BG111123A

BG111123A - Фулвестрант в доза от 500 мг за лечението на рак на гърдата в напреднал стадий

Info

Publication number: BG111123A
Application number: BG10111123A
Authority: BG
Inventors: Isaiah Dimery; Alan Webster
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2009-07-27
Filing date: 2012-01-18
Publication date: 2012-10-31
Also published as: PL399129A1; ECSP12011629A; JP2013500324A; GB0912999D0; MX2012001282A; FI20125207L; LT5953B; KR20120042843A; SK500052012A3; US20120214778A1; SE1250155A1; CA2768286A1; IS8994A; AT510868A2; DK201270089A; TR201200950T1; IL217527A0; EA201200190A1; BR112012001837A2; GB2484050A

Abstract

Настоящото изобретение се отнася до фулвестрант в доза от 500 mg за използване при лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия.

Description

Настоящето изобретение се отнася за фулвестрант в доза от 500mg за използване при лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия.

Ракът на гърдата е едно от най-разпространените злокачествени образувания при жените, обхващащ 18% от видовете рак при жените в света (Mcpherson et al 2000) и най-разпространената причина за смъртност от рак. Заболеваемостта при населението варира до около половината от всички случаи в Северна Америка и Западна Европа. Отдавна е прието, че в много случаи ракът на гърдата е хормонално зависим и хормоналното въздействие може да повлияе върху прогресирането на болестта (Beatson 1896). Най-важният фактор, определящ реакцията на хормонално въздействие, е присъствието на естрогенен рецептор (ER) в засегнатата тъкан (Fisher et al 2001).

Антиестрогенът (АО) тамоксифен е най-широко използван при ендокринна терапия на рак на гърдата, както при жени пред менопауза, така и след менопауза. Но въпреки неговата доказана ефективност е възможна появата de novo или да се придобие резистентност по време на лечението. При някои пациентки болестта прогресира по време на терапията, защото тамоксифенът може да стимулира растежа на тумора, поради неговата частична активност на агонист на ER (Wiebe et al 1993).

Търсенето на чист АО, който няма активност на агонист на тамоксифена, довежда до откриване и клинично развитие на ICI 182,780 (известен също като фулвестрант или FASLO2

WO 2011/012885

DEX™). Фулвестрантьт e ER антагонист без познатите агонистични свойства, които потискат клетъчните нива на ER по дозо-зависим начин (Howell et al 2000, Robertson et al 2001, Wakeling et al 1991). Фулвестрантьт се понася добре и показва ефективност при жените, чийто рак на гърдата е прогресирал след ендокринна терапия (Howell et al 2002, Osborne et al 2002, Chia et al 2008).

Жени c диазноза рак на гърдата в ранен стадий обикновено се лекуват с тамоксифен или ароматазен инхибитор, ако е показана ендокринната терапия. Обаче ако ракът рецидивира или прогресира е необходима алтернативна терапия. Понастоя__ ΤΚΛ щем фулвестрант (FASLODEX ) в доза от 250mg е одобрен като алтернативна ендокринна терапия. Настоящето изобретение се основава на откритието, че увеличаване на дозата фулвестрант до 500mg е по-полезно за пациентките в сравнение с дозата от 250mg.

Едно изпълнение на изобретението предлага фулвестрант в доза от 500mg за използване при лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия. Предпочетено е прилагане на фулвестрант един път месечно. За предпочитане е през първия месец на лечението да се приложи и една допълнителна доза от 500mg. За предпочитане допълнителната доза се прилага около 14-ия ден. За предпочитане е жената да бъде естроген рецептор позитивна или прогестерон рецептор позитивна; по-предпочетено е да бъде естроген рецептор позитивна. Предпочетено прогресирането или рецидивирането при

WO 2011/012885 ендокринна терапия включва терапия с тамоксифен или ароматазен инхибитор. За предпочитане ароматазният инхибитор се избира от анастрозол, летрозол или екземестан; по-предпочетено анастрозол или летрозол. Използването на фулвестрант в доза от 500mg предпчетено осигурява увеличаване на времето преди прогресиране сравнено с фулвестрант в доза от 250mg; по-специално дозите се прилагат предпочетено един път месечно с допълнителна доза от 500mg в първия месец. Тамоксифен, анастрозол, летрозол и екземестан са търговски достъпни лекарства, които са разрешени от регулаторния орган за прилагане при жени с рак на гърдата.

Друго изпълнение на изобретението предлага използването на фулвестрант в доза от 500mg за приготвяне на медикамент за лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия. Това изпълнение може да се комбинира с всяко друго описано тук предпочетено изпълнение.

Друго изпълнение на изобретението предлага лечението на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия, с фулвестрант в доза от 500mg. Това изпълнение може да се комбинира с всяко друго описано тук предпочетено изпълнение.

Изобретението се илюстрира със следващия не ограничителен пример, в който Фигура 1 показва графика на KaplanMeier за времето преди прогресиране на болестта за сравнение на фулвестрант в доза от 250mg спрямо 500mg. Оста х показва времето в месеци и оста у показва частта пациентки, при които няма развитие на болестта. Плътните отсечки показват изключените наблюдения.

WO 2011/012885

Списък на съкращенията и дефиниции на термините

Съкращение или специален термин	Обяснение
АЕ	Странично явление
AI	Ароматазен инхибитор
ALT	Апанин аминотрансфераза
АО	Антиестроген
AST	Аспартат аминотрансфераза
BOR	Най-добра целева/обща ефективност
CBR	Клиничен благоприятен ефект
CI	Доверителен интервал
CR	Пълен отговор
CRA	Клиничен изследовател
CRF	Формуляр за описание на случая
CSP	Протокол на клиничното изследване
CSR	Отчет за клиничното изследване
CT	Компютърна томография
CTCAE	Обичайни терминологични критерии за странични явления
DAE	Преждевременно прекъсване на лечението с изследвания продукт поради странично явление (странични явления).
DCO	Данни при завършване на изследването
DoCB	Продължителност на клиничния ефект
DoR	Продължителност на отговора
ECG	Електрокардиограма
EDoCB	Очаквана продължителност на клиничния ефект
EDoR	Очаквана продължителност на отговора
Endpoint	Статус на пациента, който е „клинична крайна точка” на участие на пациента в клинично изследване и се използва като краен резултат.

WO 2011/012885

Съкращение или Обяснение специален термин

ER	Естрогенен рецептор
EU	Европейски съюз
FACT-B	Функционална оценка на раковата терапия - рак на гърдата
FSH	Стимулиращ образуване на фоликули хормон
GCP	Добра килинична практика
HER	Рецептор на човешки епидермален растежен фактор
HRQoL	Качество на живота, свързано със здравето
ICH	Международна конференция по хармонизиране
IDMC	Независим комитет за мониторинг на данните
IEC	Независим комитет по етика
im	Интрамускулно
INR	Международно нормализирано съотношение
IRB	Експертен съвет на медицинското учреждение
International	Изследовател-координатор, носещ
Co-ordinating	отговорност за координация на
investigator	изследователите във всички места на изследвания, участващи в многонационално многоцентрово изследване.
LD	Най-голям диаметър
LHRH	Хормон, освобождаващ лутеинизиращ хормон
MedDRA	Медицински речник за регулаторни активности
MRI	Магнитно резонансна томография
NCCN	Обща национална онкологична мрежа
OAE	Друго съществено странично явление (т.е. съществени AEs, които не са SAEs и DAEs, които са от особено клинично значение в тази програма за развитие).

WO 2011/012885

-	Съкращение или специален термин	Обяснение
	OR	Обективен отговор
-	ORR	Честота на обективни отговори
	OS	Обща преживяемост
	Променлива за	Променлива (обикновено изведена
	резултата	променлива), която е дефинирана специфично за използване в анализа на целевото изследване.
	Пациентски	Само един параметър се използва за
^c	идентификатор	идентифициране на всеки пациент в отчитаната база данни. Този идентификатор е съчетание от номера на изследването и регистрационния код (например D1234C00001/E0010001). В рамките на отчета за индивидуално изследване самият регистрационен код (например Е0010001) може да се използва за отнасяне на индивидуалния пациент в текста в CSR, включително таблици и списъци. В индивидуалните пациентски описания и в по-важните документи трябва да се използва пълния уникален пациентски идентификатор.
	PD	Прогресираща болест
	PgR	Прогестерон рецептор
	PPS	Списък на пациентките, завършили участието си в изследването и изпълнили всички изисквания на протокола
	PR	Частичен отговор
	Главен	Личност, която отговаря за провеждането
	изследовател	на клиничното изследване в изследователския център. Всеки изследователски център има главен изследовател.
	PRO	Резултати от разпитване на пациента
	РТ	Предпочетен термин
	RECIST	Критерии за оценка на отговора при твърди тумори

WO 2011/012885

Съкращение или специален термин	Обяснение
SAE	Сериозно странично явление
SAP	План за статистически анализ
SD	Устойчиво заболяване
sd	Стандартно отклонение
SE	Стандартна грешка
SOC	Системно-органен клас
TOI	Показател за резултата от изследването
TTP	Време до прогресиране. Дефиницията на ТТР, използвана в това клинично изследване, обикновено е и обозначеното преживяване без прогресиране на болестта (PFS).
TTR	Време за отговор
ULRR	Горна граница на референтния интервал
US	Съединени американски щати
Променлива	Характеристика или свойство на пациента, което варира примерно от време на време или между отделни пациентки.
WHO	Световна здравна организация

c

Пример 1

Рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи, многоцентрово, фаза III изследване

Сравнение на ефективността и поносимостта на фулвестрант (FASLODEX™) 500 mg с фулвестрант (FASLODEX™)

250 mg при жени в постменопауза с позитивен естроген рецепторен рак на гърдата в напреднал стадий или рецидивиращ след предишна ендокринна терапия

WO 2011/012885

Това изследване установява връзката между дозата фулвестрант и ефективността. Сравнява се понастоящем утвърдена доза и режим на дозиране на фулвестрант (250 mg всеки 28 дни) с режим на дозиране с по-голяма доза (500 mg всеки 28 дни плюс допълнително 500 mg на 14-тия ден на първия месец само). Изследването се означава също като ВЕРИФИЦИРАНЕ. Изследователски центрове

Сто двадесет и осем центрове в 17 страни (Белгия, Бразилия, Чили, Колумбия, Чешка република, Унгария, Индия, Италия, Малта, Мексико, Полша, Русия, Словакия, Испания, САЩ, Украйна и Венецуела). Съединените щати, Мексико, Италия, Бразилия, Испания, Чили, Колумбия и Венецуела участват също в оценяване на качеството на живот, свързано със здравето (HRQoL) по време на изследването.

Цели

Основната цел на изследването е да се сравни ефективността на лечение с фулвестрант 500 mg с лечение с фулвестрант 250 mg по отношение на времето на преживяване без прогресиране на болестта (ТТР).

Спомагателни цели на изследването са:

• Сравнение на честотата на обективни отговори (ORR) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg с честотата на обективни отговори на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.

• Сравнение на клиничния благоприятен ефект (CBR) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, с клиничния благоприятен ефект на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.

WO 2011/012885 • Сравнение на продължителността на отговора (DoR) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, с продължителността на отговора на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.

• Сравнение на продължителността на клиничния ефект (DoCB) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, с продължителността на клиничния ефект на пациентки, лекувани с фулвестрант 250 mg.

• Сравнение на общата преживяемост (OS) на пациентки лекувани с фулвестрант 500 mg с общата преживяемост на пациентки лекувани с фулвестрант 250 mg.

• Оценяване на поносимостта към лечение с фулвестрант 500 mg сравнено с лечение с фулвестрант 250 mg.

• Оценяване на качеството на живот, свързано със здравето, (HRQoL) на пациентки, лекувани с фулвестрант 500mg, сравнено с това на подгрупата пациентки с фулвестрант 250 mg.

Изпълнение на изследването

Това е рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи, многоцентрово, фаза Ш изследване за сравнение на две нива дози на фулвестрант при жени в постменопауза с позитивен естроген рецепторен (ER+ve) рак на гърдата в напреднал стадий, който или е рецидивирал вследствие ендокринна терапия или прогресирал при първа ендокринна терапия на напреднал стадий на болестта.

Целева пациентска популация и обем на извадката

Общо 720 жени в постменопауза с хистологично/цитологично потвърждаване на ER+ve рак на гърдата, който е рецидивирал или прогресирал при предишна ендокринна

WO 2011/012885 терапия, бяха запланувани да се привлекат; в действителност бяха рандомизирани общо 736.

Пресмятането на обема на извадката е въз основа на главната променлива, TIP и предполагаемите времена за експоненциално прогресиране. Обемът на извадката се извежда от броя на зададените събития. За да се определи относителен риск <0.8 (или >1.25) за фулвестрант 500 mg сравнено с фулвестрант 250 mg при двустранно ниво на достоверност 5%, с 80% натоварване са необходими приблизително 632 събития в изследването (т.е. приблизително 632 пациентки преди прогресиране на болестта или смърт).

Изследван продукт и препарат за сравнение: дозиране, начин на прилагане и брой на партидите

Фулвестрант 500 mg се прилага като две 5 ml-ови интрамускулни (im) инжекции, по една в двата хълбока на дни 0, 14, 28 и всеки 28 (±3) дни след това.

Фулвестрант 250 mg се прилага като две 5 ml-ови im инжекции (1 фулвестрант инжекция плюс 1 плацебо инжекция), по една във всеки хълбок на дни 0, 14 (2 плацебо инжекции само), 28 и всеки 28 (±3) дни след това.

Продължителност на лечението

Лечението продължава до поява на развитие на болестта, освен ако по-напред не се прояви някой от критериите за прекъсване на лечението.

Критерии за оценка - ефективност и фармакокинетика (основни променливи)

Ефективност

Основен показател за резултата е ТТР; спомагателни параметри са ORR, CBR, DoR, DoCB и OS.

WO 2011/012885

Докладвани от пациентките резултати

Основният пациентски отчитан резултат за HRQoL е показателя за резултата от изследването (TOI), който се извежда от въпросника за функционална оценка на раковата терапия рак на гърдата (FACT-B).

Критерии за оценка - безвредност (основни променливи)

Променливите на резултатите за безвредност са честота и тежест на страничните явления (AEs), включително предварително специфицирани AEs, които представляват интерес. Статистически методи

За основния краен резултат ТТР основният анализ е некоригиран логаритмично-рангов критерий и спомагателният анализ е модел на Сох за пропорционалния риск, пригоден за лечението и други предварително дефинирани коварианти.

За OS се изпълнява некоригиран логаритмично-рангов критерий. За ORR и CBR се съгласува само модел на логистична регресия с лечебния фактор. DoR и DoCB се анализират при пациентките, които имат OR и СВ, респективно. За краен резултат на HRQoL се използва надлъжен модел с лечение и други коварианти.

Хипотезите за TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACT-B показатели и TOI показателя са:

Но: фулвестрант 500 mg не се различава от фулвестрант 250 mg, vs.

Hi: фулвестрант 500 mg се различава от фулвестрант 250 mg.

За ефективност и HRQoL крайни резултати, резюмета и анализи се правят в съответствие с рандомизираното лечение т.е. като се използват данните за цялата анализирана група. За

WO 2011/012885 крайни резултати на безвредност, резюмета и анализи се правят в съответствие с действителното лечение, т.е. данните за безвредност на цялата анализирана група. Основните крайни резултати се анализират за пациентките, завършили участието си в изследването и изпълнили всички изисквания на протокола (PPS).

Изследвана група пациентки

Общо 720 пациентки са предвидени за участие; 736 са действително рандомизирани. Диаграмата S1 показва броя на пациентки, рандомизирани за всяка от двете терапевтични групи и броя във всяка от анализираните групи. Освен това HRQoL се анализира при 145 пациентки с набор данни за пълен анализ (72 пациентки в групата с фулвестрант 500 mg и 73 пациентки в групата с фулвестрант 250 mg). Пациентската група съответства на тази, която е предвидена за изследването. В групата с фулвестрант 500 mg, 41 пациентки са с продължаващо изследване на лечението при последното отчитане (DCO), сравнено с 31 пациентки в групата с фулвестрант 250 mg.

Подбор на изследваната група

Преди началото на изследването се установява дали пациентките отговарят на критериите за подбиране. Изследователите трябва да запишат пациентките, които за предвидени за включване, но не са рандомизирани изобщо (списък на пациентките, включени за скрининг). Тази информация е необходима за установяване дали пациентската група е подбрана без грешки. Списъкът на пациентките, включени за скрининг, трябва да се прикрепи от изследователите в документацията на изследването във всеки център.

WO 2011/012885

Критерии за включване

За включване в изследването пациентките трябва да изпълняват всички следващи критерии:

1. Подписване на писмено информирано съгласие

2. Хистологично/цитологично потвърждаване на рака на гърдата

3. Документиран ER+ve статус на първична или метастазна туморна тъкан в съответствие с параметрите на местната лаборатория.

4. Получаващи ендокринна терапия:

-

релапс по време или до 12 месеца след приключване на адювантна ендокринна терапия (тамоксифен, торемифен или AIs като анастрозол, летрозол и екземестан), или прогресиране при ендокринна терапия (тамоксифен, торемифен или AIs като анастрозол, летрозол и екземестан), при условие, че това ендокринно лечение е започнало най-малко 12 месеца след приключване на адювантна ендокринна терапия или прогресиране при ендокринна терапия (тамоксифен, торемифен или AIs като анастрозол, летрозол и екземестан), дадена като първо лечение на пациентки с de novo прогресиращ¹ рак на гърдата

5. Отговарящ на един от следните критерии:

¹ Рак на гърдата в напреднал стадий: метастазна болест или локално заболяване в напреднал стадий, което не се поддава на терапия с цел излекуване.

WO 2011/012885 пациентки c измерима проява на болестта като за RECIST критерии. Това се дефинира като наймалко една лезия, която може да се измери точно с най-малко една дименсия (най-голям измерен диаметър), която е >20 ппп с общоприетата техника или е >10 mm със спирално КТ-сканиране. пациентки с костни лезии, литични или смесени (литични и склеротични) при отсъствие на измерима проява на болестта, както е дефинирана за RECIST.

6. Жени в постменопауза, определени като жени, отговарящи на някой от следните критерии:

възраст >60 години.

възраст >45 години с аменорея >12 месеца с незасегната матка.

претърпели билатерална овариектомия нива на фуликулно-стимулиращ хормон (FSH) и естрадиол в постменопаузален интервал (използват се интервали на лабораторния апарат на локалната лаборатория).

при пациентки, които преди това са лекувани с лутеинизиращ хормон, освобождаващ хормон (LHRH) аналог, последното депо трябва да е било приложено преди повече от 4 месеца преди рандомизацията, менструацията не трябва да е започнала отново и FSH и естрадиол нивата трябва да бъдат в постменопаузален интервал (използват се интервали на лабораторния апарат на локалната лаборатория).

7. Общо състояние на болния съгласно СЗО 0,1 или 2.

WO 2011/012885

Обосновка на критерии за включване

1. Този критерий се въвежда като част от етичното провеждане на изследването, което съблюдава GCP.

2. Този критерий се въвежда за обективно порвърждаване на рак на гърдата.

3. Този критерий се въвежда за подбор на група от пациентки, за които се очаква, че ще реагират на фулвестранта въз основа на неговия механизъм на действие.

4. Този критерий се въвежда за изясняване на историята на хормоналната терапия за рак на гърдата в това изследване.

5. Този критерий се въвежда, за да е възможна оценка на ефективността съгласно модифициран RECIST.

6. Този критерий се въвежда, защото ефектът на фулвестранта върху рака на гърдата при пациентки в предменопауза не е напълно установен.

7. Този критерий се въвежда, за да е възможна правилна оценка на ефективността и да се гарантира безвредността за пациентките.

Критерии за изключване

Всяка от следващите точки се разглежда като критерий за изключване от изследването:

1. Наличие на живото-застрашаваща метастазирала висцерална болест, определена като екстензивно чернодробно поражение, или всяка степен на поражение на мозъка или мозъчната обвивка (минало или настояще), или симптоматично пулмонарно лимфогенно разпространение.

Пациентки с дискретни пулмонарни паренхимни метаста16

WO 2011/012885 зи са годни, при условие че респираторната им функция не е комрометирана в резултат на болестта.

2. Повече от един курс на лечение с химиотерапия за напреднал стадий на болестта.^{2 3 * *}

3. Повече от един курс на лечение с ендокринна терапия за напреднал стадий на болестта?

4. Екстензивна радиационна терапия в последните 4 седмици (по-голяма или равна на 30% костен мозък или целия таз или гръбначния стълб) или цитотоксично лечение в последните 4 седмици преди скриниращата лабораторна оценка, или стронций-90 (или друг радиофармацевтичен агент) в последните 3 месеца.

5. Лечението с неутвърдено или експериментално лекарство в последните 4 седмици преди рандомизацията.

6. Настоящо или предишно злокачествено образувание в предходните 3 години (различно от рак на гърдата или адекватно лекуван базално-клетъчен или плоскоклетъчен карцином на кожата или in-situ карцином на шийката на матката).

7. Всяка от следните лабораторни стойности:

тромбоцити <100 ^х 10⁹/L общ билирубин >1.5*горна граница на референтния интервал (ULRR) ² Пациентки, които преди това са лекувани с един курс на химиотерапия за болест в напреднал стадий, се допускат, ако последното им лечение е АО или AI.

³ Овариектомия, овариална аблация или LHRH аналогова терапия не се смятат за ендокринна терапия в този контекст и не правят пациентката негодна за това изследване.

WO 2011/012885

ALT или AST >2.5*ULRR, ако няма очевидни чернодробни метастази или >5*ULRR при наличие на чернодробни метастази.

8. Анамнеза на:

хеморагична диатеза (т.е. диссеминирана интраваскуларна коагулация, недостатъчност на фактора на коагулация на кръвта), или продължителна антикоагулационна терапия (различна от тромбоцитна терапия и ниска доза варфарин (виж Section 3.7 на CSP [Appendix 12.1.1 of this report]).

9. Анамнеза на свръхчувствителност към активни или неактивни ексипиенти на фулвестрант и/или рициново масло.

10. Всяко съпътстващо тежко заболяване, което е причина за нежелателно участие на пациента в изследването или което нарушава съблюдаването на CSP, т.е. не подлежаща на контрол съдечна болест или не подлежащ на контрол диабет мелитус.

Обосновка за изключване критерии

Критериите за изключване за съпътстващи болести, съпровождащи лекарства и други медицински показания за пациента се въвеждат, защото се смята, че те се отразяват върху безвредността за пациентките или върху оценката на ефективността на фулвестранта при хормон рецепторен позитивен напреднал или рецидивиращ рак на гърдата при жени в постменопауза.

WO 2011/012885

Ограничения

За пациентките в това изследване се прилагат следните ограничения:

1. Пациентки, които са кръвни донори, не трябва да дават кръв по време на изследването и 12 седмици след тяхната последна доза на рандомизирано лечение.

2. На пациентки, при които се потвърждава прогресиране на болестта, трябва да се прекрати участието им в рандомизираното лечение.

3. Съпътстващи лечения, изброени в Section 3.7 на CSP.

Обосновка за ограничения

1. Това ограничение се въвежда, за да се гарантира, че няма да възникне анемия при кръводаряване след допълнителното взимане на кръвни проби, необходими за изследването.

2. Това ограничение се въвежда за защита на пациентки, които не получават или престават да получават клинично подобрение при изследваното лечение и е в съгласие със съвременната клинична практика.

3. Това ограничение се въвежда, защото се смята, че съпътстващите лечения, изброени в Section 3.7 на CSP, влияят върху безопасността на пациентките или оценката на ефективността на изследваните лекарства.

Прекратяване на участието на пациентки в лечението или изследването

Пациентки могат да се отстранят от изследваното лечение и обследването по всяко време по преценка на изследователите. Пациентките също имат право да преустановят участието си по всяко време без ущърб на правата за по-нататъшното им лече19

WO 2011/012885

ние. Специфични причини за отстраняване на пациент от това изследване и процедурите, които следват след прекъсване на участието на пациента или при неправилно участие, са изброени в Section 3.3.5 на CSP. За пациентки, които преустановят участие, се отбелязва дали са обследвани след спиране на изследваното лекарство и дали са разпитани за причината(ите) за спиране на участието и за наличието на някакви странични явления (AEs). Ако е възможно те се преглеждат и оценяват от един от изследователите. AEs се проследяват 56 дни след последната инжекция.

Диаграма S1 Групи за пълен анализ

Рандомизирани

N = 736

Пациентът, който е отстранен от групата за анализ за безвредност се класифицира и като девиатор, следователно тези η стойности не са взаимно изключващи се.

WO 2011/012885

Резюме на демографските данни и изходните характеристики

Общо 96.1% от пациентките, които са рандомизирани в изследването, са от бялата раса. Средната възраст на пациентките е 60.9 години и средното тегло на пациентките е приблизително 70 kg.

Туморните характеристики са добре балансирани в 2 лечебни групи. Повечето пациентки (507 [68.9%]) са ER+ve и PgR+ve при първична диагноза и почти всички пациентки (721 [98%]) имат метастазна болест в началото. В това изследване 42.5% от пациентките имат рецидивирала или прогресирала при AI терапия и 57.5% имат рецидивирала или прогресирала при AOs. Повечето пациентки имат рецидивирала или прогресирала болест по време на предходна адювантна ендокринна ракова терапия (344 пациентки [46.7%]) или по време на ендокринна терапия, дадена като първа терапия за de novo напреднал стадий на болестта (255 пациентки [34.6%]). Приблизително две трети от пациентките проявяват отговор⁴ на последната им ендокринна терапия.

Резюме на резултатите за ефективност

Обобщение на данните за ефективност е дадено в ТаблицаТаблица S1.

⁴ Дефинирани като пациентки, които имат рецидив след >2 години след адювантна ендокринна терапия и/или пациентки, които имат клинично подобрение (CR, PR или SD >24 седмици) след терапия от първа линия за болест в напреднал стадий.

WO 2011/012885

Таблица SI

Резюме на резултатите за ефективност за основните променливи на отговора

Променлива Резултат

Основна променлива на резултата

уура	Относителен риск=0.80 (95% CI 0.68-0.94); р=0.006 Медиално ТТР: фулвестрант 500 mg =6.5 месеци; фулвестрант 250 mg =5.5 месеци % пациентки преживяване без прогресиране 12 месеци: фулвестрант 500 mg=34%; фулвестрант 250 mg = 25%

Спомагателни променливи на резултата

ORR	Отношение на шансовете=0.94 (95% CI 0.57-1.55); p=0.795 ORR: фулвестрант 500 mg=13.8%; фулвестрант 250 mg =14.6%
CBR	Отношение на шансовете=1.28 (95% CI 0.95-1.71); p=0.100 CBR: фулвестрант 500 mg=45.6%; фулвестрант 250 mg
DoR^b	=39.6% Отношение на EDoR=0.894 (95% CI 0.479-1.667); p=0.724 Медиална DoR^c: фулвестрант 500 mg=19.4 месеци; фулвестрант 250 mg=16.4 месеци
DoCB	Отношение на EDoCB=1.357 (95% CI 1.067-1.726); p=0.013 Медиална DoCB: фулвестрант 500 mg=16.6 месеци; фулвестрант 250 mg=13.9 месеци
OS	Относителен риск=0.84 (95% CI 0.69-1.03); р=0.091 Медиална OS: фулвестрант 500 mg=25.1 месеци; фулвестрант 250 mg=22.8 месеци % пациентки живи след 24 месеци: фулвестрант 500 mg =53%; фулвестрант 250 mg=49%
a	ТТР = преживяване без прогресиране на болестта. При приключване на данните 84% от пациентките имат прогресиране
b c	или умират ако няма прогресиране, от рандомизация към прогресиране от рандомизация.

ТТР: време до прогресирането на болестта; ORR: честота на обективните отговори; CBR: клиничен благоприятен ефект; DoR: продължителност на отговора; DoCB: продължителност на клиничен благоприятен ефект; OS: обща преживяемост; EDoR: очаквана продължителност на отговора; EDoCB: очаквана продължителност на клиничния благоприятен ефект.

Фулвестрант 500 mg се асоциира със значително по-дълго време на TIP сравнено с фулвестрант 250 mg (относителен риск

WO 2011/012885 =0.80 [95% CI 0.68-0.94]; p=0.006), съответстващ на намаляване на риска от прогресиране с 20%. Анализите на подгрупите показват стабилен лечебен ефект за всичките 6 зададени изходни коварианти, включително и за пациентки, лекувани преди това с ароматазен инхибитор (AI) или с антиестроген (АО).

ORR за фулвестрант 500 mg и фулвестрант 250 mg са подобни (13.8% и 14.6% респективно, отношение на шансовете =0.94 [95% CI0.57 към 1.55]; р=0.795), но има тенденция на увеличаване на CBR за пациентки, получаващи фулвестрант 500 mg сравнено в сравнение с тези, които получават фулвестрант 250 mg (45.6% vs. 39.6%, отношение на шансовете =1.28 [95% CI 0.95 към 1.71]; р=0.100).

Няма статистически значима разлика между 2-те лечебни групи в очакваната DoR (EDoR); обаче има статистически значимо подобрение в очакваната DoCB (EDoCB) за пациентки, рандомизирани да получават фулвестрант 500 mg сравнено с пациентки, рандомизирани да получават фулвестрант 250 mg (9.83 месеци vs. 7.24 месеци, отношение на EDoCB=1.357 [95% CI 1.067 към 1.726]; р=0.013).

Има тенденция за повишена преживяемост за пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, сравнено с фулвестрант 250 mg (относителен риск=0.84 [95% CI 0.69 към 1.03]; р=0.091); това съответства на 16% намаление на риска от смърт.

В подгрупата пациентки, при които е правено измерване, за времето на приемане на лекарството HRQoL и за фулвестрант

500 mg и за фулвестрант 250 mg е добро (средният показател

TOI е приблизително 60 от общо 92). Пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg за времето на приемане на лекарството, имат подобно HRQoL в сравнение с пациентки, лекувани с

WO 2011/012885 фулвестрант 250 mg и няма статистически значима разлика между 2-те лечебни групи за времето на приемане на лекарството по отношение на промяна на HRQoL, измервано с двата показателя TOI и FACT-Β, въпреки че има числено превъзходство в TOI за фулвестрант 500 mg.

Резултати за ефективност

Основна променлива: време на преживяване без прогресиране

Основанта цел на това изследване е сравнение на ТТР между пациентки, лекувани с фулвестрант 500 mg, и такива, лекувани с фулвестрант 250 mg. Данните от основия анализ са данни на пълния анализ. Анализ на ТТР в PPS е проведен и като спомагателен анализ. Таблица S2 показва ТТР данните за групите пациентки с фулвестрант 500 mg и фулвестрант 250 mg с данни на пълния анализ; Фигура 1 показва графиката на Kaplan-Meier за тези данни.

При DCO 618/736 (84.0%) пациентки имат прогресиране или смърт при липса на прогресиране (297 [82.0%] в групата с фулвестрант 500 mg и 321 [85.8%] в групата с фулвестрант 250 mg). Некоригираният тест в логаритмичен ред показва, че ТТР за пациентки в групата с фулвестрант 500 mg е сравнително поголяма от тази в групата с фулвестрант 250 mg (относителен риск=0.80 [95% CI 0.68 to 0.94]; р=0.006). Медиалната ТТР е 6.5 месеци в групата с фулвестрант 500 mg и 5.5 месеци в групата с фулвестрант 250 mg. Kaplan-Meier графиката за ТТР в пълния комплект данни на анализа показва разлика между двете лечебни групи от приблизително 3 месеци в полза на групата с фулвестрант 500 mg.

WO 2011/012885

Месец	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48
Фулвестрант 500mg с повишен риск	362	216	163	113	90	54	37	19	12	7	3	2	0
Фулвестрант 250mgc повишен риск	374	199	144	85	60	35	25	12	4	3	1	1	0

Таблица S2 Обобщение на времето на преживяване преди

прогресиране: пълни данни от анализа

	Фулвестрант 500 mg N=362	Фулвестрант 250 mg N=374
Брой прогресирали (%)	297 (82.0)	321 (85.8)
Медиални (месеци)	6.5	5.5
Време на преживяване преди прогресиране (месеци): 25% квартал	2.8	2.7
Време на преживяване преди прогресиране (месеци): 75% квартал Процент на пациентки без прогресиране след:	16.6	11.9
6 месеци	51%	45%
12 месеци	34%	25%
18 месеци	23%	14%
24 месеци	16%	11%
Относителен риск (95% CI)	0.80(0.68-0.94)
р-стойност	0.006

Времето на преживяване преди прогресиране е времето между рандомизирането и най-ранното прогресиране или смърт за всеки случай.

Относителен риск <1 показва, че фулвестрант 500 mg се свързва с по-голямо време на преживяване преди прогресиране на болестта, отколкото фулвестрант 250 mg.

Относителен риск >1 показва, че фулвестрант 500 mg се

WO 2011/012885 свързва c по-кратко време на преживяване преди прогресиране на болестта, отколкото фулвестрант 250 mg

Източник на данни: Таблици 11.2.1.1,11.2.1.2 и 11.2.1.5.

Основният анализ на ТТР се подкрепя с пропорционален рисков регресионен анализ на Сох, коригиран за обработка и 6 специфични коварианти (относителен риск=0.78 [95% CI 0.67 към 0.92]; р=0.003).

Обобщаване на резултатите за безвредност

Фулвестрант 500 mg се понася добре и неговият профил на безвредност съвпада с известния профил на безвредност на фулвестрант 250 mg. Най-често цитираните и представляващи интерес AEs са гастроинтестинални смущения и ставни проблеми (приблизително 20% и 19% от пациентките, респективно, във всяка от лечебните групи). Няма разлика между лечебните групи по честотата или вида на AEs, сериозни AEs и Aes, водещи до прекратяване на лечението. Няма доказателстава за дозова зависимост на някое от АЕ. Няма клинично важни изменения в хематологията, клиничната химия, показателите на жизнено важните функции или физическите показатели.

Изводи

Това изследване показва, че фулвестрант 500 mg предлага клинично значим благоприятен ефект спрямо фулвестрант 250 mg по отношение на ТТР за лечение на жени в постменопауза с ER+ve рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия. Други анализи показват, че получените ТТР данни в изследването са надеждни. Резултатите показват, че фулвестрант 500 mg намалява риска от прогресиране на болестта с 20% сравнено с фулвестрант 250 mg. Вероятно рискът от прогресиране на болестта

WO 2011/012885 намалява в групата с фулвестрант 500 mg сравнено с групата

250 mg поради 3 наблюдавани фактори:

• намаляване на частта от пациентки с най-добър обективен отговор на прогресираща болест (38.7% в групата с фулвестрант 500 mg vs 44.7% в групата с фулвестрант 250 mg) • увеличаване на частта от пациентки, които постигат благоприятен клиничен ефект (45.6% vs 39.6%, респективно) • увеличаване на продължителността на клиничния ефект при пациентки, които имат благоприятен клиничен ефект (средно 16.6 месеци vs 13.9 месеци, респективно).

Има и тенденция към повишаване на преживяемостта в групата с фулвестрант 500 mg (средно 25.1 месеци сравнено с 22.8 месеци в групата с 250 mg), която показва че наблюдаваното сравняване на лечението за общата преживяемост е в подкрепа на предимството, наблюдавано за ТТР и предполагащо, че предимството на лечението по отношение на прогресирането е поддържане на предишното състояние.

В подгрупата пациентки, където е правено измерване, по време на изследването на лечението HRQoL остава стабилно докато пациентките получават изследваното лечение; няма ефект на влошаване с дозата от фулвестрант 500 mg, сравнено с 250 mg.

В предрегистрационното изследване за фулвестрант, изследвания 20/21, за фулвестрант 250 mg е показано, че той не е по-лош от анастрозол (Robertson et al 2003). Демографските характеристики на пациентките в изследването за ВЕРИФИЦИРАНЕ са приблизително същите като тези на пациентките в комбинирания анализ на изследвания 20/21 и резултатите за

WO 2011/012885 ефективност на фулвестрант 250 mg съвпадат с изследванията (медианни ТТР за 5.5 месеци в изследвания на ВЕРИФИЦИРАНЕ и комбинирания анализ на изследвания 20/21). Данни от тези изследвания дават и потвърждение за значителното предимство, което има фулвестрант 500 mg спрямо ефективната доза от 250 mg.

Лечебният ефект за ТТР в полза на фулвестрант 500 mg съвпада във всички анализирани подгрупи. Съответствието на ТТР лечебния ефект при групите с ароматазния инхибитор (AI) и антиестроген (АО) е особено интересно, като се знае, че в много търговски пазари съвременното регулаторно одобрение за фулвестрант 250 mg е ограничено само до пациентки с прогресиране на болестта при АО терапия. От времето на първото регулаторно одобрение за използването на нестероидни AIs при рак на гърдата, измененията в клиничната практика са означавали значително увеличение на дяла пациентки, които предварително са били лекувани с тези лекарства, както при адювантна, така и при интензивна ситуация (виж National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009 и цитати от там за повече подробности). Има някои опции при ендокринното лечение, давано на пациентки, които се усъвършенстват при AI терапия и затова е важно да се идентифицират агентите, които ефективно удължават времето на преживяване преди прогре-сиране след неуспех при такава терапия. Въпреки указанията като тези в NCCN, използването на същия клас от агенти със стероидна структура (стероидни AIs) при пациентки, при които има прогресиране при нестероиднен AI, понастоящем няма регулаторно одобрени агенти от този тип за такава лечебна последователност.

WO 2011/012885

Фулвестрант 500 mg има различен меха-низъм на действие от този на AIs и е първият агент, който показва съпоставим благоприятен ефект в ситуация на фаза Ш при пациентки, които имат прогресиране по време на АО или AI терапия.

Профилът на безвредност на фулвестрант 500 mg съвпада с известния профил на безвредност на фулвестрант 250 mg без данни за дозова зависимост за някое АЕ. Двете SAEs, за които изследователите смятат, че вероятно причинно са свързани с изследваното лечение, са объркани с други фактори от медицинската история на болестта на пациентката и съпътстващите я медикаменти. Честотата на предварително установени AEs се балансира добре между двете лечебни групи. Въпреки че честотата на реакции на местата на инжектиране между лечебните групи е подобна, не е възможна пълна оценка на процедурата на инжектиране, поради двойно сляпото изпълнение на изследването. Обаче наблюдението, че няма повишаване на честотата на АЕ при удвояване на дозата на фулвестрант е обнадеждаващо.

Най-общо фулвестрант 500 mg предлага по-добра ефективност без никакъв влошаващ ефект върху безвредността, поносимостта или HRQoL, сравнено с фулвестрант 250 mg.

Общи изводи

Изследването за ВЕРИФИЦИРАНЕ показва ясно изразено подобряване на ефективността на фулвестрант 500 mg при сравнение с понастоящем одобрената доза на фулвестрант

250 mg. Има статистическо значимо удължаване на ΤΊΡ с 20% намаление на риска за прогресиране при пациентки, които получават фулвестрант 500mg. Като се има предвид по-добрата

WO 2011/012885 ефективност, подобна безвредност, поносимост и HRQoL, които предлага фулвестрант 500mg при сравнение с фулвестрант 250mg, ние правим извод, че фулвестрант 500mg има превъзхождащ профил на полза-риск при пациентки с рецидив или прогресиране при ендокринна терапия.

Литература

Addo et al 2002

Addo S, Yates RA, Laight A. A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist Fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br J Cancer 2002;87:1354-9.

Beatson 1896

Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma; suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2:104-7.

Chia et al 2008

Chia S, Gradishar W, Mauriac L, Bines J, Amant F, Federico M, et al. A double blind, randomized placebo controlled trial of Fulvestrant versus exemestane following prior non-steroidal aromatase inhibitor therapy in post-menopausal women with hormone receptor positive advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26:1664-70.

Collet 1997

Collet D. Modelling Survival Data in Medical Research. Chapman и

Hall, 1997.

Dancey et al 2009

Dancey JE, Dodd LE, Ford R, Kaplan R, Mooney M, Rubinstein L et al. Recommendations for the assessment of progression in

WO 2011/012885 randomised cancer treatment trials. European Journal of Cancer

2009;45:281-289.

DeFriend et al 1994

DeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI, Anderson E, Dowsett M, Mansel RE, et al. Investigation of a new pure antiestrogen (ICI 182780) in women with primary breast cancer. Cancer Res. 1994;54:408-414.

Dodd et al 2008

Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, Cet al. Blinded independent central review of progression-free survival in phase ΠΙ clinical trials: important design element OR unnecessary expense? J Clin Oncol. 2008;26:3791-6.

Ellis et al 2008

Ellis S, Carroll KJ, Pemberton K. Analysis of duration of response in oncology trials, Contemp Clin Trials 2008; 29:456-65.

Fisher et al 2001

Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, Wolmark N, Wicherham DL,

Fisher ER, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary nodenegative, estrogen receptor-negative breast cancer findings from the C National Surgical Adjuvant Breast и Bowel Project B-23. J Clin

Oncol. 2001;19(4):931-42.

Howell et al 2000

Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (FASLODEX): development of a novel, “pure” anti-estrogen.

Cancer 2000;89:817-25.

Howell et al 2002

Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in

WO 2011/012885 postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment J Clin Oncol, 2002; 20: 3396-3403.

Howell et al 2005

Howell A, Pippen J, Elledge RM, Mauriac L, Vergote I, Jones SE, et al. Fulvestrant versus anastrozole for treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104:236-239.

Mcpherson et al 2000

McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer - epidemiology, risk factors and genetics. BMJ'. 624-8.

National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009

The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Breast cancer (Version 1.2009)® Available at: NCCN.org. Accessed [June 22, 2009]. To view the most recent and complete version of the NCCN Guidelines, go online to NCCN.org.

Osborne et al 2002

Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J Clin Oncol, 2002; 20:3386-3395.

Robertson et al 2001

Robertson JF, Nicholson RI, Bundred NJ, Anderson E, Rayter Z,

Dowsett M, et al,. Comparison of the store-term biological effects of

7alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl] estra-1,3,5, (10)-triene-3, 17beta-diol (FASLODEX) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res

2001; 6:6739-46.

WO 2011/012885

Robertson et al· 2003

Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, Jones SE, Mauriac L, Ellis M, Kleeberg UR, Come SE, Vergote I, Gertler S, Buzdar A, Webster A, Morris C. Fulvestrant versus anastrozole for treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003; 98(2):229-38.

Wakeling et al 1991

Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure antiestrogen with clinical potential. Cancer Research 1991; 51:3867-73.

Whitehead 1989

Whitehead J. The analysis of relapse clinical trials, with application to a comparison of two ulcer treatments. Stat Med 1989; 8(12): 1439-54.

Wiebe et al 1993

Weibe VJ, Osborne CK, Fuqua SAW, DE, Gregoria MW. Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993:14:173-88.

Claims

Патентни претенции

1. Фулвестрант в доза от 500mg за използване за лечение на жени в постменопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, който е прогресирал или рецидивирал при ендокринна терапия.
2. Използване съгласно претенция 1, където фулвестрант се прилага един път месечно.
3. Използване съгласно претенция 2, където допълнителна доза от 500mg се прилага през първия месец на лечението.
4. Използване съгласно претенция 3, където допълнителната доза се прилага около 14-ия ден.
5. Използване съгласно всяка от предходните претенции, където жената е естроген рецептор позитивна или прогестерон рецептор позитивна.
6. Използване съгласно претенция 5, където жената е естрогенен рецептор позитивна.
7. Използване съгласно всяка от предходните претенция, където прогресирането или рецидивирането при ендокринна терапия, която включва терапия с тамоксифен или ароматазен инхибитор.
8. Използване съгласно претенция 7, където ароматазният инхибитор се избира от анастрозол, летрозол или екземестан.

WO 2011/012885
9. Използване съгласно всяка от предходните претенция, при което се увеличава времето на преживяване преди прогресиране сравнено с фулвестрант в доза от 250mg.