AT510868A2

AT510868A2 - Fulvestrant in einer Dosierung von 500 mg für die Behandlung fortgeschrittenen Brustkrebses

Info

Publication number: AT510868A2
Application number: ATA9259/2010A
Authority: AT
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2009-07-27
Filing date: 2010-07-26
Publication date: 2012-07-15
Also published as: TR201200950T1; PL399129A1; SK500052012A3; JP2013500324A; GB0912999D0; ECSP12011629A; LT2012006A; PE20121177A1; WO2011012885A9; AU2010277373A1; WO2011012885A1; HUP1200203A3; EA201200190A1; GB201201486D0; SG177586A1; CL2012000226A1; EP2459199A1; MX2012001282A; DE112010003084T5; EE201200003A

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Fulvestrant mit einer Dosierung von 500mg für eine Verwendung bei der Behandlung einer postmenopausalen Frau mit einem fortgeschrittenen Brustkrebs, der bei einer endokrinen Therapie eine Progression aufweist oder wieder auftritt.

Description

Fulvestrant in einer Dosierung von 500 mg für die Behandlung fortgeschrittenen Brustkrebses

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Fulvestrant mit einer Dosierung von 500 mg, das für eine Benutzung bei der Behandlung einer postmenopausalen Frau bestimmt ist, die einen Brustkrebs fortgeschrittenen Stadium aufweist und welcher Krebs bei einer endokrinen Therapie eine Progression aufweist oder erneut auftritt.

Der Brustkrebs ist einer der Krebssorten, die die am breitesten verbreitete Böseartigkeit bei Frauen aufweist, welcher eine Häufigkeit von 18% der Krebserkrankungen bei Frauen weltweit ausmacht (Mcpherson et al 2000) und welcher Krebs der am meisten verbreiteten Grund für den Krebstod ist. Das Auftreten dieses Brustkrebses variiert bei den Bevölkerungen von denen ungefähr die Hälfte aller Fälle in Nord - Amerika und West - Europa auftreten. Es ist während einer langen Zeit anerkannt worden, dass die meisten Brustkrebse von Hormonen abhängen und dass eine hormonale Behandlung das Fortschreiten dieser Erkrankung beeinflussen kann (Beatson 1896). Der wichtigste Faktor, der die Reaktion auf eine hormonale Behandlung bestimmt, ist der Östrogenrezeptor (oestrogen receptor (ER)) in dem Zielgewebe (Fisher et al 2001).

Das Antiöstrogen (antioestrogen (AO)) Tamoxifen ist das am meisten verbreitete Antiöstrogen, das während der endokrinen Therapie für die Behandlung des Brustkrebses sowohl bei premenopausalen als auch bei postmenopausalen Frauen verwendet wird. Es kann jedoch trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit des genannten Antiöstrogens eine neue oder erworbene Resistenz während der Behandlung auftreten. Bei einigen Patienten kann das Fortschreiten der Krankheit während der Therapie auf Grund des Wachstums des Tumors durch Tamoxifen stimuliert werden, was auf die teilweise agonistische Aktivität von Tamoxifen auf den Östrogenrezeptor zurückzuführen ist (Wiebe et al 1993).

Die Suche nach einem reinen Antiöstrogen, das von der agonistischen Aktivität von Tamoxifen frei ist, führte zur Entdeckung und der klinischen Entwicklung von ICI 182, 780 (was auch als Fulvestrant oder FASLODEX TM bekannt ist). Ein Fulvestrant ist ein ER-Antagonist ohne die bekannten agonistischen Eigenschaften, die die Niveaus von ER in der Zelle auf eine Weise nach unten regulieren, die von der Dosis abhängt (Howelle et al 2000), Robertson et al 2001, Wakeling et al 1991). Fulvestrant wird gut toleriert und weist eine nachgewiesene Wirksamkeit bei Frauen auf, deren Brustkrebs nach einer endokrinen Therapie eine Progression aufgewiesen hat (Howel et al 2002, Osbome et al 2002, Chia et al 2008).

Frauen, bei denen ein früher Brustkrebs diagnostiziert worden ist, werden im Allgemeinen mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor behandelt, wenn die endokrine 2 • · « · ·

Therapie angebracht ist. Es besteht jedoch ein Bedarf nach alternativen Therapien, wenn der Krebs wieder auftritt oder eine Progression aufweist. Fulvestrant (FASLODEX ™) ist gegenwärtig mit einer Dosis von 250 mg als eine alternative endokrine Therapie zugelassen. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass eine Steigerung der Dosis von Fulvestrant auf 500 mg für Patienten vorteilhafter ist als die Dosis von 250 mg.

Ein Kennzeichen der vorliegenden Erfindung stellt einen Fulvestrant für eine Dosierung von 500 mg für eine Benutzung bei der Behandlung von einer postmenopausalen Frau zur Verfügung, die einen fortgeschrittenen Brustkrebs aufweist, der bei der endokrinen Therapie wieder auftritt oder eine Progression aufweist. Auf bevorzugte Weise wird Fulvestrant monatlich verabreicht. Auf bevorzugte Weise wird eine zusätzliche Dosis von 500 mg während des ersten Monats der Behandlung verabreicht. Auf bevorzugte Weise wird die zusätzliche Dosis ungefähr am 14. Tag verabreicht. Bevorzugterweise ist die Frau östrogenrezeptorpositiv oder progesteronrezeptorpositiv; auf mehr bevorzugte Weise Östrogenrezeptorpositiv. Auf bevorzugte Weise umfasst die Therapie, wenn der Krebs wieder auftritt oder eine Progression aufweist, bei der endokrinen Therapie, eine Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor. Bevorzugterweise wird der Aromataseinhibitor aus Anastrozol, Letrozol oder Exemestan; noch bevorzugter aus Anastrozol oder Letrozol ausgewählt. Auf bevorzugte Weise verlängert die Verwendung von Fulvestran bei einer Dosierung von 500 mg die Dauer der Progression verglichen mit Fulvestran bei einer Dosierung von 250 mg; auf bevorzugte Weise werden die Dosen monatlich, mit einer zusätzlichen Dosis von 500 mg im ersten Monat verabreicht. Tamoxifen, Anastrozol, Letrozol und Exemestan sind alles im Handel erhältliche Medikamente, die über eine staatliche Zulassung für die Verabreichung an Frauen mit Brustkrebs verfügen.

Ein anderes Kennzeichen der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung von Fulvestran mit einer Dosierung von 500 mg für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer postmenopausalen Frau zur Verfügung, die einen fortgeschrittenen Brustkrebs aufweist, der bei der endokrinen Therapie wieder auftritt oder eine Progression aufweist. Das Kennzeichen kann mit jeden beliebigen der bevorzugten Kennzeichen, die im vorliegenden Text beschrieben sind, kombiniert werden.

Ein anderes Kennzeichen der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung einer postmenopausalen Frau, die einen fortgeschrittenen Brustkrebs aufweist, der bei der endokrinen Therapie wieder auftritt oder eine Progression aufweist, mit Fulvestran in einer Dosierung von 500 mg. Das Kennzeichen kann mit jedem beliebigen der bevorzugten Kennzeichen, die in dem vorliegenden Text beschrieben sind, kombiniert werden.

Die vorliegende Erfindung wird mit Hilfe des folgenden nicht begrenzenden Beispiels beispielhaft dargestellt in welchem Beispiel die Figur 1 ein Kaplan-Meier-Plot zeigt, bei dem das zeitmäßige Fortschreiten bei der Verabreichung von Fulvetran mit 250 mg und 500 mg verglichen wird. Die X - Achse zeigt die Monate und die Y - Achse zeigt die Eigenschaften der Patienten, bei denen keine Progression aLiftritt. Skalenstriche geben kritisch geprüfte Beobachtungen an,

LISTE DER ABKÜRZUNGEN UND DEFINITIONEN VON AUSDRÜCKEN

Abkürzung oder spezieller Ausdruck Erklärung AE Adverse event = unerwünschtes Ereignis AI Aromatase inhibitor = Aromatasehemmer ALT Alanine aminotransferase = Alaninaminotransferase AO Antioestrogen = Antiestrogen AST Aspartate aminotransferase = Aspartataminotransferase BOR Best objective/overall response = beste objektive Raktion = Gesamtreaktion CBR Clinical benefit rate = klinischer Nutzen CI Confidence interval = Vertrauensintervall CR Complete response = Komplette Reaktion CRA Clinical research associate = Wissenschaftlicher Mitarbeiter in der klinischen Forschung CRF Case report form = Patientenerhebungsbogen CSP Clinical Study Protocol = klinisches Studienprotoll CSR Clinical Study Report = klinischer Studienbericht CT Computed tomography = Computertomographie

Abkürzung oder spezieller Ausdruck Erklärung CTCAE Common terminology criteria for adverse events = Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse DAE Premature discontinuation of treatment with investigational product due to an adverse event (adverse events). = Vorzeitige Unterbrechung der Behandlung mit einem Prüfpräparat auf Grund eines unerwünschten Ereignisses (unerwünschte Ereignisse) DCO Data cut-off= Datenabgrenzung DoCB Duration of clinical benefit = Dauer des klinischen Nutzens DoR Duration of response = Dauer der Reaktion ECG Electrocardiogram = Elektrokardiogramm EDoCB Expected duration of clinical benefit = zu erwartende Dauer des klinischen Nutzens EDoR Expected duration of response = zu erwartende Dauer der Reaktion Endpoint Ein Zustand des Patienten, der den “Endpunkt" der Teilnahme eines Patienten an einer klinischen Studie darstellt und der als Endergebnis verwendet wird. ER Oestrogen receptor = Estrogenrezeptor EU European Union = Europäische Gemeinschaft FACT-B Functional Assessment of Cancer Therapy - breast cancer (Funktionale Bewertung der Krebstherapie - Brustkrebs) FSH Follicle stimulating hormone = follikelstimulierendes Hormon GCP Good clinical practice = gute klinische Praxis HER Human epidermal growth factor receptor = humaner Epidermiswachstumsfaktorrezeptor HRQoL Health-related quality of life = gesundheitsbezogene Lebensqualität

Abkürzung oder spezieller Ausdruck Erklärung ICH International Conference on Harmonisation = Internationale Konferenz für Harmonisierung IDMC Independent Data Monitoring Committee = Unabhängige Kommission für Datenüberwachung IEC Independent Ethics Committee = Unabhängige Kommission für Ethik im Intramuskulär INR International normalised ratio = international normalisiertes Verhältnis IRB Institutional Review Board = Ethikkommission International Ein Versuchsleiter hat die Verantwortlichkeit für die Koordinierung der Co-ordinating investigator Versuchsleiter für alle Versuchsorte, die an einer multinationalen Multizentrenstudie teilnehmen, abgetreten. LD Longest diameter = grösster Durchmesser LHRH Luteinising hormone releasing hormone = Luteinisierendes, ein Hormon freigebendes Hormon MedDRA Medical dictionary for regulatory activities = Medizinisches Nachschlagewerk für Genehmigungsaktivitäten MRI Magnetic resonance imaging = magnetische Kernresonanztomographie NCCN National Comprehensive Cancer Network = Nationales Übergreifendes Krebsnetzwerk (der USA) OAE Other significant adverse event (ie, significant AEs, other than SAEs and DAEs, which are of particular clinical importance in this development program). = anderes signifikantes unerwünschtes Ereignis (das heisst AEs, anders als SAEs und DAEs, die in diesem Entwicklungsprogramm von besonderer klinischer Wichtigkeit sind) OR Objective response = objektive Reaktion ORR Objective response rate = objektive Reaktionsrate 6 i · • I· * » · | f · · II I • · · « ·

Abkürzung oder Erklärung spezieller

Ausdruck OS Overall survival = Gesamtüberlebensdauer

Outcome variable

Patient identifier Nur eine Variable wird verwendet, um jeden Patienten in der

Berichtsdatenbank zu identifizieren. Diese Identifizierung ist eine Verkettung zwischen der Studiennummer und dem Registriercode (zum Beispiel D1234C00001/E0010001). In einem individuellen Studienbericht kann der Registriercode alleine ( zum Beispiel E0010001) verwendet werden, um einzelne Patienten im Text in CSR einschließlich Tabellen und Auflistungen zu referenzieren. Unter Bezugnahme auf die einzelnen Krankengeschichten der Patienten und die Dokumente mit einem höheren Niveau sollte die einzige vollständige Identifizierung des Patienten verwendet werden.

PD

PgR PPS PR Principal investigator

PRO PT RECIST SAE SAP SD

Progressive disease = Krankheit mit einer Progression

Progesterone receptor = Progresteronrezeptor Per Protocol Set = Per-Protocol - Satz Partial response = Teilweise Reaktion

Eine Person, die für die Ausführung der klinischen Studie an einem Untersuchungsstudienort verantwortlich ist. Jeder Untersuchungsstudienort hat einen Hauptverantwortlichen.

Patient reported outcomes = Ergebnisse für den Patienten

Preferred term = bevorzugter Begriff

Response evaluation criteria in solid tumours = Kriterien für die Auswertung der Reaktion bei festen Tumoren

Serious adverse event = Ernstes unerwünschtes Ereignis

Statistical Analysis Plan - Statistischer Analyseplan

Stable disease = Stabile Erkrankung

Abkürzung oder spezieller Ausdruck Erklärung sd Standard deviation = Standardabweichung SE Standard error = Standardfehler soc System organ dass = Organklassensystem TOI Trial outcome index = Versuchsergebnisindex TTP Time to progression. The definition of TTP used in this clinical study is also commonly termed progression free survival (PFS) = Die Zeit, die bis zur Progression abläuft. Diese in dieser klinischen Studie verwundete Definition von TTP wird auch allgemein als progressionsfreie Λ Uberlebenszeit bezeichnet. TTR Time to response = Zeit bis zur Reaktion ULRR Upper limit reference ränge = Oberer Grenzreferenzbereich US United States of America = USA Variable Ein Kennzeichen oder eine Eigenschaft für ein Patienten, die sich zum Beispiel von Zeit zu Zeit oder unter den Patienten ändern können. WHO World Health Organisation = Weltgesundheitsorganisation

Beispiel l

Eine randomisierte Doppelblind-Parallelgruppen-Multizentren-Phase-III-Studie bei der die Wirksamkeit und die Toleranz von Fulvestrant (FASLODEX TM) 500 mg mit Fulvestrant (FASLODEX ™) 250 mg bei einer postmenopausalen Frau mit einem östrogenrezeptorpositiven fortgeschrittenen Brustkrebs, der nach der vorstehenden endokrinen Therapie eine Progression aufweist oder erneut auftritt, untersucht wird.

Diese Studie behandelt die Beziehung zwischen der Dosis von Fulvestrant und dessen Wirksamkeit. Bei der genannten Studie wird die gegenwärtig zugelassene Dosis und der Dosierungsplan von Fulvestran (200 mg) alle 28 Tage mit einem Verabreichungsplan mit einem • · 8 höheren Dosis (500 mg alle 28 Tage + eine zusätzliche Dosis von 500 mg am Tage 14 nur des ersten Monats). Die Studie wird als CONFIRM bezeichnet.

Studienzentren 128 Zentren in 17 Ländern (Belgien, Brazilien, Chile, Kolumbien, tschechische Republik, Hungam, Indien, Italien, Malta, Mexiko, Polen, Russland, Slovakei, Spanien, USA, Ukraine und Venezuela). Die USA, Mexiko, Italien, Brazilien, Spanien, Chile, Kolumbien und Venezuela haben auch an den Bewertungen der mit der Gesundheit in Beziehung stehenden Lebensqualität (HRQoL) teilgenommen.

Ziele

Das Hauptziel der Studie war es, die Wirksamkeit der Behandlung mit Fulvestran 500 mg mit einer Behandlung mit 250 Fulvestran zu vergleichen, was die Zeit der Progression angeht (terms of time in Progression (TTP)). Die sekundären Ziele der Studie waren die Folgenden:

Es soll die objektive Reaktionsrate (objective response rate (ORR)) von Patienten, die mit 500 mg Fulvestran behandelt worden sind mit der objektiven Reaktionsrate von Patienten verglichen werden, die mit 250 mg Fulvestran behandelt worden sind, verglichen werden.

Es soll der klinische Nutzen (clinical benefit rate = CBR) für Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt worden sind mit den klinischen Nutzen für Patienten verglichen werden, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt worden sind.

Es soll die Dauer der Reaktion (Duration of response = DoR) von Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt worden sind mit der Dauer der Reaktion von Patienten, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt worden sind, verglichen werden.

Es soll die Dauer des klinischen Nutzens (duration of clinical benefit -DoCB) bei Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt worden sind mit der Dauer des klinischen Nutzens bei Patienten, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt worden sind, verglichen werden.

Es soll die gesamte Überlebensdauer (overall survival = OS) bei Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt worden sind mit der gesamten Überlebensdauer von Patienten, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt worden sind verglichen werden.

Es soll die Toleranz der Behandlung mit Fulvestrant 500 mg verglichen mit der Behandlung mit fulvestrant 250 mg festgestellt werden.

Es soll die mit der Gesundheit in Beziehung stehende Lebensqualität (the health-related quality of life = HRQoL) bei Patienten, die mit Fulvestrant 500mg behandelt worden sind verglichen mit der Behandlung mit Fulvestrant 250 mg der Untergruppe von Patienten festgestellt werden. 9 φ · · · * · • * * · • * · • · · • *· **

Konzeption der Studie

Es war eine randomisierte, doppelt-blinde aus parallelen Gruppen und vielen Zentren bestehende Phase III-Studie, die dazu bestimmt war, 2 Niveaus von Dosen von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen die einen fortgeschrittenen Brustkrebs mit einem positiven Öestrogen - Rezeptor (oestrogen receptor positive = ER+ve) aufwiesen, au vergleichen, welcher Brustkrebs während einer endokrinen Therapie mit einem Adjuvanten wieder aufgetreten worden ist oder wobei der genannte Krebs während der ersten endokrinen Therapie eine Progression aufwies. Patientenziel, Population und Größe der Probe

Eine Gesamtmenge von 720 postmenopausal Frauen bei denen eine histologische / zytologische Bestätigung des ER+ve - Brustkrebses vorlag und der nach einer vorhergehenden endokrinen Therapie eine Progression aufwies oder erneut auftrat wurden gesucht; es wurde eine Gesamtheit von 736 postmenopausalen Frauen randomisiert.

Die Berechnung der Größe der Probe war basiert auf der ersten Variablen TTP und angenommenen exponentiellen Progressionszeiten, Die Größe der Probe wurde von der Anzahl der geforderten Ereignisse bestimmt. Um ein Zufalls Verhältnis von < 0,8 (oder >1,25) für Fulvestrant 500 mg verglichen mit Fulvestrant 250 mg, bei einem doppelseitigen Signifikanzniveau von 5% , mit 80 % Leistung zu detektieren, wurden ungefähr 632 Ereignisse in der Studie gefordert (d.h., dass ungefähr 632 Patienten einen Fortschritt der Krankheit aufwiesen oder gestorben waren).

Untersuchungs-Produkt und Vergleichsmittel; Dosierung, Art der Verabreichung und Losnummern

Fulvestrant 500 mg wurde mit Hilfe von zwei 5 ml intramuskulären (im) Injektionen verabreicht, eine in jede Gesäßbacke an den Tagen 0, 14, 28 und alle 28 (±3) Tage danach. Fulvestrant 250 mg wurde mit Hilfe von zwei 5 ml intramuskulären (im) Injektionen (1 Injektion mit Fulvestrant plus 1 Placeboinjection) verabreicht, eine in jede Gesäßbacke an den Tagen 0, 14 (nur 2 Placebo Injektionen), 28 und alle 28 (±3) Ί age danach.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt bis ein Fortschreiten der Progression auftrat, es sei denn, dass irgendeines der Kriterien zum Abbruch der Behandlung erreicht worden war. Kriterien für die Auswertung - Wirksamkeit und Pharmakokinetik (die Hauptvariablen) Wirksamkeit

Die hauptsächliche Variable war TTP; sekundäre Variablen waren ORR, CBR, DoR,

DoCB und OS. 10 10 « « • ·

Von Patienten mitgeteilte Ergebnisse

Das hauptsächliche von Patienten mitgeteilte Ergebnis für HRQoL war der Versuchsergebnisindex (Trial Outcome Index =TOI), der von dem Fragebogen für die funktionale Behandlung des Krebstherapie-Rrustkreb (functional Assessment of Cancer Therapy - Breast Cancer (FACT-B)) abgeleitet worden war.

Kriterien für die Auswertung - Sicherheit (Hauptvariablen )

Ergebnisvariablen für die Sicherheit waren die Häufigkeit und die Ernsthaftigkeit der unerwünschten Ereignisse (adverse events =AEs), einschliesschlich der vorher spezifizierten AEs von Interesse,

Statistische Verfahren Für den ersten Endpunkt TTP war die erste Analyse ein nicht adjustierter Log-Rank-Test und die zweite Analyse war ein proportionelles Zufallsmodel nach Cox, das für die Behandlung und andere vordefinierte Kovariate adjustiert worden war. Für OS wurde der nicht adjustierte Log-Rank-Test ausgeführt. Für ORR und CBR wurde nur ein logistisches Regressionsmodell eingeführt, das nur über einen Behandlungsfaktor verfügte. Es wurden DoR und DoCB bei diesen Patienten analysiert, die jeweils ein OR und ein CB analysiert. Für die Endpunkte von HRQoL wurde ein längliches Modell mit Behandlung und anderen Kovariate verwendet.

Die Hypothesen für TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, das Ergebnis FACT-B und das Ergebnis TOI waren:

Hq: Fulvestrant 500 mg unterscheidet sich nicht von Fulvestrant 250 mg, versus Hi: Fulvestrant 500 mg unterscheidet sich von Fulvestrant 250 mg Für die Wirksamkeit und die Endpunkte von HRQoL wurden Zusammenfassungen und Analyse entsprechend der zufallsgesteuerten (randomisierten) Behandlung, d.h. Verwendung des Satzes für eine volle Analyse ausgeführt. Für die Sicherheitsendpunkte wurden Zusammenfassungen und Analysen entsprechend der gegenwärtig empfangenen Behandlung ausgeführt, wobei der Satz für die Sichercheitsanalyse verwendet wurde. Der erste Endpunkt wurde auch in dem Per-Protocol-Satz (per-protocol set = PPS).

Patientenzusammensetzung

Es war geplant, insgesamt 720 Patienten zu finden ; 736 wurden randomisiert. Das Diagram S1 zeigt die Anzahl von Patienten, die für jede der zwei Behandlungsgruppen randomisiert wurde und zeigt ebenfalls die Anzahl in jeder der analysierten Bevölkerungen. Zusätzlich dazu wurde HRQoL bei 145 der Patienten in dem Vollanalysensatz (72 Patienten in der Gruppe mit Fulvestrant 500 mg und 73 Patienten in der Gruppe von Fulvestrant 250 mg) analysiert. Die Bevölkerung der Patienten stimmt mit der Bevölkerung, die gefunden werden sollte, überein. Bei der Gruppe mit Fulvestrant 500 mg wurden 41 Patienten während der Studie bei einer Abgrenzung der Daten behandelt (data cut off =DCO) verglichen mit den 31 Patienten in der Gruppe mit Fulvestrant 250 mg. 1.1 Auswahl der für die Studie bestimmten Gruppe

Bevor sie für die Studie zugelassen wurden, wurden die Patienten bestimmt, die garantieren sollten, dass sie Kriterien der Eignung erfüllten. Das Personal, das zur Untersuchung bestimmt war, musste eine Aufzeichnung der Patienten behalten, die für die Registrierung benutzt werden sollte, die jedoch nie randomisiert worden sind (Patienten-Auswahlprotokoll). Diese Information ist erforderlich, um sicherzustellen, dass die Gruppe der Patienten ohne Verzerrung ausgewählt werden kann. Es war erforderlich, dass das Patienten-Auswahlprotokoll in der Datei, die die Studie des Personals, das die Untersuchung ausführen sollte, enthielt, zu jedem Zentrum zu schicken war. 1.1.1 Einschlusskriterien für Patienten

Um an der Studie teilzunehmen, mussten die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen: 1. Es muss eine schriftliche Zustimmungserklärung zur Verfügung gestellt werden. 2. Es muss eine histologische / zytologische Bestätigung von Brustkrebs vorliegen. 3. Es muss ein dokumentierter ER+ve - Zustand eines primären oder metastatischen Tumorgewebes entsprechend den lokalen Laborparametem vorliegen. 4. Erfordernis der endokrinen Therapie: - Rückfall während oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Ende der endokrinen Therapie mit einem Adjuvaten (Tamoxifen, Toremifen oder Als wie zum Beispiel Anastrozol, Letrozol und Exemestan), oder - Eine Progession bei einer endokrinen Therapie (Tamoxifen, Toremifen oder Als wie zum Beispiel Anastrozol, Letrozol und Exemestan), vorausgesetzt, dass diese endokrine Behandlung mindestens 12 Monate nach der Beendigung der endokrinen Behandlung mit einem Adjuvanten , oder - Progression bei einer endokrinen Therapie (Tamoxifen, Toremifen oder Als wie zum Beispiel Anastrozol, Letrozol und Exemestan) welche als erste Behandlung an Patienten mit einem de novo fortgeschrittenen Brustkrebs1 verabreicht wurden. 1

Fortgeschrittener Brustkrebs: Metastasische Erkrankung oder örtlich fortgeschrittene Erkrankung, die keiner Behandlung mit heilender Wirkung zugänglich ist. 12 5. Erfüllen von einem der folgenden Kriterien: - Patienten mit einer messbaren Erkrankung entsprechend den RECIST -Kriterien. Das ist definiert als mindestens eine Läsion, die genau mit mindestens einer Abmessung (längster aufgezeichneter Durchmesser) als > 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als > 10 mm mit Hilfe einer Spiral — Computertomographie - Abtastung gemessen werden kann . - Patienten mit lytischen oder gemischten Läsionen der Knochen (lytisch und sklerotisch), bei der Abwesenheit einer ausmessbaren Erkrankung, wie es durch RECIST definiert worden ist. 6. Postmenopausale Frau, die als Frau definiert ist, die eines der folgenden Kriterien erfüllt: - Alter > 60 Jahre.

Alter > 45 Jahre mit einer fehlenden Regelblutung > 12 Monate mit einem intakten Uterus. - Die Eierstöcke sind entfernt worden. - Es liegen Niveaus des follikelstimulierenden Hormons (Follicle stimulating hormone = FSH) und von Oestradiol im postmenopausalen Bereich vor (es werden Werte des örtlichen Labors verwendet). - Bei Patienten, die vorher mit einem Analog eines Hormons behandelt worden sind, das ein luteinisierendes Hormon freisetzt (luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analogue), musste das letzte Depot mehr als vier Monate vor der Randomisierung verabreicht worden sein, die Menses hat noch nicht wieder begonnen, und die Niveaus von FSH und Oestradiol mussten sich in dem postmenopausalen Bereich befunden haben (es wurden Bereiche der örtlichen Laboreinrichtungen verwendet). 7. WHO - Leistungsstatus 0,1 oder 2.

Grundprinzip der Kriterien für die Einbeziehung 1. Dieses Kriterium wurde als Teil der ethischen Durchführung der Studie eingeführt, was GCP entspricht. 2. Dieses Kriterium wurde eingeführt, um den Brustkrebs auf objektive Weise bestätigen zu können. • ft • · 13 ψ » · · · · · · « « Ψ «-*♦ • * · · # ♦ • · «· ** 3. Dieses Kriterium wurde mit dem Ziel eingeführt, um eine Patientengruppe auszuwählen, von der zu erwarten ist, dass sie auf Fulvestrant auf der Basis von dessen Wirkungsmechanismus reagiert. 4. Dieses Kriterium wurde mit dem Ziel eingefuhrt, um die Krankengeschichte der Hormontherapie für den Brustkrebs in dieser Studie klarzustellen. 5. Dieses Kriterium wurde mit dem Ziel eingeführt, um das Führen der Wirksamkeitsbestimmungen nach der modifizierten RECIST zu ermöglichen. 6. Dieses Kriterium wurde mit dem Ziel eingeführt, da die Wirkung von Fulvestrant bei pre-menopausalen Patienten, die Brustkrebs aufweisen, nicht vollständig bestimmt worden ist. 7. Dieses Kriterium wurde mit dem Ziel eingeführt, um die Wirksamkeitsbestimmungen korrekt ausfuhren zu können und um die Sicherheit der Patienten zu garantieren. 1.1.2. Ausschlusskriterien

Jeder der folgenden Punkte wurde als ein Kriterium für den Ausschluss aus der Studie betrachtet: 1. Die Anwesenheit einer das Leben gefährdenden metastatischen viskeralen

Erkrankung, die als eine extensive hepatitische Verwicklung definiert ist, oder jeder beliebige

Grad der Verwicklung des Gehirns oder einer Verwicklung (in der Vergangenheit oder in der

Gegenwart) der weichen Gehirnrinde, oder eine symptomatische Ausbreitung in den

Lymphgefässen der Lunge. Patienten mit diskreten Metastasen im Parenchym der Lunge konnten ausgewählt werden, vorausgesetzt, dass ihre Atemfunktion nicht auf Grund der

Erkrankung in Gefahr gebracht wurde. * 2. Mehr als ein Plan für die Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung. 3. Mehr als ein Plan1 2 für die endokrine Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung. 4. Extensive Strahlentherapie in den letzten 4 Wochen (> 30 % des Knochenmarks oder des ganzen Beckens oder des Rückgrats) oder eine cytotoxische Behandlung in den letzten vier Wochen vor der Bewertung durch das untersuchende Laboratorium, oder Strontium-90 (oder andere Pharmazeutika) in den letzten 3 Monaten. 1

Patienten, die vorher entsprechend einem Plan fiir die Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind, wurden solange zugelassen, wie ihre letzte Behandlung ein AO oder AI war. 2 ' Entfernung der Eierstöcke, Ablation der Eierstöcke, oder eine LHRH - Analog - Therapie, zählen nicht als endokrine Therapien in diesem Kontext lind machten den Patienten nicht untauglich für diese Studie. 5. Behandlung mit einem nicht zugelassenen oder experimentalen Medikament innerhalb von vier Wochen vor der Randomisierung. 6. Laufende oder vorherige Bösartigkeit in den vorstehenden 3 Jahren (anders als Brustkrebs oder auf adäquate Weise behandelte Karzinome der Basalzellen oder der Epithelzellen der Haut oder sich in in-situ befindliche Karzinome des Gebärmutterhalses). 7. Jeder der folgenden Laborwerte:

- Plättchen <100 x 109/L - Gesamtmenge von Bilirubin >1.5* Obergrenzenreferenzbereich (upper limit reference ränge = ULRR) - ALT oder AST >2.5xULRR wenn es keine nachweisbaren Lebermetastasen gibt oder >5 x ULRR wenn es Lebermetastasen gibt. 8. Krankengeschichte; - Blutungsdiathese (das heisst disseminierte intravasculare Koagulierung, Gerinnungsfaktordefizienz), oder - Lange dauernde Antikoagulationstherapie ( Unterschied gegenüber der Antitrombozytentherapie und der geringen Dosis Warfarin (siehe Abschnitt 3.7 von CSP [Anhang 12.1.1 dieses Berichts ]). 9. Krankengeschichte der Hyperempfindlichkeit gegenüber aktiven und nicht aktiven Exzipienten Fulvestrant und / oder Rizinusöl. 10. Jeder beliebige begleitende Zustand, der es für den Patienten nicht wünschenswert machte, und dem Versuch teilzunehmen oder der die Übereinstimmung mit CSP in Frage stellt, wie zum Beispiel Erkrankung des Herzens oder eine nicht kontrollierte Diabetes Mellitus. Grundprinzip für die Kriterien des Ausschlusses

Die Kriterien des Ausschlusses für konkurrierende Erkrankungen, begleitende Medikamente und Zustände des Patienten wurden mit dem Ziel eingeführt, da sie in dem Sinne betrachtet wurden, dass sie die Sicherheit des Patienten oder die Bestimmung der Wirksamkeit von Fulvestrant bei dem Hormonreceptor - positiven, postmenopausal fortgeschrittenen oder wieder auftretenden Brustkrebs beeinträchtigen. 1.1.3 Restriktionen

Es wurden die folgenden Restriktionen auf die Patienten in diesem Versuch angewendet: 1) Patienten, die Blutspender waren, wurden nicht autorisiert, Blut während der Studie und während 12 Wochen nach der letzten Dosis der randomisierten Behandlung zu spenden. 15 » · * 4 * * · • * 4 « 4 · 2) Patienten, die eine bestätigte Progression der Erkrankung aufwiesen, mussten von ihrer randomisierten Behandlung unterbrochen worden sein. 3) Begleitende Behandlungen, die in dem Abschnitt 3.7 von CSP aufgelistet sind. Grundprinzip für Restriktionen 1. Diese Restriktion wurde mit dem Ziel eingefugt, zu garantieren, dass keine Anämie durch das Spenden von Blut induziert wurde, nachdem es in der Studie erforderlich geworden war, eine zusätzliche Entnahme von Blut auszuführen. 2. Diese Restriktion wurde mit dem Ziel eingefügt, Patienten zu schützen, die keinen klinischen Nutzen aufwiesen oder bei denen der klinische Nutzen durch ihre Studienbehandlung aufgehört hatte und die genannte Restriktion steht im Einklang mit der üblichen klinischen Praxis. 3. Diese Restriktion wurde mit dem Ziel eingefügt, da die gleichzeitigen Behandlungen, die in dem Abschnitt 3.7 von CSP aufgelistet sind, in dem Sinne angesehen werden, dass sie die Sicherheit der Patienten oder die Bestimmung der Wirksamkeit der Medikamente der Studie beeinträchtigen. 1.1.4 Ausschluss von Patienten von der Behandlung oder der Bewertung

Die Patienten konnten von der Behandlung während der Studie und den Bewertungen während der Studie zu jeder Zeit nach dem Ermessen des Personals, das die Untersuchungen ausführte, ausgeschlossen werden. Die Patienten waren ebenfalls frei, zu jeder Zeit ihre Teilnehme an der Studie zu unterbrechen, ohne dass dadurch ein Nachteil für die weitere Behandlung auftrat. Die spezifischen Gründe für den Ausschluss eines Patienten aus dieser Studie und die Prozeduren, die dabei beachtet werden müssen, sind in dem Abschnitt 3.3.5 von CSP aufgelistet. Für Patienten, die ausgeschlossen worden waren, wurde es angemerkt ob sie diese Restriktion wurde mit dem Ziel eingefügt, ob sie bewertet worden sind, nachdem die Verabreichung der Medikamente angehalten worden ist, und ob sie über den Grund bzw. die Gründe für ihr Austreten aus der Studie befragt wurden und ob sie über die Anwesenheit von beliebigen unerwünschten Ereignisses (AEs) befragt worden sind. Falls es möglich war, wurden sie von einer Person, die die Untersuchungen ausführte gesehen und bewertet. AEs wurde während 56 Tage nach der letzten Injektion weiter verfolgt.

Diagramm S1 Analysesätze

Kästchen 1: Randomisiert N-736 Kästchen 2: Evaluierbar für die Antwortgruppe N=240 Kästchen 3: Fulvestrant 500 mg, voll analysierte Gruppe N=362 Kästchen 4: Fulvestrant 250 mg, voll analysierte Gruppe N=374 Kästchen 5: Evaluierbar für die Antwortgruppe N=261 Kästchen 6: Ursache für die Exklusion aus der Evaluierung für die Antwortgruppe: Keine Zielläsion am der Basis=122 Kästchen 7: Ursache für die Exklusion aus der Evaluierung für die Antwortgruppe: Keine Zielläsion am der Basis=l 13 Kästchen 8: Ursache für den Ausschluss aus der Sicherheitsanalyse gruppe: Erhielt keine randomisierte Behandlung=la Kästchen 9: Ursache für den Ausschluss aus der Sicherheitsanalysegruppe: Keine Kästchen 10: Sicherheitsanalysegruppe N=3 61 Kästchen 11: Sicherheitsanalysegruppe N=374 Kästchen 12: Ursache für die Exklusion aus der PP Analysegruppe: Wichtige Abweichung=48a Kästchen 13: Ursache für die Exklusion aus der PP Analysegruppe; Wichtige Abweichung=59 17

Kästchen 14: PP Analysegruppe N=314 Kästchen 15: PP Analysegruppe N=315 a Ein Patient, der aus dem Sicherheitsanalysesatz ausgeschlossen worden war, wurde auch als ein Abweichler klassifiziert und aus diesem Grunde passen diese Werte nicht zusammen.

Zusammenfassung der Demographie und Basiskennzeichen

Ein Gesamtwert von 96,1 % der in die Studie randomisierten Patienten waren Weiße. Das mittlere Alter der Patienten betrug 60,9 Jahre und das mittlere Gewicht der Patienten betrug ungefähr 70 kg.

Die Kennzeichen der Tumore waren über 2 Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die meisten Patienten waren (507 [68,9%]) ER+ve und PgR+ve bei der ersten Diagnose und fast alle Patienten wiesen eine metastasische Erkrankung auf der Basis auf (721 [98 %]). In dieser Studie gab es für 42,5% der Patienten bei der AI Therapie eine Progression oder ein Wiederauftreten des Krebses und für 57,5% der Patienten gab es bei der AOs Therapie eine Progression oder ein Wiederauftreten des Krebses. Die meisten Patienten haben entweder während der vorherigen endokrinen Krebstherapie mit einem Adjuvanten (344 Patienten [46,7 %]) oder während der endokrinen Therapie, die als erste Behandlung für eine de novo fortgeschrittenen Erkrankung (255 Patienten [34,6 %]) eine Progression oder ein Wiederauftreten des Krebses ergab. Ungefähr zwei Drittel der Patienten haben eine Reaktion1 während ihrer letzten endokrinen Therapie gezeigt.

Zusammenfassung der Ergebnisse betreffend die Wirksamkeit

Eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten wird in der Tabelle S1 gezeigt. 1

Definiert als Patienten, bei denen nach > 2 Jahren der Krebs wieder auftrat bei einer endokrinen Therapie mit einem Adjuvanten aufwiesen und/oder Patienten, die einen klinischen Nutzen (CR, PR oder SD > 24 Wochen) von der ersten Therapie fllr die fortgeschrittene Erkrankung zeigten.

Tabelle S1

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für die hauptsächlichen Ergebnisvariablen

Variable Ergebnis Erste Ergebnisvariable j-pp* Zufallsratio=0,80 (95% CI 0,68 - 0,94); p = 0,006 Medianes TTP: Fulvestrant 500 mg =6,5 Monate; Fulvestrant 250 mg =5,5 Monate Prozentsatz der Patienten, die nach 12 Monaten progressionsfrei waren : Fulvestrant 500 mg=34%; Fulvestrant 250 mg = 25% Zweite Ergebnisvariable ORR Vorteils - Ratio=0,94 (95 % CI 0,57 - 1,55); p = 0,795 ORR: Fulvestrant 500 mg=13,8 %; Fulvestrant 250 mg=14,6 % CBR Vorteils - Ratio=l,28 (95% CI 0.95-1,71); p=0,100 CBR: Fulvestrant 500 mg=45,6%; Fulvestrant 250 mg=39,6% DoRb Ratio von EDoR=0,894 (95% CI 0,479-1,667); p=0,724 Medianes DoRc: Fulvestrant 500 mg=19,4 Monate; Fulvestrant 250 mg=16,4 Monate DoCB Ratio von EDoCB=l,357 (95% CI 1,067-1,726); p=0,013 Medianes DoCB: Fulvestrant 500 mg=16,6 Monate; Fulvestrant 250 mg=13,9 Monate OS Zufallsratio=0,84 (95% CI 0,69-1,03); p=0,091 Medianes OS: Fulvestrant 500 mg=25,l Monate; Fulvestrant 250 mg=22,8 Monate Prozentsatz der Patienten, die bei 24 Monaten lebten: Fulvestrant 500 mg=53%; Fulvestrant 250 mg=49% a TTP = Progression-freies Überleben. Bei der Datenabgrenzung wiesen 84% der Patienten eine Progression auf oder starben in Abwesenheit einer Progression, b gemessen von der Randomisierung bis zur Progression, c von der Randomisierung an. TTP : time to progression (Zeit bis zur Progression); ORR : objective response rate (objektive Reaktionsrate); CBR:clinical benefit rate (klinischer Nutzen);

DoR:duration of response (Dauer der Reaktion); DoCB:duration of clinical benefit (Dauer des klinischen Nutzens); OS:overalI survival (Gesamtüberleben); EDoR:cxpected duration of 19 • * response (zu erwartende Dauer der Reaktion); EDoCB:expected duration of clinical benefit (zu erwartende Dauer des klinischen Nutzens).

Fulvestrant 500 mg wurde mit einem auf signifikante Weise längeren TTP assoziiert verglichen mit Fulvestrant 250 mg (Zufallsratio=0,80 [95% CI 0,68-0,94); ρ=-Ό,006) was eine Reduzierung für das Risiko einer Progression von 20% entspricht. Die Untergruppenanalysen zeigten Subgroup analyses zeigten eine übereinstimmende T Wirkung der Behandlung über alle 6 vordefinierten Basislinien - Kovariate , wobei Patienten miteingeschlossen waren, die vorher mit einem Aromatasehemmer (aromatase Inhibitor - AI) oder einem Antiöstrogen (AO) behandelt worden waren.

Die ORR für Fulvestrant 500 mg und Fulvestrant 250 mg war ähnlich (jeweils 13,8% und 14,6%, Vorteils * Ratio-0,94 [95% CT 0,57 bis 1,55]; p-0,795) aber es gab eine Trend für eine Zunahme von CBR bei Patienten, die Fulvestrant 500 mg bekamen verglichen mit den Patienten, die Fulvestrant 250 mg bekamen (45,6% versus. 39,6%, odds ratio=l,28 [95% CI 0,95 bis 1,71]; p^O.100). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Behandlungsgruppen bei der zu erwartendem DoR (EDoR); aber es gab eine statistisch signifikante Verbesserung bei zu erwartendem DoCB (EDoCB) bei Patienten, die randomisiert worden waren um Fulvestrant 500 mg zu empfangen verglichen mit den Patienten, die randomisiert worden waren um Fulvestrant 250 mg zu empfangen (9,83 Monate versus 7,24 Monate, Ratio von EDoCB=l,357 [95% CI 1,067 bis 1,726]; p=0,013).

Es gab einen Trend für das verbesserte Überleben bei Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt worden waren verglichen mit Patienten, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt worden waren (Zufallsratio=0,84 [95% CI 0,69 bis 1,03]; p=0,091); das entspricht eine Reduzierung um 16% des Todesrisikos.

In der Untergruppe von Patienten, bei denen es gemessen wurde, war die Behandlung HRQoL sowohl mit Fulvestrant 500 mg als auch mit Fulvestrant 250 mg gut (mittlere TOI score von ungefähr 60 von 92). Die Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt worden waren hatten eine ähnliche on-treatment HRQoL verglichen mit Patienten, die Fulvestrant 250 mg behandelt worden waren und es gab keine statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen was die Änderung der on treatment HRQoL angeht wie es sowohl bei TOI und FACT-B, obwohl es einen numerischen Vorteil bei TOI zu Gunsten von Fulvestrant 500 mg gab. 20

Wirksamkeitsergehnisse

Erste Variable: Zeit die bis zur Progression vergeht

Das erste Ziel der Studie bestand daraus, TTP zwischen Patienten, die mit Fulvestrant 500 mg behandelt worden sind mit den Patienten zu vergleichen, die mit Fulvestrant 250 mg behandelt worden sind. Der erste Analysesatz war der vollständige Analysesatz. Eine Analyse von TTP in PPS wurde auch durchgeführt als eine zweite Analyse. Die Tabelle S2 zeigt die TTP Daten für Patienten der Gruppen von Fulvestrant 500 mg und Fulvestrant 250 mg in dem vollständigen Analysesatz; die Figur 1 zeigt einen Kaplan-Meier-Plot von diesen Daten,

Bei den DCO 618/736 (84,0%) hat die Anzahl der Patienten in Abwesenheit von Progression zugenommen oder die Patienten sind gestorben (297 [82,0%] bei der Gruppe mit Fulvestrant 500 mg und 321 [85,8%] bei der Gruppe mit Fulvestrant 250 mg). Der nicht adjustierte Log-Rank - Test gibt an, dass TTP für Patienten in der Gruppe von Fulvestrant 500 mg auf signifikante Weise länger war als für die Patienten, die sich in der Gruppe mit Fulvestrant 250 mg befanden (Zufallsratio=0,80 [95% CI 0,68 bis 0,94]; p=0,006). Die mediane TTP betrug 6,5 Monate bei der Gruppe mit Fulvestrant 500 mg und 5,5 Monate bei der Gruppe mit Fulvestrant 250 mg. Der Kaplan-Meier-Plot für TTP in dem vollständigen Analysesatz zeigt eine Separation zwischen den beiden Behandlungsgruppen von ungefähr 3 Monaten, wobei die Gruppe mit Fulvestrant 500 mg begünstigt wurde.

Bedeutung der Angaben:

Unter der Zeit, die bis zur Progression abläuft, wird die Zeit verstanden zwischen der Randomisierung und dem frühesten Zeitpunkt der Progression oder dem frühesten Tod bei jedem Fall.

Eine Zufallsratio <1 gibt an, dass Fulvestrant 500 mg mit einer längeren Zeit bis zur Progression der Erkrankung verbunden ist als bei Fulvestrant 250 mg

Eine Zufallsratio >1 gibt an, dass Fulvestrant 500 mg mit einer längeren Zeit bis zur Progression der Erkrankung verbunden ist als bei Fulvestrant 250 mg Datenquelle : Tabellen 11.2.1.1,11.2.1.2 und 11.2.1.5.

Die erste Analyse von TTP wird durch die proportionnelle Cox - Zufallsregressionsanalyse unterstützt, angepasst an die Behandlung und 6 spezifische Kovariate (Zufallsratio=0,78 [95% CI 0,67 bis 0,92]; p-0,003). 21

Monat 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Fulvestrant 500mg Risiko 362 216 163 113 90 54 37 19 12 7 3 2 0 Fulvestrant 250mg Risiko 374 199 144 85 60 35 25 12 4 3 1 1 0

Tabelle S2 Zusammenfassung der Zeit bis zur Progression: Vollanalysesatz

Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg N=362 N-374 Anzahl mit Progression (%) 297 (82.0) 321 (85.8) Median (Monate) 6.5 5.5 Zeit bis zur Progression (Monate): 25% 2.8 2.7 Quartil Zeit bis zur Progression (Monate): 75% 16.6 11.9 Quartil Prozentsatz progressionsfreie Patienten bei: 6 Monate 51% 45% 12 Monate 34% 25% 18 Monate 23% 14% 24 Monate 16% 11% Zufallsratio (95% CI) 0,80 (0,68-0,94) p-Wert 0.006

Zusammenfassung der Sicherheitsergebnisse

Fulvestrant 500 mg wurde gut toleriert und sein Sicherheitsprofi 1 stimmte mit den bekannten Sicherheitsprofil von Fulvestrant 250 mg überein. Die vor-spezifizierten AEs über die am meisten berichtet wurde und die von Interesse waren, waren Störungen des Magendarmtraktes und Störungen in den Gelenken (jeweils ungefähr 20% und 19% der

Patienten bei jeder der Behandlungsgruppen). Es gab keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beim Auftreten oder dem Typ von AEs, seriösen AEs und AEs, die zum Abbruch führten. Es existierte keine Offenkundigkeit für eine Abhängigkeit von der Dosis für jede AE. Es gab keine klinisch wichtigen Änderungen in der Hämatologie, der klinischen Chemie, vitale Zeichen oder physischen Befunden .

Schlussfolgerungen

Diese Studie zeigt, dass Fulvestrant 500 mg was TTP angeht einen klinisch bedeutungsvollen Nutzen gegenüber Fulvestrant 250 mg, bei der Behandlung von postmenopausalen Frauen mit einem ER+ve fortgeschrittenen Brustkrebs, bei denen eine Progression oder Rückfall bei einer endokrinen Therapie auftrat zur Verfügung gestellt. Weitere Analysen haben gezeigt, dass die TTP Daten, die mit Hilfe der Studie erhalten worden waren zuverlässig sind. Die Ergebnisse zeigen, dass Fulvestrant 500 mg das Risiko, dass eine Progression der Erkrankung auflritt um 20% reduziert wird verglichen mit Fulvestrant 250 mg. Das Risiko einer Progression scheint in der Gruppe mit Fulvestrant 500 mg verglichen mit der Gruppe von 250 mg durch 3 beobachtete Faktoren reduziert zu sein: • Eine Reduzierung des Anteils der Patienten mit der besten objektiven Reaktion der Krankheit, bei der eine Progression auftritt (38,7% bei der Gruppe mit Fulvestrant 500 mg gegenüber 44,7% in der Gruppe von Fulvestrant 250 mg) • Eine Zunahme des Anteils von Patienten, bei denen ein klinischer Nutzen auftrat (jeweils 45,6% gegenüber 39,6%) • Eine Zunahme der Dauer des klinischen Nutzens bei Patienten, die klinischen Nutzen aufwiesen (jeweils ein Mittelwert von 16,6 Monaten gegenüber 13,9 Monaten).

Es gab auch einen Trend in Richtung einer verbesserten Überlebensrate bei der Gruppe mit Fulvestrant 500 mg (Mittelwert von 25,1 Monaten verglichen mit 22,8 Monaten in der Gruppe mit 250 mg), wodurch angezeigt wurde, dass der beobachtete Vergleich der Behandlung für die gesamte Überlebensrate den Vorteil unterstützt, der für TTP beobachtet wurde und wodurch angezeigt wurde, dass der beobachtete Vergleich der Behandlung zur Verfügung gestellte Nutzen was die Progression angeht, nahe gelegt wurde nach der Progression aufrecht erhalten bleibt.

In der Untergruppe der Patienten in der gemessen wurde blieb die Behandlung HRQoL stabil während die Patienten die Behandlung empfangen haben; es gab keine schädliche Wirkung der Dosis von Fulvestrant 500 mg verglichen mit der Dosis von Fulvestrant 250 mg.

In den Registrierungstests für Fulvestrant, Studien 20/21, wurde für Fulvestrant 250 mg gezeigt, dass es nicht unterhalb von Anastrozol lag (Robertson et al 2003). Demographische 23 r

Kennzeichen der Patienten in der CONFIRM-Studie waren größtenteils ähnlich mit denen der Patienten in der kombinierten Analyse der Studie 20/21 und die Wirksamkeitsergebnisse für Fulvestrant 250 mg stimmten mit den Studien überein (Mittelwert TTP von 5,5 Monaten in CONF1RM und die kombinierte Analyse der Studien 20/21). Die Daten aus diesen Studien ergaben eine weitere erneute Garantie für den signifikanten Nutzen den Fulvestrant 500 mg gegenüber einer schon wirksamen Dosis von 250 mg Fulvestrant bietet.

Die Wirkung der Behandlung für TTP, wobei Fulvestrant 500 mg begünstigt wurde, stimmte bei allen analysierten Untergruppen überein. Die Übereinstimmung der TTP -Behandlungswirkung in den Untergruppen Aromatasehemmer (AI) und Antiöstrogen (AO) ist von besonderem Interesse da auf vielen Märkten, die geläufige gesetzliche Zulassung für Fulvestrant 250 mg auf Patienten begrenzt ist, bei denen eine Progression bei der AO Therapie aufgetreten ist. Da die erste gesetzliche Zulassung für die Verwendung von nicht steroidalen AI bei Brustkrebs vorgenommen wird bedeuteten Änderungen in der klinischen Praxis, dass es eine beträchtliche Zunahme des Anteils von Patienten gab, die zuvor mit diesen Medikamenten sowohl bei Adjuvant und dem fortgeschrittenen Stadium behandelt wurden (siehe National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009 und Referenzen in diesem Text für weitere Einzelheiten), Es gibt wenige Optionen für die endokrine Behandlung, die dem Patienten zur Verfügung stehen, die eine Progression bei der AI Therapie aufweisen und es ist aus diesem Grunde wichtig Wirkstoffe zu identifizieren, die auf wirksame Weise die Zeit bis zur Progression verlängern nachdem ein Rückschlag bei einer solchen Therapie aufgetreten war. Obwohl Leitlinien wie zum Beispiel NCC, die Verwendung einer gleichen Klasse von Wirkstoffen mit einer steroidalen Struktur (steroidalen Als) bei Patienten unterstützen, bei denen eine Progression bei einem nicht steroidalen AI aufgetreten war, so gibt es doch im Augenblick keine Wirkstoffe von diesem Typ mit einer gesetzlichen Zulassung für diese Behandlungssequenz. Fulvestrant 500 mg weist einen unterschiedlichen Mechanismus der Aktion für Als und ist der erste Wirkstoff, der einen übereinstimmenden Nutzen in einer Einstellung der Phase III bei Patienten zeigt, bei denen eine Progression entweder während der AO Therapie oder der AI Therapie aufgetreten ist.

Das Sicherheitsprofil von Fulvestrant 500 mg stimmt mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Fulvestrant 250 mg überein, wobei keine Offenkundigkeit für eine Abhängigkeit der Dosis für jede beliebige AE auftritt. Die beiden AEs für die Untersuchungsperson angenommen hatte, dass sie kausal mit der Behandlung in der Studie möglicherweise in Bezug stand wurden durch andere Faktoren in den Krankengeschichten der Patienten und der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten verwechselt. Das Auftreten 24

von vor-spezifizierten AEs wurde zwischen den beiden Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Obwohl der Einfluss der Reaktionen and dem Ort der Injektion zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich waren, war eine vollständige Bewertung der Injektionsprozedur nicht möglich auszuführen was auf die Doppelblindkonzeption zurück zu fuhren war. Es wurde jedoch aufs Neue wieder garantiert zu beobachten, dass es keine Zunahme im Auftreten von AE mit einer Verdoppelung von der Dosis von Fulvestrant gab.

Insgesamt gesehen, stellt Fulvestrant 500 mg eine verbesserte Wirksamkeit ohne jede schädliche Wirkung auf die Sicherheit, die Verträglichkeit oder HRQoL verglichen mit Fulvestrant 250 mg zur Verfügung.

Gesamtschlussfolgerungen

Die CONFIRM - Studie zeigt eine klare Verbesserung der Wirksamkeit von Fulvestrant 500 mg verglichen mit der geläufigen zugelassenen Dosis von Fulvestrant 250 mg. Es gab eine statistisch signifikante Verlängerung von TTP mit einer Reduzierung von 20% des Risikos einer Progression für Patienten, die Fulvestrant 500mg empfangen haben. Auf Grund der größeren Wirksamkeit, eine ähnliche Sicherheit, Verträglichkeit und HRQoL, die durch Fulvestrant 500 mg gegenüber Fulvestrant 250mg angeboten werden schließen wir daraus, dass es ein besseres Nutzen-Risiko-Profil für Fulvestrant 500mg bei Wiederauftreten oder Progression bei Patienten bei der endokrinen Therapie gibt.

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Claims

27 ;P43986 Patentansprüche : 1. Fulvestrant mit einer Dosierung von 500 mg für eine Verwendung bei der Behandlung einer postmenopausalen Frau mit einem fortgeschrittenen Brustkrebs, der bei einer endokrinen Therapie eine Progression aufweist oder wieder auftritt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Fulvestrant monatlich verabreicht wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei eine zusätzliche Dosis von 500 mg während des ersten Monats der Behandlung verabreicht wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die zusätzliche Dosis ungefähr am 14,-ten Tag verabreicht wird.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Frau Östrogenrezeptor - positiv oder Progesteronrezeptor - positiv ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Frau Östrogenrezeptor - positiv ist.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Progression oder das Wiederauftreten des Brustkrebses bei der endokrinen Therapie, die eine Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer umfasste, erfolgte.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Aromatasehemmer aus Anastrozol, Letrozol oder Exemestan ausgewählt wird.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zeit bis zur Progression, verglichen mit Fulvestrant mit einer Dosierung von 250mg, verlängert wird.