CZ201235A3 - Fulvestrant pro použití pro lécbu postmenopauzálních žen s pokrocilým karcinomem prsu - Google Patents
Fulvestrant pro použití pro lécbu postmenopauzálních žen s pokrocilým karcinomem prsu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201235A3 CZ201235A3 CZ20120035A CZ201235A CZ201235A3 CZ 201235 A3 CZ201235 A3 CZ 201235A3 CZ 20120035 A CZ20120035 A CZ 20120035A CZ 201235 A CZ201235 A CZ 201235A CZ 201235 A3 CZ201235 A3 CZ 201235A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fulvestrant
- patients
- treatment
- progression
- breast cancer
- Prior art date
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 138
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 130
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims abstract description 25
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims abstract description 25
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 20
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 8
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 7
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 6
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 20
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 19
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 12
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 7
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000009260 adjuvant endocrine therapy Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010025226 lymphangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- -1 study 20/21 Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prítomný vynález se týká fulvestrantu v dávce 500 mg pro použití pro lécbu postmenopauzální ženy s pokrocilým karcinomem prsu, která má progresi nebo recidivu na endokrinní terapii.
Description
Tento vynález se týká fulvestrantu v dávce 500 mg pro použití pro léčbu postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které podstoupily endokrinní terapii nebo u kterých došlo k recidivě.
Dosavadní stav techniky
Karcinom prsu je jedním z nejběžnějšleh zhoubných nádorů u žen, zahrnuje 18 % karcinomů žen na celém světě (McPherson a kol·., 2000) a je nejběžnější příčinou úmrtní na karcinom. Výskyt se mění mezi populacemi, přičemž asi polovina všech případů se vyskytuje v severní Americe a západní Evropě. Dlouho bylo přijímáno, že mnohé případy karcinomu prsu jsou závislé na hormonech a že manipulace s hormony může nepříznivě působit na průběh onemocnění (Beatson, 1896). Nejdůležitějším faktorem omezujícím odezvu na manipulaci s hormony je přítomnost receptoru estrogenu (ER) v cílové tkáni (Fischer a kol., 2001) .
Antiestrogen (AO) tamoxifen je v nejširším rozsahu používán pro endokrinní terapii karcinomu prsu jak u premenopauzálních, tak postmenopauzálních žen. Avšak navzdory předváděné účinnosti, může se vyskytovat během léčby de nuovo nebo získané rezistence. U některých pacientek nastává progrese choroby během léčby, proLože růsL Lumoru může být stimulován tamoxifenem, v důsledku své parciální agonistické aktivity nebo ER (Webe a kol., 1993).
Hledáni čistého AO, který nemá agonistřekou aktivitu tamoxifenu, mělo za výsledek nalezení a klinický vývoj ICI 182 780 (také známého jako fulvestrant nebo FASLODEX™) . Fulvestrant je antagonista ER bez známých agonistických vlastností, který reguluje směrem dolů buněčné hladiny ER při způsobu závislém na dávce (Howell a kol., 2000, Robertson a kol., 2001, Wakeling a kol., 1991). Fulvestrant je dobře tolerován a byla ukázána účinnost u žen, u kterých karcinom prsu prodělává progres po endokrinní terapii (Howell a kol., 2000, Osborne a kol., 2002, Chia a kol., 2008).
Ženy diagnostikované s časným karcinomem prsu se všeobecně léčí tamoxifenem nebo aromatasovým inhibitorem, pokud je vhodná nedokrinni terapie. Avšak pokud u karcinomu nastává recidiva nebo progres, je zapotřebí alternativních terapií. Fulvestrant (FASLODEX™) je v současnosti vyzkoušen v dávce 250 mg jako alternativní endokrinní terapie. Přítomný vynález je založen na zjištění, že zvýšení dávky fulvestrantu na 500 mg je výhodnější pro pacientky než dávka 250 mg.
Jedním znakem vynálezu je poskytnutí fulvestrantu v dávce 500 mg pro použití pro léčbu postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi nebo recidivě na endokrinní terapii. S výhodou se fulvestrant podává měsíčně. S výhodou extra dávka 500 mg se podává během prvního měsíce léčby. S výhodou se extra dávka podává asi v den 14. Výhodně je žena pozitivní na receptor estrogenu nebo pozitivní na receptor progesteronu; výhodněji je pozitivní na receptor estrogenu. S výhodou progrese nebo recidiva na endokrinní terapii zahrnuje léčbu tamoxifenem nebo aromatasovým inhibitorem. S výhodou aromatasový inhibitor je vybrán z anastrozolu, letrozolu nebo exemestanu; výhodněji z anastrozolu nebo letrozolu. Ξ výhodou použití fulvestrantu v dávce 500 mg poskytuje zvýšenou dobu do progrese ve srovnání s fulvestrantem v dávce 250 mg; přičemž konkrétně dávky jsou s výhodou podávány měsíčně s extra dávkou 500 mg v prvním měsíci. Tamoxifen, anastrozol, letrozol nebo exemestan jsou všechny komerně dostupné léky se schválením regulačním orgánem pro podávání ženám s karcinomem prsu.
Jiný znak vynálezu skýtá použití fulvestrantu v dávce 500 mg pro přípravu léku pro léčbu postmenopauzální ženy s pokročilým karcinomem prsu, u které nastala progrese nebo u které došlo k recidivě na endokrinní terapii. Tento znak může být kombinován s jakýmikoli výhodnými znaky zde popsanými.
Jiný znak tohoto vynálezu poskytuje léčbu postmenopauzální ženy s pokročilým karcinomem prsu, u které nastala progrese nebo u které došlo k recidivě na endokrinní terapii, fulvestrantem v dávce 500 mg. Tento znak může být kombinován s jakýmikoli výhodnými znaky zde popsanými.
Vynález je příkladně ukázán na následujících příkladech, které nepředstavují jeho omezení, a ve kterých obr. 1 ukazuje Kaplan-Meierův graf znázorňující čas do progrese, kde se srovnává fulvestrant v dávkách 250 mg a 500 mg. Osa x uvádí dobu v měsících a osa y ukazuje míru pacientek, které se zbavily progrese. Osové značky ukazují kritická pozorování.
Přehled zkratek a definicí terminů
Zkratka Vysvětleni nebo speciální termín
AE nepříznivá událost
AI aromatasový inhibitor
ALT alanin-aminotransferasa
AO antiestrogen
AST aspartát-aminotransferasa
BOR nej lepši objektivni/celková odpověď
CBR klinicky prospěšná hodnota
Cl interval spolehlivosti
CR kompletní odpověď
CRA společný klinický výzkum
CRF formulář pro popis případu
CSP protokol o klinické studii
CSR hlášení o klinické studii
CT počítačová tomografie
CTCAE obecná terminologická kritéria pro nepříznivé události DAE předčasné přerušení léčby s investigativním produktem v důsledku nepříznivé události (nepříznivých událostí)
DCO data uzávěrky
DoCB trvání klinického přínosu
DoR trvání odpovědi
ECG elektrokardiogram
EDoCB očekávané trváni klinického přínosu
Zkratka Vysvětleni nebo speciální termín
EDoR očekávaní trvání odpovědi
Konečný okamžik stav pacientky, který zakládá „konečný okamžik pacientčiny účasti na klinické studii a který se používá jako konečný výstup
ER receptor estrogenu
EU Evropská unie
FACT-B funkční ohodnocení léčby karcinomu - karcinomu prsu FSH hormon stimulující folikuly GCP dobrá klinická praxe HER receptor epidermálniho růstového faktoru člověka HRQoL jakost života související se zdravím ICH mezinárodní konference o harmonizaci IDMC komise monitorující nezávislé údaje IEC nezávislý etický výbor im intramuskulární
INR mezinárodní normalizovaný poměr
IRB institucionální výbor pro zhodnocení
Výzkumník pro mezinárodní koordinaci
Výzkumník s určenou odpovědnosti za koordinaci vynálezců ze všech studijních míst podílejících se na mnohonárodnostní studii probíhající ve větším počtu středisek hC nej delší průměr
Zkratka Vysvětleni nebo speciální termín
LHRH hormon uvolňující luteinizačni hormon MedDRA lékařský slovník pro regulační aktivity
MRI zobrazení magnetické resonance
NCCN národní komplexní systém pro karcinomy
OAE jiná signifikantní nepříznivá událost (tj. signifikantní AEs jiné než SAEs a DAEs, které máji zvláštní klinickou důležitost pro tento vývojový program)
OR objektivní odpověď
ORR hodnota objektivní odpovědi
OS celkové přežití
Výsledná proměnná proměnná (obvykle odvozená proměnná) specificky definovaná, která má být použita při analýze studovaného předmětu
Identifikátor pacientky
Pouze jedna proměnná je používána k identifikaci každé pacientky v referující databázi. Tento identifikátor je spojením čísla studie a záznamového kódu (např. D1234C00001/E0010001). V individuální zprávě o studii samotný záznamový kód (např.
E0O100O1) se může použít pro zmínku o individuálních pacientkách v textu v CSR, včetně tabulek a seznamů.
Zkratka Vysvětlení nebo speciální termín
S ohledem na individuální příběhy pacientek a vyšší úroveň dokumentů se má používat úplný jedinečný identifikátor pacientky.
PD pogresivní choroba
PgR receptor progesteronu
PPS na sadu protokolů PR částečná odpověď Hlavni výzkumník osoba zodpovědná za provádění klinické studie ve studijním místě sloužícím výzkumu. Každé studijní místo sloužící výzkumu má hlavního výzkumníka.
PRO výsledky uváděné pacientkou PT výhodný termín RECIST kritéria hodnocení odpovědi u solidních tumorů SAE vážná nepříznivá událost SAP plán statistické analýzy SD stabilní onemocnění sd směrodatná odchylka SE směrodatná chyba SOC systém tříd orgánů TOI index výsledku zkoušky
TTP doba progrese. Definice TTP používaná v této klinické studii je Laké obecně označována jako progrese spontánního přežití (PES).
TTR čas do odpovědi
ULRR horní hranice referenční odezvy
Zkratka Vysvětleni nebo speciální termín
US Spojené státy americké
Proměnná charakteristický rys nebo vlastnost pacientky, která se může měnit např. z času na čas nebo mezi pacientkami
WHO Světová zdravotnická organizace
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
Randomízovaná, dvojitě slepá, s paralelními skupinami, probíhající ve větším počtu středisek, studie fáze III srovnávající účinnost a tolerovatelnost fulvestrantu (FASLODEX™) 500 mg s fulvestrantem (FASLODEX™) 250 mg u postmenopauzalních žen s pokročilým karcinomem prsu pozitivních na receptor estrogenu, při progresi nebo recidivě po předchozí endokrinní terapii
Tato studie hodnot! vztah mezi dávkou fulvestrantu a účinnosti. Srovnává se aktuální vyzkoušená dávka a dávkovači režim fulvestrantu (250 mg každých 28 dní) s vyšším dávkovým režimem (500 mg každých 28 dní plus extra 500 mg pouze v den 14 prvního měsíce). Studie je také uvedena jako CONFIRM.
Střediska studie
Jedno sto a dvacet osm středisek v 17 zemích (Belgie, Brazílie, Chile, Kolumbie, Česká republika, Maďarsko, Indie, Itálie, Malta, Mexiko, Polsko, Rusko, Slovensko, Španělsko, USA, Ukrajina a Venezuela). US, Mexiko, Itálie, Brazílie, Španělsko, Chile, Kolumbie a Venezuela se také podílejí na hodnoceních jakosti života související se zdravím (HRQoL) během této studie.
Předměty
Prvním předmětem této studie je srovnat účinnost léčby fulvestrantem 500 mg s léčbou fulvestrantem 250 mg s ohledem na dobu progrese (TTP). Druhým předmětem studie je:
Srovnání hodnoty objektivní odpovědi (ORR) pacientek léčených fulvestrantem 500 mg s hodnotami objektivní odpovědi pacientek léčených fulvestrantem 250 mg. Srovnání klinicky prospěšné hodnoty (CBR) pacientek léčených fulvestrantem 500 mg s klinicky prospěšnou hodnotou pacientek léčených fulvestrantem 250 mg. Srovnání trvání odpovědi (DoR) u pacientek léčených fulvestrantem 500 mg s trváním odpovědi u pacientek léčených fulvestrantem 250 mg.
Srovnání trvání klinického přínosu (DoCB) u pacientek léčených fulvestrantem 500 mg s trváním klinického přínosu u pacientek léčených fulvestrantem 250 mg.
. Srovnáni celkového přežiti (OS) pacientek léčených fulvestrantem 500 mg s celkovým přežitím pacientek léčených fulvestrantem 250 mg.
. Stanovení tolerovatelnosti léčby fulvestrantem 500 mg ve srovnání s léčbou fulvestrantem 250 mg.
. Stanovení jakosti života souvisejícího se zdravím (HRQoL) u pacientek léčených fulvestrantem 500 mg ve srovnání s fulvestrantem 250 mg v podskupině pacientek.
Plán studie
Jde o randomizovanou (nahodile uspořádanou), dvojitě slepou, s paralelními skupinami, probíhající ve větším počtu středisek, studii fáze III ke srovnání 2 úrovní dávky fulvestrantu u postmenopauzálních žen s pokročilou karcinomem prsu, pozitivních na receptor estrogenu (ER+ve), které prodělaly buď recidivu, když prodělaly adjuvantní endokrinní terapii nebo nastala progrese, když na první endokrinní terapii se projevila pokročilá choroba.
Cílová populace pacientek a velikost vzorku
Celkem u 720 postmenopauzálních žen s histologickým / cytologickým potvrzením ER+ve karcinomem prsu, které měly recidivu nebo nastala progrese na předchozí endokrinní terapii, byla plánováno, aby se zotavily; celkem 736 bylo aktuálně random!zováno.
Výpočet velikosti vzorku jo založen na první proměnné, TTP a předpokládaných exponenciálních dobách progrese. Velikost vzorků se řídi počtem požadovaných události. Za účelem detekce poměru rizika š 0,8 (nebo > 1,25) pro fulvestrant 500 mg ve srovnání s fulvestrantem 250 mg při 2ramenné hladině signifikace 5 % s 80 % prášku, přibližně 632 událostí bylo vyžadováno, aby se vyskytovalo při studii (tj. přibližně 632 pacientek prodělalo progresi nebo zemřelo).
Investigativní produkt a komparátor: dávkováni, způsob podáváni a počet dávek
Fulvestrant 500 mg je podáván jako dvě 5ml intramuskulární (im) injekce, jedna do každé hýždě ve dnech 0, 14, 28 a každých 28 (± 3) dnů poté.
Fulvestrant 250 mg je podáván jako dvě 5ml injekce (1 injekce fulvestrantu plus 1 injekce placeba), jedna do každé hýždě ve dnech 0, 14 (pouze 2 injekce placeba), 28 a každých 28 (± 3) dnů poté.
Trváni léčby
V léčbě bylo pokračováno dokud se vyskytovala progrese choroby, pokud se dříve nesetkalo s jakýmkoli z kritérií pro přerušeni léčby.
Kritéria pro ohodnoceni - účinnost a farmakokinetika (hlavní proměnné)
Účinnost
První výsledná proměnná je TTP; druhé proměnné jsou ORR,
CBR, DoR, DoCB a OS.
Pacientkou nahlášené výsledky
Prvním pacientkou nahlášeným výsledkem pro HRQoL je index výsledku zkoušky (TOI) pocházející z dotazníku funkčního ohodnocení terapie karcinomu- karcinomu prsu (FACT-B = Functional Assesment of Cancer Therapy - Brest Cancer).
Kritéria pro hodnoceni - bezpečnost (hlavni proměnná)
Výsledné proměnné pro bezpečnost jsou frekvence a závažnost nepříznivých událostí (AEs) zahrnující předem specifikované AEs, o které je zájem.
Statistické metody
Prvním konečným okamžikem TTP je prvotní analýza neupraveného testu logaritmických hodnot (unadjustment log rank test) a druhou analýzou je Cox proporcionální model rizika, upravený pro léčbu a jiné předem definované koproměnné.
Pro OS se provádí neupravený test logaritmických hodnot. Pro ORR a CBR se hodí pouze model logistické regrese s faktorem léčby. DoR a DoCB se analyzují u těch pacientek, které mají OR a CB. Pro konečný okamžik HRQoL se používá průběžný model s léčbou a jiné ko-proměnné.
Předpoklady pro stav TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACTB a stav TOI jsou:
Ho: fulvestrant 500 mg není odlišný od fulvestrantu 250 mg, vs.
Hi: fulvestrant 500 mg se liší od fulvestrantu 250 mg.
Pro stanoveni účinnosti a konečný okamžik HRQoL se shrnuti a analýza provádí podle random!zované léčby, tj. za použití soupravy pro plnou analýzu. Pro bezpečný konečný okamžik, shrnutí a analýza se provádějí podle léčby aktuálně přijímané, tj. za použití soupravy pro bezpečnou analýzu. První konečný okamžik se také analyzuje v sadě protokolů (PPS) .
Populace pacientek
Celkem 720 pacientů je plánováno pro nábor; 736 je aktuálně randomizováno. Diagram S1 ukazuje počet pacientek nahodile rozdělených do každé ze 2 léčených skupin a počet v každé populaci se analyzuje. Kromě toho HRQoL se analyzuje u 145 pacientek za použití soupravy pro plnou analýzu (72 pacientek ve skupině, která obdržela fulvestrant 500 mg a 73 pacientek ve skupině, která obdržela fulvestrant 250 mg). Populace pacientek je konzistentní s populací zamýšlenou pro nábor. Ve skupině, která obdržela fulvestrant 500 mg 41 pacientek je zařazeno do pokračující studie léčby při datu uzávěrky (DCO), ve srovnání s 31 pacientkami ve skupině, která obdržela fulvestrant 250 mg.
1.1 Selekce studované populace
Před vstupem do studie se pacientky ohodnotí pro zajištěni, že naplňují kritéria vhodnosti. Výzkumníci vedou záznamy o pacientkách, které byly pokládány za zapsané, ale nebyly nikdy náhodně vybrány (log screening pacientek). Tato informace je nezbytná pro potvrzení, že populace pacientek byla vybrána bez předsudků. Log screening pacientek musí být archivován ve spisu vynálezcovy studie v každém středisku.
1.1.1 Kritéria pro zahrnuti
Pro zahrnutí pacientek do studie musí se splnit všechna dále uvedená kritéria:
1. Získání písemného informovaného souhlasu.
2. Histologické /cytologické potvrzení karcinomu prsu.
3. Dokumentovaný ER+ve status primární nebo metastatické tumorové tkáně, podle parametrů místní laboratoře.
4. Požadovaná endokrinní terapie:
- Recidiva během nebo ve 12 měsících od dokončení adjuvantní endokrinní terapie (tamoxifen, toremifen nebo Ais, jako je anastrozol, letrozol a exemestan) nebo
- Progerese na endokrinní terapii (tamoxifen, toremifen nebo Ais, jako je anastrozol, letrozol a exemestan) za předpokladu, že tato endokrinní léčba je zahájena alespoň 12 měsíců po dokončení adjuvantní endokrinní léčby, nebo
- Progrese endokrinní terapie (tamoxifen, toremifen nebo Ais, jako je anastrozol, letrozol a exemestan) poskytnuté jako první léčba pro pacientky s de novo pokročilým karcinomem prsu1.
5. Naplněni jednoho z dále uvedených kritérii:
- Pacientky s měřitelnou chorobou, jako podle RECIST kritérii. To je definováno jako alespoň jedna léze, která může být přesně měřena v alespoň jednom rozměru (musí být zaznamenán nejdelši průměr) jako > 20 mm s obvyklými technikami nebo jako > 10 mm ve spirálním CT snímku.
- Pacientky s lézí kostí, lýtickou nebo smíšenou (lýtickou a sklerotickou) v nepřítomnosti měřitelné choroby, jak je definováno pomocí RECIST.
6. Postmenopauzální ženy, které jsou definovány jako ženy, jež splňují jakékoli 1 z dále uvedených kritérií:
- Věk 1 60 let.
- Věk 1 45 let s amenoreou 12 měsíců s intaktní dělohou.
- Podstoupily bilaterální oforektomíi.
- Hormon stimulující folikulu (FSH) a estradiolové hladiny jsou v postmenopauzálním rozmezí (používajícím rozmezí od místní laboratorní služby).
- U pacientek, které byly dříve léčeny analogem hormonu příbuzným luteinizujíčímu hormonu (LHRH), poslední depot musí být podáván více než 4 měsíce před ramdomizací, menstruace se nemusí znovu nastartovat a hladiny FSH a estradiolu musí také
Pokročilý karcinom prsu: Metastatická choroba nebo lokálně pokročilá choroba, která není nchopna podléhat léčbě n kurátivním záměrem.
být v postmenopauzálním rozmezí (používajícím rozmezí od místní laboratorní služby).
7. WHO status výkonnosti (performance status) je 0, 1 nebo 2.
Odůvodnění pro obsažená kritéria
1. Toto kritérium je nastaveno jako součást etického vedení studie, které dbá na GCP.
2. Toto kritérium je nastaveno k objektivnímu potvrzení karcinomu prsu.
3. Toto kritérium je nastaveno pro výběr populace pacientek, u kterých se očekává odpověď na fulvestrant, založená na jeho mechanismu účinku.
4. Toto kritérium je nastaveno pro objasnění anamnézy hormonální terapie pro karcinom prsu při této studii.
5. Toto kritérium je nastaveno pro umožnění vedení účinného hodnocení podle modifikovaného RECIST.
6. Toto kritérium je nastaveno, protože účinek fulvestrantu na premonopauzálni pacientky s karcinomem prsu není plně hodnocen.
7. Toto kritérium je nastaveno pro vedeni řádného hodnocení účinnosti a pro zajištěni bezpečnosti pacientek.
1.1.2 Kritéria vyloučení
Na jakékoli z dále uvedených se pohlíží jako na kritérium pro vyloučení ze studie:
1. Přítomnost metastatické viscerální choroby ohrožující na životu, definované jako rozsáhlé hepatické komplikace nebo libovolný stupeň mozkové nebo leptomeningeální komplikace (v minulosti nebo v přítomnosti) nebo symptomatické plícní lymfangitické rozšíření. Pacientky s nespojitou plicní parenchymálni metastázou jsou způsobilé, za předpokladu, že jejich respirační funkce není ohrožena jako výsledek choroby.
2. Více než jeden režim chemoterapie pro pokročilou chorobu.2
3. Více než jeden režim endokrinní terapie pro pokročilou chorobu.3
4. Rozsáhlá terapie ozařováním během posledních 4 týdnů (větší než nebo rovna 30 % dřeni nebo celé pánve nebo páteře) nebo cytotoxická léčba v posledních 4 týdnech před hromadným vyšetřením pro laboratorní ohodnocení nebo terapie stronciem-90 (nebo jiným radiofarmaceutikem) v posledních 3 měsících.
2 Pacientky dřivé léčené jedním režimem chemoterapie pro pokročilou chorobu 550 ponechají, pokud jejich poslední léčba byla AO nebo AI.
1 Oforektomic, vyjmuti vaječní ku, nebo terapie LHRH analogem se nepokládají za endokrinní léčbu v této souvislosti a také nejsou interpretovány jako neschopnost pacientky pro tuto ntudii.
5. Léčba neschváleným nebo experimentálním lékem ve 4 týdnech před randomizací.
6. Aktuální nebo dřívější malignance v předchozích 3 letech (jiná než karcinom prsu nebo adekvátně léčený karcinom bazálních buněk nebo plochých buněk kůže nebo in sítu karcinom čípku).
7. Jakékoli dále uvedené laboratorní hodnoty: - krevní destičky < 100 x 109/l.
- celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice referenčního rozmezí (ULRR).
- ALT nebo AST > 2,5 x ULRR pokud nejsou doložitelné metastázy jater nebo > 5 x ULRR v přítomnosti metastáz jater.
8. Anamnéza:
- krvácející diatéza (tj. roztroušená intravaskulární koagulace, faktor deficience koagulace), nebo
- dlouhotrvající antikoagulační terapie (jiná než protidestičková terapie a nízká dávka warfarinu (viz sekce 3.7 CSP [příloha 12.1.1 této zprávy]).
9. Anamnéza hypersensitivity k aktivním nebo neaktivním excipientům fulvestrantu a/nebo ricinový olej.
10. Jakýkoli závažný doprovodný stav, který je nežádoucí pro pacientku podílející se na zkoušce nebo který by riskoval shodu s CSP, např. nezvládnutá srdeční choroba nebo nezvládnutý diabetes mellitus.
Odůvodnění pro kritéria vyloučení
Kritéria vyloučeni pro souběžné choroby, průvodní léky a stavy pacientek jsou nastaveny, aby byla pokládána za bezpečné pro pacientky nebo ohodnocení účinnosti fulvestrantu u karcinomu prsu, při pozitivním hormonálním receptoru, postmenopauzálních pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem prsu.
1.1.3 Omezení
Při této zkoušce jsou používána dále uvedená omezení:
1. Pacientky, které by darovaly krev, nejsou dárci krve během studie a po dobu 12 měsíců po jejich poslední dávce z randomizované léčby.
2. Pacientky, kterým je potvrzena progrese choroby, musí přerušit svou randomizovanou léčbu.
3. Doprovodná léčba je uvedena v sekci 3.7 z CSP.
Důvody pro omezení
1. Toto omezení je zahrnuto pro zabezpečení, že anémie není vyvolána darováním krve po dalším odebrání vzorku krve, které je požadavkem pro studii.
2. Toto omezeni je zahrnuto k ochraně pacientek, které neobdržely nebo u kterých je upuštěno od získáni klinického přínosu z jejich studijní léčby a je v souladu se současnou klinickou praxí.
3. Toto omezení je zahrnuto, protože doprovodné léčby uvedené v sekci 3.7 CSP by byly považovány za ovlivňování bezpečnosti pacientek nebo ovlivňování hodnocení studovaných léků.
1.1.4 Vysazení pacientek z léčby nebo hodnocení
Pacientky mohou být vysazeny ze studijní léčby a hodnocení v jakémkoli čase podle úsudku výzkumníků. Pacientky jsou také vysazeny z jejich účasti na studii v jakémkoli čase, pokud jsou bez zaujetí pro další léčbu. Specifické příčiny pro vysazení pacientky z této studie a procedur mají být sledovány, pokud pacientka je přeruší nebo je nesprávně zařazena, a jsou uvedeny v sekci 3.3.5 CSP. U pacientek, které léčbu přeruší, je poznamenáno, zda byly ohodnoceny po studijní medikaci, když byla zastavena a zda byly dotazovány na příčinu(y) pro jejich vysazení a na přítomnost jakýchkoli nepříznivých událostí (AEs). Jestliže je možné, jsou prohlédnuty a ohodnoceny výzkumníkem. AEs se sledují až po dobu 56 dnů po poslední injekci.
Diagram SI - Souprava pro analýzu “Hodnocení pro soupravu pro odpověď N = 240
Hodnocení pro soupravu pro odpověď N = 261
Příčina pra vyloučení z hodnocení pro soupravu pro odpověď: Žádné cílové léze pří základu “113
Příčina pro vyloučení z hodnoceni pro soupravu pro odpověď: Žádné cílové leze při základu-122
Příčina pro vyloučeni ze soupravy pro bezpečnou analýzu: Žádná
3 Pacientka, která je vyloučena ze soupravy pro bezpečnou analýzu je také klasifikována jako deviátor, proto tyto hodnoty n nejsou vzájemně vyloučeny.
Shrnutí demografických a základních vlastností
Celkem 96,1% pacientek random!zovaných do studie byly Kavkazanky. Střední věk pacientek byl 60,9 let a střední hmotnost pacientek byla přibližně 70 kg. Vlastností tumoru byly dobře vyváženy napřič 2 léčebnými skupinami. Většina pacientek (507 168,9 %]) byla ER+ve a PgR+ve při primární diagnóze a takřka všechny pacientky (721 [98 %]) měly metastazujici chorobu při počátečním vyšetření. Při této studii 42,5 % pacientek trpělo recidivou nebo progresi při AI terapii a 57,5 % mělo recidivu nebo progresi při AOs. Většina pacientek dosáhla recidivy nebo progrese buď během předcházející adjuvantní endokrinní terapie karcinomu (344 pacientek [46,7%]) nebo během endokrinní terapie, kterou dostávaly jako první léčbu pro de novo pokročilou chorobu (255 pacientek [34,6%]). Přibližně u dvou třetin pacientek se ukazuje odpověď4 na jejich poslední endokrinní terapii.
Shrnutí výsledků účinnosti
Shrnutí údajů o účinnosti je uvedeno v tabulce Ξ1.
Tabulka SI - Shrnutí výsledků účinnosti pro hlavni výstupní proměnné
Proměnná Výsledek
První výstupní proměnná
TTPa Poměr rizika = 0,80 (95 % Cl 0, 68 - 0,94); p = 0,006 Median TTP: fulvestrant 500 mg = 6,5 měsíců; fulvestrant 250 mg =5,5 měsíců % pacientek zbavených progrese po době 12 měsíců: fulvestrant 500 mg = 34 %; fulvestrant 250 mg = 25%
Druhé výstupní proměnné
ORR Procento pravděpodobnosti = 0,94 (95 % Cl 0,57 1,55); p = 0,795
ORR: fulvestrant 500 mg = 13,8 %; fulvestrant 250 mg = 14,6 %
CBR Procento pravděpodobnosti = 1,28 (95 % Cl 0,95 1,71); p = 0,100
CBR: fulvestrant 500 mg = 45,6 %; fulvestrant 250 mg = 39,6 %
Proměnná
Výsledek
DoRb Poměr EDoR = 0,894 (95 % Cl 0,479 - 1,667); p = 0,724 Median DoRc: fulvestrant 500 mg = 19,4 měsíců; fulvestrant 250 mg = 16,4 měsíců
DoCB Poměr EDoCB = 1,357 (95 % Cl 1,067 - 1,726); p = 0,013 Median DoCB: fulvestrant 500 mg = 16,6 měsíců; fulvestrant 250 mg = 13,9 měsíců
OS Poměr rizika = 0,84 (95 % Cl 0,69 - 1,03); p = 0,091
Median OS: fulvestrant 500 mg = 25,1 měsíců; fulvestrant 250 mg = 22,8 měsíců % pacientek přežívajících po dobu 24 měsíců: fulvestrant 500 mg = 53 %; fulvestrant 250 mg = 49 % a TTP = progrese spontánního přežití. Podle údajů při uzávěrce 84 % pacientek trpí progresí nebo umírá aniž by nastala progrese.
b měřeno od randomizace k progresi.
j od randomizace.
1 Definováno jako pacientky, které mají zkušenost s recidivou po > 2 letech na pokročilou endokrinní terapii a/nebo pacientek, které získaly klinický prospěch (CR, PR nebo SD > 24 týdnů) od prvosledové terapie pro pokročilou chorobu.
TTP: doba do progrese; ORR: hodnota objektivní odpovědi; CBR: klinicky prospěšná hodnota; DoR: trvání odpovědi; DoCB: trvání klinického přínosu; OS: celkové přežití; EDoR: očekávané trvání odpovědi; EDoCB: očekávané trvání klinického přínosu. Fulvestrant 500 mg je spojen se signifikantně delším TTP ve srovnání s fulvestrantem 250 mg (poměr rizika = 0,80 [95 % Cl 0,68 - 0,94]; p = 0,006), co odpovídá snížení rizika progrese o 20 %. Analýzy podskupin ukazují konzistentní léčebný účinek napříč všemi 6 předdefinovanými ko-variantami počátečního vyšetření, včetně pacientek léčených v předcházejícím období buď s aromatasovým inhibitorem (AI) nebo antiestrogenem (AO).
ORR pro fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg jsou podobné (13,8 % a 14,6 %, procento pravděpodobnosti = 0,94 [95 % Cl 0,57 až 1,55]; p = 0,795), ale nemají sklon ke zvýšené CBR u pacientek, které dostávají fulvestrant 500 mg ve srovnání s těmi, které dostávají fulvestrant 250 mg (45,6 % vs. 39,6 %, procento pravděpodobnosti = 1,28 [95 % Cl 0,95 až 1,71]; p = 0,100). Není žádný statisticky signifikantní rozdíl mezi 2 léčebnými skupinami v očekávaném DoR (EDoR); avšak je statisticky signifikantní zlepšení v očekávaném DoCB (EDoCB) u pacientek randomizovaných pro obdržení fulvestrantu 500 mg ve srovnání s pacientkami randomizovanými pro obdržení fulvestrantu 250 mg (9,83 měsíců vs. 7,24 měsíců, poměr EDoCB = 1,357 [95 % Cl 1,067 až 1,726]; p = 0,013).
Je sklon ke zlepšenému přežití pro pacientky léčené s fulvesLranLem 500 mg ve srovnáni s fulvestranLem 250 mg (poměr rizika = 0,84 [95 % Cl 0,69 až 1,03]; p = 0,091); to odpovídá 16 1 sníženi rizika smrti.
V podskupině pacientek, která byla podrobena měření, ontreatment HRQoL jak pro fulvestrant 500 mg, tak pro fulvestrant 250 mg je dobrý (střední výsledek TOI je přibližně 60 z 92). Pacientky léčené s fulvestrantem 500 mg mají podobné on-treatment HRQoL k pacientkám léčeným s fulvestrantem 250 mg a nejsou žádné statisticky signifikantní rozdíly mezi 2 léčebnými skupinami z hlediska změny v léčbě HRQoL, jak se měří pomocí výsledků TOI a také FACT-B, třebaže číselná výhoda v TOI je ve prospěch fulvestrantu 500 mg.
Výsledky účinnosti
První proměnná: Doba do progrese
Prvotním předmětem této studie je srovnání TTP mezi pacientkami léčenými fulvestrantem 500 mg a těmi, které byly léčeny fulvestrantem 250 mg. První soupravou pro analýzu je souprava pro plnou analýzu. Analýza TTP v PPS je také prováděna jako druhá analýza. Tabulka S2 ukazuje údaje TTP pro pacientky ve skupinách, kde obdržely fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg při použiti soupravy pro plnou analýzu; obrázek 1 ukazuje Kaplan - Meierův graf těchto údajů.
U DCO 618/736 (84,0 %) u pacientek se dostavuje progrese nebo umírají aniž by utrpěly progresi (297 [82,0 %] ve skupině, kde obdržely fulvestrant 500 mg a 321 [85,8 %] ve skupině, kde obdržely fulvestrant 250 mg). Neopravený test logaritmických hodnot ukazuje, že TTP pro pacientky ve skupině, kde obdržely fulvestrant 500 mg je signifikantně delší než u těch, které jsou ve skupině, kde obdržely fulvestrant 250 mg (poměr rizika = 0,80 [95 % Cl 0,68 až 0,94]; p = 0,006). Median TTP je 6,5 měsíců ve skupině dostávající fulvestrant 500 mg a 5,5 měsíců ve skupině dostávající fulvestrant 250 mg. Kaplan - Meierův graf pro TTP v soupravě pro plnou analýzu ukazuje rozdělení mezi 2 léčebnými skupinami od přibližně 3 měsíců, přičemž příznivá je skupina dostávající fulvestrant 500 mg.
| Měsíce | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 |
| Fulvestrant 500 mg při riziku | 362 | 216 | 163 | 113 | 90 | 54 | 37 | 19 | 12 | 7 | 3 | 2 | 0 |
| Fulvestrant 250 mg při riziku | 374 | 199 | 144 | 85 | 60 | 35 | 25 | 12 | 4 | 3 | 1 | 1 | 0 |
Tabulka S2 - Shrnutí doby do progrese: souprava pro plnou analýzu
| Fulvestrant 500 mg | Fulvestrant | 250 mg | |
| N - 362 N = 374 | |||
| Počet progresí (¾) | 297 (82,0) | 321 (85 | ,8) |
| Median (měsíce) | 6, 5 | 5,5 | |
| Doba do progrese (měsíců) | : 2,8 | 2,7 | |
| 2 5 ΐ kvadratury Doba do progrese (měsíce) 75 % kvadratury | : 16,6 | 11,9 | |
| Procento pacientek | |||
| zbavených progrese za: | |||
| 6 měsíců | 51 % | 45 % | |
| 12 měsíců | 34 i | 2 5 | |
| 18 měsíců | 23 3 | 1 4 i |
měsíců 16 % 11
Poměr rizika (95 % Cl) 0,80 (0,68 - 0,94) p-hodnota 0,006
Doba do progrese je doba mezi randomizací a nejdřívější progresí nebo smrt v jakémkoli případě.
Poměr rizika < 1 ukazuje, že fulvestrant 500 mg je spojen s delší dobou pro progresi choroby než fulvestrant 250 mg.
Poměr rizika > 1 ukazuje, že fulvestrant 500 mg je spojen s kratší dobou pro progresi choroby než fulvestrant 250 mg.
Zdroj údajů: tabulky 11.2.1.1, 11.2.1.2 a 11.2.1.5.
První analýza TTP je podpořena Cox proporcionální regresní analýzou rizika, upravenou pro léčbu a 6 specifickými koproměnnými (poměr rizika = 0,78 [95 % Cl 0,67 až 0,92]; p = 0,003) .
Shrnuti bezpečných výsledků
Fulvestrant 500 mg je dobře tolerován a jeho bezpečnostní profil je konzistentní se známým bezpečnostním profilem fulvestrantu 250 mg. Nejběžněji uváděnými zajímavými prespecifickými AEs jsou gastrointestinální poruchy a spojené poruchy (přibližně 20 % a 19 % pacientek, v každé z léčebných skupin). Nejsou žádné rozdíly mezi léčenými skupinami ve výskytu nebo typu AEs, závažných AEs a AEs vedoucích k přerušení. Není žádný důkaz pro závislost dávky pro jakoukoli AE. Neexistuji žádné klinicky důležité změny v hematologii, klinické chemii, vitálních známkách nebo fyzických nálezech.
Závěry
Tato studie ukazuje, že fulvestrant 500 mg poskytuje klinicky smysluplný přínos překonávající fulvestrant 250 mg, s ohledem na TTP při léčbě postmenopauzálních žen s ER+ve pokročilým karcinomem prsu, který projevuje progresi nebo recidivu na endokrinní terapii. Další analýzy ukazují, že údaje TTP získané při této studii jsou nezlomné. Výsledky ukazují, že fulvestrant 500 mg snižuje riziko progrese choroby o 20 % ve srovnání s fulvestrantem 250 mg. Riziko progrese se ukazuje být snížené u skupiny s podáváním fulvestrantu 500 mg ve srovnání ke skupině s 250 mg podle 3 pozorovaných faktorů:
• snížení podílu pacientek s nejlepší objektivní odpovědí na progresi choroby (38,7 % ve skupině s podáváním fulvestrantu 500 mg vs. 44,7 % ve skupině s podáváním fulvestrantu 250 mg);
• zvýšení podílu pacientek, které dosahují klinického přínosu (45,6 % vs. 39,6 %); a • zvýšeni v trvání klinického přínosu u pacientek dosahujících klinický přínos (median 16,6 měsíců vs. 13,9 měsíců).
Je také sklon směrem ke zlepšenému přežití ve skupině s podáváním fulvestrantu 500 mg (median 25,1 měsíců ve srovnání s 22,8 měsíců ve skupině s podáváním 250 mg) ukazující, že pozorované srovnáni léčby pro celkové přežiti podporuje výhody pozorované pro TTP a doporučující vzít v úvahu, že přínos poskytovaný léčbou, s ohledem na progresi, je udržován po progresi.
V podskupině pacientek, které byly podrobeny měření, ontreatment HRQoL zůstává stabilní, i když pacientky byly přijaty ke studijní léčbě; na co nemá zhoubný účinek dávka fulvestrantu 500 mg ve srovnání s dávkou 250 mg.
Při registračních zkouškách pro fulvestrant, studie 20/21, fulvestrant 250 mg se ukazuje jako ne podřadnější než anastrozol (Robertson a kol., 2003). Demografické vlastnosti pacientek ve studii CONFIRM byly široce podobné těm z pacientek v kombinované analýze ze studie 20/21 a účinné výsledky pro fulvestrant 250 mg jsou konzistentní napříč studiemi (median TTP 5,5 měsíců v CONFIRM a kombinované analýze ze studie 20/21). Údaje z těchto studií poskytují další opětovné ujištění o signifikantním přínosu, který fulvestrant 500 mg nabízí nad již účinnou dávku 250 mg.
Léčebný účinek pro TTP, upřednostňující fulvestrant 500 mg, je konzistentní napříč všemi analyzovanými podskupinami. Konzistence účinné léčby TTP u podskupin s aromatasovým inhibitorem (AI) a antiestrogenem (AO) je zvláště zajímavá, jelikož mnohé trhy v současné době mají souhlas regulujícího orgánu pro fulvestrant 250 mg omezený na pacientky, které mají progresi na AO terapii. Od prvního souhlasu regulačního orgánu pro použití nesteroidních Ais u karcinomu prsu, změny v klinické praxí mají znamenat, že nastává významné zvýšení podílu pacientek, které jsou léčeny předem s těmto léky jak v adjuvantním, tak pokročilém uspořádání (viz National Comprehensive Cancer Network [NCCN], lne. 2009 a odkazy zde uvedené pro více detailů). Existuje několik endokrinních léčebných možností dostupných pro pacientky, u kterých nastala progrese na AI terapii a je proto důležité identifikovat činidla, která účinně prodlužují dobu do progrese po selhání takové terapie. Třebaže je vodítko, jako NCCN podpora pro použiti stejné třídy činidla se steroidni strukturou (steroidních Ais) u pacientek, které mají progresi na nesteroidni AI, nejsou zde současně žádná činidla tohoto typu se souhlasem regulačního orgánu pro tuto léčebnou sekvenci. Fulvestrant 500 mg má odlišný mechanismus účinku vůči Ais a je prvním činidlem, které ukazuje konzistentní přínos ve fázi III nasazení u pacientek, které mají progresi během buď AO nebo AI terapie.
Bezpečnostní profil fulvestrantu 500 mg je konzistentní se známým bezpečnostním profilem fulvestrantu 250 mg bez důkazu o závislosti dávky pro jakýkoli AE. 2 SAEs, které jsou pokládány výzkumníkem za možná kauzální, ve vztahu ke studované léčbě, jsou směšovány s jinými faktory z pacientčiny lékařské anemnézy a doprovodných medikací. Výskyt předem specifikované AEs je dobře vyvážen mezi 2 léčebnými skupinami. Třebaže výskyt reakcí v místě injekce je podobný mezi léčebnými skupinami, plně ohodnocení injekční procedury není možné hodnotit v důsledku dvojitého slepého provedení. Avšak je uklidňující pozorovat, že nedochází ke zvýšení výskytu AE s dvojitou dávkou fulvestrantu.
Celkově fulvestrant 500 mg skýtá zlepšenou účinnost bez jakýchkoli škodlivých účinků na bezpečnost, tolerovatelnost nebo HRQoL ve srovnáni fulvestrantem 250 mg.
Celkové závěry
Studie CONFIRM ukazuje jasné zlepšení v účinnosti fulvestrantu 500 mg, pokud se srovnává se v současnosti schválenou dávkou fulvestrantu 250 mg. Nastává statisticky signifikantní prodloužení TTP s 20 % snížení rizika progrese pro pacientky, které dostávají fulvestrant 500 mg. Daná vynikající účinnost, podobná bezpečnost, tolerovatelnost a HRQoL způsobují, že fulvestrant 500 mg nabízí nad rámec fulvestrantu 250 mg závěr, že je vynikající profil přínos riziko pro fulvestrant 500 mg u pacientek s recidivou nebo progresí na endokrinní terapii.
Odkazy
Addo a kol., 2002
Addo S., Yates R. A., Laight A., A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br. J. Cancer 2002; 87: 1354 až 1359.
Beatson 1896
Beatson G. T., On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma; suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2: 104 až 107 .
Chia a koi. 2008
Chia S., Gradishar W., Mauriac L., Bines J., Amant F., Federico M. a koi., A double blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant versus exemestane following prior non-steroidal aromatase inhibitor therapy in post menopausal women with hormone receptor positive advanced breast cancer: results from EFECT. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 1664 až 1670.
Collet 1997
Collet D., Modelling Survival Data in Medical Research. Chapman and Hall, 1997.
Dancey a koi. 2009
Dancey J. E., Dodd L. E., Ford R., Kaplan R., Mooney M., Rubinstein L. a koi., Recommendations for the assestment of progression in randomised cancer treatment trials. European Journal of Cancer 2009; 45: 281 až 289.
DeFriend a koi. 1994
DeFriend D. J., Howell A., Nicholson R. I., Anderson E., Dowsett M., Mansel R. E. a koi., Investigation of a new pure antiestrogen (IC1 182780) in women with primary breast cancer. Cancer Res. 1994; 54: 408 až 414.
Dodd a koi. 2008
Dodd L. E., Korn E. L., Freidlin B., Jaffe C. C., Rubinstein L. V., Dancey J. a koi., Blinded independent central review of progression-free survival in phase III clinical trials: important design element or unnecessary expense? J. Clin.
Oncol. 2008; 26: 3791 až 3796.
Ellis a koi. 2008
Ellis S., Carroll K. J., Pemberton K., Analysis of duration of response in oncology trials. Contemp. Clin. Trials 2008; 29: 456 až 465.
Fisher a koi. 2001
Fisher B., Anderson S., Tan-Chiu E., Wolmark N., Wicherham D. L,, Fisher E. R. a koi., Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J. Clin. Oncol. 2001; 19 (4): 931 až 942.
Howell a koi. 2000
Howell A., Osborne C. K., Morris C., Wakeling A E., ICI 182,780 (FASLODEX): development of a novel, pure antiestrogen. Cancer 2000; 89: 817 až 825.
Howell a koi. 2002
Howell A., Robertson J. F. R., Quaresma Albano J. a koi., Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J. Clin. Oncol., 2002; 20: 3396 až 3403.
Howell a koi. 2005
Howell A., Pippen J., Elledge R. M., Mauriac L., Vergote I., Jones S. E. a koi., Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104: 236 až 239.
McPherson a koi. 2000
McPherson K., Steel C. M. , Dixon J. M., ABC of breast diseases. Breast cancer - epidemiology, risk factors and genetics. BMJ 2000; 321: 624 až 628.
National Comprehensive Cancer Network [NCCN],
Inc. 2009
The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Breast Cancer (Version 1.2009) ® Available at: NCCN.org. Accessed [22. červen 2009]. To view the most recent and complete version of the NCCN Guidelines, go online to NCCN.org.
Osborne a koi. 2002
Osborne C. K., Pippen J., Jones S. E. a koi., Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J. Clin. Oncol., 2002; 20: 3386 až 3395.
Robertson a koi. 2001
Robertson J, F., Nicholson R. I., Bundred N. J., Anderson E.( Rayter Z., Dowsett M. a koi.. Comparison of the store-term biological effects of 7alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl] estra-1,3,5,(10)-triene-3, IVbetadiol (FASLODEX) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res. 2001; 6: 6739 až 6 7 4 6 .
Robertson a koi. 2003
Robertson J. F. R., Osborne C. K., Howell A., Jones Ξ. E., Mauriac L., Ellis M., Kleeberg U. R., Come S. E., Vergote Ί., Gertler S., Buzdar A., Webster A., Morris C., Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003; 98 ( 2) : 2 2 9 až 2 3 8.
Wakeling a koi. 1991
Wakeling A. E., Dukes M., Bowler J., A potent specific pure anti-estrogen with clinical potential. Cancer Research 1991; 51: 3867 až 3873.
Whitehead 1989
Whitehead J., The analysis of relapse clinical trials, with application to a comparison of two ulcer treatments. Stat. Med. 1989; 8 (12): 1439 až 1454.
Wiebe a koi. 1993
Weibe V. J., Osborne C. K., Fuqua S. Ά. W., DE, Gregoria M. W., Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit. Rev. Oncol.
Hematol. 1993: 14: 173 až 188.
Patentové nároky
Claims (9)
- Patentové nároky1. Fulvestrant v dávce 500 mg pro použiti pro léčbu postmenopauzálni ženy s pokročilým karcinomem prsu, která má progresi nebo recidivu na endokrinní terapii.
- 2. Použití podle nároku 1, kde fulvestrant je podáván měsíčně.
- 3. Použití podle nároku 2, kde extra dávka 500 mg je podávána během prvního měsíce léčby.
- 4. Použití podle nároku 3, kde extra dávka je podávána asi v den 14.
- 5. Použití podle jakéhokoli z předcházejících nároků, kde žena je pozitivní na receptor estrogenu nebo je pozitivní na receptor progesteronu.
- 6. Použití podle nároku 5, kde žena je pozitivní na receptor estrogenu.
- 7. Použití podle jakéhokoli z předcházejících nároků, kde progrese nebo recidiva na endokrinní terapii zahrnuje terapii s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatasy.
- 8. Použití podle nároku 7, kde inhibitor aromatasy je zvolen z anastrozolu, letrozolu nebo exemestanu.
- 9. Použití podle jakéhokoli z předcházejících nároků, kde je zvýšena doba do progrese ve srovnání fulvestrantem v dávce 250 mg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0912999.0A GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Method-803 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201235A3 true CZ201235A3 (cs) | 2012-06-27 |
Family
ID=41066853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120035A CZ201235A3 (cs) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | Fulvestrant pro použití pro lécbu postmenopauzálních žen s pokrocilým karcinomem prsu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120214778A1 (cs) |
| EP (1) | EP2459199A1 (cs) |
| JP (1) | JP2013500324A (cs) |
| KR (1) | KR20120042843A (cs) |
| AT (1) | AT510868A2 (cs) |
| AU (1) | AU2010277373A1 (cs) |
| BG (1) | BG111123A (cs) |
| BR (1) | BR112012001837A2 (cs) |
| CA (1) | CA2768286A1 (cs) |
| CL (1) | CL2012000226A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ201235A3 (cs) |
| DE (1) | DE112010003084T5 (cs) |
| DK (1) | DK201270089A (cs) |
| EA (1) | EA201200190A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP12011629A (cs) |
| EE (1) | EE201200003A (cs) |
| ES (1) | ES2393323A1 (cs) |
| FI (1) | FI20125207L (cs) |
| GB (2) | GB0912999D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20120084A2 (cs) |
| HU (1) | HUP1200203A3 (cs) |
| IL (1) | IL217527A0 (cs) |
| IS (1) | IS8994A (cs) |
| LT (1) | LT5953B (cs) |
| MX (1) | MX2012001282A (cs) |
| NO (1) | NO20120147A1 (cs) |
| PE (1) | PE20121177A1 (cs) |
| PL (1) | PL399129A1 (cs) |
| RO (1) | RO128705A2 (cs) |
| RS (1) | RS20120022A1 (cs) |
| SE (1) | SE1250155A1 (cs) |
| SG (1) | SG177586A1 (cs) |
| SK (1) | SK500052012A3 (cs) |
| TR (1) | TR201200950T1 (cs) |
| WO (1) | WO2011012885A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA201201406B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| CA2945068A1 (en) * | 2014-05-21 | 2015-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating pr-positive, luminal a breast cancer with pi3k inhibitor, pictilisib |
| US20190147986A1 (en) * | 2016-05-17 | 2019-05-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods for assessing neoadjuvant therapies |
| WO2018075071A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Wade Hull | Pharmaceutical compositions |
| US20180153868A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
| KR102267378B1 (ko) * | 2019-09-10 | 2021-06-21 | 가천대학교 산학협력단 | C12, c16 또는 c18-세라마이드를 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2009
- 2009-07-27 GB GBGB0912999.0A patent/GB0912999D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-26 HU HU1200203A patent/HUP1200203A3/hu unknown
- 2010-07-26 ES ES201290002A patent/ES2393323A1/es active Pending
- 2010-07-26 MX MX2012001282A patent/MX2012001282A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 EP EP10752117A patent/EP2459199A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 SK SK50005-2012A patent/SK500052012A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 TR TR2012/00950T patent/TR201200950T1/xx unknown
- 2010-07-26 GB GB1201486.6A patent/GB2484050A/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 CZ CZ20120035A patent/CZ201235A3/cs unknown
- 2010-07-26 RS RS20120022A patent/RS20120022A1/en unknown
- 2010-07-26 EA EA201200190A patent/EA201200190A1/ru unknown
- 2010-07-26 RO ROA201200064A patent/RO128705A2/ro unknown
- 2010-07-26 PL PL399129A patent/PL399129A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 US US13/387,584 patent/US20120214778A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 AT ATA9259/2010A patent/AT510868A2/de not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 DE DE112010003084T patent/DE112010003084T5/de not_active Withdrawn
- 2010-07-26 WO PCT/GB2010/051228 patent/WO2011012885A1/en active Application Filing
- 2010-07-26 AU AU2010277373A patent/AU2010277373A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 KR KR1020127001388A patent/KR20120042843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 SE SE1250155A patent/SE1250155A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 BR BR112012001837A patent/BR112012001837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-26 EE EEP201200003A patent/EE201200003A/xx unknown
- 2010-07-26 CA CA2768286A patent/CA2768286A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 JP JP2012522250A patent/JP2013500324A/ja active Pending
- 2010-07-26 PE PE2012000120A patent/PE20121177A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 SG SG2012001632A patent/SG177586A1/en unknown
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217527A patent/IL217527A0/en unknown
- 2012-01-18 BG BG10111123A patent/BG111123A/bg unknown
- 2012-01-24 LT LT2012006A patent/LT5953B/lt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-24 HR HR20120084A patent/HRP20120084A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2012-01-26 CL CL2012000226A patent/CL2012000226A1/es unknown
- 2012-01-27 EC EC2012011629A patent/ECSP12011629A/es unknown
- 2012-02-14 NO NO20120147A patent/NO20120147A1/no not_active Application Discontinuation
- 2012-02-23 FI FI20125207A patent/FI20125207L/fi not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 ZA ZA2012/01406A patent/ZA201201406B/en unknown
- 2012-02-24 DK DKPA201270089A patent/DK201270089A/da not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 IS IS8994A patent/IS8994A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6926065B2 (ja) | 癌を治療するための方法 | |
| Paridaens et al. | Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer | |
| Croxtall et al. | Fulvestrant: a review of its use in the management of hormone receptor-positive metastatic breast cancer in postmenopausal women | |
| Downton et al. | Oral selective estrogen receptor degraders (SERDs) in breast cancer: advances, challenges, and current status | |
| CZ201235A3 (cs) | Fulvestrant pro použití pro lécbu postmenopauzálních žen s pokrocilým karcinomem prsu | |
| KR100757764B1 (ko) | 내성 유방암 치료에서의 풀베스트란트의 용도 | |
| Manso et al. | Palbociclib combined with endocrine therapy in heavily pretreated HR+/HER2-advanced breast cancer patients: Results from the compassionate use program in Spain (PALBOCOMP) | |
| US20220257552A1 (en) | Methods of prescreening and treating breast cancers with selective androgen receptor modulators | |
| Yoo et al. | Efficacy of fulvestrant in heavily pretreated postmenopausal women with advanced breast cancer: a preliminary report | |
| AU2012100098A4 (en) | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer | |
| Minton | Chemoprevention of breast cancer in the older patient | |
| US20230172897A1 (en) | Methods of treating breast cancers with selective androgen receptor modulators and additional therapeutic agents | |
| Watanabe et al. | Fulvestrant for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women: a Japanese study | |
| WO2023175477A1 (en) | Treatment of breast cancer with amcenestrant | |
| Woitacki et al. | 211 POSTER | |
| Kothari et al. | The Treatment of Advanced Breast Cancer: Focus on Fulvestrant. |