/051228 patent/WO2011012885A1/en active Application Filing
- 2010-07-26 ES ES201290002A patent/ES2393323A1/es active Pending
- 2010-07-26 AU AU2010277373A patent/AU2010277373A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 CA CA2768286A patent/CA2768286A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 BR BR112012001837A patent/BR112012001837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-26 KR KR1020127001388A patent/KR20120042843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 SG SG2012001632A patent/SG177586A1/en unknown
- 2010-07-26 SK SK50005-2012A patent/SK500052012A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 CZ CZ20120035A patent/CZ201235A3/cs unknown
- 2010-07-26 RO ROA201200064A patent/RO128705A2/ro unknown
- 2010-07-26 JP JP2012522250A patent/JP2013500324A/ja active Pending
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217527A patent/IL217527A0/en unknown
- 2012-01-18 BG BG10111123A patent/BG111123A/bg unknown
- 2012-01-24 HR HR20120084A patent/HRP20120084A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2012-01-24 LT LT2012006A patent/LT5953B/lt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-26 CL CL2012000226A patent/CL2012000226A1/es unknown
- 2012-01-27 EC EC2012011629A patent/ECSP12011629A/es unknown
- 2012-02-14 NO NO20120147A patent/NO20120147A1/no not_active Application Discontinuation
- 2012-02-23 FI FI20125207A patent/FI20125207L/fi not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 IS IS8994A patent/IS8994A/is unknown
- 2012-02-24 ZA ZA2012/01406A patent/ZA201201406B/en unknown
- 2012-02-24 DK DKPA201270089A patent/DK201270089A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Archer et al. | Bazedoxifene/conjugated estrogens (BZA/CE): incidence of uterine bleeding in postmenopausal women | |
| RU2737496C2 (ru) | Способы лечения рака | |
| Gershanovich et al. | A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer | |
| SK500052012A3 (sk) | Fulvestrant in dosage of 500 mg for treatment of advanced breast cancer | |
| Hamilton et al. | A phase I dose escalation and expansion trial of the next-generation oral SERD camizestrant in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: SERENA-1 monotherapy results | |
| US20110183949A1 (en) | Use of Fulvestrant in the Treatment of Resistant Breast Cancer | |
| Downton et al. | Oral selective estrogen receptor degraders (SERDs) in breast cancer: advances, challenges, and current status | |
| EP3609497B1 (en) | Niraparib, abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer | |
| G Vogel | Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer chemoprevention | |
| AU2001244372A1 (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| AU2012100098A4 (en) | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer | |
| KR20160101027A (ko) | 제약 조합물 | |
| Yang et al. | HS-10296–a novel third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor: results of the first-in-human phase 1 trial in patients with previously treated EGFR mutant advanced non-small-cell lung cancer | |
| Pistoia et al. | Migraine and use of combined hormonal contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |