BG111123A - Фулвестрант в доза от 500 мг за лечението на рак на гърдата в напреднал стадий - Google Patents
Фулвестрант в доза от 500 мг за лечението на рак на гърдата в напреднал стадий Download PDFInfo
- Publication number
- BG111123A BG111123A BG10111123A BG11112312A BG111123A BG 111123 A BG111123 A BG 111123A BG 10111123 A BG10111123 A BG 10111123A BG 11112312 A BG11112312 A BG 11112312A BG 111123 A BG111123 A BG 111123A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- fulvestrant
- patients
- treatment
- dose
- breast cancer
- Prior art date
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 139
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 134
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims abstract description 24
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims abstract description 24
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 20
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 9
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 8
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 12
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 12
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 4
- 238000009260 adjuvant endocrine therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящото изобретение се отнася до фулвестрант в доза от 500 mg за използване при лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия.
Description
Настоящето изобретение се отнася за фулвестрант в доза от 500mg за използване при лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия.
Ракът на гърдата е едно от най-разпространените злокачествени образувания при жените, обхващащ 18% от видовете рак при жените в света (Mcpherson et al 2000) и най-разпространената причина за смъртност от рак. Заболеваемостта при населението варира до около половината от всички случаи в Северна Америка и Западна Европа. Отдавна е прието, че в много случаи ракът на гърдата е хормонално зависим и хормоналното въздействие може да повлияе върху прогресирането на болестта (Beatson 1896). Най-важният фактор, определящ реакцията на хормонално въздействие, е присъствието на естрогенен рецептор (ER) в засегнатата тъкан (Fisher et al 2001).
Антиестрогенът (АО) тамоксифен е най-широко използван при ендокринна терапия на рак на гърдата, както при жени пред менопауза, така и след менопауза. Но въпреки неговата доказана ефективност е възможна появата de novo или да се придобие резистентност по време на лечението. При някои пациентки болестта прогресира по време на терапията, защото тамоксифенът може да стимулира растежа на тумора, поради неговата частична активност на агонист на ER (Wiebe et al 1993).
Търсенето на чист АО, който няма активност на агонист на тамоксифена, довежда до откриване и клинично развитие на ICI 182,780 (известен също като фулвестрант или FASLO2
WO 2011/012885
DEX™). Фулвестрантьт e ER антагонист без познатите агонистични свойства, които потискат клетъчните нива на ER по дозо-зависим начин (Howell et al 2000, Robertson et al 2001, Wakeling et al 1991). Фулвестрантьт се понася добре и показва ефективност при жените, чийто рак на гърдата е прогресирал след ендокринна терапия (Howell et al 2002, Osborne et al 2002, Chia et al 2008).
Жени c диазноза рак на гърдата в ранен стадий обикновено се лекуват с тамоксифен или ароматазен инхибитор, ако е показана ендокринната терапия. Обаче ако ракът рецидивира или прогресира е необходима алтернативна терапия. Понастоя__ ΤΚΛ щем фулвестрант (FASLODEX ) в доза от 250mg е одобрен като алтернативна ендокринна терапия. Настоящето изобретение се основава на откритието, че увеличаване на дозата фулвестрант до 500mg е по-полезно за пациентките в сравнение с дозата от 250mg.
Едно изпълнение на изобретението предлага фулвестрант в доза от 500mg за използване при лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия. Предпочетено е прилагане на фулвестрант един път месечно. За предпочитане е през първия месец на лечението да се приложи и една допълнителна доза от 500mg. За предпочитане допълнителната доза се прилага около 14-ия ден. За предпочитане е жената да бъде естроген рецептор позитивна или прогестерон рецептор позитивна; по-предпочетено е да бъде естроген рецептор позитивна. Предпочетено прогресирането или рецидивирането при
WO 2011/012885 ендокринна терапия включва терапия с тамоксифен или ароматазен инхибитор. За предпочитане ароматазният инхибитор се избира от анастрозол, летрозол или екземестан; по-предпочетено анастрозол или летрозол. Използването на фулвестрант в доза от 500mg предпчетено осигурява увеличаване на времето преди прогресиране сравнено с фулвестрант в доза от 250mg; по-специално дозите се прилагат предпочетено един път месечно с допълнителна доза от 500mg в първия месец. Тамоксифен, анастрозол, летрозол и екземестан са търговски достъпни лекарства, които са разрешени от регулаторния орган за прилагане при жени с рак на гърдата.
Друго изпълнение на изобретението предлага използването на фулвестрант в доза от 500mg за приготвяне на медикамент за лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия. Това изпълнение може да се комбинира с всяко друго описано тук предпочетено изпълнение.
Друго изпълнение на изобретението предлага лечението на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия, с фулвестрант в доза от 500mg. Това изпълнение може да се комбинира с всяко друго описано тук предпочетено изпълнение.
Изобретението се илюстрира със следващия не ограничителен пример, в който Фигура 1 показва графика на KaplanMeier за времето преди прогресиране на болестта за сравнение на фулвестрант в доза от 250mg спрямо 500mg. Оста х показва времето в месеци и оста у показва частта пациентки, при които няма развитие на болестта. Плътните отсечки показват изключените наблюдения.
WO 2011/012885
Списък на съкращенията и дефиниции на термините
Съкращение или специален термин | Обяснение |
АЕ | Странично явление |
AI | Ароматазен инхибитор |
ALT | Апанин аминотрансфераза |
АО | Антиестроген |
AST | Аспартат аминотрансфераза |
BOR | Най-добра целева/обща ефективност |
CBR | Клиничен благоприятен ефект |
CI | Доверителен интервал |
CR | Пълен отговор |
CRA | Клиничен изследовател |
CRF | Формуляр за описание на случая |
CSP | Протокол на клиничното изследване |
CSR | Отчет за клиничното изследване |
CT | Компютърна томография |
CTCAE | Обичайни терминологични критерии за странични явления |
DAE | Преждевременно прекъсване на лечението с изследвания продукт поради странично явление (странични явления). |
DCO | Данни при завършване на изследването |
DoCB | Продължителност на клиничния ефект |
DoR | Продължителност на отговора |
ECG | Електрокардиограма |
EDoCB | Очаквана продължителност на клиничния ефект |
EDoR | Очаквана продължителност на отговора |
Endpoint | Статус на пациента, който е „клинична крайна точка” на участие на пациента в клинично изследване и се използва като краен резултат. |
WO 2011/012885
Съкращение или Обяснение специален термин
ER | Естрогенен рецептор |
EU | Европейски съюз |
FACT-B | Функционална оценка на раковата терапия - рак на гърдата |
FSH | Стимулиращ образуване на фоликули хормон |
GCP | Добра килинична практика |
HER | Рецептор на човешки епидермален растежен фактор |
HRQoL | Качество на живота, свързано със здравето |
ICH | Международна конференция по хармонизиране |
IDMC | Независим комитет за мониторинг на данните |
IEC | Независим комитет по етика |
im | Интрамускулно |
INR | Международно нормализирано съотношение |
IRB | Експертен съвет на медицинското учреждение |
International | Изследовател-координатор, носещ |
Co-ordinating | отговорност за координация на |
investigator | изследователите във всички места на изследвания, участващи в многонационално многоцентрово изследване. |
LD | Най-голям диаметър |
LHRH | Хормон, освобождаващ лутеинизиращ хормон |
MedDRA | Медицински речник за регулаторни активности |
MRI | Магнитно резонансна томография |
NCCN | Обща национална онкологична мрежа |
OAE | Друго съществено странично явление (т.е. съществени AEs, които не са SAEs и DAEs, които са от особено клинично значение в тази програма за развитие). |
WO 2011/012885
- | Съкращение или специален термин | Обяснение |
OR | Обективен отговор | |
- | ORR | Честота на обективни отговори |
OS | Обща преживяемост | |
Променлива за | Променлива (обикновено изведена | |
резултата | променлива), която е дефинирана специфично за използване в анализа на целевото изследване. | |
Пациентски | Само един параметър се използва за | |
c | идентификатор | идентифициране на всеки пациент в отчитаната база данни. Този идентификатор е съчетание от номера на изследването и регистрационния код (например D1234C00001/E0010001). В рамките на отчета за индивидуално изследване самият регистрационен код (например Е0010001) може да се използва за отнасяне на индивидуалния пациент в текста в CSR, включително таблици и списъци. В индивидуалните пациентски описания и в по-важните документи трябва да се използва пълния уникален пациентски идентификатор. |
PD | Прогресираща болест | |
PgR | Прогестерон рецептор | |
PPS | Списък на пациентките, завършили участието си в изследването и изпълнили всички изисквания на протокола | |
PR | Частичен отговор | |
Главен | Личност, която отговаря за провеждането | |
изследовател | на клиничното изследване в изследователския център. Всеки изследователски център има главен изследовател. | |
PRO | Резултати от разпитване на пациента | |
РТ | Предпочетен термин | |
RECIST | Критерии за оценка на отговора при твърди тумори |
WO 2011/012885
Съкращение или специален термин | Обяснение |
SAE | Сериозно странично явление |
SAP | План за статистически анализ |
SD | Устойчиво заболяване |
sd | Стандартно отклонение |
SE | Стандартна грешка |
SOC | Системно-органен клас |
TOI | Показател за резултата от изследването |
TTP | Време до прогресиране. Дефиницията на ТТР, използвана в това клинично изследване, обикновено е и обозначеното преживяване без прогресиране на болестта (PFS). |
TTR | Време за отговор |
ULRR | Горна граница на референтния интервал |
US | Съединени американски щати |
Променлива | Характеристика или свойство на пациента, което варира примерно от време на време или между отделни пациентки. |
WHO | Световна здравна организация |
c
Пример 1
Рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи, многоцентрово, фаза III изследване
Сравнение на ефективността и поносимостта на фулвестрант (FASLODEX™) 500 mg с фулвестрант (FASLODEX™)
250 mg при жени в постменопауза с позитивен естроген рецепторен рак на гърдата в напреднал стадий или рецидивиращ след предишна ендокринна терапия
WO 2011/012885
Това изследване установява връзката между дозата фулвестрант и ефективността. Сравнява се понастоящем утвърдена доза и режим на дозиране на фулвестрант (250 mg всеки 28 дни) с режим на дозиране с по-голяма доза (500 mg всеки 28 дни плюс допълнително 500 mg на 14-тия ден на първия месец само). Изследването се означава също като ВЕРИФИЦИРАНЕ. Изследователски центрове
Сто двадесет и осем центрове в 17 страни (Белгия, Бразилия, Чили, Колумбия, Чешка република, Унгария, Индия, Италия, Малта, Мексико, Полша, Русия, Словакия, Испания, САЩ, Украйна и Венецуела). Съединените щати, Мексико, Италия, Бразилия, Испания, Чили, Колумбия и Венецуела участват също в оценяване на качеството на живот, свързано със здравето (HRQoL) по време на изследването.
Цели
Основната цел на изследването е да се сравни ефективността на лечение с фулвестрант 500 mg с лечение с фулвестрант 250 mg по отношение на времето на преживяване без прогресиране на болестта (ТТР).
Спомагателни цели на изследването са:
• Сравнение на честотата на обективни отговори (ORR) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg с честотата на обективни отговори на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.
• Сравнение на клиничния благоприятен ефект (CBR) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, с клиничния благоприятен ефект на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.
WO 2011/012885 • Сравнение на продължителността на отговора (DoR) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, с продължителността на отговора на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.
• Сравнение на продължителността на клиничния ефект (DoCB) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, с продължителността на клиничния ефект на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.
• Сравнение на общата преживяемост (OS) на пациентки лекувани с фулвестрант 500 mg с общата преживяемост на пациентки лекувани с фулвестрант 250 mg.
• Оценяване на поносимостта към лечение с фулвестрант 500 mg сравнено с лечение с фулвестрант 250 mg.
• Оценяване на качеството на живот, свързано със здравето, (HRQoL) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500mg, сравнено с това на подгрупата пациентки с фулвестрант 250 mg.
Изпълнение на изследването
Това е рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи, многоцентрово, фаза Ш изследване за сравнение на две нива дози на фулвестрант при жени в постменопауза с позитивен естроген рецепторен (ER+ve) рак на гърдата в напреднал стадий, който или е рецидивирал вследствие ендокринна терапия или прогресирал при първа ендокринна терапия на напреднал стадий на болестта.
Целева пациентска популация и обем на извадката
Общо 720 жени в постменопауза с хистологично/цитологично потвърждаване на ER+ve рак на гърдата, който е рецидивирал или прогресирал при предишна ендокринна
WO 2011/012885 терапия, бяха запланувани да се привлекат; в действителност бяха рандомизирани общо 736.
Пресмятането на обема на извадката е въз основа на главната променлива, TIP и предполагаемите времена за експоненциално прогресиране. Обемът на извадката се извежда от броя на зададените събития. За да се определи относителен риск <0.8 (или >1.25) за фулвестрант 500 mg сравнено с фулвестрант 250 mg при двустранно ниво на достоверност 5%, с 80% натоварване са необходими приблизително 632 събития в изследването (т.е. приблизително 632 пациентки преди прогресиране на болестта или смърт).
Изследван продукт и препарат за сравнение: дозиране, начин на прилагане и брой на партидите
Фулвестрант 500 mg се прилага като две 5 ml-ови интрамускулни (im) инжекции, по една в двата хълбока на дни 0, 14, 28 и всеки 28 (±3) дни след това.
Фулвестрант 250 mg се прилага като две 5 ml-ови im инжекции (1 фулвестрант инжекция плюс 1 плацебо инжекция), по една във всеки хълбок на дни 0, 14 (2 плацебо инжекции само), 28 и всеки 28 (±3) дни след това.
Продължителност на лечението
Лечението продължава до поява на развитие на болестта, освен ако по-напред не се прояви някой от критериите за прекъсване на лечението.
Критерии за оценка - ефективност и фармакокинетика (основни променливи)
Ефективност
Основен показател за резултата е ТТР; спомагателни параметри са ORR, CBR, DoR, DoCB и OS.
WO 2011/012885
Докладвани от пациентките резултати
Основният пациентски отчитан резултат за HRQoL е показателя за резултата от изследването (TOI), който се извежда от въпросника за функционална оценка на раковата терапия рак на гърдата (FACT-B).
Критерии за оценка - безвредност (основни променливи)
Променливите на резултатите за безвредност са честота и тежест на страничните явления (AEs), включително предварително специфицирани AEs, които представляват интерес. Статистически методи
За основния краен резултат ТТР основният анализ е некоригиран логаритмично-рангов критерий и спомагателният анализ е модел на Сох за пропорционалния риск, пригоден за лечението и други предварително дефинирани коварианти.
За OS се изпълнява некоригиран логаритмично-рангов критерий. За ORR и CBR се съгласува само модел на логистична регресия с лечебния фактор. DoR и DoCB се анализират при пациентките, които имат OR и СВ, респективно. За краен резултат на HRQoL се използва надлъжен модел с лечение и други коварианти.
Хипотезите за TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACT-B показатели и TOI показателя са:
Но: фулвестрант 500 mg не се различава от фулвестрант 250 mg, vs.
Hi: фулвестрант 500 mg се различава от фулвестрант 250 mg.
За ефективност и HRQoL крайни резултати, резюмета и анализи се правят в съответствие с рандомизираното лечение т.е. като се използват данните за цялата анализирана група. За
WO 2011/012885 крайни резултати на безвредност, резюмета и анализи се правят в съответствие с действителното лечение, т.е. данните за безвредност на цялата анализирана група. Основните крайни резултати се анализират за пациентките, завършили участието си в изследването и изпълнили всички изисквания на протокола (PPS).
Изследвана група пациентки
Общо 720 пациентки са предвидени за участие; 736 са действително рандомизирани. Диаграмата S1 показва броя на пациентки, рандомизирани за всяка от двете терапевтични групи и броя във всяка от анализираните групи. Освен това HRQoL се анализира при 145 пациентки с набор данни за пълен анализ (72 пациентки в групата с фулвестрант 500 mg и 73 пациентки в групата с фулвестрант 250 mg). Пациентската група съответства на тази, която е предвидена за изследването. В групата с фулвестрант 500 mg, 41 пациентки са с продължаващо изследване на лечението при последното отчитане (DCO), сравнено с 31 пациентки в групата с фулвестрант 250 mg.
Подбор на изследваната група
Преди началото на изследването се установява дали пациентките отговарят на критериите за подбиране. Изследователите трябва да запишат пациентките, които за предвидени за включване, но не са рандомизирани изобщо (списък на пациентките, включени за скрининг). Тази информация е необходима за установяване дали пациентската група е подбрана без грешки. Списъкът на пациентките, включени за скрининг, трябва да се прикрепи от изследователите в документацията на изследването във всеки център.
WO 2011/012885
Критерии за включване
За включване в изследването пациентките трябва да изпълняват всички следващи критерии:
1. Подписване на писмено информирано съгласие
2. Хистологично/цитологично потвърждаване на рака на гърдата
3. Документиран ER+ve статус на първична или метастазна туморна тъкан в съответствие с параметрите на местната лаборатория.
4. Получаващи ендокринна терапия:
- | релапс по време или до 12 месеца след приключване на адювантна ендокринна терапия (тамоксифен, торемифен или AIs като анастрозол, летрозол и екземестан), или прогресиране при ендокринна терапия (тамоксифен, торемифен или AIs като анастрозол, летрозол и екземестан), при условие, че това ендокринно лечение е започнало най-малко 12 месеца след приключване на адювантна ендокринна терапия или прогресиране при ендокринна терапия (тамоксифен, торемифен или AIs като анастрозол, летрозол и екземестан), дадена като първо лечение на пациентки с de novo прогресиращ1 рак на гърдата |
5. Отговарящ на един от следните критерии:
1 Рак на гърдата в напреднал стадий: метастазна болест или локално заболяване в напреднал стадий, което не се поддава на терапия с цел излекуване.
WO 2011/012885 пациентки c измерима проява на болестта като за RECIST критерии. Това се дефинира като наймалко една лезия, която може да се измери точно с най-малко една дименсия (най-голям измерен диаметър), която е >20 ппп с общоприетата техника или е >10 mm със спирално КТ-сканиране. пациентки с костни лезии, литични или смесени (литични и склеротични) при отсъствие на измерима проява на болестта, както е дефинирана за RECIST.
6. Жени в постменопауза, определени като жени, отговарящи на някой от следните критерии:
възраст >60 години.
възраст >45 години с аменорея >12 месеца с незасегната матка.
претърпели билатерална овариектомия нива на фуликулно-стимулиращ хормон (FSH) и естрадиол в постменопаузален интервал (използват се интервали на лабораторния апарат на локалната лаборатория).
при пациентки, които преди това са лекувани с лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормон (LHRH) аналог, последното депо трябва да е било приложено преди повече от 4 месеца преди рандомизацията, менструацията не трябва да е започнала отново и FSH и естрадиол нивата трябва да бъдат в постменопаузален интервал (използват се интервали на лабораторния апарат на локалната лаборатория).
7. Общо състояние на болния съгласно СЗО 0,1 или 2.
WO 2011/012885
Обосновка на критерии за включване
1. Този критерий се въвежда като част от етичното провеждане на изследването, което съблюдава GCP.
2. Този критерий се въвежда за обективно порвърждаване на рак на гърдата.
3. Този критерий се въвежда за подбор на група от пациентки, за които се очаква, че ще реагират на фулвестранта въз основа на неговия механизъм на действие.
4. Този критерий се въвежда за изясняване на историята на хормоналната терапия за рак на гърдата в това изследване.
5. Този критерий се въвежда, за да е възможна оценка на ефективността съгласно модифициран RECIST.
6. Този критерий се въвежда, защото ефектът на фулвестранта върху рака на гърдата при пациентки в предменопауза не е напълно установен.
7. Този критерий се въвежда, за да е възможна правилна оценка на ефективността и да се гарантира безвредността за пациентките.
Критерии за изключване
Всяка от следващите точки се разглежда като критерий за изключване от изследването:
1. Наличие на живото-застрашаваща метастазирала висцерална болест, определена като екстензивно чернодробно поражение, или всяка степен на поражение на мозъка или мозъчната обвивка (минало или настояще), или симптоматично пулмонарно лимфогенно разпространение.
Пациентки с дискретни пулмонарни паренхимни метаста16
WO 2011/012885 зи са годни, при условие че респираторната им функция не е комрометирана в резултат на болестта.
2. Повече от един курс на лечение с химиотерапия за напреднал стадий на болестта.2 3 * *
3. Повече от един курс на лечение с ендокринна терапия за напреднал стадий на болестта?
4. Екстензивна радиационна терапия в последните 4 седмици (по-голяма или равна на 30% костен мозък или целия таз или гръбначния стълб) или цитотоксично лечение в последните 4 седмици преди скриниращата лабораторна оценка, или стронций-90 (или друг радиофармацевтичен агент) в последните 3 месеца.
5. Лечението с неутвърдено или експериментално лекарство в последните 4 седмици преди рандомизацията.
6. Настоящо или предишно злокачествено образувание в предходните 3 години (различно от рак на гърдата или адекватно лекуван базално-клетъчен или плоскоклетъчен карцином на кожата или in-situ карцином на шийката на матката).
7. Всяка от следните лабораторни стойности:
тромбоцити <100 х 109/L общ билирубин >1.5*горна граница на референтния интервал (ULRR) 2 Пациентки, които преди това са лекувани с един курс на химиотерапия за болест в напреднал стадий, се допускат, ако последното им лечение е АО или AI.
3 Овариектомия, овариална аблация или LHRH аналогова терапия не се смятат за ендокринна терапия в този контекст и не правят пациентката негодна за това изследване.
WO 2011/012885
ALT или AST >2.5*ULRR, ако няма очевидни чернодробни метастази или >5*ULRR при наличие на чернодробни метастази.
8. Анамнеза на:
хеморагична диатеза (т.е. диссеминирана интраваскуларна коагулация, недостатъчност на фактора на коагулация на кръвта), или продължителна антикоагулационна терапия (различна от тромбоцитна терапия и ниска доза варфарин (виж Section 3.7 на CSP [Appendix 12.1.1 of this report]).
9. Анамнеза на свръхчувствителност към активни или неактивни ексипиенти на фулвестрант и/или рициново масло.
10. Всяко съпътстващо тежко заболяване, което е причина за нежелателно участие на пациента в изследването или което нарушава съблюдаването на CSP, т.е. не подлежаща на контрол съдечна болест или не подлежащ на контрол диабет мелитус.
Обосновка за изключване критерии
Критериите за изключване за съпътстващи болести, съпровождащи лекарства и други медицински показания за пациента се въвеждат, защото се смята, че те се отразяват върху безвредността за пациентките или върху оценката на ефективността на фулвестранта при хормон рецепторен позитивен напреднал или рецидивиращ рак на гърдата при жени в постменопауза.
WO 2011/012885
Ограничения
За пациентките в това изследване се прилагат следните ограничения:
1. Пациентки, които са кръвни донори, не трябва да дават кръв по време на изследването и 12 седмици след тяхната последна доза на рандомизирано лечение.
2. На пациентки, при които се потвърждава прогресиране на болестта, трябва да се прекрати участието им в рандомизираното лечение.
3. Съпътстващи лечения, изброени в Section 3.7 на CSP.
Обосновка за ограничения
1. Това ограничение се въвежда, за да се гарантира, че няма да възникне анемия при кръводаряване след допълнителното взимане на кръвни проби, необходими за изследването.
2. Това ограничение се въвежда за защита на пациентки, които не получават или престават да получават клинично подобрение при изследваното лечение и е в съгласие със съвременната клинична практика.
3. Това ограничение се въвежда, защото се смята, че съпътстващите лечения, изброени в Section 3.7 на CSP, влияят върху безопасността на пациентките или оценката на ефективността на изследваните лекарства.
Прекратяване на участието на пациентки в лечението или изследването
Пациентки могат да се отстранят от изследваното лечение и обследването по всяко време по преценка на изследователите. Пациентките също имат право да преустановят участието си по всяко време без ущърб на правата за по-нататъшното им лече19
WO 2011/012885
ние. Специфични причини за отстраняване на пациент от това изследване и процедурите, които следват след прекъсване на участието на пациента или при неправилно участие, са изброени в Section 3.3.5 на CSP. За пациентки, които преустановят участие, се отбелязва дали са обследвани след спиране на изследваното лекарство и дали са разпитани за причината(ите) за спиране на участието и за наличието на някакви странични явления (AEs). Ако е възможно те се преглеждат и оценяват от един от изследователите. AEs се проследяват 56 дни след последната инжекция.
Диаграма S1 Групи за пълен анализ
Рандомизирани
N = 736
Пациентът, който е отстранен от групата за анализ за безвредност се класифицира и като девиатор, следователно тези η стойности не са взаимно изключващи се.
WO 2011/012885
Резюме на демографските данни и изходните характеристики
Общо 96.1% от пациентките, които са рандомизирани в изследването, са от бялата раса. Средната възраст на пациентките е 60.9 години и средното тегло на пациентките е приблизително 70 kg.
Туморните характеристики са добре балансирани в 2 лечебни групи. Повечето пациентки (507 [68.9%]) са ER+ve и PgR+ve при първична диагноза и почти всички пациентки (721 [98%]) имат метастазна болест в началото. В това изследване 42.5% от пациентките имат рецидивирала или прогресирала при AI терапия и 57.5% имат рецидивирала или прогресирала при AOs. Повечето пациентки имат рецидивирала или прогресирала болест по време на предходна адювантна ендокринна ракова терапия (344 пациентки [46.7%]) или по време на ендокринна терапия, дадена като първа терапия за de novo напреднал стадий на болестта (255 пациентки [34.6%]). Приблизително две трети от пациентките проявяват отговор4 на последната им ендокринна терапия.
Резюме на резултатите за ефективност
Обобщение на данните за ефективност е дадено в ТаблицаТаблица S1.
4 Дефинирани като пациентки, които имат рецидив след >2 години след адювантна ендокринна терапия и/или пациентки, които имат клинично подобрение (CR, PR или SD >24 седмици) след терапия от първа линия за болест в напреднал стадий.
WO 2011/012885
Таблица SI
Резюме на резултатите за ефективност за основните променливи на отговора
Променлива Резултат
Основна променлива на резултата
уура | Относителен риск=0.80 (95% CI 0.68-0.94); р=0.006 Медиално ТТР: фулвестрант 500 mg =6.5 месеци; фулвестрант 250 mg =5.5 месеци % пациентки преживяване без прогресиране 12 месеци: фулвестрант 500 mg=34%; фулвестрант 250 mg = 25% |
Спомагателни променливи на резултата
ORR | Отношение на шансовете=0.94 (95% CI 0.57-1.55); p=0.795 ORR: фулвестрант 500 mg=13.8%; фулвестрант 250 mg =14.6% |
CBR | Отношение на шансовете=1.28 (95% CI 0.95-1.71); p=0.100 CBR: фулвестрант 500 mg=45.6%; фулвестрант 250 mg |
DoRb | =39.6% Отношение на EDoR=0.894 (95% CI 0.479-1.667); p=0.724 Медиална DoRc: фулвестрант 500 mg=19.4 месеци; фулвестрант 250 mg=16.4 месеци |
DoCB | Отношение на EDoCB=1.357 (95% CI 1.067-1.726); p=0.013 Медиална DoCB: фулвестрант 500 mg=16.6 месеци; фулвестрант 250 mg=13.9 месеци |
OS | Относителен риск=0.84 (95% CI 0.69-1.03); р=0.091 Медиална OS: фулвестрант 500 mg=25.1 месеци; фулвестрант 250 mg=22.8 месеци % пациентки живи след 24 месеци: фулвестрант 500 mg =53%; фулвестрант 250 mg=49% |
a | ТТР = преживяване без прогресиране на болестта. При приключване на данните 84% от пациентките имат прогресиране |
b c | или умират ако няма прогресиране, от рандомизация към прогресиране от рандомизация. |
ТТР: време до прогресирането на болестта; ORR: честота на обективните отговори; CBR: клиничен благоприятен ефект; DoR: продължителност на отговора; DoCB: продължителност на клиничен благоприятен ефект; OS: обща преживяемост; EDoR: очаквана продължителност на отговора; EDoCB: очаквана продължителност на клиничния благоприятен ефект.
Фулвестрант 500 mg се асоциира със значително по-дълго време на TIP сравнено с фулвестрант 250 mg (относителен риск
WO 2011/012885 =0.80 [95% CI 0.68-0.94]; p=0.006), съответстващ на намаляване на риска от прогресиране с 20%. Анализите на подгрупите показват стабилен лечебен ефект за всичките 6 зададени изходни коварианти, включително и за пациентки, лекувани преди това с ароматазен инхибитор (AI) или с антиестроген (АО).
ORR за фулвестрант 500 mg и фулвестрант 250 mg са подобни (13.8% и 14.6% респективно, отношение на шансовете =0.94 [95% CI0.57 към 1.55]; р=0.795), но има тенденция на увеличаване на CBR за пациентки, получаващи фулвестрант 500 mg сравнено в сравнение с тези, които получават фулвестрант 250 mg (45.6% vs. 39.6%, отношение на шансовете =1.28 [95% CI 0.95 към 1.71]; р=0.100).
Няма статистически значима разлика между 2-те лечебни групи в очакваната DoR (EDoR); обаче има статистически значимо подобрение в очакваната DoCB (EDoCB) за пациентки, рандомизирани да получават фулвестрант 500 mg сравнено с пациентки, рандомизирани да получават фулвестрант 250 mg (9.83 месеци vs. 7.24 месеци, отношение на EDoCB=1.357 [95% CI 1.067 към 1.726]; р=0.013).
Има тенденция за повишена преживяемост за пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, сравнено с фулвестрант 250 mg (относителен риск=0.84 [95% CI 0.69 към 1.03]; р=0.091); това съответства на 16% намаление на риска от смърт.
В подгрупата пациентки, при които е правено измерване, за времето на приемане на лекарството HRQoL и за фулвестрант
500 mg и за фулвестрант 250 mg е добро (средният показател
TOI е приблизително 60 от общо 92). Пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg за времето на приемане на лекарството, имат подобно HRQoL в сравнение с пациентки, лекувани с
WO 2011/012885 фулвестрант 250 mg и няма статистически значима разлика между 2-те лечебни групи за времето на приемане на лекарството по отношение на промяна на HRQoL, измервано с двата показателя TOI и FACT-Β, въпреки че има числено превъзходство в TOI за фулвестрант 500 mg.
Резултати за ефективност
Основна променлива: време на преживяване без прогресиране
Основанта цел на това изследване е сравнение на ТТР между пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, и такива, лекувани с фулвестрант 250 mg. Данните от основия анализ са данни на пълния анализ. Анализ на ТТР в PPS е проведен и като спомагателен анализ. Таблица S2 показва ТТР данните за групите пациентки с фулвестрант 500 mg и фулвестрант 250 mg с данни на пълния анализ; Фигура 1 показва графиката на Kaplan-Meier за тези данни.
При DCO 618/736 (84.0%) пациентки имат прогресиране или смърт при липса на прогресиране (297 [82.0%] в групата с фулвестрант 500 mg и 321 [85.8%] в групата с фулвестрант 250 mg). Некоригираният тест в логаритмичен ред показва, че ТТР за пациентки в групата с фулвестрант 500 mg е сравнително поголяма от тази в групата с фулвестрант 250 mg (относителен риск=0.80 [95% CI 0.68 to 0.94]; р=0.006). Медиалната ТТР е 6.5 месеци в групата с фулвестрант 500 mg и 5.5 месеци в групата с фулвестрант 250 mg. Kaplan-Meier графиката за ТТР в пълния комплект данни на анализа показва разлика между двете лечебни групи от приблизително 3 месеци в полза на групата с фулвестрант 500 mg.
WO 2011/012885
Месец | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | 32 | 36 | 40 | 44 | 48 |
Фулвестрант 500mg с повишен риск | 362 | 216 | 163 | 113 | 90 | 54 | 37 | 19 | 12 | 7 | 3 | 2 | 0 |
Фулвестрант 250mgc повишен риск | 374 | 199 | 144 | 85 | 60 | 35 | 25 | 12 | 4 | 3 | 1 | 1 | 0 |
Таблица S2 Обобщение на времето на преживяване преди
прогресиране: пълни данни от анализа
Фулвестрант 500 mg N=362 | Фулвестрант 250 mg N=374 | |
Брой прогресирали (%) | 297 (82.0) | 321 (85.8) |
Медиални (месеци) | 6.5 | 5.5 |
Време на преживяване преди прогресиране (месеци): 25% квартал | 2.8 | 2.7 |
Време на преживяване преди прогресиране (месеци): 75% квартал Процент на пациентки без прогресиране след: | 16.6 | 11.9 |
6 месеци | 51% | 45% |
12 месеци | 34% | 25% |
18 месеци | 23% | 14% |
24 месеци | 16% | 11% |
Относителен риск (95% CI) | 0.80(0.68-0.94) | |
р-стойност | 0.006 |
Времето на преживяване преди прогресиране е времето между рандомизирането и най-ранното прогресиране или смърт за всеки случай.
Относителен риск <1 показва, че фулвестрант 500 mg се свързва с по-голямо време на преживяване преди прогресиране на болестта, отколкото фулвестрант 250 mg.
Относителен риск >1 показва, че фулвестрант 500 mg се
WO 2011/012885 свързва c по-кратко време на преживяване преди прогресиране на болестта, отколкото фулвестрант 250 mg
Източник на данни: Таблици 11.2.1.1,11.2.1.2 и 11.2.1.5.
Основният анализ на ТТР се подкрепя с пропорционален рисков регресионен анализ на Сох, коригиран за обработка и 6 специфични коварианти (относителен риск=0.78 [95% CI 0.67 към 0.92]; р=0.003).
Обобщаване на резултатите за безвредност
Фулвестрант 500 mg се понася добре и неговият профил на безвредност съвпада с известния профил на безвредност на фулвестрант 250 mg. Най-често цитираните и представляващи интерес AEs са гастроинтестинални смущения и ставни проблеми (приблизително 20% и 19% от пациентките, респективно, във всяка от лечебните групи). Няма разлика между лечебните групи по честотата или вида на AEs, сериозни AEs и Aes, водещи до прекратяване на лечението. Няма доказателстава за дозова зависимост на някое от АЕ. Няма клинично важни изменения в хематологията, клиничната химия, показателите на жизнено важните функции или физическите показатели.
Изводи
Това изследване показва, че фулвестрант 500 mg предлага клинично значим благоприятен ефект спрямо фулвестрант 250 mg по отношение на ТТР за лечение на жени в постменопауза с ER+ve рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия. Други анализи показват, че получените ТТР данни в изследването са надеждни. Резултатите показват, че фулвестрант 500 mg намалява риска от прогресиране на болестта с 20% сравнено с фулвестрант 250 mg. Вероятно рискът от прогресиране на болестта
WO 2011/012885 намалява в групата с фулвестрант 500 mg сравнено с групата
250 mg поради 3 наблюдавани фактори:
• намаляване на частта от пациентки с най-добър обективен отговор на прогресираща болест (38.7% в групата с фулвестрант 500 mg vs 44.7% в групата с фулвестрант 250 mg) • увеличаване на частта от пациентки, които постигат благоприятен клиничен ефект (45.6% vs 39.6%, респективно) • увеличаване на продължителността на клиничния ефект при пациентки, които имат благоприятен клиничен ефект (средно 16.6 месеци vs 13.9 месеци, респективно).
Има и тенденция към повишаване на преживяемостта в групата с фулвестрант 500 mg (средно 25.1 месеци сравнено с 22.8 месеци в групата с 250 mg), която показва че наблюдаваното сравняване на лечението за общата преживяемост е в подкрепа на предимството, наблюдавано за ТТР и предполагащо, че предимството на лечението по отношение на прогресирането е поддържане на предишното състояние.
В подгрупата пациентки, където е правено измерване, по време на изследването на лечението HRQoL остава стабилно докато пациентките получават изследваното лечение; няма ефект на влошаване с дозата от фулвестрант 500 mg, сравнено с 250 mg.
В предрегистрационното изследване за фулвестрант, изследвания 20/21, за фулвестрант 250 mg е показано, че той не е по-лош от анастрозол (Robertson et al 2003). Демографските характеристики на пациентките в изследването за ВЕРИФИЦИРАНЕ са приблизително същите като тези на пациентките в комбинирания анализ на изследвания 20/21 и резултатите за
WO 2011/012885 ефективност на фулвестрант 250 mg съвпадат с изследванията (медианни ТТР за 5.5 месеци в изследвания на ВЕРИФИЦИРАНЕ и комбинирания анализ на изследвания 20/21). Данни от тези изследвания дават и потвърждение за значителното предимство, което има фулвестрант 500 mg спрямо ефективната доза от 250 mg.
Лечебният ефект за ТТР в полза на фулвестрант 500 mg съвпада във всички анализирани подгрупи. Съответствието на ТТР лечебния ефект при групите с ароматазния инхибитор (AI) и антиестроген (АО) е особено интересно, като се знае, че в много търговски пазари съвременното регулаторно одобрение за фулвестрант 250 mg е ограничено само до пациентки с прогресиране на болестта при АО терапия. От времето на първото регулаторно одобрение за използването на нестероидни AIs при рак на гърдата, измененията в клиничната практика са означавали значително увеличение на дяла пациентки, които предварително са били лекувани с тези лекарства, както при адювантна, така и при интензивна ситуация (виж National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009 и цитати от там за повече подробности). Има някои опции при ендокринното лечение, давано на пациентки, които се усъвършенстват при AI терапия и затова е важно да се идентифицират агентите, които ефективно удължават времето на преживяване преди прогре-сиране след неуспех при такава терапия. Въпреки указанията като тези в NCCN, използването на същия клас от агенти със стероидна структура (стероидни AIs) при пациентки, при които има прогресиране при нестероиднен AI, понастоящем няма регулаторно одобрени агенти от този тип за такава лечебна последователност.
WO 2011/012885
Фулвестрант 500 mg има различен меха-низъм на действие от този на AIs и е първият агент, който показва съпоставим благоприятен ефект в ситуация на фаза Ш при пациентки, които имат прогресиране по време на АО или AI терапия.
Профилът на безвредност на фулвестрант 500 mg съвпада с известния профил на безвредност на фулвестрант 250 mg без данни за дозова зависимост за някое АЕ. Двете SAEs, за които изследователите смятат, че вероятно причинно са свързани с изследваното лечение, са объркани с други фактори от медицинската история на болестта на пациентката и съпътстващите я медикаменти. Честотата на предварително установени AEs се балансира добре между двете лечебни групи. Въпреки че честотата на реакции на местата на инжектиране между лечебните групи е подобна, не е възможна пълна оценка на процедурата на инжектиране, поради двойно сляпото изпълнение на изследването. Обаче наблюдението, че няма повишаване на честотата на АЕ при удвояване на дозата на фулвестрант е обнадеждаващо.
Най-общо фулвестрант 500 mg предлага по-добра ефективност без никакъв влошаващ ефект върху безвредността, поносимостта или HRQoL, сравнено с фулвестрант 250 mg.
Общи изводи
Изследването за ВЕРИФИЦИРАНЕ показва ясно изразено подобряване на ефективността на фулвестрант 500 mg при сравнение с понастоящем одобрената доза на фулвестрант
250 mg. Има статистическо значимо удължаване на ΤΊΡ с 20% намаление на риска за прогресиране при пациентки, които получават фулвестрант 500mg. Като се има предвид по-добрата
WO 2011/012885 ефективност, подобна безвредност, поносимост и HRQoL, които предлага фулвестрант 500mg при сравнение с фулвестрант 250mg, ние правим извод, че фулвестрант 500mg има превъзхождащ профил на полза-риск при пациентки с рецидив или прогресиране при ендокринна терапия.
Литература
Addo et al 2002
Addo S, Yates RA, Laight A. A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist Fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br J Cancer 2002;87:1354-9.
Beatson 1896
Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma; suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104-7.
Chia et al 2008
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, Bines J, Amant F, Federico M, et al. A double blind, randomized placebo controlled trial of Fulvestrant versus exemestane following prior non-steroidal aromatase inhibitor therapy in post-menopausal women with hormone receptor positive advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26:1664-70.
Collet 1997
Collet D. Modelling Survival Data in Medical Research. Chapman и
Hall, 1997.
Dancey et al 2009
Dancey JE, Dodd LE, Ford R, Kaplan R, Mooney M, Rubinstein L et al. Recommendations for the assessment of progression in
WO 2011/012885 randomised cancer treatment trials. European Journal of Cancer
2009;45:281-289.
DeFriend et al 1994
DeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI, Anderson E, Dowsett M, Mansel RE, et al. Investigation of a new pure antiestrogen (ICI 182780) in women with primary breast cancer. Cancer Res. 1994;54:408-414.
Dodd et al 2008
Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, Cet al. Blinded independent central review of progression-free survival in phase ΠΙ clinical trials: important design element OR unnecessary expense? J Clin Oncol. 2008;26:3791-6.
Ellis et al 2008
Ellis S, Carroll KJ, Pemberton K. Analysis of duration of response in oncology trials, Contemp Clin Trials 2008; 29:456-65.
Fisher et al 2001
Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, Wolmark N, Wicherham DL,
Fisher ER, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary nodenegative, estrogen receptor-negative breast cancer findings from the C National Surgical Adjuvant Breast и Bowel Project B-23. J Clin
Oncol. 2001;19(4):931-42.
Howell et al 2000
Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (FASLODEX): development of a novel, “pure” anti-estrogen.
Cancer 2000;89:817-25.
Howell et al 2002
Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in
WO 2011/012885 postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment J Clin Oncol, 2002; 20: 3396-3403.
Howell et al 2005
Howell A, Pippen J, Elledge RM, Mauriac L, Vergote I, Jones SE, et al. Fulvestrant versus anastrozole for treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104:236-239.
Mcpherson et al 2000
McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer - epidemiology, risk factors and genetics. BMJ'. 624-8.
National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009
The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Breast cancer (Version 1.2009)® Available at: NCCN.org. Accessed [June 22, 2009]. To view the most recent and complete version of the NCCN Guidelines, go online to NCCN.org.
Osborne et al 2002
Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J Clin Oncol, 2002; 20:3386-3395.
Robertson et al 2001
Robertson JF, Nicholson RI, Bundred NJ, Anderson E, Rayter Z,
Dowsett M, et al,. Comparison of the store-term biological effects of
7alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl] estra-1,3,5, (10)-triene-3, 17beta-diol (FASLODEX) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res
2001; 6:6739-46.
WO 2011/012885
Robertson et al· 2003
Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, Jones SE, Mauriac L, Ellis M, Kleeberg UR, Come SE, Vergote I, Gertler S, Buzdar A, Webster A, Morris C. Fulvestrant versus anastrozole for treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003; 98(2):229-38.
Wakeling et al 1991
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure antiestrogen with clinical potential. Cancer Research 1991; 51:3867-73.
Whitehead 1989
Whitehead J. The analysis of relapse clinical trials, with application to a comparison of two ulcer treatments. Stat Med 1989; 8(12): 1439-54.
Wiebe et al 1993
Weibe VJ, Osborne CK, Fuqua SAW, DE, Gregoria MW. Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993:14:173-88.
Claims (9)
- Патентни претенции1. Фулвестрант в доза от 500mg за използване за лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия.
- 2. Използване съгласно претенция 1, където фулвестрант се прилага един път месечно.
- 3. Използване съгласно претенция 2, където допълнителна доза от 500mg се прилага през първия месец на лечението.
- 4. Използване съгласно претенция 3, където допълнителната доза се прилага около 14-ия ден.
- 5. Използване съгласно всяка от предходните претенции, където жената е естроген рецептор позитивна или прогестерон рецептор позитивна.
- 6. Използване съгласно претенция 5, където жената е естрогенен рецептор позитивна.
- 7. Използване съгласно всяка от предходните претенция, където прогресирането или рецидивирането при ендокринна терапия, която включва терапия с тамоксифен или ароматазен инхибитор.
- 8. Използване съгласно претенция 7, където ароматазният инхибитор се избира от анастрозол, летрозол или екземестан.WO 2011/012885
- 9. Използване съгласно всяка от предходните претенция, при което се увеличава времето на преживяване преди прогресиране сравнено с фулвестрант в доза от 250mg.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0912999.0A GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Method-803 |
PCT/GB2010/051228 WO2011012885A1 (en) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG111123A true BG111123A (bg) | 2012-10-31 |
Family
ID=41066853
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG10111123A BG111123A (bg) | 2009-07-27 | 2012-01-18 | Фулвестрант в доза от 500 мг за лечението на рак на гърдата в напреднал стадий |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120214778A1 (bg) |
EP (1) | EP2459199A1 (bg) |
JP (1) | JP2013500324A (bg) |
KR (1) | KR20120042843A (bg) |
AT (1) | AT510868A2 (bg) |
AU (1) | AU2010277373A1 (bg) |
BG (1) | BG111123A (bg) |
BR (1) | BR112012001837A2 (bg) |
CA (1) | CA2768286A1 (bg) |
CL (1) | CL2012000226A1 (bg) |
CZ (1) | CZ201235A3 (bg) |
DE (1) | DE112010003084T5 (bg) |
DK (1) | DK201270089A (bg) |
EA (1) | EA201200190A1 (bg) |
EC (1) | ECSP12011629A (bg) |
EE (1) | EE201200003A (bg) |
ES (1) | ES2393323A1 (bg) |
FI (1) | FI20125207L (bg) |
GB (2) | GB0912999D0 (bg) |
HR (1) | HRP20120084A2 (bg) |
HU (1) | HUP1200203A3 (bg) |
IL (1) | IL217527A0 (bg) |
IS (1) | IS8994A (bg) |
LT (1) | LT5953B (bg) |
MX (1) | MX2012001282A (bg) |
NO (1) | NO20120147A1 (bg) |
PE (1) | PE20121177A1 (bg) |
PL (1) | PL399129A1 (bg) |
RO (1) | RO128705A2 (bg) |
RS (1) | RS20120022A1 (bg) |
SE (1) | SE1250155A1 (bg) |
SG (1) | SG177586A1 (bg) |
SK (1) | SK500052012A3 (bg) |
TR (1) | TR201200950T1 (bg) |
WO (1) | WO2011012885A1 (bg) |
ZA (1) | ZA201201406B (bg) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
RU2016148441A (ru) * | 2014-05-21 | 2018-06-22 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ лечения pr-положительного люминального а-типа рака молочной железы ингибитором pi3k пиктилисибом |
WO2017201189A1 (en) * | 2016-05-17 | 2017-11-23 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods for assessing neoadjuvant therapies |
MX2019004576A (es) * | 2016-10-21 | 2019-09-16 | Crescita Therapeutics Inc | Composiciones farmaceuticas. |
US20180153868A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
KR102267378B1 (ko) * | 2019-09-10 | 2021-06-21 | 가천대학교 산학협력단 | C12, c16 또는 c18-세라마이드를 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2009
- 2009-07-27 GB GBGB0912999.0A patent/GB0912999D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-26 SG SG2012001632A patent/SG177586A1/en unknown
- 2010-07-26 AT ATA9259/2010A patent/AT510868A2/de not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 RO ROA201200064A patent/RO128705A2/ro unknown
- 2010-07-26 HU HU1200203A patent/HUP1200203A3/hu unknown
- 2010-07-26 JP JP2012522250A patent/JP2013500324A/ja active Pending
- 2010-07-26 PL PL399129A patent/PL399129A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 GB GB1201486.6A patent/GB2484050A/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 EA EA201200190A patent/EA201200190A1/ru unknown
- 2010-07-26 BR BR112012001837A patent/BR112012001837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-26 SE SE1250155A patent/SE1250155A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 TR TR2012/00950T patent/TR201200950T1/xx unknown
- 2010-07-26 MX MX2012001282A patent/MX2012001282A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 CA CA2768286A patent/CA2768286A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 RS RS20120022A patent/RS20120022A1/en unknown
- 2010-07-26 CZ CZ20120035A patent/CZ201235A3/cs unknown
- 2010-07-26 ES ES201290002A patent/ES2393323A1/es active Pending
- 2010-07-26 US US13/387,584 patent/US20120214778A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 PE PE2012000120A patent/PE20121177A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 SK SK50005-2012A patent/SK500052012A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 EP EP10752117A patent/EP2459199A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 AU AU2010277373A patent/AU2010277373A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 DE DE112010003084T patent/DE112010003084T5/de not_active Withdrawn
- 2010-07-26 EE EEP201200003A patent/EE201200003A/xx unknown
- 2010-07-26 KR KR1020127001388A patent/KR20120042843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 WO PCT/GB2010/051228 patent/WO2011012885A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217527A patent/IL217527A0/en unknown
- 2012-01-18 BG BG10111123A patent/BG111123A/bg unknown
- 2012-01-24 LT LT2012006A patent/LT5953B/lt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-24 HR HR20120084A patent/HRP20120084A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2012-01-26 CL CL2012000226A patent/CL2012000226A1/es unknown
- 2012-01-27 EC EC2012011629A patent/ECSP12011629A/es unknown
- 2012-02-14 NO NO20120147A patent/NO20120147A1/no not_active Application Discontinuation
- 2012-02-23 FI FI20125207A patent/FI20125207L/fi not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 ZA ZA2012/01406A patent/ZA201201406B/en unknown
- 2012-02-24 DK DKPA201270089A patent/DK201270089A/da not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 IS IS8994A patent/IS8994A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Paridaens et al. | Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer | |
Archer et al. | Bazedoxifene/conjugated estrogens (BZA/CE): incidence of uterine bleeding in postmenopausal women | |
Sainsbury | The development of endocrine therapy for women with breast cancer | |
Fabian et al. | Selective estrogen-receptor modulators for primary prevention of breast cancer | |
Nicolini et al. | Metastatic breast cancer: an updating | |
BG111123A (bg) | Фулвестрант в доза от 500 мг за лечението на рак на гърдата в напреднал стадий | |
Lewis-Wambi et al. | Treatment of postmenopausal breast cancer with selective estrogen receptor modulators (SERMs) | |
Downton et al. | Oral selective estrogen receptor degraders (SERDs) in breast cancer: advances, challenges, and current status | |
US20110183949A1 (en) | Use of Fulvestrant in the Treatment of Resistant Breast Cancer | |
Graham et al. | Clinical predictors of benefit from fulvestrant in advanced breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials | |
G Vogel | Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer chemoprevention | |
Angelopoulos et al. | Effects of estrogen deprivation due to breast cancer treatment | |
WO2018204138A1 (en) | Endocrine therapy and abemaciclib combination for the adjuvant treatment of node-positive, early stage, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer | |
Minton | Chemoprevention of breast cancer in the older patient | |
AU2012100098A4 (en) | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer | |
Catania et al. | Fulvestrant in heavily pre-treated patients with advanced breast cancer: results from a single compassionate use programme centre | |
WO2023175477A1 (en) | Treatment of breast cancer with amcenestrant | |
Tariq et al. | Hormonal Therapies in Cancers | |
Wardley | Endocrine Therapy in Breast Cancer Management | |
Schwentner et al. | Treatment-Neoadjuvant and Adjuvant Therapy | |
Morrow et al. | 10 Breast-Cancer Prevention |