LT5953B - 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas išplitusio krūties vėžio gydymui - Google Patents
500 mg dozės fulvestrantas, skirtas išplitusio krūties vėžio gydymui Download PDFInfo
- Publication number
- LT5953B LT5953B LT2012006A LT2012006A LT5953B LT 5953 B LT5953 B LT 5953B LT 2012006 A LT2012006 A LT 2012006A LT 2012006 A LT2012006 A LT 2012006A LT 5953 B LT5953 B LT 5953B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- fulvestrant
- patients
- dose
- treatment
- progression
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 title description 4
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims abstract description 147
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims abstract description 140
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 59
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims abstract description 30
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 8
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 7
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 13
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 13
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- NKYAAYKKNSYIIW-XVFCMESISA-N 5-aminoimidazole ribonucleoside Chemical compound NC1=CN=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NKYAAYKKNSYIIW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010057654 Breast cancer female Diseases 0.000 description 1
- 206010067787 Coagulation factor deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- -1 Study 20/21 Chemical compound 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 208000014763 coagulation protein disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Šis išradimas susijęs su 500 mg dozės fulvestrantu, skirtu panaudoti gydyme moterų po menopauzės su išplitusiu krūties vėžiu, kuris progresavo arba recidyvavo endokrininės terapijos metu.
Description
Šis išradimas susijęs su 500 mg dozės fulvestrantu, skirtu panaudoti gydyme moterų po menopauzės su išplitusiu krūties vėžiu, kuris progresavo arba recidyvavo endokrininės terapijos metu.
Krūties vėžys yra viena iŠ labiausiai paplitusių piktybinių ligų moterų tarpe, apimančių 18 % moteriškos lyties vėžio atvejų pasaulyje (Mcpherson et ai., 2000) ir labiausiai paplitusi mirties priežastis nuo vėžio. Sergamumas tarp šios ligonių grupės apima apie pusę visų atvejų, pasitaikančių Šiaurės Amerikoje ir Vakarų Europoje. Ilgai buvo manoma, kad dauguma krūties vėžio atvejų priklauso nuo hormonų, ir kad hormoninis poveikis gali paveikti ligos progresiją (Beatson 1896). Svarbiausias faktorius, nustatantis atsaką į hormoninį poveikį, yra estrogeno receptoriaus (ER) buvimas audinyje taikinyje (Fisher et ai., 2001).
Antiestrogenas (AO) tamofiksenas buvo plačiausiai taikoma endokrininė terapija krūties vėžio gydymui abiem atvejais - moterims prieš menopauzę ir po menopauzės. Tačiau, nežiūrint jo parodyto efektyvumo, de novo arba įgytas atsparumas gali iškilti gydymo metu. Daliai pacienčių liga recidyvuoja gydymo metu, nes naviko augimas gali būti stimuliuojamas tamoksifeno dėl jo dalinio agonistinio aktyvumo į ER (Wiebe et ai., 1993).
Gryno AO paieška be tamoksifeno agonistinio aktyvumo baigėsi atradimu ir ICI 182,780 klinikiniais tyrimais (taip pat žinomais kaip „fulvestrant“ arba FASLODEX™). Fulvestrantas yra ER antagonistas be žinomų agonistinių savybių, kurios slopina ER ląstelinius lygius nuo dozės priklausančiu būdu (Howell et ai., 2000, Robertson et ai., 2001, Wakeling et ai., 1991). Fulvestrantas yra gerai toleruojamas ir rodo veiksmingumą visuose krūties vėžiuose moterims, praėjusioms endokrininę terapiją (Howell et ai, 2002, Osborne et ai., 2002, Chia et ai., 2008).
Moterys, kurioms diagnozuotas ankstyvas krūties vėžys, jeigu joms paskiriama endokrininė terapija, daugumoje atveju yra gydomos tamoksifenu arba aromatazės inhibitoriumi. Tačiau, jeigu vėžys recidyvuoja arba progresuoja, tuomet reikalingos alternatyvios terapijos. Dabar 250 mg dozės fulvestrantas (FASLODEX™) yra aprobuotas kaip alternatyvi endokrininė terapija. Šis išradimas remiasi pateiktais dokumentais, kad padidinus fulvestranto dozę iki 500 mg, pacientėms yra daug naudingiau negu 250 mg dozė.
Vienu išradimo požymiu yra 500 mg dozės fulvestrantas, panaudojamas gydyme moterų po menopauzės su išplitusiu krūties vėžiu, kuris progresavo arba recidyvavo endokrininės terapijos metu. Geriau, kai fulvestrantas skiriamas kas mėnesį. Geriau, kai papildoma 500 mg dozė skiriama pirmo mėnesio gydymo metu. Geriau, kai papildoma dozė skiriama apie 14-tą dieną. Geriau, kai moteris yra pozityvi estrogeno receptoriui arba pozityvi progesterono receptoriui; dar geriau, kai pozityvi estrogeno receptoriui. Geriau, kai progresavimas arba recidyvas dėl endokrininės terapijos apima terapiją tamoksifenu arba aromatazės inhibitoriumi. Geriau, kai aromatazės inhibitorius parinktas iš anastrozolio, letrozolio arba eksemestano; dar geriau anastrozolis arba letrozolis. Geriau, kai vartojamas 500 mg dozės fulvestrantas pateikia daugiau laiko progresijai palyginus su 250 mg dozės fulvestrantu; ypatingai yra geriau dozes skirti kas mėnesį su papildoma 500 mg doze pirmą mėnesį. Tamoksifenas, anastrozolis, letrozolis ir eksemestanas visi yra komerciškai prieinami vaistai su kontroliuojančio organo leidimu, skirti moterims gydyti krūties vėžį.
Kitu išradimo požymiu yra 500 mg fulvestranto panaudojimas gamybai vaisto, skirto gydymui moterų po menopauzės su išplitusiu krūties vėžiu, kuris progresavo arba recidyvavo endokrininės terapijos metu. Šis požymis gali būti derinamas su bet kuriuo ankstesniu požymiu, kuris čia aprašytas.
Kitu išradimo požymiu yra gydymas moterų po menopauzės su išplitusiu krūties vėžiu, kuris progresavo arba recidyvavo endokrininės terapijos metu 500 mg dozės fulvestrantu. Šis požymis gali būti derinamas su bet kuriais ankstesniais požymiais, kurie čia aprašyti.
Išradimas iliustruojamas sekančiu neapribojančių pavyzdžiu, kuriame fig. 1 rodo Kaplano ir Meierio laiko kreivę progresijai, palyginant 250 mg fulvestrantą su 500 mg fulvestrantu. X-ašis rodo laiką mėnesiais ir y-ašis rodo pacienčių santykį be progresijos. Pažymėti ženklai nurodo atmestus stebėjimus.
SANTRUMPŲ IR TERMINŲ APIBRĖŽIMŲ SĄRAŠAS
| Santrumpa arba specialus terminas | Paaiškinimas |
| AE | Nepageidaujamas įvykis |
| AI | Aromatazės inhibitorius |
| ALT | Alanino aminotransferazė |
| AO | Antiestrogenas |
| AST | Aspartato aminotransferazė |
| BOR | Geriausiai tinkamas/bendras atsakas |
| CBR | Klinikinės naudos lygis |
| Cl | Pasitikėjimo intervalas |
| CR | Visiškas atsakas |
| CRA | Klinikinių tyrimų partneris |
| CRF | Individuali registracijos forma |
| CSP | Klinikinių Studijų Protokolas |
| Tęsinys CSR | Klinikinių Studijų Ataskaita |
| CT | Kompiuterinė tomografija |
| CTCAE | Nepageidaujamų įvykių įprastos terminologijos kriterijai |
| DAE | Išankstinis gydymo su tiriamuoju produktu nutraukimas dėl |
| DCO | nepageidaujamo įvykio (nepageidaujamų įvykių) Galutinio nutraukimo duomenys |
| DoCB | Klinikinės naudos trukmė |
| DoR | Atsako trukmė |
| ECG | Elektrokardiograma |
| EDoCB | Laukiama klinikinės naudos trukmė |
| EDoR | Laukiamo atsako trukmė |
| Endpoint | Pacientės statusas, kurį sudaro „pacientės galutinis taškas“ dalyvavimo klinikinėje studijoje, ir kuris naudojamas kaip galutinis rezultatas |
| ER | Estrogeno receptorius |
| EU | Europos Sąjunga |
| FACT-B | Vėžio Terapijos Funkcinis Įvertinimas - krūties vėžys |
| FSH | Folikulą stimuliuojantis hormonas |
| GCP | Gera klinikinė praktika |
| HER | Žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius |
| HRQoL ICH | Su sveikata susijusi gyvenimo kokybė Tarptautinė Harmonizacijos Konferencija |
| IDMC | Duomenų Monitoringo Nepriklausomas Komitetas |
| IEC | Nepriklausomas Etikos Komitetas |
| im | intramuskulinis |
| 1NR | Tarptautinis normalizuotas santykis |
| IRB | Institucinė Stebėjimo Taryba |
| International Co-ordinator Investigator | Tyrėjas, paskirtas atsakingu už koordinavimą visų tyrėjų, dalyvaujančių visuose Tyrimų Centruose daugianacionaliniuose, multicentruose |
| LD LHRH MedDRA MRI NCCN OAE | Ilgiausias (naviko) diametras Liuteinizacijos hormoną atpalaiduojantis hormonas Kontrolės veiksmų medicinos žodynas Magnetinio rezonanso vaizdo gavimas Nacionalinė Visumenės Vėžio Sistema Kiti svarbūs nepageidaujami įvykiai (t.y., svarbūs AEs, kitokie, negu SAEs ir DAEs, kurie yra savotiškai kliniškai svarbūs šioje plėtros programoje) |
Tęsinys
OR
ORR
OS
Outcome variable
Patient indentifier
Objektyvus atsakas
Objektyvaus atsako santykis
Bendras išgyvenimas
Rezultatų kintamoji (dažniausiai išvestinė kintamoji), specifiškai apibrėžta, panaudotina analizėje dėl tyrimų objektyvumo
Duomenų bazėje kiekvienos pacientės identifikavimui naudojama tik viena kintamoji. Sis identifikatorius yra sąryšis tarp Studijos Numerio ir registracijos Kodo (pvz. D123C00001/E0010001). Individualios studijos ataskaitos viduje, vienas registracijos kodas (pvz. E0010001) gali būti naudojamas paminėti individualias pacientes pagal tekstą CSR viduje, apimant lenteles ir sąrašus. Atsižvelgiant į individualių Pacienčių Pasakojimus, ir aukštesnio lygio dokumentus, turi būti naudojamas pilnas unikalus pacientės identifikatorius
PD
PgR
PPS
PR
Principal investigator
Ligos progresavimo stadija
Progesterono receptorius
Populiacija Pagal Protokolą
Dalinė remisija
Asmuo, atsakingas už klinikinių tyrimų atlikimą tyrimų centre. Kiekvienas tyrimo centras turi vyriausią tyrėją (direktorių)
PRO
PT
RECIST
SAE
SAP
SD sd
SE
SOC
TOI
TTP
ULRR
US
Iš pacientės surinkti duomenys
Pageidaujamas terminas
Įvertinimo kriterijaus solidiniuose navikuose atsakymas Rimtas nepageidaujamas įvykis Statistinis Analizių Planas Stabili liga
Standartinis nuokrypis
Standartinė klaida
Organų sistemos klasė
Tyrimo Rezultatų Rodiklis
Laikas iki ligos progresavimo. TTP apibrėžimas, naudojamas šioje klinikinėje studijoje, yra taip pat dažniausiai apibūdinamas išgyvenimu be progresijos (PFS)
Laikas atsakymui
Normalių reikšmių diapazono viršutinė riba
JAV
Tęsinys
Variable Pacientės charakteristika arba savybė, kuri gali kisti, pvz. nuo laiko iki laiko, arba tarp pacienčių
WHO Pasaulinė Sveikatos Organizacija (PSO)
Pavyzdys
Randomizuotas, dvigubai aklas, paralelinė grupė, multicentras, III fazės studija palyginant 500 mg fulvestranto (FASLODEX™) veiksmingumą ir tolerantiškumą su 250 mg fulvestrantu (FASLODEX™) moterims po menopauzės su teigiamu estrogeno receptoriumi su paplitusiu krūties vėžiu, progresuojančiu arba recidyvuojančiu po ankstesnės endokrininės terapijos
Ši studija įvertino sąryšį tarp fulvestranto dozės ir veiksmingumo. Ji palygino dabar aprobuotą dozę ir fulvestranto (250 mg kasdien 28 dienas) dozavimo režimą su didesnės dozės režimu (500 mg kasdien 28 dienas plius papildomi 500 mg tik pirmo mėnesio 14-tą dieną). Ši studija taip pat nurodoma, kaip „PATVIRTINTA“.
Tyrimų centrai
Šimtas dvidešimt astuoni centrai 17-koje šalių (Belgijoje, Brazilijoje, Čilėje, Kolumbijoje, Čekijos Respublikoje, Vengrijoje, Indijoje, Italijoje, Maltoje, Meksikoje, Lenkijoje, Rusijoje, Slovakijoje, Ispanijoje, JAV, Ukrainoje ir Venesueloje). Studijos metu JAV, Meksika, Italija, Brazilija, Ispanija, Čilė, Kolumbija ir Venesuela taip pat dalyvavo su sveikata susijusios gyvenimo kokybės (HRQoL) įvertinimuose.
Tikslai
Svarbiausias tyrimų tikslas buvo palyginti 500 mg fulvestranto gydymo veiksmingumą su 250 mg fulvestranto gydymo veiksmingumu laiko terminais iki ligos progresavimo (TTP).
Antraeiliai tyrimų tikslai buvo:
- Palyginti pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu, objektyvaus atsako santykį (ORR) su pacienčių, gydytų 250 mg fulvestrantu, objektyvaus atsako santykiu (ORR).
- Palyginti pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu, klinikinio naudingumo lygį (CBR) su pacienčių, gydytų 250 mg fulvestrantu, klinikinio naudingumo lygiu (CBR).
- Palyginti pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu, atsako trukmę (DoR) su pacienčių, gydytų 250 mg fulvestrantu, atsako trukme (DoR).
- Palyginti pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu, klinikinės gerovės trukmę (DoCB) su pacienčių, gydytų 250 mg fulvestrantu, klinikinės gerovės trukme (DoCB).
- Palyginti pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu, bendrą išgyvenimą (OS) su pacienčių, gydytų 250 mg fulvestrantu, bendru išgyvenimu (OS).
- Įvertinti 500 mg fulvestranto gydymo tolerantiškumą lyginant su 250 mg fulvestranto gydymu.
- Įvertinti pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu, su sveikata susijusią gyvenimo kokybę (HRQoL), kai palyginta pacienčių pogrupyje su 250 mg fulvestrantu.
Tyrimų planas
Tai buvo randomizuotas, dvigubai aklas, paralelinės grupės, multicentro, III fazės studija, palyginti fulvestranto 2 dozių lygius moterims po menopauzės su teigiamu estrogeno receptoriumi (ER+ve) su išplitusiu krūties vėžiu, kuris arba pasikartojo papildomos endokrininės terapijos metu, arba išplitusiai ligai progresavo pirmos endokrininės terapijos metu.
Tikslinė tiriamoji ligonių grupė ir atrinkties apimtis
Visos 720 moterų po menopauzės su histologiniais/citologiniais ER+ve krūties vėžio patvirtinimais, kuris recidyvavo arba progresavo ankstesnės endokrininės terapijos metu, suplanuotos būti tyrimų dalyvėmis; visos iš 736 buvo iš tikrųjų randomizuotos.
Atrinkties apimties apskaičiavimas rėmėsi pirmine kintamąja, TTP, ir įgytais eksponentiniais progresavimo laikais. Atrinkties apimtis buvo valdoma eilės būtinų įvykių. Tam, kad būtų aptiktas 500 mg fulvestranto <0,8 (arba >1,25) rizikos laipsnis, palygintas su 250 mg fulvestrantu, prie 2-pusio 5 % reikšmės lygio, su 80 % galia, apie 632 įvykiai studijoje iškilo (t.y., apie 632 pacientės turėjo progresiją arba mirė).
Tiriamasis produktas ir komparatorius: dozė, skyrimo režimas ir partijos numeris
500 mg fulvestrantas duotas kaip dvi 5 ml intramuskulinės (im) injekcijos, po vieną j kiekvieną sėdmenį, 0, 14, 28 dienomis ir po to kiekvieną 28 (±3) dienomis.
250 mg fulvestrantas duotas kaip dvi 5 ml im injekcijos (1 fulvestranto injekcija plius 1 placebo injekcija), viena j kiekvieną sėdmenį 0, 14 dienomis (tik 2 placebo injekcijos), ir po to kiekvieną 28 (±3) dienomis.
Gydymo trukmė
Gydymas buvo tęsiamas iki įvyksta ligos progresija, nebent bet kuris iš gydymo kriterijų sustabdomas, kuris pasitaikė pirmas.
Įvertinimo-veiksmingumo kriterijai ir farmakokinetikos (pagrindiniai kintamieji)
Veiksmingumas
Svarbiausi TTP kintamojo duomenys; kiti kintamieji buvo ORR, CBR, DoR, DoCB ir OS.
Iš pacienčių surinkti duomenys
Svarbiausi HRQoL iš pacienčių surinkti duomenys buvo Tyrimų Rezultatų Rodiklis (TOI), išvestas iš Vėžio Terapijos Funkcinio Įvertinimo - Krūties vėžys (FACT-B) klausimyno.
Įvertinimo-saugumo kriterijai (pagrindiniai kintamieji)
Nepageidaujamų įvykių (AEs) kintamųjų duomenys saugumui buvo dažni ir sunkūs, įskaitant iš anksto numatytą AE svarbą.
Statistikiniai metodai
Pagrindinio galutinio taško TTP tyrimo rezultatui, pirmoji analizė buvo nesuderintas logaritminio rango kriterijus ir antroji analizė buvo Kokso proporcionalių rizikų modelis, suderintas gydymui ir kitoms iš anksto numatytoms kovariatėms.
Bendram išgyvenimui (OS), buvo atliktas nesuderinto logaritminio rango testas. ORR ir CBR tyrimams, tiko logistinis regresijos modelis tik su gydymo faktoriumi. DoR ir DoCB buvo analizuoti tų pacienčių, kurios, atitinkamai, turėjo OR ir CB. HRQoL galutiniams tyrimų rezultatams buvo panaudotas ilgalaikis modelis su gydymu ir buvo panaudotos kitos kovariatės.
Kitos hipotezės dėl TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACT-B vertinimų ir TOI vertinimų buvo:
Ho: 500 mg fulvestrantas nesiskiria nuo 250 mg fulvestranto, va·.
Hį: 500 mg fulvestrantas skiriasi nuo 250 mg fulvestranto.
Veiksmingumo ir HRQoL galutinio taško įvertinimui, išvados ir analizės atliktos pagal randomizuotą gydymą, t. y., panaudojant Pilnos Analizės Duomenų Protokolą. Saugumo galutiniams taškams įvertinti, išvados ir analizės atliktos pagal faktiškai gautą gydymą, t.y., panaudojant Saugumo Analizės Protokolą. Svarbiausias galutinis taškas buvo taip pat išanalizuotas Populiacijos Protokole (PPS).
Ligonių kontingentas
Suplanuota tyrimui paimti bendrai 720 pacienčių; 736 buvo faktiškai randomizuotos.
Diagrama SI parodo pacienčių skaičių, randomizuotų kiekvienai iš 2 gydomų grupių ir kiekvienoje iš analizuotų ligonių skaičių. Priedo, HRQoL išanalizuotas 145 pacientėms pagal Pilnos Analizės Duomenų Protokolą (72 pacientėms su 500 mg fulvestrantu grupėje ir 73 su 250 mg fulvestrantu grupėje). Ligonių kontingentas buvo nuoseklus dėl vienintelio ketinimo - būti tyrimo dalyvėmis. 500 mg fulvestranto tyrimo grupėje 41 pacientė buvo nuolatos gydomos pagal tiriamąją programą iki galutinės nutraukimo ribos (DCO) palyginus su 31 paciente 250 mg fulvestranto grupėje.
1.1 Tiriamosios grupės parinkimas
Prieš pradedant tyrimą, pacientės buvo garantuotai įvertintos, kad jos patenkina tinkamumo kriterijų. Tyrėjai privalo laikyti ligos istorijas pacienčių, kurios apsvarstytos įtraukimui į sąrašus, bet niekada nebuvo randomizuotos (pacientės atrankos žurnalas). Ši informacija yra būtina įrodymui, kad ligonių kontingentas parinktas bešališkai. Pacientės atrankos žurnalas turi būti pildomas Tyrėjo studijų dokumentacijoje kiekviename centre.
1.1.1 Įtraukimo į tyrimą kriterijai
Kad pacientės būtų įtraukiamos į tyrimus, turi atitikti sekančius kriterijus:
1. Informuojančio raštiško sutikimo pateikimą.
2. Krūties vėžio histologinį/citologinį patvirtinimą.
3. Pagal vietinės laboratorijos parametrus pirminio statuso arba metastazuoto naviko audinio dokumentuotą ER+ve.
4. Endokrininės terapijos reikalingumą:
- Atkrytį šiuo metu arba 12 mėnesių laikotarpyje po papildomos endokrininės terapijos užbaigimo (tamoksifenas, toremifenas arba AIs, tokie kaip anastrozolis, letrozolis ir eksemestanas), arba
- Progresavimas endokrininės terapijos metu (tamoksifenas, toremifenas arba AIs, tokie kaip anastrozolis, letrozolis ir eksemestanas), su sąlyga, kad šis endokrininis gydymas buvo pradėtas mažiausiai 12 mėnesių po papildomo endokrininio gydymo užbaigimo, arba
- Progresavimas endokrininės terapijos metu (tamoksifenas, toremifenas arba AIs, tokie kaip anastrozolis, letrozolis ir eksemestanas), suteiktas kaip pirmasis pacienčių gydymas su de novo išplitusiu1 krūties vėžiu.
5. Atitikimą vienam iš sekančių kriterijų:
- Pacientės su išmatuotina liga pagal RECIST kriterijus. Tai yra apibrėžiama kaip mažiausiai vienas pakitimas, kuris gali būti tiksliai išmatuotas bent jau vienoje dimensijoje (turi būti užrašytas ilgiausias naviko diametras) kaip antai > 20 mm įprastomis technikomis arba kaip antai > 10 mm su spiraliniu CT skenavimu.
- Pacientės su kaulų pažeidimais, lizuojančiais arba mišriais (lizuojančiais arba sklerotiniais), kai nėra išmatuotinos ligos pagal RECIST.
6. Moterys po menopauzės, apibūdintos kaip atitinkančios bet kurį 1 iš sekančių kriterijų;
- Amžius > 60 metų.
- Amžius > 45 metų su amenorėja > 12 mėnesių su sveika gimda.
- Turinti išoperuotų kiaušidžių abipusį uždegimą.
Išplitęs krūties vėžys: Metastazinė liga arba lokaliai išplitusi liga, kuri nepasiduoda gydymui su laukiamu išgijimu.
- Folikulą stimuliuojantis hormonas (FSH) ir oestradiolio lygiai po menopauzinėse ribose (panaudojant ribas iš vietinės laboratorijos įrangos).
- Pacientės, kurios anksčiau buvo gydytos liuteinizacijos hormono atpalaidavimo hormono (LHRH) analogu, paskutinė injekcija privalėjo būti paskirta daugiau negu 4 mėnesiai prieš randominizaciją, mėnesinės neturėjo būti prasidėjusios, ir FSH ir oestradiolio lygiai taip pat neturėjo būti po menopauzinėje srityje (panaudojant ribas iš vietinės laboratorijos įrangos).
7. Bendroji būsena pagal PSO 0,1 arba 2.
Įtraukimo Į tyrimus tikslingumo paaiškinimas
1. Šis kriterijus buvo įtrauktas kaip tyrimų etiško atlikimo dalį, kurioje laikomasi GCP reikalavimų.
2. Šis kriterijus buvo įtrauktas objektyviam krūties vėžio patvirtinimui.
3. Šis kriterijus buvo įtrauktas atrinkti pacienčių kontingentą laukiant atsako į fulvestrantą, remiantis jo veikimo mechanizmu.
4. Šis kriterijus buvo įtrauktas studijoje išaiškinti krūties vėžio hormonų terapijos istoriją.
5. Šis kriterijus įtrauktas įgalinti veiksmingumo įvertinimo atlikimą pagal modifikuotą RECIST.
6. Šis kriterijus buvo įtrauktas, nes fulvestranto efektas pacientėms su prieš menopauzės krūties vėžiu nebuvo pilnai įvertintas.
7. Šis kriterijus buvo įtrauktas prideramai atlikti veiksmingumo įvertinimus ir užtikrinti pacienčių saugumą.
1.1.2 Išjungimo iš tyrimų kriterijai
Buvo atsižvelgta į bet kurį iš sekančių kaip kriterijų ligonės išjungimui iš tyrimų:
1. Gyvybei pavojingo vidaus organo ligos buvimas, apibūdintas kaip išplitęs kepenų pakenkimas, arba bet kurio laipsnio smegenų arba leptomeningealinis pakenkimas (buvęs ar esamas), arba simptomatinis plaučių limfogeninis išplitimas. Pacientės su atskiromis plaučių parenchimos metastazėmis yra tinkamos, su sąlyga, kad jų kvėpavimo funkcija nepastatyta į pavojų kaip ligos rezultatas.
2. Daugiau negu viena chemoterapijos schema išplitusiai ligai2.
3. Daugiau negu viena endokrininės terapijos schema išplitusiai ligai3.
Pacientėms, anksčiau gydytoms pagal vieną chemoterapijos schemą išplitusiai ligai, leista tiek laiko, kiek jų paskutinis gydymas buvo pagal AO arba AI terapiją.
3Šiame kontekste ooforektomija, kiaušidžių pašalinimas arba KHRH analoginė terapija nelaikoma endokrininiu gydymu ir taip pat nepadaro pacientės negalinčia tikti tyrimams.
4. Išplėstinė spindulinė terapija paskutinių 4 savaičių bėgyje (daugiau negu arba lygi 30 % čiulpų, viso dubens arba stuburo) arba citotoksinis gydymas paskutinių 4 savaičių bėgyje prieš laboratorinių įvertinimų atranką, arba stroncis-90 (arba kiti radioaktyvūs vaistai) paskutinių 3 mėnesių laikotarpyje.
5. Gydymas neaprobuotais arba eksperimentiniais vaistais 4 savaičių bėgyje prieš randomizaciją.
6. Dabartinė arba ankstesnė piktybinė liga ankstesnių 3 metų laikotarpyje (kitokia negu krūties vėžys arba adekvačiai gydyta bazalinė ląstelė arba odos žvyninės ląstelės karcinoma arba insitu gimdos kaklelio karcinoma).
7. Bet kurios sekančios laboratorinės reikšmės:
- Trombocitai < 100 x 109/L.
- Bendras bilirubinas >1,5 x viršutinių normalių ribų diapazone (ULRR).
- ALT arba AST >2,5 x ULRR, jeigu neįrodomos kepenų metastazės arba >5 x ULRR esant kepenų metastazėms.
8. Ligos istorija:
- Kraujuojanti diatezė (t.y., išsisėjusi intravaskulinė koaguliacija, krešėjimo faktoriaus trūkumas), arba
- Ilgai trukusi antikoaguliacinė terapija (kitokia negu antitrombocitinė terapija ir žema varfarino dozė) (žiūr. CSP 3.7 skyrių [šio aprašymo priedas 12.11]).
9. Padidinta jautrumo ligos istorija aktyviems arba neaktyviems fulvestranto užpildams ir/arba ricinos aliejui.
10. Bet kuri lydinti būsena, kuri padarytų nepageidautina paciente dalyvauti tyrime, arba kuri atsidurtų pavojuje atsižvelgiant į CSP, pvz. nekontroliuojamą širdies ligą arba nekontroliuojamą diabetes mellitus.
Neįtraukimo į tyrimus tikslingumo paaiškinimas
Neįtraukimo kriterijus įtrauktas dėl konkuruojančių ligų, lydinčių vaistų ir pacienčių būsenos, nes apsvarstyta, kad tie kriterijai kenkia pacienčių saugumui arba fulvestranto poveikio įvertinimui esant hormono receptoriui teigiamam, po menopauziniam išplitusiam arba krūties vėžio recidyvui.
1.1.3 Apribojimai
Siame bandyme pacientėms taikyti sekantys apribojimai:
1. Pacientės, kurios buvo kraujo donorės, neturi duoti kraujo studijos metu ir 12 savaičių po jų paskutinės randomizuoto gydymo dozės.
2. Pacientės, kurios patvirtino ligos progresiją, privalo nutraukti jų randomizuotą gydymą.
3. Lydintys gydymai išvardinti CSP 3.7 skyriuje.
Apribojimų paaiškinimai
1. Šis apribojimas įjungtas užtikrinti, kad anemija nebuvo sukelta dėl kraujo davimo po papildomo kraujo pavyzdžių paėmimo, kurio reikalavo tyrimas.
2. Šis apribojimas įjungtas apsaugoti pacientes, kurios negavo arba kurios nustojo gauti klinikinį rezultatą iš jų tiriamojo gydymo ir sutampa su šiuolaikine klinikine praktika.
3. Šis apribojimas įjungtas, nes lydintys gydymai, išvardinti CSP 3.7 skyriuje, buvo apsvarstyti, kad pasiektų pacienčių saugumą arba tiriamų vaistų veiksmingumo įvertinimą.
1.1.4. Pacienčių pašalinimas iš gydymo arba įvertinimo Tyrėjų nuožiūra, pacientės bet kuriuo metu gali būti pašalintos iš dalyvavimo tiriamajame gydyme ir įvertinime. Pacientės taip pat gali sustabdyti savo dalyvavimą tyrimuose bet kuriuo metu be išankstinio nusistatymo tolimesniam gydymui. Specialios priežastys pacientės pašalinimui iš šios studijos, ir procedūros, kurių turi būti laikomasi, kai pacientė pašalinta arba buvo nekorektiškai įrašyta, išvardintos CSP 3.3.5 skyriuje. Pacientėms, kurios buvo pašalintos, atkreiptas dėmesys, ar jos buvo įvertintos po tiriamojo gydymo sustabdymo, ir ar jos apklaustos apie priežastį(is) dėl pašalinimo ir apie bet kokių nepageidaujamų įvykių (AE) buvimą. Jeigu galima, jos buvo apžiūrėtos ir įvertintos tyrėjų. AE buvo stebimi iki 56 dienų po paskutinės injekcijos.
Diagrama SI Analizuojama populiacija
“Pacientė, kuri buvo pašalinta iš saugumo analizės grupės, buvo taip pat klasifikuota kaip nukrypimas, todėl šios n reikšmės nėra nesuderinamos.
PAR* Pilnas Analizių Protokolas
Demografinių ir pradinių charakteristikų reziumė
Bendras 96,1 % pacienčių, randomizuotų į tyrimus, buvo kaukazietės. Pagrindinis pacienčių amžius buvo 60,9 metų ir pagrindinis pacienčių svoris buvo maždaug 70 kg. Navikų charakteristikos buvo gerai subalansuotos tarp 2 gydymo grupių. Daugumai pacienčių (507 [68,9 %]) pirminė diagnozė buvo ER+ve ir PgR+ve ir dauguma visų pacienčių (721 [98 %]) turėjo metastazinę ligą pradiniame lygyje. Šiame tyrime 42,5 % pacienčių turėjo ligos atkrytį arba progresiją nuo AI terapijos ir 57,5 % turėjo ligos atkrytį arba progresiją nuo AO terapijos. Dauguma pacienčių turėjo atkrytį arba progresiją arba ankstesnės papildomos endokrininės vėžio terapijos metu (344 pacientės [46,7 %]), arba endokrininės terapijos, duotos kaip pirmas gydymas de novo išplitusios ligos metu (255 pacientės [34,6%]). Apytiksliai, du trečdaliai pacienčių parodė atsaką4 į jų paskutinę endokrininę terapiją.
4 Apibūdintos kaip pacientės, kurios patyrė recidyvą po >2 metų papildomos endokrininės terapijos metu ir/arba pacientės, kurios gavo klinikinę naudą (CR, PR arba SD >24 savaitės) nuo pirmos linijos terapijos išplitusiai ligai.
Veiksmingumo įvertinimo reziumė
Veiksmingumo įvertinimo duomenys pateikti SI lentelėje.
SI lentelė. Pagrindinių priklausomų kintamųjų įvertinimo rezultatų suvestinė
CBR
Kintamasis Rezultatas
Pirminis priklausomas kintamasis
TTP“ Rizikų santykis = 0,80 (95% Cl 0,68-0,94); p = 0.006
Medianinis TTP: 500 mg fulvestrantui = 6.5 mėn.; 250 mg fulvestrantui = 5,5 mėn. % pacienčių be progresijos 12-tą mėnesį: 500 mg fulvestrantui = 34%; 250 mg fulvestrantui = 25%;
Antrinis priklausomas kintamasis
ORR Galimybių santykis= 0,94 (95% Cl 0,57-1,55); p = 0,795
ORR: 500 mg fulvestrantui = 13,8%; 250 mg fulvestrantui =14,6%
Galimybių santykis=l,28 (95% Cl 0,95-1,71); p = 0,100 CBR: 500 mg fulvestrantui = 45,6%; 250 mg fulvestrantui = 39,6%
| Kintamasis | Rezultatas |
| DoRb | EDoR santykis = 0,894 (95% Cl 0,479-1,667); p = 0,724 Medianinis DoRc: 500 mg fulvestranto = 19,4 mėnesių.; 250 mg fulvestranto = 16,4 mėnesių |
| DoCB | EDoCB santykis =1,357 (95% Cl 1,067-1,726); p = 0,013 Medianinis DoCB: 500 mg fulvestranto =16,6 mėnesių; 250 mg fulvestranto =13,9 mėnesių |
| OS | Rizikų santykis = 0.84 (95% Cl 0,69-1,03); p = 0,091 Medianinis OS: 500 mg fulvestranto =25,11 mėnesio; 250 mg fulvestranto = 22,8 mėnesių gyvų pacienčių % 24 mėnesį: 500 mg fulvestranto = 53%; 250 mg fulvestranto = 49% |
a TTP = išgyvenimas be progresijos. Duomenų surinkimo pabaigos datai 84% pacienčių turėjo progresiją arba mirė nesant progresijos.
b išmatuota nuo randomizacijos iki progresijos c nuo randomizacijos
TTP: laikas iki progresijos; ORR: objektyvaus atsako santykis; CBR: klinikinio efektyvumo lygis; DoR: atsako trukmė; DoCB: klinikinės naudos trukmė; OS: bendras išgyvenimas; EDoR: laukiamo atsako trukmė; EDoCB: laukiama klinikinės naudos trukmė; 500 mg fulestrantas susijęs su žymiai ilgesniu TTP palyginus su 250 mg fulestrantu (rizikos santykis = 0,80 [95 % Cl 0,680,94]; p=0,0060), atitinkantis progresijos rizikos sumažinimui 20 %. Pogrupių analizės parodė nuoseklų gydymo efektą visose 6 iš anksto nustatytose pradinėse kovariatėse, įskaitant pacientes, anksčiau gydytas arba aromatazės inhibitoriumi (AI), arba antiestrogenu (AO).
ORR 500 mg fulvestrantui ir 250 mg fulvestrantui buvo panašūs (atitinkamai, 13,8 % ir 14,6 %, galimybių santykis = 0,94 [95 % Cl nuo 0,57 iki 1,55]]; p=0,795), bet čia buvo tendencija padidėjusiam CBR pacientėms, gavusioms 500 mg fulvestrantą, negu toms, kurios gavo 250 mg fulvestrantą (45,6 % vs. 39,6 %, galimybių santykis = 1,28 [95 % Cl nuo 0,95 iki 1,71]]; p=0, 100). Čia nebuvo statistiškai žymaus skirtumo tarp 2 gydymo grupių laukiamame DoR (EDoB); tačiau, čia buvo statistiškai žymus pagerėjimas laukiamame DoCR (EDoCB) pacientėms, randomizuotoms, kad gautų 500 mg fulvestrantą palyginus su pacientėmis, randomizuotomis, kad gautų 250 mg fulvestrantą (9,83 mėnesio vs. 7,24 mėnesio, EDoCB santykis = 1,357 [95 % Cl nuo 1,067 iki 1,726]]; p=0,013).
Stebėta tendencija pagerinto išgyvenimo pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu, palyginus su pacientėmis, gydytomis 250 mg fulvestrantu (rizikos santykis = 0,84 [95 % Cl nuo 0,69 iki 1,03]; p=0,091); tai atitinka mirties rizikos sumažinimui 16 %.
Pacienčių pogrupyje, kur tai buvo matuota, gydymo metu HRQoL rodiklis abiems 500 mg fulvestrantui ir 250 mg fulvestrantui buvo geras (TOI reikšmės rezultatas apytiksliai 60 iš 92). Pacientės, gydytos 500 mg fulvestrantu gydymo metu turėjo panašų HRQoL rodiklį kaip ir pacientės, gydytos 250 mg fulvestantu ir čia nebuvo statistiškai žymaus skirtumo tarp 2 gydymo grupių pasikeitimo terminuose, gydymo metu HRQoL rodiklis kaip išmatuota abiejų TOI ir FACTB rodikliams, nors čia buvo eilė pranašumų TOI rodiklyje, palankesnių 500 mg fulvestrantui.
Veiksmingumo rezultatai
Pirminė kintamoji: laikas iki progresijos
Šios studijos pirminis tikslas buvo palyginti TTP rodiklį tarp pacienčių, gydytų 500 mg fulvestrantu ir tų, kurios buvo gydytos 250 mg fulvestantu. Pirminė analizių serija buvo Pilnų Analizių Protokolas. TTP analizės PPS rodiklyje buvo taip pat atliktos kaip antrinės analizės. S2 lentelė parodo pacienčių 500 mg fulvestranto ir 250 mg fulvestranto TTP duomenis Pilnų Analizių Protokole; Fig. 1 parodo Kaplan-Meier‘io duomenų diagramą.
Pagal DCO 618/736, (84,0 %) pacienčių turėjo progresiją arba mirė nesant progresijos (297 [82,0 %] 500 mg fulvestranto grupėje ir 321 [85,8 %] 250 mg fulvestranto grupėje). Nesuderinto logaritminio rango testas nustatė, kad pacientėms 500 mg fulvestranto grupėje TTP buvo žymiai ilgesnis, negu toms, kurios buvo 250 mg fulvestranto grupėje (rizikos santykis = 0,80 [95 % Cl 0,68-0,94]; p=0,0060). Medianinis TTP buvo 6,5 mėnesio 500 mg fulvestranto grupėje ir 5,5 mėnesio 250 mg fulvestranto grupėje. Kaplan-Meier‘io diagrama TTP kriterijui Pilnų Analizių Protokole parodo išsiskyrimą tarp 2 gydymo grupių nuo apytiksliai 3 mėnesių, palankesnį 500 mg fulvestranto grupei.
| Mėnuo | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 |
| Fulvestranto 500 mg su padidėjusia rizika | 362 | 216 | 163 | 113 | 90 | 54 | 37 | 19 | 12 | 7 | 3 | 2 | 0 |
| Fulvestranto 250 mg su padidėjusia rizika | 374 | 199 | 144 | 85 | 60 | 35 | 25 | 12 | 4 | 3 | 1 | 1 | 0 |
S2 lentelė. Laiko iki progresijos suvestinė: Pilnų Analizių Protokolas
Fulvestrantas 500 mg Fulvestrantas 250 mg
N=362 N=374
| Progresijų skaičius (%) | 297 (82.0) | 321 (85.8) |
| Medianas (mėnesiais) | 6.5 | 5.5 |
| Laikas iki progresijos (mėnesiais): 25% kvartilės | 2.8 | 2.7 |
| Laikas iki progresijai (mėnesiais): 75% kvartilės | 16.6 | 11.9 |
| Neprogresavusių pacienčių procentas po: | ||
| 6 mėnesių | 51% | 45% |
| 12 mėnesių | 34% | 25% |
| 18 mėnesių | 23% | 14% |
| 24 mėnesių | 16% | 11% |
| Rizikos santykis (95% Cl) | 0.80 (0.68-0.94) | |
| p-reikšmė | 0.006 |
Laikas iki progresijos yra laikas tarp randomizacijos ir anksčiausios progresijos arba mirties nuo bet kokios priežasties.
Rizikos santykis <1 parodo, kad 500 mg fulvestrantas yra susijęs su ilgesniu laiku iki ligos progresijos negu 250 mg fulvestrantas.
Rizikos santykis >1 parodo, kad 500 mg fulvestrantas yra susijęs su trumpesniu laiku iki ligos progresijos negu 250 mg fulvestrantas.
Duomenų šaltinis: Lentelės 11.2.1.1, 11.2.1.2 ir 11.2.1.5.
TTP pirminė analizė yra patvirtinta Cox‘o proporcinės rizikos regresijos analize, pritaikyta gydymui ir 6 specifinėms kovariatėms (rizikos santykis = 0,78 [95 % Cl nuo 0,67 iki 0,92]; p=0,003).
Saugumo rezultatų suvestinė
500 mg fulvestrantas buvo gerai toleruojamas ir jo saugumo rodikliai atitiko žinomiems 250 mg fulvestranto saugumo rodikliams. Dažniausiai praneštos iš anksto numatytų nepageidaujamų įvykių (AEs) reikšmės buvo virškinamojo trakto trikdymai ir sąnarių sutrikimai (atitinkamai, apytiksliai 20 % ir 19 % pacienčių kiekvienoje gydymo grupėje). Čia nebuvo skirtumų tarp gydymo grupių pagal sergamumą arba AEs tipą, rimtų AEs ir AEs, vedančių į gydymo nutraukimą. Čia nebuvo požymių dėl dozės priklausomybės bet kuriam AE. Čia nebuvo svarbių klinikinių pasikeitimų hematologijoje, klinikinėje chemijoje, pagrindiniuose gyvybinės funkcijos rodikliuose arba fiziniuose duomenyse.
Išvados
Ši studija demonstruoja, kad 500 mg fulvestrantas turi kliniškai reikšmingą rezultatą prieš 250 mg fulvestrantą pagal TTP terminus, gydyme moterų po menopauzės su ER+ve išplitusiu krūties vėžiu, kuris progresavo arba recidyvavo endokrininės terapijos metu. Tolimesnės analizės parodė, kad TTP duomenys, gauti studijoje yra stiprūs. Rezultatai parodė, kad 500 mg fulvestrantas sumažina ligos progresijos riziką 20 % palyginus su 250 mg fulvestrantu. Pasirodo, kad progresijos rizika buvo sumažinta 500 mg fulvestranto grupėje palyginus su 250 mg fulvestrano grupe 3 pastebėtais faktoriais:
- pacienčių progresijos sumažinimas su geriausiu objektyviu progresuojančios ligos atsaku (38,7 % 500 mg fulvestranto grupėje vs. 44,7 % 250 mg fulvestrano grupėje);
- proporcingą padidėjimą pacienčių, kurios pasiekė klinikinę naudą (atitinkamai, 45,6 % vs. 39,6 %);
- klinikinės naudos trukmės padidėjimą pacienčių, kurios gavo klinikinę naudą (atitinkamai, medianal6,6 mėnesio vs. 13,9 mėnesio).
Čia taip pat buvo tendencija link pagerinto išgyvenimo 500 mg fulvestranto grupėje (vidurkis 25,1 mėnesio palyginus su 22,8 mėnesio 250 mg fulvestranto grupėje), nustatant, kad stebimas gydymas palyginamas su bendrais išgyvenimų palaikymais pasiektas stebint TTP ir siūlant, kad nauda, gauta gydymu progresijos terminuose, yra dar palaikoma praėjus progresijai.
Pacienčių pogrupyje, kur tai buvo matuota, HRQoL rodiklis gydymo metu liko stabilus, kol pacientės gavo tiriamąjį gydymą; čia nebuvo 500 mg fulvestranto dozės žalingo poveikio palyginus su 250 mg doze.
Priešregistraciniuos fulvestranto bandymuose, Studijoje 20/21, parodyta, kad 250 mg fulvestrantas yra ne menkesnis už anastrozolį (Robertson et ai., 2003). Pacienčių demografinės charakteristikos „PATVIRTINTA“ studijoje buvo labai panašios į tų pacienčių Studijų 20/21 suderintą analizes ir 250 mg fulvestranto veiksmingumo rezultatai buvo pastovūs visame tyrime (mediana TTP 5,5 mėnesio „PATVIRTINTA“ studijoje ir Studijos 20/21 suderintoje analizėje). Duomenys iš šių tyrimų duoda papildomą žymaus pranašumo patikinimą tokį, kad 500 mg fulvestrantas pateikia pirmenybę prieš jau efektyvią 250 mg dozę.
Gydymo efektas pagal TTP kriterijų, iškeliantis 500 mg fulvestrantą, buvo pastovus per visus analizuotus pogrupius. TTP gydymo efekto aromatazės inhibitoriumi (AI) ir antiestrogenu (AO) pogrupiuose pastovumas yra ypatingas suinteresuotumas, parodantis, kad rinkoje paplitęs reguliuojančio organo leidimas 250 mg fulvestrantui yra apribotas pacientėms, kurios turėjo progresiją AO terapijos metu. Nuo pirmojo reguliuojančio organo leidimo panaudoti nesteroidinius AIs krūties vėžio gydyme, pasikeitimai klinikinėje praktikoje reiškė, kad žymiai išaugo pacienčių dalis, kurios iš anksto buvo gydytos šiais vaistais abiem adjuvantais ir išplitusiu deriniu (žiūr. “National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Ine. 2009 ir čia esančias nuorodas detaliau). Yra nedaug endokrininės terapijos pasirinkimų, tinkančių pacientėms, kurios progresavo AI terapijos metu, todėl svarbu nustatyti agentus, kurie veiksmingai prailgintų laiką iki progresavimo po nesėkmės šios terapijos metu. Nors rekomendacijos, tokios kaip NCCN patvirtina tos pačios klasės agento su steroidine struktūra (steroidinių Als) vartojimą pacientėms, kurios turėjo progresavimą nesteroidiniame AI gydyme, bet šiuo metu nėra tokio tipo agentų su reguliuojančio organo leidimu šiai gydymo sekai. 500 mg fulvestrantas turi skirtingą veikimo mechanizmą aromatazės inhibitoriams (Als) ir yra pirmasis agentas, kuris rodo pastovų gydymą III fazės pacienčių grupėje, kurios turėjo progresiją arba AO, arba AI terapijos metu.
500 mg fulvestranto saugumo profilis atitinka žinomam 250 mg fulvestranto saugumo profiliui, kadangi aplamai nėra duomenų, įrodančių priklausomybę nuo dozės bet kuriam AE. 2 rimti nepageidaujami įvykiai (SAEs), į kuriuos atsižvelgė tyrėjas, gali būti galimai susiję su tiriamuoju gydymu, buvo sugluminti kitų faktorių pacientų ligos istorijose ir kartu vykstančio lydinčio gydymo. Kintamojo AEs paplitimas buvo gerai subalansuotas tarp 2 gydymo grupių. Nors injekcijų vietos paplitimo reakcijos buvo tokios pat tarp dviejų gydymo grupių, bet pilnas injekcijų procedūrų įvertinimas buvo negalimas dėl dvigubo anonimiškumo. Tačiau, dar kartą ramu stebėti, kad AE išplitimas neišaugimo dėl dvigubos fulvestranto dozės.
Bendrai paėmus, 500 mg fulvestrantas rodo pagerintą veiksmingumą be jokio žalingo poveikio saugumui, tolerantiškumui arba HRQoL, palyginus su 250 mg fulvestrantu.
Bendros išvados „PATVIRTINTA“ tyrimai parodė aiškiai pagerintą 500 mg fulvestranto veiksmingumą, kai lyginama su dabar patvirtinta 250 mg fulvestranto doze. Buvo statistiškai žymus TTP prailginimas su 20 % sumažinta progresijos rizika pacienčių, gavusių 500 mg fulvestrantą. Gautas geresnis veiksmingumas, įprastas saugumas, tolerantiškumas ir HRQoL, įrodantys kad 500 mg fulvestrantas pirmauja prieš 250 mg fulvestrantą. Mes padarėme išvadą, kad stebėtas žymus 500 mg fulvestranto naudingos rizikos profilis pacientėms, recidyvuojančioms arba progresuojančioms endokrininės terapijos metu.
Literatūros šaltiniai Addo et ai., 2002
Addo S, Yates RA, Laight A. A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br. J. Cancer 2002; 87:1354-9.
Beatson 1896
Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma; suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104-7.
Chia et ai., 2008
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, Bines J, Amant F, Federico M, et ai. A double blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant versus exemestane following prior non-steroidal aromatase inhibitor therapy in post-menopausal women with hormone receptor positive advanced breast cancer: results from EFECT. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 1664-70.
Collet 1997
Collet D. Modelling Survival Data in Medical Research. Chapman and Hali, 1997.
Dancey et ai., 2009
Dancey JE, Dodd LE, Ford R, Kaplan R, Mooney M, Rubinstein L et ai. Recommendations for the assessment of progression in randomised cancer treatment iriais. European Journal of Cancer 2009; 45:281-289.
DeFriend et ai., 1994
DeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI, Anderson E, Dowsett M, Mansei RE, et ai. Investigation of a new pure antiestrogen (ICI 182780) in women with primary breast cancer. Cancer Res. 1994; 54:408-414.
Dodd et ai., 2008
Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, et ai. Blinded independent centrai review of progression-free survival in phase III clinical trials: important design element or unnecessary expense? J. Clin. Oncol. 2008; 26:3791-6.
Ellis et ai., 2008
Ellis S, Carroll KJ, Pemberton K. Analysis of duration of response in oncology trials, Contemp Clin. Trials 2008; 29:456-65.
Fisher et ai., 2001
Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, Wolmark N, Wicherham DL, Fisher ER, et ai. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J. Clin. Oncol. 2001; 19(4):931-42.
Howell et ai., 2000
Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (FASLODEX): development of a novel, “pure” anti-estrogen. Cancer 2000; 89:817-25.
Howell et ai., 2002
Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et ai. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment J. Clin. Oncol., 2002; 20: 3396-3403.
Howell et ai., 2005
Howell A, Pippen J, Elledge RM, Mauriac L, Vergote I, Jonės SE, et ai. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104: 236-239.
Mcpherson et ai., 2000
McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer - epidemiology, risk factors and genetics. BMJ 2000;321:624-8.
National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Ine. 2009
The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Breast Cancer (Version 1.2009)® Available at: NCCN.org. Accessed [June 22, 2009], To view the most recent and complete version of the NCCN Guidelines, go Online to NCCN.org.
Osborne et ai., 2002
Osborne CK, Pippen J, Jonės SE, et ai. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J. Clin. Oncol., 2002;
20: 3386-3395.
Robertson et ai., 2001
Robertson JF, Nicholson RI, Bundred N J, Anderson E, Rayter Z, Dowsett M, et ai,. Comparison of the store-term biological effects of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl] estra1,3,5, (10)-triene-3,17beta-diol (FASLODEX) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res. 2001 ;6:6739-46.
Robertson et ai., 2003
Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, Jonės SE, Mauriac L, Ellis M, Kleeberg UR, Come SE, Vergote I, Gertler S, Buzdar A, Webster A, Morris C. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2):229-38.
Wakeling et ai., 1991
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure anti-estrogen with clinical potential. Cancer Research 1991;51:3867-73.
Whitehead 1989
Whitehead J. The analysis of relapse clinical iriais, with application to a comparison of two ulcer treatments. Stat. Med. 1989; 8(12):1439-54.
Wiebe et ai., 1993
Weibe VJ, Osborne CK, Fuqua SAW, DE, Gregoria MW. Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993:14:173-88.
Claims (9)
- Apibrėžtis1. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti gydyme moterų po menopauzės su išplitusiu krūties vėžiu, kuris progresavo arba recidyvavo endokrininės terapijos metu.
- 2. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad fulvestrantas skiriamas kas mėnesį.
- 3. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildoma 500 mg dozė skiriama gydymo pirmo mėnesio metu.
- 4. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildoma dozė skiriama apie 14-tą dieną.
- 5. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal bet kurį ankstesnį punktą, b e s i s k i r i antis tuo, kad moteris turi teigiamą estrogeno receptorių arba teigiamą progesterono receptorių.
- 6. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad moteris turi teigiamą estrogeno receptorių.
- 7. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal bet kurį ankstesnį punktą, b e s i s k i r i antis tuo, kad progresija arba recidyvas endokrininės terapijos metu apima terapiją tamoksifenu arba aromatazės inhibitoriumi.
- 8. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad aromatazės inhibitorius parinktas iš anastrozolio, letrozolio arba eksemestano.
- 9. 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas naudoti pagal bet kurį ankstesnį punktą, b e s i s k i r i antis tuo, kad pailgintų laiką iki progresijos, palyginus su 250 mg dozės fulvestrantu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0912999.0A GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Method-803 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2012006A LT2012006A (lt) | 2013-03-25 |
| LT5953B true LT5953B (lt) | 2013-07-25 |
Family
ID=41066853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2012006A LT5953B (lt) | 2009-07-27 | 2012-01-24 | 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas išplitusio krūties vėžio gydymui |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120214778A1 (lt) |
| EP (1) | EP2459199A1 (lt) |
| JP (1) | JP2013500324A (lt) |
| KR (1) | KR20120042843A (lt) |
| AT (1) | AT510868A2 (lt) |
| AU (1) | AU2010277373A1 (lt) |
| BG (1) | BG111123A (lt) |
| BR (1) | BR112012001837A2 (lt) |
| CA (1) | CA2768286A1 (lt) |
| CL (1) | CL2012000226A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ201235A3 (lt) |
| DE (1) | DE112010003084T5 (lt) |
| DK (1) | DK201270089A (lt) |
| EA (1) | EA201200190A1 (lt) |
| EC (1) | ECSP12011629A (lt) |
| EE (1) | EE201200003A (lt) |
| ES (1) | ES2393323A1 (lt) |
| FI (1) | FI20125207A7 (lt) |
| GB (2) | GB0912999D0 (lt) |
| HR (1) | HRP20120084A2 (lt) |
| HU (1) | HUP1200203A3 (lt) |
| IL (1) | IL217527A0 (lt) |
| IS (1) | IS8994A (lt) |
| LT (1) | LT5953B (lt) |
| MX (1) | MX2012001282A (lt) |
| NO (1) | NO20120147A1 (lt) |
| PE (1) | PE20121177A1 (lt) |
| PL (1) | PL399129A1 (lt) |
| RO (1) | RO128705A2 (lt) |
| RS (1) | RS20120022A1 (lt) |
| SE (1) | SE1250155A1 (lt) |
| SG (1) | SG177586A1 (lt) |
| SK (1) | SK500052012A3 (lt) |
| TR (1) | TR201200950T1 (lt) |
| WO (1) | WO2011012885A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA201201406B (lt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| MA40271A (fr) * | 2014-05-21 | 2017-03-29 | Hoffmann La Roche | Procédés pour traiter le cancer du sein luminal a pr-positif, avec un inhibiteur de pi3k, pictilisib |
| US20190147986A1 (en) * | 2016-05-17 | 2019-05-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods for assessing neoadjuvant therapies |
| WO2018075071A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Wade Hull | Pharmaceutical compositions |
| WO2018106444A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
| KR102267378B1 (ko) * | 2019-09-10 | 2021-06-21 | 가천대학교 산학협력단 | C12, c16 또는 c18-세라마이드를 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2009
- 2009-07-27 GB GBGB0912999.0A patent/GB0912999D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-26 DE DE112010003084T patent/DE112010003084T5/de not_active Withdrawn
- 2010-07-26 EE EEP201200003A patent/EE201200003A/xx unknown
- 2010-07-26 TR TR2012/00950T patent/TR201200950T1/xx unknown
- 2010-07-26 RO ROA201200064A patent/RO128705A2/ro unknown
- 2010-07-26 MX MX2012001282A patent/MX2012001282A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 US US13/387,584 patent/US20120214778A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 CZ CZ20120035A patent/CZ201235A3/cs unknown
- 2010-07-26 JP JP2012522250A patent/JP2013500324A/ja active Pending
- 2010-07-26 AU AU2010277373A patent/AU2010277373A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 BR BR112012001837A patent/BR112012001837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-26 ES ES201290002A patent/ES2393323A1/es active Pending
- 2010-07-26 EP EP10752117A patent/EP2459199A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 GB GB1201486.6A patent/GB2484050A/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 SG SG2012001632A patent/SG177586A1/en unknown
- 2010-07-26 WO PCT/GB2010/051228 patent/WO2011012885A1/en not_active Ceased
- 2010-07-26 PE PE2012000120A patent/PE20121177A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 RS RS20120022A patent/RS20120022A1/sr unknown
- 2010-07-26 AT ATA9259/2010A patent/AT510868A2/de not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 CA CA2768286A patent/CA2768286A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 HR HR20120084A patent/HRP20120084A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 EA EA201200190A patent/EA201200190A1/ru unknown
- 2010-07-26 PL PL399129A patent/PL399129A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 HU HU1200203A patent/HUP1200203A3/hu unknown
- 2010-07-26 SK SK50005-2012A patent/SK500052012A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 SE SE1250155A patent/SE1250155A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 KR KR1020127001388A patent/KR20120042843A/ko not_active Withdrawn
- 2010-07-26 FI FI20125207A patent/FI20125207A7/fi not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217527A patent/IL217527A0/en unknown
- 2012-01-18 BG BG10111123A patent/BG111123A/bg unknown
- 2012-01-24 LT LT2012006A patent/LT5953B/lt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-26 CL CL2012000226A patent/CL2012000226A1/es unknown
- 2012-01-27 EC EC2012011629A patent/ECSP12011629A/es unknown
- 2012-02-14 NO NO20120147A patent/NO20120147A1/no not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 ZA ZA2012/01406A patent/ZA201201406B/en unknown
- 2012-02-24 DK DKPA201270089A patent/DK201270089A/da not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 IS IS8994A patent/IS8994A/is unknown
Non-Patent Citations (6)
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yavropoulou et al. | Bazedoxifene for the treatment of osteoporosis | |
| LT5953B (lt) | 500 mg dozės fulvestrantas, skirtas išplitusio krūties vėžio gydymui | |
| Koysombat et al. | New advances in menopause symptom management | |
| AU2001244372B2 (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| G. Vogel | Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer chemoprevention | |
| KR20250163966A (ko) | 리보시클립과 아로마타제 저해제를 병용하여 초기 유방암을 치료하는 방법 | |
| Tariq et al. | Hormonal therapies in cancers | |
| Minton | Chemoprevention of breast cancer in the older patient | |
| Sundralingam et al. | Patient-controlled transdermal 4-hydroxytamoxifen (4-OHT) vs. oral tamoxifen: A systematic review and meta analysis | |
| AU2012100098A4 (en) | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer | |
| Catania et al. | Fulvestrant in heavily pre-treated patients with advanced breast cancer: results from a single compassionate use programme centre | |
| KR20160101027A (ko) | 제약 조합물 | |
| US20250186393A1 (en) | Treatment of breast cancer with amcenestrant | |
| Yang et al. | HS-10296–a novel third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor: results of the first-in-human phase 1 trial in patients with previously treated EGFR mutant advanced non-small-cell lung cancer | |
| CN101404988A (zh) | 乳腺癌治疗方案 | |
| WO2024231275A1 (en) | Combination of capivasertib, a cdk4/6 inhibitor and fulvestrant for use in the treatment of breast cancer | |
| AU2024269592A1 (en) | Combination of capivasertib, a cdk4/6 inhibitor and fulvestrant for use in the treatment of breast cancer | |
| Yacoub | Reduction of diameter of hair shaft among women with hirsutism |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Patent application published |
Effective date: 20130325 |
|
| FG9A | Patent granted |
Effective date: 20130725 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20140726 |