KR20120042843A - 진행 유방암의 치료를 위한 ５００ｍｇ 투여량의 풀베스트란트 - Google Patents
진행 유방암의 치료를 위한 ５００ｍｇ 투여량의 풀베스트란트 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 내분비 요법 도중 진행되거나 재발한 진행 유방암을 가진 폐경후 여성의 치료에서 사용하기 위한 500 mg의 투여량의 풀베스트란트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 내분비 요법 도중 진행 또는 재발된 진행 유방암을 가진 폐경후 여성의 치료에서 사용하기 위한 500 mg의 투여량의 풀베스트란트(fulvestrant)에 관한 것이다.
유방암은 전세계적으로 여성 암의 18％를 차지하는 (문헌 [Mcpherson et al 2000]), 여성에서 가장 흔한 악성 종양 중 하나이며, 암 사망의 가장 흔한 원인이다. 발병률은 인구 집단 간 다양하지만, 전체 사례 중 약 절반은 북아메리카 및 서유럽에서 발생한다. 다수의 유방암이 호르몬 의존성이며, 호르몬 조절에 의해 상기 질환의 진행에 영향을 줄 수 있다는 것이 오래전부터 인정되어 왔다 (문헌 [Beatson 1896]). 호르몬 조절에 대한 반응을 결정짓는 가장 중요한 인자는 표적 조직에서의 에스트로겐 수용체 (ER)의 존재이다 (문헌 [Fisher et al 2001]).
항에스트로겐제 (AO)인 타목시펜은 폐경전 및 폐경후 여성 모두에서의 유방암에 대한 가장 널리 이용된 내분비 요법이다. 그러나, 그의 효능은 입증되었지만, 신생의 또는 획득된 내성이 치료 도중 발생할 수 있다. ER에 대한 타목시펜의 부분적 아고니스트 (agonist) 활성으로 인해 타목시펜에 의해 종양 성장이 자극될 수 있기 때문에, 일부 환자에서는 요법 도중 상기 질환이 진행된다 (문헌 [Wiebe et al 1993]).
타목시펜의 아고니스트 활성이 전혀 없는 순수한 AO에 대한 탐색은 ICI 182,780 (또한 풀베스트란트 또는 파슬로덱스(FASLODEX)TM로도 알려져 있음)의 발견 및 임상적 개발로 이어졌다. 풀베스트란트는 세포내 ER 수준을 용량 의존적 방식으로 하향 조절하는, 알려진 아고니스트 특성이 없는 ER 길항제이다 (문헌 [Howell et al 2000], [Robertson et al 2001], [Wakeling et al 1991]). 풀베스트란트는 만족스럽게 용인되며, 내분비 요법 후 유방암이 진행된 여성에서 효능이 있는 것으로 입증되었다 (문헌 [Howell et al 2002], [Osborne et al 2002], [Chia et al 2008]).
초기 유방암으로 진단된 여성은 내분비 요법이 적절할 경우 일반적으로 타목시펜 또는 아로마타제 억제제로 치료된다. 그러나 상기 암이 재발성이거나 진행되는 경우에는 대체 요법이 필요하다. 풀베스트란트 (파슬로덱스TM)는 현재 대체 내분비 요법으로서 250 mg의 용량으로 승인되고 있다. 본 발명은, 풀베스트란트의 용량을 500 mg까지 증가시키는 것이 250 mg 용량보다 환자에 보다 유리하다는 발견에 기초한 것이다.
본 발명의 한 가지 특징은 내분비 요법 중 진행되거나 재발한 진행 유방암을 가진 폐경후 여성의 치료에서 사용하기 위한 500 mg의 투여량의 풀베스트란트를 제공한다. 바람직하게는 풀베스트란트는 월 단위로 투여된다. 바람직하게는 치료 첫달 동안에는 500 mg 용량이 추가로 투여된다. 바람직하게는 상기 추가 용량은 대략 제14일에 투여된다. 바람직하게는 상기 여성은 에스트로겐 수용체 양성 또는 프로게스테론 수용체 양성이며; 보다 바람직하게는 에스트로겐 수용체 양성이다. 바람직하게는 내분비 요법 도중의 질환 진행 또는 재발은 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 이용한 요법을 포함한다. 바람직하게는 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄으로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 아나스트로졸 또는 레트로졸이다. 바람직하게는 500 mg 투여량의 풀베스트란트의 사용은 250 mg의 투여량의 풀베스트란트에 비해 질환 진행까지의 시간을 증가시키며; 특히 상기 용량은 바람직하게는 월 단위로 투여되고, 첫달에는 500 mg 용량이 추가로 투여된다. 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄은 모두 유방암을 가진 여성에 투여하도록 규제기관의 승인을 받은 것으로서 시중에서 구입가능한 약물이다.
본 발명의 또다른 특징은 내분비 요법 도중 진행되거나 재발한 진행 유방암을 가진 폐경후 여성의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 500 mg의 투여량의 풀베스트란트의 용도를 제공한다. 이 특징은 본원에 기재된 임의의 바람직한 특징과 조합될 수 있다.
본 발명의 또다른 특징은 500 mg의 투여량의 풀베스트란트를 이용하여, 내분비 요법 도중 진행되거나 재발한 진행 유방암을 가진 폐경후 여성을 치료하는 것을 제공한다. 이 특징은 본원에 기재된 임의의 바람직한 특징과 조합될 수 있다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에서 예시되며, 여기서 도 1은 250 mg의 풀베스트란트를 500 mg과 비교하는, 질환 진행까지의 시간의 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 곡선을 제시한다. x-축은 개월 단위의 시간을 나타내며, y-축은 질환 진행이 없는 환자의 비율을 나타낸다. 틱 (tick) 부호는 중도중단 (censored) 관찰을 나타낸다.
약어 및 용어 정의 목록
도 1은 250 mg의 풀베스트란트를 500 mg과 비교하는, 질환 진행까지의 시간의 카플란-마이어 곡선을 제시한다. x-축은 개월 단위의 시간을 나타내며, y-축은 질환 진행이 없는 환자의 비율을 나타낸다. 틱 부호는 중도중단 관찰을 나타낸다.
실시예 1
이전의 내분비 요법 후에 진행 또는 재발된 에스트로겐 수용체 양성 진행 유방암을 가진 폐경후 여성에서의 풀베스트란트 (파슬로덱스™) 500 mg의 효능 및 내약성을 풀베스트란트 (파슬로덱스™) 250 mg과 비교하는, 무작위, 이중 맹검, 평행군, 다기관, III상 연구
본 연구는 풀베스트란트의 용량과 효능 간의 관계를 평가하였다. 현재 승인되는 풀베스트란트 용량 및 투약 일정 (28일마다 250 mg)을 보다 높은 용량 계획 (28일마다 500 mg + 첫달에만 제14일에 추가 500 mg)과 비교하였다. 이 연구는 또한 컨펌 (CONFIRM)으로도 지칭된다.
연구 기관
17개국 (벨기에, 브라질, 칠레, 콜롬비아, 체코 공화국, 헝가리, 인도, 이탈리아, 몰타, 멕시코, 폴란드, 러시아, 슬로바키아, 스페인, 미국, 우크라이나 및 베네수엘라)에서의 128개 기관. 미국, 멕시코, 이탈리아, 브라질, 스페인, 칠레, 콜롬비아 및 베네수엘라는 또한 본 연구 동안의 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 평가에도 참여하였다.
목표
본 연구의 1차적 목표는 질환 진행까지의 시간 (TTP)의 면에서 풀베스트란트 500 mg 치료의 효능을 풀베스트란트 250 mg 치료와 비교하는 것이었다.
본 연구의 2차적 목표는 이하였다:
ㆍ 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자의 객관적 반응률 (ORR)과 풀베스트란트 250 mg으로 치료된 환자의 객관적 반응률을 비교하는 것.
ㆍ 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자의 임상 이득율 (CBR)과 풀베스트란트 250 mg으로 치료된 환자의 임상 이득율을 비교하는 것.
ㆍ 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자의 반응 지속기간 (DoR)과 풀베스트란트 250 mg으로 치료된 환자의 반응 지속기간을 비교하는 것.
ㆍ 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자의 임상적 이득의 지속기간 (DoCB)과 풀베스트란트 250 mg으로 치료된 환자의 임상적 이득의 지속기간을 비교하는 것.
ㆍ 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자의 전체 생존기간 (OS)과 풀베스트란트 250 mg으로 치료된 환자의 전체 생존기간을 비교하는 것.
ㆍ 풀베스트란트 500 mg 치료의 내약성을 풀베스트란트 250 mg 치료와 비교하여 평가하는 것.
ㆍ 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자의 건강-관련 삶의 질 (HRQoL)을 환자의 하위군 중의 풀베스트란트 250 mg과 비교하여 평가하는 것.
연구 설계
이는 보조 내분비 요법 도중 재발되거나, 또는 진행 질환에 대한 제1의 내분비 요법 도중 진행된 에스트로겐 수용체 양성 (ER+ve) 진행 유방암을 가진 폐경후 여성에서 풀베스트란트의 2가지 용량 수준을 비교하기 위한 무작위, 이중 맹검, 평행군, 다기관, III상 연구였다.
표적 환자 집단 및 샘플 크기
이전의 내분비 요법 중에 ER+ve 유방암이 재발 또는 진행된 것이 조직학적/세포학적으로 확인된 총 720명의 폐경후 여성을 모집하기로 계획하였으며; 총 736명이 실제로 무작위 배정되었다.
샘플 크기 계산은 1차 변수인 TTP를 기초로 이루어졌으며, 지수적 진행 시간을 가정하였다. 샘플 크기는 필요한 사례의 수로 유도되었다. 풀베스트란트 500 mg을 풀베스트란트 250 mg과 비교함에 있어 5％의 양측 유의 수준 및 80％ 검정력으로 ≤0.8 (또는 ≥1.25)의 위험비를 검출하기 위해, 본 연구에서 대략 632건의 사례가 발생하도록 하는 것이 필요하였다 (즉, 질환이 진행되거나 사망한 대략 632명의 환자).
조사 제품 및 비교물: 투여량, 투여 방식 및 배치의 수
제0일, 제14일, 제28일에 및 그 후에는 28 (±3)일마다, 각각의 둔부에 1회씩, 2회의 5 ml 근육내 (im) 주사로서 풀베스트란트 500 mg을 제공하였다.
풀베스트란트 250 mg은, 제0일, 제14일 (위약 주사만 2회), 제28일 및 그 후에는 28 (±3)일마다, 각각의 둔부에 1회씩, 2회의 5 ml im 주사 (풀베스트란트 주사 1회 + 위약 주사 1회)로서 제공되었다.
치료 지속 기간
치료 중단 기준에 부합하는 어떤 것이라도 처음 나타나지 않는 한, 질환 진행이 발생할 때까지 치료를 계속하였다.
평가 기준 - 효능 및 약동학 (주요 변수)
효능
1차 결과 변수는 TTP; 2차 변수는 ORR, CBR, DoR, DoCB 및 OS였다.
환자 자가보고 결과
HRQoL에 대한 1차적 환자 자가보고 결과는 암 요법의 기능적 평가 - 유방암 (FACT-B) 질문지로부터 도출한 임상 시험 결과 지수 (TOI)였다.
평가 기준 - 안전성 (주요 변수)
안전성에 대한 결과 변수는 사전 명시된 관심 AE를 비롯한 이상 반응 (AE)의 빈도 및 중증도였다.
통계적 방법
1차 종말점 TTP에 있어서, 1차 분석은 미조정 로그-순위 검정이었고, 2차 분석은 치료 및 다른 사전 정의된 공변량에 대해 조정된 콕스 (Cox) 비례 위험 모델이었다.
OS를 위해서는, 미조정 로그-순위 검정을 실시하였다. ORR 및 CBR에 대해서는, 치료 인자만을 이용한 로지스틱 회귀 모델을 핏팅(fitting)하였다. DoR 및 DoCB는 각각 OR 및 CB를 가진 환자들에서 분석되었다. HRQoL 종말점에 대해서는, 치료 및 다른 공변량을 이용한 종방향 모델이 사용되었다.
TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACT-B 점수 및 TOI 점수에 대한 가설은 이하였다:
H0: 풀베스트란트 500 mg은 풀베스트란트 250 mg과 상이하지 않음, 대
H1: 풀베스트란트 500 mg은 풀베스트란트 250 mg과 상이함
효능 및 HRQoL 종말점을 위해, 무작위 배정된 치료에 따라, 즉 전체 분석군을 사용하여 요약 및 분석을 실시하였다. 안전성 종말점의 경우, 실제로 받은 치료에 따라, 즉 안전성 분석군을 사용하여 요약 및 분석을 실시하였다. 1차 종말점은 또한 프로토콜 순응 피험자군 (PPS)에서도 분석되었다.
환자 집단
총 720명의 환자를 모집하기로 계획하였으며; 736명이 실제로 무작위 배정되었다. 도표 S1은 2개의 치료 군 각각으로 무작위 배정된 환자의 수 및 분석된 집단 각각에서의 환자의 수를 제시한다. 또한, 전체 분석군 중의 145명의 환자 (풀베스트란트 500 mg 군 중의 72명의 환자 및 풀베스트란트 250 mg 군 중의 73명의 환자)에서 HRQoL을 분석하였다. 이 환자 집단은 모집하기로 한 것과 일치하였다. 풀베스트란트 500 mg 군에서, 41명의 환자는 진행중인 연구 치료의 데이터 컷 오프 (DCO)에 있었고, 이에 비해 풀베스트란트 250 mg 군 중에서는 31명의 환자가 그러하였다.
1.1
연구 집단의 선별
연구에 들어가기 전에, 자격 기준을 충족한 것을 보장하기 위해 환자를 평가하였다. 조사자들은 가입 대상으로 고려되었지만 무작위 배정된 적이 없는 환자들에 대한 기록을 보관해야 했다 (환자 스크리닝 로그). 이 정보는 편향되지 않은 환자 집단의 선별을 확립하는데 필요하다. 각 기관에서는 환자 스크리닝 로그를 조사자 연구 파일에 보관해야 했다.
1.1.1 채택 기준
연구에 포함되려면 환자는 이하의 모든 기준을 충족해야 했다:
1. 고지에 입각한 서면 동의의 제공
2. 조직학적/세포학적으로 확인된 유방암
3. 현지의 실험 매개변수에 따른, 원발성 또는 전이성 종양 조직의 기록상의 ER+ve 상태
4. 내분비 요법을 필요로 함:
- 보조 내분비 요법 (타목시펜, 토레미펜 또는 AI, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄) 도중 또는 이의 완료 후 12개월 이내에 재발함, 또는
- 보조 내분비 치료 완료 후 적어도 12개월 후에 시작된 내분비 요법 (타목시펜, 토레미펜 또는 AI, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄) 도중 진행함, 또는
- 신생의 진행1 유방암을 가진 환자에 대한 제1의 치료로서 제공된 내분비 요법 (타목시펜, 토레미펜 또는 AI, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸 및 엑세메스탄) 도중 진행함
5. 이하의 기준 중 하나를 충족함:
- RECIST 기준에 따라 측정가능한 질환을 가진 환자. 이는 하나 이상의 차원 (기록되는 최대 직경)에서 통상의 기법에 의해 ≥20 mm로 또는 나선형 CT 스캔에 의해 ≥10 mm으로 정확히 측정될 수 있는 하나 이상의 병변으로 정의된다.
- RECIST에 의해 정의된 측정가능한 질환이 없는 가운데 용해성 또는 혼합성 (용해성 및 경화성) 골 병변을 가진 환자.
6. 이하의 기준 중 임의의 하나를 충족하는 여성으로 정의되는 폐경후 여성:
- 60세 이상의 연령.
- 무손상 자궁을 가진, 무월경증이 12개월 이상인 45세 이상의 연령.
- 양측 난소절제술을 받은 적이 있음
- 폐경후 범위 내에 있는 여포 자극 호르몬 (FSH) 및 에스트라디올 수준 (현지 실험 설비로부터의 범위를 이용함).
- 과거에 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 유사체로 치료된 적이 있는 환자에서, 마지막 데포 (depot)가 투여된 시점이 무작위 배정 전 4개월을 초과하는 시점이어야 하며, 월경이 재시작되지 않았어야 하고, FSH 및 에스트라디올 수준도 또한 폐경후 범위 내에 있어야 함 (현지 실험 설비로부터의 범위를 이용함).
7. WHO 전신 수행 상태 (performance status) 0, 1 또는 2.
(주: 1 진행 유방암: 치유 목적의 치료에 순응적이지 않은 전이성 질환 또는 국소적 진행 질환)
채택 기준에 대한 근거
1. 이 기준은 본 연구의 윤리적 행위의 일부로서 마련되었으며, 이는 GCP를 따른다.
2. 이 기준은 유방암을 객관적으로 확인하기 위해 마련되었다.
3. 이 기준은 풀베스트란트의 작용 메카니즘에 기초하여 풀베스트란트에 반응할 것으로 예측되는 환자 집단을 선별하기 위해 마련되었다.
4. 이 기준은 본 연구에서 유방암에 대한 호르몬 요법의 이력을 명확히 밝히기 위해 마련되었다.
5. 이 기준은 수정된 RECIST에 따른 효능 평가의 수행을 가능하게 하기 위해 마련되었다.
6. 이 기준은 폐경 전의 유방암 환자에 대한 풀베스트란트의 효과가 완전히 평가된 바가 없었기 때문에 마련되었다.
7. 이 기준은 효능 평가를 적절히 수행하고 환자에 대한 안전성을 보장하기 위해 마련되었다.
1.1.2 제외 기준
이하 중 임의의 것은 본 연구로부터의 제외를 위한 기준으로 간주되었다:
1. 광범위한 간 침범, 또는 임의 정도의 뇌 또는 연수막 침범 (과거 또는 현재), 또는 증후성 폐 림프관성 확산으로 정의되는, 생명을 위협하는 전이성 내장 질환의 존재. 분리된 폐 실질 전이를 가진 환자는 자격이 되었지만, 단, 이들의 호흡 기능이 질환의 결과로서 손상되지 않은 것을 조건으로 했다.
2. 진행 질환에 대한 2 이상의 화학요법 치료 계획이 있음.2
3. 진행 질환에 대한 2 이상의 내분비 요법 치료 계획이 있음.3
4. 직전 4주 이내의 광범위한 방사선 요법 (30％ 이상의 골수 또는 전체 골반 또는 척추) 또는 스크리닝 실험 평가 직전 4주 이내의 세포독성 치료, 또는 직전 3개월 이내의 스트론튬-90 (또는 다른 방사성 의약품).
5. 무작위 배정 직전 4주 이내의 승인되지 않은 약물 또는 실험 약물을 이용한 치료.
6. 현재의 또는 과거 3년 이내의 이전의 악성 종양 (유방암 이외의 것 또는 적절하게 치료된 피부의 기저 세포 또는 편평상피 세포 암종 또는 경부의 상피내 (in-situ) 암종).
7. 이하의 실험 수치 중 임의의 것:
- 혈소판 < 100 × 109/L
- 총 빌리루빈 > 1.5×상한 참고 범위 (ULRR)
- ALT 또는 AST > 2.5×ULRR (가시적인 간 전이가 없는 경우) 또는 > 5×ULRR (간 전이가 존재하는 경우).
8. 이하의 이력:
- 출혈성 소질 (즉, 파종성 혈관내 응고, 응고 인자 결핍), 또는
- 장기간의 항응고 요법 (항혈소판 요법 및 저용량의 와파린 이외의 것 (CSP의 3.7절 [이 보고서의 부록 12.1.1] 참조).
9. 풀베스트란트 및/또는 피마자유의 활성 또는 비활성 부형제에 대한 과민성의 이력.
10. 환자가 본 임상시험에 참여하는 것을 바람직하지 않게 하거나 또는 CSP를 따르는 것을 위태롭게 하는 임의의 수반되는 심한 상태, 예컨대, 통제불능 심장 질환 또는 통제불능 진성 당뇨병.
(주: 2 이전에 진행 질환에 대해 1가지의 화학요법제 치료 계획으로 치료된 환자는 마지막 치료가 AO 또는 AI였던 경우에 한해 허용되었음.
3 난소절제술, 난소 제거, 또는 LHRH 유사체 요법은 본 맥락에서 내분비 치료로 인정되지 않았으며, 또한 해당 환자를 본 연구에 부적격인 것으로 여기지 않았음)
제외 기준에 대한 근거
공존 질환, 그에 수반되는 약물 및 환자의 상태에 대한 제외 기준은 이들이 폐경후 진행 또는 재발된 호르몬 수용체 양성 유방암에서의 환자에 대한 안전성 또는 풀베스트란트에 대한 효능 평가에 영향을 미치는 것으로 간주되었기 때문에 설정되었다.
1.1.3 제약사항
본 임상시험에서 이하의 제약사항이 환자에 적용되었다:
1. 혈액 공여자인 환자는 본 연구 동안 및 무작위 배정된 치료의 마지막 투여 후 12주 동안 혈액을 기증하지 않아야 했다.
2. 질환 진행이 확인된 환자는 무작위 배정된 치료로부터 중단되어야 했다.
3. CSP의 3.7절에 열거된 동시적 치료.
제약사항에 대한 근거
1. 이 제약은 본 연구의 부가적 혈액 채취 요건에 따른 헌혈에 의해 빈혈이 유도되지 않도록 보장하기 위해 포함되었다.
2. 이 제약은 본 연구 치료로부터 임상적 이득을 받지 못하고 있거나 또는 받는 것이 중단되었으나 현재의 임상시험 실시 중에 있는 환자를 보호하기 위해 포함되었다.
3. 이 제약은 CSP의 3.7절에 열거된 동시 치료가 환자에 대한 안전성 또는 연구 약물에 대한 효능 평가를 가져오는 것으로 고려되었기 때문에 포함되었다.
1.1.4 환자에 대한 치료 또는 평가의 중단
환자는 조사자의 재량에 따라 임의의 시간에 연구 치료 및 평가로부터 중단될 수 있었다. 환자는 또한 이후의 치료에 영향을 미치지 않으면서 임의의 시간에 연구 참여를 중단하는 것이 자유로웠다. 본 연구로부터 환자를 중단시켜야 하는 구체적인 이유, 및 환자가 중단하거나 또는 올바르지 않게 가입한 경우 따라야 하는 절차는, CSP의 3.3.5절에 열거되어 있다. 중단하는 환자의 경우, 이들이 연구 약물 투여 중단 후 평가되었는지의 여부, 및 이들이 이들의 중단 이유(들) 및 임의의 이상 반응 (AE)의 존재에 대한 질문을 받았는지의 여부가 기록되었다. 가능한 경우, 이들에 대해서 조사자가 만나서 평가하였다. AE는 마지막 주사 후 56일 동안 추적되었다.
도표 S1
분석군
a 안전성 분석군으로부터 제외된 환자는 또한 이탈자로 분류되었으며, 따라서 이들 n 값은 상호 배타적이지 않음.
인구통계 및 기준시점 특징 요약
본 연구 내로 무작위 배정된 환자의 총 96.1％는 백인이었다. 환자의 평균 연령은 60.9세였고, 환자의 평균 체중은 대략 70 kg이었다.
종양 특징은 2개 치료군 간에 균형이 잘 이루어졌다. 대부분의 환자 (507명 [68.9％])는 1차 진단시 ER+ve 및 PgR+ve였고, 거의 모든 환자 (721명 [98％])는 기준시점에서 전이성 질환을 가졌다. 본 연구에서, 환자의 42.5％가 AI 요법시 질환 재발 또는 진행되었으며, 57.5％는 AO시에 질환 재발 또는 진행되었다. 대부분의 환자는 이전의 보조 내분비 암 요법 도중 (344명의 환자 [46.7％]) 또는 신생의 진행 질환에 대한 제1의 치료로서 제공된 내분비 요법 도중 (255명의 환자 [34.6％]) 재발 또는 진행되었다. 대략 3분의 2의 환자가 마지막 내분비 요법에 반응4을 나타내었다.
(주: 4 보조 내분비 요법 중 ≥2년 후에 재발을 경험한 환자 및/또는 진행 질환에 대한 최우선 요법으로부터 임상적 이득 (CR, PR 또는 SD ≥24주)을 얻은 환자로 정의됨)
효능 결과의 요약
효능 데이터의 요약이 표 S1에 제시되어 있다.
<표 S1>
주요 결과 변수에 있어서의 효능 결과의 요약
TTP:질환 진행까지의 시간; ORR:객관적 반응률; CBR:임상 이득율; DoR:반응 지속기간; DoCB:임상적 이득의 지속기간; OS:전체 생존기간; EDoR:반응의 예상 지속기간; EDoCB:임상적 이득의 예상 지속기간.
풀베스트란트 500 mg은 풀베스트란트 250 mg과 비교하여 유의미하게 더 긴 TTP와 관련되었는데 (위험비=0.80 [95％ CI 0.68-0.94]; p=0.006), 이는 질환 진행 위험의 20％ 감소에 상응한다. 이전에 아로마타제 억제제 (AI) 또는 항에스트로겐제 (AO)로 치료된 환자를 포함하여 하위군 분석은 6개의 사전 정의된 기준시점 공변량 모두에 있어 일관된 치료 효과를 나타냈다.
풀베스트란트 500 mg 및 풀베스트란트 250 mg에 있어서의 ORR은 유사하였으나 (각각 13.8％ 및 14.6％, 교차비=0.94 [95％ CI 0.57 내지 1.55]; p=0.795), 풀베스트란트 500 mg을 제공받은 환자에서는 풀베스트란트 250 mg을 제공받은 환자와 비교하여 CBR이 증가된 경향이 있었다 (45.6％ 대 39.6％, 교차비=1.28 [95％ CI 0.95 내지 1.71]; p=0.100).
예상 DoR (EDoR)에서는 2개 치료군 간에 통계적으로 유의미한 차가 없었다; 그러나, 풀베스트란트 500 mg을 제공받도록 무작위 배정된 환자에서는 풀베스트란트 250 mg을 제공받도록 무작위 배정된 환자와 비교하여 예상 DoCB (EDoCB)에서 통계적으로 유의미한 개선이 있었다 (9.83개월 대 7.24개월, EDoCB의 비=1.357 [95％ CI 1.067 내지 1.726]; p=0.013).
풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자의 경우 풀베스트란트 250 mg과 비교하여 생존이 개선된 경향이 있었다(위험비=0.84 [95％ CI 0.69 내지 1.03]; p=0.091); 이는 사망 위험의 16％ 감소에 상응한다.
측정된 환자 하위군에서, 풀베스트란트 500 mg 및 풀베스트란트 250 mg 모두 치료 중 HRQoL이 양호하였다 (92 중 대략 60의 평균 TOI 점수). 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자는 풀베스트란트 250 mg으로 치료된 환자와 유사한 치료 중 HRQoL을 나타내었으며, TOI에 있어 풀베스트란트 500 mg이 수적 우위에 있었지만, TOI 및 FACT-B 점수 모두로 측정한 바, 치료 중 HRQoL의 변화의 면에서 상기 2개 치료군 간 통계적으로 유의미한 차는 없었다.
효능 결과
1차 변수: 질환 진행까지의 시간
본 연구의 1차적 목표는 풀베스트란트 500 mg으로 치료된 환자와 풀베스트란트 250 mg으로 치료된 환자 간의 TTP를 비교하는 것이었다. 1차 분석군은 전체 분석군이었다. 또한, PPS에서의 TTP 분석을 2차 분석으로서 실시하였다. 표 S2는 전체 분석군에서 풀베스트란트 500 mg 및 풀베스트란트 250 mg 군 중의 환자에 대한 TTP 데이터를 제시하며; 도 1은 이 데이터의 카플란-마이어 곡선을 제시한다.
DCO에서 736명 중 618명 (84.0％)의 환자가 질환 진행되었거나 또는 질환 진행없이 사망하였다 (풀베스트란트 500 mg 군에서 297명 [82.0％] 및 풀베스트란트 250 mg 군에서 321명 [85.8％]). 미조정 로그 순위 검정은, 풀베스트란트 500 mg 군 내의 환자의 TTP가 풀베스트란트 250 mg 군 내의 환자의 경우보다 유의미하게 더 길었음을 나타낸다 (위험비=0.80 [95％ CI 0.68 내지 0.94]; p=0.006). 중앙값 TTP는 풀베스트란트 500 mg 군에서는 6.5개월이었고, 풀베스트란트 250 mg 군에서는 5.5개월이었다. 전체 분석군에서 TTP의 카플란-마이어 곡선은 대략 3개월 시점으로부터 2개 치료군 간의 분리를 제시하는데, 풀베스트란트 500 mg 군에서 유리하게 나타난다.
<표 S2> 질환 진행까지의 시간의 요약: 전체 분석군
질환 진행까지의 시간은 무작위 배정 시점 및 가장 이른 질환 진행 또는 임의 원인으로의 사망 시점 사이의 시간이다.
위험비 <1은 풀베스트란트 500 mg이 풀베스트란트 250 mg보다 더 긴 질환 진행까지의 시간과 관련된 것을 나타낸다.
위험비 >1은 풀베스트란트 500 mg이 풀베스트란트 250 mg보다 더 짧은 질환 진행까지의 시간과 관련된 것을 나타낸다.
데이터 원천: 표 11.2.1.1, 11.2.1.2 및 11.2.1.5.
TTP에 대한 1차 분석은 치료 및 6개의 명시된 공변량에 대해 조정된 콕스 비례 위험 회귀 분석에 의해 뒷받침된다 (위험비=0.78 [95％ CI 0.67 내지 0.92]; p=0.003).
안전성 결과의 요약
풀베스트란트 500 mg은 만족스럽게 용인되었으며, 그의 안전성 프로파일은 공지된 풀베스트란트 250 mg의 안전성 프로파일과 일치하였다. 가장 흔하게 보고된 사전 명시된 관심 AE는 위장 장해 및 관절 장애였다 (각각의 치료군에서 각각 환자의 대략 20％ 및 19％). AE의 발생율 또는 유형, 중증 AE 및 중단을 초래한 AE에 있어서 치료군 간 차이가 없었다. 어떠한 AE에 있어서도 용량 의존성의 증거가 없었다. 혈액학, 임상 화학, 활력 징후 또는 이학적 소견에 있어 임상적으로 중요한 변화가 없었다.
결론
본 연구는 내분비 요법 도중 진행 또는 재발한 ER+ve 진행 유방암을 가진 폐경후 여성의 치료에서 풀베스트란트 500 mg이 TTP의 면에서 풀베스트란트 250 mg을 능가하는 임상적으로 의미있는 유익을 제공한다는 것을 입증한다. 본 연구에서 수득된 TTP 데이터가 확고하다는 것이 추가의 분석에 의해 입증되었다. 이 결과들은 풀베스트란트 500 mg이 풀베스트란트 250 mg에 비해 질환 진행의 위험성을 20％ 감소시킨다는 것을 제시한다. 질환 진행의 위험성은 250 mg 군과 비교하여 풀베스트란트 500 mg 군에서 이하의 3가지 관찰된 인자에 의해 감소되는 것으로 보인다:
ㆍ 진행성 질환에 대한 최상의 객관적 반응을 가진 환자의 비율 감소 (풀베스트란트 500 mg 군에서 38.7％ 대 풀베스트란트 250 mg 군에서 44.7％)
ㆍ 임상적 이득을 달성한 환자의 비율 증가 (각각 45.6％ 대 39.6％)
ㆍ 임상적 이득을 얻은 환자에서 임상적 이득의 지속기간 증가 (각각 16.6개월 대 13.9개월의 중앙값).
또한, 풀베스트란트 500 mg 군에서는 생존기간이 향상되는 경향이 있었는데(25.1개월의 중앙값, 이에 비해 250 mg 군에서는 22.8개월), 이는 전체 생존기간에 있어서 상기 관찰된 치료 비교 결과가 TTP에 관해 관찰된 이점을 지지한다는 것을 나타내며, 치료에 의해 제공된 질환 진행 측면에서의 유익이 질환 진행을 지나 유지된다는 것을 시사한다.
측정된 환자의 하위군에서, 환자가 연구 치료를 받는 동안 치료 중 HRQoL은 안정적으로 남아있었는데; 250 mg과 비교하여 풀베스트란트 500 mg 용량의 유해한 효과는 전혀 없었다.
풀베스트란트에 대한 등록 시험, 즉 연구 20/21에서, 풀베스트란트 250 mg은 아나스트로졸에 뒤지지 않은 것으로 나타났다 (문헌 [Robertson et al 2003]). 컨펌 연구에서 환자들의 인구통계 특징은 연구 20/21의 조합 분석에서의 환자들과 대체로 유사하였고, 풀베스트란트 250 mg에 대한 효능 결과는 상기 연구 전체에 걸쳐 일관되었다 (연구 20/21의 조합 분석 및 컨펌에서 중앙값 TTP: 5.5개월). 이들 연구로부터의 데이터는 기존의 유효한 250 mg 용량을 능가하는 풀베스트란트 500 mg이 제공하는 유의미한 유익에 대한 추가의 확인을 제공한다.
풀베스트란트 500 mg에 유리하게 나타나는 TTP에 있어서의 치료 효과는 분석된 모든 하위군 전체에 걸쳐 일관되었다. 다수의 세계 시장에서 풀베스트란트 250 mg에 대한 현재의 규제기관의 승인이 AO 요법 중 질환이 진행된 환자에 제한되어 있다는 점을 고려할 때, 아로마타제 억제제 (AI) 및 항에스트로겐제 (AO) 하위군에서 TTP 치료 효과의 일관성은 특히 흥미롭다. 유방암에서 비-스테로이드성 AI의 사용에 대한 최초의 규제기관의 승인 이래로, 임상시험 실시의 변화는 보조적 및 보다 진행된 환경 모두에서 이들 약물로 최우선으로 치료되는 환자의 비율이 상당히 증가해 왔다는 것을 의미했다 (보다 상세한 사항은 문헌 [National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009] 및 그에 언급된 참고문헌 참조). AI 요법 중 질환 진행되는 환자에 있어 이용가능한 내분비 치료 선택사항은 별로 없으며, 따라서, 그러한 요법으로 실패 후 질환 진행까지의 시간을 효과적으로 연장시키는 작용제를 규명하는 것이 중요하다. NCCN 등의 지침은 비-스테로이드성 AI 사용 중 질환 진행된 환자에서 스테로이드성 구조를 가진 동일 부류의 작용제 (스테로이드성 AI)를 사용할 수 있는 것을 지지하지만, 이러한 유형의 작용제 중 이 치료 순서를 위해서 규제기관의 승인을 받은 것은 현재 없다. 풀베스트란트 500 mg은 AI에 대해 상이한 작용 메카니즘을 가지며, AO 또는 AI 요법 도중 질환이 진행된 환자에서 III상 환경에서 일관성 있는 유익을 나타내는 최초의 작용제이다.
풀베스트란트 500 mg의 안전성 프로파일은 공지된 풀베스트란트 250 mg의 안전성 프로파일과 일치하며, 어떠한 AE에 대해서도 용량 의존성의 증거를 보이지 않는다. 연구 치료에 대해 인과 관계에 있을 가능성이 있는 것으로 조사자에 의해 고려된 2가지의 SAE는 환자의 병력 및 그에 수반된 약물 치료에서의 다른 인자에 의해 혼동되었다. 사전 명시된 AE의 발생율은 2개 치료군 간에 균형이 잘 이루어졌다. 주사 부위 반응의 발생율은 치료군 간에 유사하였지만, 주사 절차에 대한 완전한 평가는 이중 맹검 설계로 인해 평가가 불가능하였다. 그러나, 풀베스트란트의 용량을 2배로 해도 AE 발생율의 증가가 없다는 관찰은 안심을 준다.
종합적으로, 풀베스트란트 500 mg은 풀베스트란트 250 mg과 비교하여 안전성, 내약성 또는 HRQoL에 대해 임의의 유해한 효과가 없으면서도 개선된 효능을 제공한다.
종합적 결론
컨펌 연구는, 현재 승인되는 풀베스트란트 250 mg 용량과 비교할 때 풀베스트란트 500 mg의 명백한 효능 개선을 증명하였다. 풀베스트란트 500 mg을 제공받은 환자에 있어, TTP의 통계적으로 유의미한 연장과 함께, 질환 진행의 위험성의 20％ 감소가 존재하였다. 풀베스트란트 250 mg과 비교하여 풀베스트란트 500 mg이 제공하는 보다 우수한 효능, 유사한 안전성, 내약성 및 HRQoL을 고려할 때, 본 발명자들은 내분비 요법 중 질환 재발 또는 진행 환자에서 풀베스트란트 500 mg의 경우에 보다 우수한 이득-위험 프로파일이 존재하는 것으로 단정한다.
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Claims (9)
- 내분비 요법 도중 진행되거나 재발한 진행 유방암을 가진 폐경후 여성의 치료에서 사용하기 위한 500 mg의 투여량의 풀베스트란트.
- 제1항에 있어서, 풀베스트란트가 월 단위로 투여되는 것인 용도.
- 제2항에 있어서, 치료 첫달 동안에 500 mg의 추가 용량이 투여되는 것인 용도.
- 제3항에 있어서, 추가 용량이 대략 제14일에 투여되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여성이 에스트로겐 수용체 양성 또는 프로게스테론 수용체 양성인 용도.
- 제5항에 있어서, 여성이 에스트로겐 수용체 양성인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 내분비 요법 도중의 질환 진행 또는 재발이 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 이용한 요법을 포함한 것인 용도.
- 제7항에 있어서, 아로마타제 억제제가 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄으로부터 선택되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 250 mg의 투여량의 풀베스트란트에 비해 질환 진행까지의 시간을 증가시키는 것인 용도.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210030824A (ko) * | 2019-09-10 | 2021-03-18 | 가천대학교 산학협력단 | C12, c16 또는 c18-세라마이드를 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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