HRP20120084A2 - FULVESTRANT U DOZI OD 500 mg ZA LIJEČENJE UZNAPREDOVALOG RAKA DOJKE - Google Patents
FULVESTRANT U DOZI OD 500 mg ZA LIJEČENJE UZNAPREDOVALOG RAKA DOJKE Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20120084A2 HRP20120084A2 HR20120084A HRP20120084A HRP20120084A2 HR P20120084 A2 HRP20120084 A2 HR P20120084A2 HR 20120084 A HR20120084 A HR 20120084A HR P20120084 A HRP20120084 A HR P20120084A HR P20120084 A2 HRP20120084 A2 HR P20120084A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- fulvestrant
- patients
- treatment
- breast cancer
- dose
- Prior art date
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 117
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims abstract description 24
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims abstract description 24
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 20
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims description 16
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims description 16
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 8
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 7
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 6
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 17
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 9
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000035888 Immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N Strontium-90 Chemical compound [90Sr] CIOAGBVUUVVLOB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000009260 adjuvant endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- -1 trials 20/21 Chemical compound 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Predstavljeni izum se odnosi na fulvestrant u dozi od 500 mg za upotrebu u liječenju žene u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je napredovao ili se vratio na endokrinoj terapiji.
Description
Predstavljeni izum se odnosi na fulvestrant u dozi od 500 mg za uporabu u liječenju žene u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je napredovao ili se ponovo javio na endokrinoj terapiji.
Kancer dojke je jedan od najčešćih maligniteta kod žena koji čini 18% kancera kod žena širom svijeta (Mcpherson et al 2000), i najčešći je uzrok smrti od kancera. Incidenca varira među populacijama, sa oko polovinom svih slučajeva koji se javljaju u sjevernoj Americi i zapadnoj Evropi. Odavno je poznato da su mnogi kanceri dojke ovisni o hormonima i da hormonska manipulacija može utjecati na napredovanje bolesti (Beatson 1896). Najvažniji faktor koji određuje odgovor na hormonsku manipulaciju je prisustvo receptora za estrogen (ER) u ciljnom tkivu (Fisher et al 2001).
Antiestrogen (AO) tamoksifen je najšire korištena endokrina terapija za kancer dojke kako kod žena u premenopauzi tako i kod žena u postmenopauzi. Međutim, usprkos njegovoj pokazanoj efikasnosti, u toku tretmana može se javiti nova ili stečena otpornost. Kod nekih pacijenata, bolest napreduje u toku terapije zbog toga što rast tumora može biti stimuliran tamoksifenom, zahvaljujući njegovoj aktivnosti kao djelomičnog agonista na ER (Wiebe et al 1993).
Potraga za čistim AO, bez agonističke aktivnosti tamoksifena, imala je za rezultat otkriće i klinički razvoj ICI 182,780 (također poznat kao fulvestrant ili FASLODEX™). Fulvestrant je antagonist ER bez poznatih agonističkih osobina koje nishodno regulira stanične razine ER na način ovisan od doze (Howell et al 2000, Robertson et al 2001, Wakeling et al 1991). Fulvestrant se dobro podnosi i pokazao je efikasnost kod žena čiji je kancer dojke napredovao poslije endokrine terapije (Howell et al 2002, Osborne et al 2002, Chia et al 2008).
Žene sa dijagnozom ranog kancera dojke općenito se tretiraju tamoksifenom ili inhibitorom aromataze ako je endokrina terapija odgovarajuća. Međutim, ako se kancer vraća ili napreduje tada postoji potreba za alternativnim terapijama. Fulvestrant (FASLODEX™) je trenutno odobren u dozi od 250 mg kao alternativna endokrina terapija. Predstavljeni izum se temelji na otkriću da je povećanje doze fulvestranta do 500 mg korisnije za pacijente nego doza od 250 mg.
Jedna karakteristika izuma omogućava fulvestrant u dozi od 500 mg za uporabu u liječenju žene u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je napredovao ili se vratio na endokrinoj terapiji. Poželjno, fulvestrant se primjenjuje jednom mjesečno. Poželjno, dodatna doza od 500 mg se primjenjuje u toku prvog mjeseca tretmana. Poželjno, dodatna doza se primjenjuje oko 14. dana. Poželjno, žena je pozitivna na receptor za estrogen ili pozitivna na receptor za progesteron; poželjnije pozitivna je na receptor za estrogen. Poželjno, napredovanje ili povratak bolesti na endokrinoj terapiji sadržavalo je terapiju tamoksifenom ili inhibitorom aromataze. Poželjno, inhibitor aromataze je izabran od anastrozola, letrozola ili eksemestana; poželjnije anastrozola ili letrozola. Poželjno, uporaba fulvestranta u dozi od 500 mg daje povećanje vremena do napredovanja kancera u usporedbi sa fulvestrantom u dozi od 250 mg; posebno, doze se poželjno primjenjuju jednom mjesečno sa dodatnom dozom na 500 mg u prvom mjesecu. Tamoksifen, anastrozol, letrozol i eksemestan su svi komercijalno dostupni lijekovi sa regulatornim odobrenjem za primjenu na žene sa kancerom dojke.
Slijedeća karakteristika izuma omogućava uporabu fulvestranta u dozi od 500 mg za pripremu lijeka za liječenje žene u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je napredovao ili se vratio na endokrinoj terapiji. Ova karakteristika se može kombinirati sa bilo kojom drugom od poželjnih karakteristika koje su ovdje opisane.
Slijedeća karakteristika prema izumu omogućava tretman žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je napredovao ili se vratio na endokrinoj terapiji, fulvestrantom u dozi od 500 mg. Ova karakteristika se može kombinirati sa bilo kojom od poželjnih karakteristika koje su ovdje opisane.
Izum je prikazan slijedećim neograničavajućim Primjerom, u kojem Slika 1 prikazuje Kaplan-Meier-ov grafikon vremena do napredovanja u kojem je uspoređivan fulvestrant u dozi od 250 mg sa 500 mg. X-os prikazuje vrijeme u mjesecima i y-os prikazuje proporciju pacijenata bez napredovanja kancera. Crtice označavaju cenzurirana zapažanja.
POPIS SKRAĆENICA I DEFINICIJE TERMINA
[image] [image]
Primjer 1
Randomizirano, dvostruko slijepo, sa paralelnim grupama, multicentrično ispitivanje faze III
Usporedba efikasnosti i tolerabilnosti fulvestranta (FASLODEXTM) 500 mg sa fulvestrantom (FASLODEXTM) 250 mg kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je pozitivan na receptor za estrogen i koji je napredovao ili se vratio poslije prethodne endokrine terapije
U ovom ispitivanju je vršena procjena veze između doze fulvestranta i efikasnosti. Ovdje je upoređivana trenutno odobrena doza i režim doziranja fulvestranta (250 mg svakih 28 dana) sa režimom više doze (500 mg svakih 28 dana plus dodatnih 500 mg na dan 14. samo prvog mjeseca). Ispitivanje je također označeno kao CONFIRM.
Centri ispitivanja
Stotinu i dvadest i osam centara u 17 zemalja (Belgija, Brazil, Čile, Kolumbija, Republika Češka, Mađarska, Indija, Italija, Malta, Meksiko, Poljska, Rusija, Slovačka, Španjolska, SAD, Ukrajina i Venecuela). SAD, Meksiko, Italija, Brazil, Španjolska, Čile, Kolumbija i Venecuela su također učestvovale u procjenama kvaliteta života vezanom za zdravlje (HRQoL) u toku ispitivanja.
Ciljevi
Primarni cilj ispitivanja bila je usporedba efikasnosti tretmana fulvestrantom od 500 mg sa tretmanom fulvestrantom od 250 mg prema vremenu do napredovanja kancera (TTP).
Sekundarni ciljevi ispitivanja su bili:
• Usporedba stope objektivnog odgovora (ORR) pacijenata tretiranih fulvestrantom od 500 mg sa stopom objektivnog odgovora pacijenata tretiranih fulvestrantom od 250 mg.
• Usporedba stope kliničke koristi (CBR) pacijenata tretiranih fulvestrantom od 500 mg sa stopom kliničke koristi pacijenata tretiranih fulvestrantom od 250 mg.
• Usporedba trajanja odgovora (DoR) pacijenata tretiranih fulvestrantom od 500 mg sa trajanjem odgovora pacijenata tretiranih fulvestrantom 250 mg.
• Usporedba trajanja kliničke koristi (DoCB) pacijenata tretiranih fulvestrantom od 500 mg sa trajanjem kliničke koristi pacijenata tretiranih fulvestrantom od 250 mg.
• Usporedba ukupnog preživljavanja (OS) pacijenata tretiranih fulvestrantom od 500 mg sa ukupnim preživljavanjem pacijenata tretiranih fulvestrantom od 250 mg.
• Procjena tolerabilnosti tretmana fulvestrantom od 500 mg u usporedbi sa tretmanom fulvestrantom od 250 mg.
• Procjena kvaliteta života vezanog za zdravlje (HRQoL) pacijenata tretiranih fulvestrantom od 500 mg u usporedbi sa fulvestrantom od 250 mg u podgrupi pacijenata.
Dizajn studije
Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, sa paralelnim grupama, multicentrično ispitivanje faze III za usporedbu dvije razine doze fulvestranta kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je pozitivan na receptor za estrogen (ER+ve) i koji se ili vratio za vrijeme adjuvantne endokrine terapije, ili je napredovao za vrijeme prve endokrine terapije za uznapredovalu bolest.
Ciljana populacija pacijenata i veličina uzorka
Planirano je uključenje ukupno 720 žena u postmenopauzi sa histološkom/citološkom potvrdom ER+ve kancera dojke koji se vratio ili je napredovao na prethodnoj endokrinoj terapiji; stvarno je randomizirano ukupno 736 žena.
Izračunavanje veličine uzorka se temelji na primarnoj promjenjivoj, TTP i pretpostavljenim vremenima eksponencijalnog napredovanja. Veličina uzorka zavisi od broja potrebnih događaja. Da bi se detektirao odnos rizika od ≤0.8 (ili ≥1.25) za fulvestrant od 500 mg u usporedbi sa fulvestrantom od 250 mg, na 2-stranoj razini značajnosti od 5%, sa 80% snage, bilo je potrebno da se u ispitivanju javi približno 632 događaja (tj., približno 632 pacijenata je imalo napredovanje bolesti ili je umrlo).
Ispitivani proizvod i komparator: doza, način primjene i brojevi serije
Fulvestrant od 500 mg je davan kao dvije intramuskularne (im) injekcije od 5 ml, po jedna u gluteus sa svake strane, na dane 0, 14, 28 i svakih 28 (±3) dana poslije toga.
Fulvestrant od 250 mg je davan kao dvije injekcije od po 5 ml (1 injekcija fulvestranta plus 1 placebo injekcija), po jedna u gluteus sa svake strane, na dane 0, 14 (2 placebo injekcije samo), 28 i svakih 28 (±3) dana poslije toga.
Trajanje tretmana
Tretman se nastavljao sve dok se nije javilo napredovanje bolesti, osim ukoliko nije prvo ispunjen bilo koji od kriterija za prekid tretmana.
Kriteriji za procjenu – efikasnosti i farmakokinetike (glavne promjenjive)
Efikasnost
Primarni promjenjivi ishod TTP; sekundarni promjenjivi su bili OR, CBR, DoR, DoCB i OS.
Objavljeni ishodi pacijenata
Primarni objavljeni ishod pacijenata za HRQoL bio je indeks ishoda ispitivanja (TOI) izveden iz funkcionalne procjene terapije kancera – upitnika za kancer dojke (FACT-B).
Kriteriji za procjenu – sigurnost (glavne promjenjive)
Promjenjivi ishodi za sigurnost su bili učestalost i težina štetnih događaja (AEs), uključujući prethodno određene AEs od interesa.
Statistički postupci
Za primarnu krajnju točku TTP, primarna analiza bila je nepodešeni log-rangirajući test i sekundarna analiza bila je Cox proporcionalni model rizika, podešen za tretman i druge unapred definirane kovarijante.
Za OS, izveden je nepodešeni log-rangirajući test. Za ORR i CBR, postavljen je logistički regresijski model samo sa faktorom tretmana. DoR i DoCB su analizirani kod onih pacijenata koji su imali OR i CB, respektivno. Za HRQoL krajnje točke, korišten je longitudinalni model sa tretmanom i drugim kovarijantama.
Hipoteze za TTP, ORR, CBR, DoR, DoCB, OS, FACT-B rezultat i TOI rezultat bile su:
H0: fulvestrant od 500 mg se ne razlikuje od fulvestranta od 250 mg, nasuprot
H1: fulvestrant od 500 mg se razlikuje od fulvestranta od 250 mg
Za efikasnost i HRQoL krajnje tačke, rezimei i analize su izvedeni prema randomiziranom tretmanu tj., uporabom grupe za potpunu analizu. Za krajnje točke sigurnosti, rezimei i analize su izvedeni prema tretmanu koji je stvarno primljen, tj., uporabom grupe za analizu sigurnosti. Primarna krajnja točka je također analizirana u grupi prema protokolu (PPS).
Populacija pacijenata
Planirano je uključenje ukupno 720; stvarno je randomizirano 736 žena.
Dijagram S1 prikazuje broj pacijenata randomiziranih u svaku od dvije grupe za tretman i broj u svakoj od analiziranih populacija. Pored toga, HRQoL je analiziran kod 145 od pacijenata u grupi za potpunu analizu (72 pacijenata u grupi sa fulvestrantom od 500 mg i 73 pacijenta u grupi sa fulvestrantom od 250 mg). Populacija pacijenata je bila u skladu sa namjerom da se uključe u ispitivanje. U grupi sa fulvestrantom od 500 mg, 41 pacijent je bio u ispitivanju tretmana na točki presjeka rezultata (DCO) u usporedbi sa 31 pacijentom u grupi sa fulvestrantom od 250 mg.
1.1 Izbor populacije za ispitivanje
Prije ulaska u ispitivanje, pacijenti su procjenjivani da se osigura da ispunjavaju kriterije kvalificiranosti. Istraživači su morali voditi bilješke o pacijentima koji su razmatrani za uključenje, ali nikad nisu randomizirani (registracija skrininga pacijenata). Ova informacija je neophodna da se ustanovi da je populacija pacijenata izabrana bez pristrasnosti. Registracija skriniga pacijenata mora biti popunjena u istraživačevoj arhivi ispitivanja u svakom centru.
1.1.1 Kriteriji za uključivanje
Za uključenje u ispitivanje, pacijenti moraju ispuniti slijedeće kriterije:
1. Davanje pisanog informiranog pristanka
2. Histološka/citološka potvrda kancera dojke
3. Dokumentirani ER+ve status primarnog ili metastatskog tumorskog tkiva, prema lokalnim laboratorijskim parametrima
4. Zahtjeva endokrinu terapiju:
- Povratak u toku ili unutar 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije (tamoksifen, toremifen ili AIs kao što su anastrozol, letrozol i eksemestan), ili
- Napredovanje na endokrinoj terapiji (tamoksifen, toremifen ili AIs kao što su anastrozol, letrozol i eksemestan) uz uvjet da je ovaj endokrini tretman započet najmanje 12 mjeseci poslije završetka adjuvantnog endokrinog tretmana, ili
- Napredovanje na endokrinoj terapiji (tamoksifen, toremifen ili AIs kao što su anastrozol, letrozol i eksemestan) danoj kao prvi tretman za pacijente sa de novo uznapredovalim kancerom dojke
5. Ispunjavanje jednog od slijedećih kriterija:
- Pacijenti sa mjerljivom bolešću prema RECIST kriterijima. Ovo je definirano kao najmanje jedna lezija koja može biti točno izmjerena u najmanje jednoj dimenziji (najduži dijametar za bilježenje) kao > sa uobičajenim tehnikama ili kao > sa spiralnim CT skeniranjem.
- Pacijenti sa koštanim lezijama, litičkim ili mješanim (litičke i sklerotične), u odsustvu mjerljive bolesti kao što je određeno pomoću RECIST.
6. Žena u postmenopauzi, definirana kao žena koja ispunjava bilo koji od slijedećih kriterija:
- Starost >60 godina.
- Starost >45 godina sa amenorejom > 12 mjeseci sa intaktnim uterusom.
- Koja je bila podvrgnuta bilateralnoj ooforektomiji
- Razine folikulo-stimulirajućeg hormona (FSH) i estradiola u postmenopauzalnom opsegu (uporaba opsega iz lokalne laboratorijske ustanove).
- Kod pacijenata koji su prethodno tretirani analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH), posljednji depo mora biti primjenjivan više od 4 mjeseca prije randomizacije, menstruacije ne smiju biti ponovo pokrenute, i nivoi FSH i estradiola moraju također biti u postmenopauzalnom opsegu (upotrebom opsega iz lokalne laboratorijske ustanove).
7. WHO status učinka 0, 1 ili 2.
Obrazloženje kriterija za uključenje
1. Ovaj kriterij je postavljen kao dio etičkog vođenja poslova i ispitivanja, koji je u skladu sa GCP.
2. Ovaj kriterij je postavljen za objektivnu potvrdu kancera dojke.
3. Ovaj kriterij je postavljen za izbor populacije pacijenata za koju se očekuje da će imati odgovor na fulvestrant na temelju njegovog mehanizma djelovanja.
4. Ovaj kriterij je postavljen za razjašnjenje povijesti hormonalne terapije za kancer dojke u ovoj studiji.
5. Ovaj kriterij je postavljen da se omogući izvođenje procjena efikasnosti prema modificiranom RECIST.
6. Ovaj kriterij je postavljen zbog toga što efekt fulvestranta na pacijente u pre-menopauzi sa kancerom dojke nije potpuno procijenjen.
7. Ovaj kriterij je postavljen da se pravilno izvedu procjene efikasnosti i da se osigura sigurnost pacijenata.
1.1.2 Kriteriji za isključenje
Svaki od slijedećih se smatra kriterijom za isključenje iz ispitivanja:
1. Prisustvo metastatske visceralne bolesti opasne po život, definirane kao ekstenzivna obuhvaćenost jetre ili bilo koji stupanj obuhvaćenosti mozga ili leptomeningi (prošlo ili sadašnje) ili simptomatsko plućno limfangitično širenje. Pacijenti sa posebnim plućnim parenhimalnim metastazama su podesni, uz uvjet da njihova respiratorna funkcija nije ugrožena kao rezultat bolesti.
2. Više od jednog režima kemoterapije za uznapredovalu bolest.
3. Više od jednog režima endokrine terapije za uznapredovalu bolest.
4. Ekstenzivna radijacijska terapija unutar posljednja 4 tjedna (više od ili jednako 30% koštane srži ili cijela karlica ili kičma) ili citotoksični tretman unutar posljednja 4 tjedana prije skrining laboratorijske procjene, ili stroncij-90 (ili drugi radiofarmaceutici) unutar posljednja 3 mjeseca.
5. Tretman ne-odobrenim ili eksperimentalnim lijekom unutar 4 tjedna prije randomizacije.
6. Sadašnji ili prošli malignitet unutar prethodne 3 godine (osim kancera dojke ili adekvatno tretiranog karcinoma bazalnih stanica ili skvamoznih stanica kože, ili in-situ karcinoma grlića materice).
7. Bilo koja od slijedećih laboratorijskih vrijednosti:
- Trombociti <100 109/L
- Ukupni bilirubin > 1.5 x gornja granica referentnog opsega (ULR )
- ALT ili AST >2.5 X ULR ako nema dokazanih metastaza na jetri ili >5 X ULRR u prisustvu metastaza na jetri.
8. Povijest:
- Dijateza sa krvarenjem (tj., diseminirane intravaskularne koagulacije, deficijencije faktora zgrušavanja), ili
- Dugotrajne antikoagulantne terapije (osim anti-trombocitne terapije i niske doze varfarina (vidjeti Dio 3.7 iz CSP [Dodatak 12.1.1 ovog izvještaja]).
9. Povijest hiperosetljivosti na aktivne ili neaktivne inertne punitelje fulvestranta i/ili ricinusovog ulja.
10. Svako teško prateće stanje koje čini nepoželjnim učešće pacijenta u ispitivanju ili koje bi ugrozilo suglasnost sa CSP, npr., nekontrolirana srčana bolest ili nekontrolirani dijabetes melitus.
Obrazloženje za kriterije isključenja
Kriteriji za isključenje za prateće bolesti, prateće lijekove i stanja pacijenta postavljeni su zbog toga što se smatra da oni utječu na sigurnost pacijenata ili procjenu efikasnosti fulvestranta kod postmenopauzalnog uznapredovalog ili povratnog kancera dojke koji je pozitivan na hormonske receptore.
1.1.3 Ograničenja
Slijedeća ograničenja su primjenjena na pacijente u ovom ispitivanju:
1. Pacijenti koji su bili davatelji krvi ne bi trebalo da doniraju krv u toku ispitivanja i tokom 12 tjedana poslije posljednje doze randomiziranog tretmana.
2. Pacijenti kod kojih je potvrđeno napredovanje bolesti morali su biti isključeni iz njihovog randomiziranog tretmana.
3. Prateći tretmani navedeni u Djelu 3.7 u CSP.
Obrazloženje za ograničenja
1. Ovo ograničenje je uključeno da se osigura da anemija nije inducirana dobrovoljnim davanjem krvi poslije dodatnog zahtjeva za uzorkovanjem krvi u ispitivanju.
2. Ovo ograničenje je uključeno da se zaštite pacijenti koji nisu primali ili koji su prestali primati kliničku korist od njihovog tretmana u ispitivanju i ono je u skladu sa sadašnjom kliničkom praksom.
3. Ovo ograničenje je uključeno zbog toga što se smatra da prateći tretmani navedeni u Djelu 3.7 u CSP utječu na sigurnost pacijenata ili procjenu efikasnosti ispitivanih lijekova.
1.1.4 Isključenje pacijenata iz tretmana ili procjene
Pacijenti bi mogli biti isključeni iz tretmana i procjena unutar ispitivanja u bilo koje vrijeme prema odluci istraživača. Pacijenti su također bili slobodni da prekinu svoje učešće u ispitivanju u bilo koje vrijeme, bez poslijedica na daljni tretman. Specifični razlozi za isključenje pacijenta iz ovog ispitivanja, i postupci koji će se pratiti kada je pacijent isključen ili neispravno uključen, navedeni su u Djelu 3.3.5 u CSP. Za pacijente koji su isključeni, zabilježeno je da li su oni procjenjivani nakon što je prekinuto davanje lijeka u ispitivanju, i da li su oni pitani za razlog(e) njihovog isključenja i o prisustvu bilo kakvih nepovoljnih događaja (AEs). Ako je moguće, pregledao ih je i ocjenio istraživač. AEs su praćeni tokom 56 dana poslije poslijednje injekcije.
Dijagram S1 Grupe za analizu
[image]
a Pacijent koji je isključen iz grupe za analizu sigurnosti također je klasificiran kao devijator, prema tome ove n vrijednosti se međusobno ne isključuju.
Rezime demografskih i osnovnih karakteristika
Ukupno 96.1% pacijenata randomiziranih u ispitivanju bili su bijele rase. Srednja starost pacijenata bila je 60.9 godina i srednja tjelesna težina pacijenata bila je približno .
Karakteristike tumora bile su dobro uravnotežene u dvije grupe za tretman. Većina pacijenata (507 [68.9%]) bila je ER+ve i PgR+ve prilikom primarne dijagnoze i skoro svi pacijenti (721 [98%]) imali su metastatsku bolest na polaznoj liniji. U ovom ispitivanju, kod 42.5% pacijenata bolest se vratila ili je napredovala na AI terapiji i kod 57.5% bolest se vratila ili je napredovala na AOs. Kod većine pacijenata bolest se vratila ili napredovala bilo u toku prethodne adjuvantne endokrine terapije kancera (344 pacijenata [46.7%]) ili u toku endokrine terapije dane kao prvi tretman za de novo uznapredovalu bolest (255 pacijenata [34.6%]). Približno dvije trećine pacijenata je pokazalo odgovor na svoju posljednju endokrinu terapiju.
Rezime rezultata efikasnosti
Rezime rezultata efikasnosti prikazan je u Tabeli S1.
Tabela S1 Rezime rezultata efikasnosti za glavne promjenljive ishode
[image]
aTTP ≡ preživljavanje bez napredovanja bolesti. Na točki presjeka rezultata, 84% pacijenata imalo je napredovanje bolesti ili je umrlo u odsustvu napredovanja.
b mjereno od randomizacije do napredovanja
c od randomizacije
TTP: vrijeme do napredovanja; ORR: stopa objektivnog odgovora; CBR: stopa kliničke koristi; DoR: trajanje odgovora; DoCB: trajanje kliničke koristi; OS: ukupno preživljavanje; EDoR: očekivano trajanje odgovora; EDoCB: očekivano trajanje kliničke koristi.
Fulvestrant od 500 mg je povezan sa značajno dužim TTP u usporedbi sa fulvestrantom od 250 mg (odnos rizika = 0.80 [95% CI 0.68-0.94]; p=0.006) što odgovara redukciji u riziku od napredovanja bolesti od 20%. Analize podgrupa su pokazale postojani efekt tretmana kod svih 6 unaprijed definiranih osnovnih kovarijanta, uključujući pacijente tretirane prethodno inhibitorom aromataze (AI) ili antiestrogenom (AO).
ORR za fulvestrant od 500 mg i fulvestrant od 250 mg bile su slične (13.8% i 14.6% respektivno, odnos vjerojatnosti = 0.94 [95% CI 0.57 prema 1.55]; p=0.795), ali ovdje je postojao trend za povećanu CBR kod pacijenata koji primaju fulvestrant od 500 mg u usporedbi sa onima koji primaju fulvestrant od 250 mg (45.6% prema 39.6%, odnos vjerojatnosti = 1.28 [95% CI 0.95 prema 1.71]; p = 0.100). Nije bilo statistički značajne razlike između dvije grupe za tretman u očekivanom DoR (EDoR); međutim, postojalo je statistički značajno poboljšanje u očekivanom DoCB (EDoCB) kod pacijenata randomiziranih za primanje fulvestranta od 500 mg u usporedbi sa pacijentima randomiziranim za primanje fulvestranta od 250 mg (9.83 mjeseci prema 7.24 mjeseci, odnos EDoCB=1.357 [95% CI 1.067 prema 1.726]; p = 0.013).
Postojao je trend za poboljšano preživljavanje za pacijente tretirane fulvestrantom od 500 mg u usporedbi sa fulvestrantom od 250 mg (odnos rizika = 0.84 [95% CI 0.69 prema 1.03]; p=0.091); ovo odgovara 16% redukciji u riziku od smrti.
U podgrupi pacijenata gdje je mjeren, HRQoL na tretmanu, i za fulvestrant od 500 mg i za fulvestrant od 250 mg bio je dobar (srednji TOI rezultat od približno 60 od ukupno 92). Pacijenti tretirani fulvestrantom od 500 mg imali su sličan HRQoL na tretmanu kao pacijenti tretirani fulvestrantom od 250 mg i nije bilo statistički značajnih razlika između dvije grupe za tretman prema promjeni u HRQoL na tretmanu kao što je mjereno pomoću TOI i FACT-B rezultata, iako je postajala numerička prednost u TOI u korist fulvestranta od 500 mg.
Rezultati efikasnosti
Primarna promjenjiva: Vrijeme do napredovanja
Primarni cilj ovog ispitivanja bio je usporedba TTP između pacijenata tretiranih fulvestrantom od 500 mg i onih tretiranih fulvestrantom od 250 mg. Grupa za primarnu analizu bila je grupa za potpunu analizu. Analiza TTP u PPS je također izvedena kao sekundarna analiza. Tabela S2 prikazuje TTP rezultate za pacijente u grupama za fulvestrant od 500 mg i fulvestrant od 250 mg u grupi za potpunu analizu; Slika 1 prikazuje Kaplan-Meier-ov grafikon ovih rezultata.
Na DCO kod 618/736 (84.0%) pacijenata je bolest napredovala ili su umrli u odsustvu napredovanja (297 [82.0%] u grupi za fulvestrant od 500 mg i 321 [85.8%] u grupi za fulvestrant od 250 mg). Nepodešen log rangirajući test ukazuje na to da je TTP za pacijente u grupi za fulvestrant od 500 mg bilo značajno duže od onog u grupi za fulvestrant od 250 mg (odnos rizika = 0.80 [95% CI 0.68 prema 0.94]; p=0.006). Srednje TTP bilo je 6.5 mjeseci u grupi za fulvestrant od 500 mg i 5.5 mjeseci u grupi za fulvestrant od 250 mg. Kaplan-Meier-ov grafikon za TTP u grupi za potpunu analizu pokazuje odvajanje između dvije grupe za tretman od približno 3 mjeseca, u korist grupe za fulvestrant od 500 mg.
[image]
Tabela S2 Rezime vremena do napredovanja: Grupa za potpunu analizu
[image]
Vrijeme do napredovanja je vrijeme između randomizacije i najranijeg napredovanja ili smrti od bilo kojeg uzroka.
Odnos rizika <1 ukazuje na to da je fulvestrant od 500 mg povezan sa dužim vremenom do napredovanja bolesti od fulvestranta od 250 mg
Odnos rizika >1 ukazuje na to da je fulvestrant od 500 mg povezan sa kraćim vremenom do napredovanja bolesti od fulvestranta od 250 mg
Izvor podataka: Tabele 11.2.1.1, 11.2.1.2 i 11.2.1.5. Primarna analiza TTP je podržana regresijskom analizom Cox proporcionalnih rizika, podešenom za tretman i 6 naznačenih kovarijanta (odnos rizika = 0.78 [95% CI 0.67 prema 0.92]; p=0.003).
Rezime rezultata sigurnosti
Fulvestrant od 500 mg je dobro toleriran i njegov profil sigurnosti je bio u skladu sa poznatim profilom sigurnosti fulvestranta od 250 mg. Najčešći unaprijed određeni AEs od interesa bili su gastrointestinalne smetnje i poremećaji zglobova (približno 20% i 19%) pacijenata, respektivno, u svakoj od grupa za tretman). Nije bilo razlika između grupa za tretman u incidenci ili tipu AEs, ozbiljnim AEs i AEs koji dovode do isključenja iz ispitivanja. Nije bilo dokaza za ovisnost od doze ni za jedan AE. Nije bilo klinički značajnih promjena u kematologiji, kliničkoj kemijskoj analizi krvi, vitalnim znacima ili fizičkim nalazima.
Zaključci
Ova studija pokazuje da fulvestrant od 500 mg daje klinički značajnu korist u odnosu na fulvestrant od 250 mg, prema TTP, u tretmanu žena u postmenopauzi sa ER+ve uznapredovalim kancerom dojke koji je napredovao ili se vratio na endokrinoj terapiji. Dodatne analize su pokazale da su TTP rezultati dobijeni u ispitivanju jasni. Rezultati pokazuju da fulvestrant od 500 mg smanjuje rizik od napredovanja bolesti za 20% u usporedbi sa fulvestrantom od 250 mg. Rizik od napredovanja se izgleda smanjuje u grupi za fulvestrant od 500 mg u usporedbi sa grupom za 250 mg prema 3 praćena faktora:
• smanjenje u proporciji pacijenata sa najboljim objektivnim odgovorom progresivne bolesti (38.7% u grupi za fulvestrant od 500 mg prema 44.7% u grupi za fulvestrant od 250 mg)
• povećanje u proporciji pacijenata koji su postigli kliničku korist (45.6% prema 39.6%), respektivno)
• povećanje u trajanju kliničke koristi kod pacijenata koji primaju kliničku korist (srednja vrijednost od 16.6 mjeseci prema 13.9 mjeseci, respektivno).
Također je postojao trend prema poboljšanom preživljavanju u grupi za fulvestrant od 500 mg (srednja vrijednost od 25.1 mjeseci u usporedbi sa 22.8 mjeseci u grupi od 250 mg), što ukazuje na to da praćeno usporedba tretmana za ukupno preživljavanje podržava korist zabilježenu za TTP i sugerira da je prema napredovanju korist osigurana tretmanom - održavano prošlo napredovanje.
U podgrupi pacijenata gdje je mjeren, HRQoL na tretmanu je ostao stabilan dok su pacijenti primali tretman prema ispitivanju; nije bilo štetnog efekta na dozu fulvestranta od 500 mg u usporedbi sa 250 mg.
U registracijskim ispitivanjima za fulvestrant, ispitivanja 20/21, pokazano je da fulvestrant od 250 mg nije slabiji od anastrozola (Robertson et al 2003). Demografske karakteristike pacijenata u CONFIRM ispitivanju bile su široko slične onima kod pacijenata u kombiniranoj analizi ispitivanja 20/21 i rezultati efikasnosti za fulvestrant od 250 mg bili su postojani u različitim studijama (srednje TTP od 5.5 mjeseci u CONFIRM i kombinirana analiza ispitivanja 20/21). Rezultati iz ovih ispitivanja daju dodatno ponovnu potvrdu značajne koristi koju fulvestrant od 500 mg pruža u odnosu na već efikasnu dozu od 250 mg.
Efekt tretmana za TTP, koji daje prednost fulvestrantu od 500 mg, bio je postojan u svim analiziranim podgrupama. Postojanost TTP efekta tretmana u podgrupama za inhibitor aromataze (AI) i antiestrogen (AO) je od posebnog interesa, imajući u vidu to da je na mnogim tržištima sadašnje regulatorno odobrenje za fulvestrant od 250 mg ograničeno na pacijente koji su imali napredovanje bolesti na AO terapiji. Od prvog regulatornog odobrenja za upotrebu ne-steroidnih AIs kod kancera dojke, promjene u kliničkoj praksi su značile da je postojalo značajno povećanje u proporciji pacijenata koji se tretiraju direktno ovim lijekovima i u postavci sa adjuvantom i naprednoj postavci (vidjeti National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009 i literaturu citiranu u njemu za više detalja). Postoji nekoliko opcija za endokrini tretman dostupnih pacijentima kod kojih postoji napredovanje bolesti na AI terapiji i prema tome je značajno identificirati sredstva koja efikasno produžuju vrijeme do napredovanja poslije neuspjeha na takvoj terapiji. Iako vodiči kao što je NCCN podržavaju upotrebu sredstava istog razreda sa steroidnom strukturom (steroidni AIs) kod pacijenata koji su imali napredovanje bolesti na nesteroidnoj AI, trenutno nema sredstava ovog tipa sa regulatornim odobrenjem za ovaj redoslijed tretmana. Fulvestrant od 500 mg ima različiti mehanizam djelovanja od AIs i prvo je sredstvo koje pokazuje postojanu korist kod pacijenata u postavci faze III koji su imali napredovanje bolesti u toku AO ili AI terapije.
Profil sigurnosti fulvestranta od 500 mg je u skladu sa poznatim profilom sigurnosti fulvestranta od 250 mg bez dokaza za ovisnost od doze za bilo koji AE. 2 SAEs za koje je istraživač smatrao da su vjerojatno uzročno povezani sa tretmanom prema ispitivanju su greškom pomiješani sa drugim faktorima u medicinskim povijestima pacijenata i pratećim lijekovima. Incidenca unaprijed naznačenih AEs bila je dobro uravnotežena između dvije grupe za tretman. Iako je incidenca reakcija na mjestu injekcije bila slična između grupa za tretman, potpuna procjena postupka injektiranja nije bila moguća za procjenu zbog dvostruko slijepog dizajna. Međutim, ohrabrujuće je primjetiti da nema povećanja u incidenci AE sa udvostručavanjem doze fulvestranta.
Ukupno, fulvestrant od 500 mg daje poboljšanu efikasnost bez bilo kakvog štetnog efekta na sigurnost, tolerabilnost ili HRQoL u usporedbi sa fulvestrantom od 250 mg.
Opći zaključci
CONFIRM ispitivanje je pokazalo jasno poboljšanje u efikasnosti fulvestranta od 500 mg u usporedbi sa trenutno odobrenom dozom fulvestranta od 250 mg. Postojalo je statistički značajno produženje TTP sa 20% smanjenjem u riziku od napredovanja za pacijente koji primaju fulvestrant od 500 mg. Obzirom na bolju efikasnost, sličnu sigurnost, tolerabilnost i HRQoL koje fulvestrant od 500 mg pruža u odnosu na fulvestrant od 250 mg, zaključujemo da postoji bolji profil koristi-rizika za fulvestrant od 500 mg kod pacijenata kod kojih se bolest vraća ili napreduje na endokrinoj terapiji.
Reference
Addo et al 2002
Addo S, Yates RA, Laight A. A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist fulvestrant on the endometrium in healthy postmenopausal volunteers. Br J Cancer 2002; 87: 1354-9.
Beatson 1896
Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma; suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2: 104-7.
Chia et al 2008
Chia S, Gradishar W, Mauriac L, Bines J, Amant F, Federico M, et al. A double blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant versus exemestane following prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in post-menopausal women with hormone receptor positive advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26: 1664-70.
Collet 1997
Collet D. Modelling Survival Data in Medical Research. Chapman and Hall, 1997.
Dancey et al 2009
Dancey JE, Dodd LE, Ford R, Kaplan R, Mooney M, Rubinstein L et al. Recommendations for the assessment of progression in randomised cancer treatment trials. European Journal of Cancer 2009; 45:281-289.
DeFriend et al 1994
DeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI, Anderson E, Dowsett M, Mansel RE, et al. Investigation of a new pure antiestrogen (ICI 182780) in women with primary breast cancer. Cancer Res. 1994; 54:408-414.
Dodd et al 2008
Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, et al. Blinded independent central review of progression- free survival in phase III clinical trials: important design element or unnecessary expense? J Clin Oncol. 2008; 26:3791-6.
Ellis et al 2008
Ellis S, Carroll KJ, Pemberton K. Analysis of duration of response in oncology trials, Contemp Clin Trials 2008; 29:456-65.
Fisher et al 2001
Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, Wolmark N, Wicherham DL, Fisher ER, et al. Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol. 2001; 19(4):931-42.
Howell et al 2000
Howell A, Osborne CK, Morris C, Wakeling AE. ICI 182,780 (FASLODEX): development of a novel, "pure" anti-estrogen. Cancer 2000; 89:817-25.
Howell et al 2002
Howell A, Robertson JFR, Quaresma Albano J, et al. Fulvestrant, formerly ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment J Clin Oncol, 2002; 20: 3396-3403.
Howell et al 2005
Howell A, Pippen J, Elledge RM, Mauriac L, Vergote I, Jones SE, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005; 104: 236-239.
Mcpherson et al 2000
McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer -epidemiology, risk factors and genetics. BMJ 2000; 321 :624-8.
National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Inc. 2009
The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Breast Cancer (Version 1.2009)® Available at: NCCN.org. Accessed [June 22, 2009]. To view the most recent and complete version of the NCCN Guidelines, go online to NCCN.org.
Osborne et al 2002
Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: Results of a North American trial. J Clin Oncol, 2002; 20: 3386-3395.
Robertson et al 2001
Robertson JF, Nicholson RI, Bundred NJ, Anderson E, Rayter Z, Dowsett M, et al,. Comparison of the store-term biological effects of 7alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)-nonyl] estra-1,3,5, (10)-triene-3, 17beta-diol (FASLODEX) versus tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. Cancer Res 2001; 6:6739-46.
Robertson et al 2003
Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, Jones SE, Mauriac L, Ellis M, Kleeberg UR, Come SE, Vergote I, Gertler S, Buzdar A, Webster A, Morris C. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003; 98(2):229-38.
Wakeling et al 1991
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure anti-estrogen with clinical potential. Cancer Research 1991; 51 :3867-73.
Whitehead 1989
Whitehead J. The analysis of relapse clinical trials, with application to a comparison of two ulcer treatments. Stat Med 1989; 8(12):1439-54.
Wiebe et al 1993
Weibe VJ, Osborne CK, Fuqua SAW, DE, Gregoria MW. Tamoxifen resistance in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993; 14: 173-88.
Claims (9)
1. Fulvestrant, naznačen time što je u dozi od 500 mg za upotrebu u liječenju žene u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke koji je napredovao ili se vratio na endokrinoj terapiji.
2. Uporaba prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time što se fulvestrant primjenjuje jednom mjesečno.
3. Uporaba prema patentnom zahtjevu 2, naznačena time što se dodatna doza od 500 mg primjenjuje u toku prvog mjeseca tretmana.
4. Uporaba prema patentnom zahtjevu 3, naznačena time što se dodatna doza primjenjuje oko 14. dana.
5. Uporaba prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtjevu, naznačena time što je žena pozitivna na receptor za estrogen ili pozitivna na receptor za progesteron.
6. Uporaba prema patentnom zahtjevu 5, naznačena time što je žena pozitivna na receptor za estrogen.
7. Uporaba prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtjevu, naznačena time što napredovanje ili povratak bolesti na endokrinoj terapiji sadrži terapiju tamoksifenom ili inhibitorom aromataze.
8. Uporaba prema patentnom zahtjevu 7, naznačena time što je inhibitor aromataze izabran od anastrozola, letrozola ili eksemestana.
9. Uporaba prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtjevu pomoću koje se povećava vrijeme do napredovanja bolesti u usporedbi sa fulvestrantom u dozi od 250 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0912999.0A GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Method-803 |
| PCT/GB2010/051228 WO2011012885A1 (en) | 2009-07-27 | 2010-07-26 | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20120084A2 true HRP20120084A2 (hr) | 2012-04-30 |
Family
ID=41066853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20120084A HRP20120084A2 (hr) | 2009-07-27 | 2012-01-24 | FULVESTRANT U DOZI OD 500 mg ZA LIJEČENJE UZNAPREDOVALOG RAKA DOJKE |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120214778A1 (hr) |
| EP (1) | EP2459199A1 (hr) |
| JP (1) | JP2013500324A (hr) |
| KR (1) | KR20120042843A (hr) |
| AT (1) | AT510868A2 (hr) |
| AU (1) | AU2010277373A1 (hr) |
| BG (1) | BG111123A (hr) |
| BR (1) | BR112012001837A2 (hr) |
| CA (1) | CA2768286A1 (hr) |
| CL (1) | CL2012000226A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ201235A3 (hr) |
| DE (1) | DE112010003084T5 (hr) |
| DK (1) | DK201270089A (hr) |
| EA (1) | EA201200190A1 (hr) |
| EC (1) | ECSP12011629A (hr) |
| EE (1) | EE201200003A (hr) |
| ES (1) | ES2393323A1 (hr) |
| FI (1) | FI20125207L (hr) |
| GB (2) | GB0912999D0 (hr) |
| HR (1) | HRP20120084A2 (hr) |
| HU (1) | HUP1200203A3 (hr) |
| IL (1) | IL217527A0 (hr) |
| IS (1) | IS8994A (hr) |
| LT (1) | LT5953B (hr) |
| MX (1) | MX2012001282A (hr) |
| NO (1) | NO20120147A1 (hr) |
| PE (1) | PE20121177A1 (hr) |
| PL (1) | PL399129A1 (hr) |
| RO (1) | RO128705A2 (hr) |
| RS (1) | RS20120022A1 (hr) |
| SE (1) | SE1250155A1 (hr) |
| SG (1) | SG177586A1 (hr) |
| SK (1) | SK500052012A3 (hr) |
| TR (1) | TR201200950T1 (hr) |
| WO (1) | WO2011012885A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA201201406B (hr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| CN106456776A (zh) * | 2014-05-21 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用PI3K抑制剂Pictilisib治疗PR阳性腔性A乳腺癌的方法 |
| US20190147986A1 (en) * | 2016-05-17 | 2019-05-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods for assessing neoadjuvant therapies |
| US11642356B2 (en) | 2016-10-21 | 2023-05-09 | Crescita Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions |
| WO2018106444A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer by concomitant administration of a bromodomain inhibitor and a second agent |
| KR102267378B1 (ko) * | 2019-09-10 | 2021-06-21 | 가천대학교 산학협력단 | C12, c16 또는 c18-세라마이드를 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2009
- 2009-07-27 GB GBGB0912999.0A patent/GB0912999D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-26 US US13/387,584 patent/US20120214778A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 HU HU1200203A patent/HUP1200203A3/hu unknown
- 2010-07-26 EP EP10752117A patent/EP2459199A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 DE DE112010003084T patent/DE112010003084T5/de not_active Withdrawn
- 2010-07-26 PL PL399129A patent/PL399129A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 EE EEP201200003A patent/EE201200003A/xx unknown
- 2010-07-26 SE SE1250155A patent/SE1250155A1/sv not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 GB GB1201486.6A patent/GB2484050A/en not_active Withdrawn
- 2010-07-26 RS RS20120022A patent/RS20120022A1/en unknown
- 2010-07-26 AT ATA9259/2010A patent/AT510868A2/de not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 MX MX2012001282A patent/MX2012001282A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 PE PE2012000120A patent/PE20121177A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 TR TR2012/00950T patent/TR201200950T1/xx unknown
- 2010-07-26 EA EA201200190A patent/EA201200190A1/ru unknown
- 2010-07-26 WO PCT/GB2010/051228 patent/WO2011012885A1/en active Application Filing
- 2010-07-26 ES ES201290002A patent/ES2393323A1/es active Pending
- 2010-07-26 AU AU2010277373A patent/AU2010277373A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 CA CA2768286A patent/CA2768286A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-26 BR BR112012001837A patent/BR112012001837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-26 KR KR1020127001388A patent/KR20120042843A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 SG SG2012001632A patent/SG177586A1/en unknown
- 2010-07-26 SK SK50005-2012A patent/SK500052012A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2010-07-26 CZ CZ20120035A patent/CZ201235A3/cs unknown
- 2010-07-26 RO ROA201200064A patent/RO128705A2/ro unknown
- 2010-07-26 JP JP2012522250A patent/JP2013500324A/ja active Pending
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217527A patent/IL217527A0/en unknown
- 2012-01-18 BG BG10111123A patent/BG111123A/bg unknown
- 2012-01-24 HR HR20120084A patent/HRP20120084A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2012-01-24 LT LT2012006A patent/LT5953B/lt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-26 CL CL2012000226A patent/CL2012000226A1/es unknown
- 2012-01-27 EC EC2012011629A patent/ECSP12011629A/es unknown
- 2012-02-14 NO NO20120147A patent/NO20120147A1/no not_active Application Discontinuation
- 2012-02-23 FI FI20125207A patent/FI20125207L/fi not_active Application Discontinuation
- 2012-02-24 IS IS8994A patent/IS8994A/is unknown
- 2012-02-24 ZA ZA2012/01406A patent/ZA201201406B/en unknown
- 2012-02-24 DK DKPA201270089A patent/DK201270089A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sainsbury | The development of endocrine therapy for women with breast cancer | |
| Croxtall et al. | Fulvestrant: a review of its use in the management of hormone receptor-positive metastatic breast cancer in postmenopausal women | |
| HRP20120084A2 (hr) | FULVESTRANT U DOZI OD 500 mg ZA LIJEČENJE UZNAPREDOVALOG RAKA DOJKE | |
| US20110183949A1 (en) | Use of Fulvestrant in the Treatment of Resistant Breast Cancer | |
| Gadducci et al. | Breast cancer and sex steroids: critical review of epidemiological, experimental and clinical investigations on etiopathogenesis, chemoprevention and endocrine treatment of breast cancer | |
| Wang et al. | Synergistic control of sex hormones by 17β-HSD type 7: a novel target for estrogen-dependent breast cancer | |
| Kendler et al. | Arzoxifene versus raloxifene: effect on bone and safety parameters in postmenopausal women with osteoporosis | |
| AU2001244372A1 (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| AU2012100098A4 (en) | Fulvestrant in a dosage of 500mg for the treatment of advanced breast cancer | |
| Wisinski et al. | Endocrine therapy for breast cancer | |
| Catania et al. | Fulvestrant in heavily pre-treated patients with advanced breast cancer: results from a single compassionate use programme centre | |
| WO2005037263A1 (en) | Breast cancer treatment regimen | |
| Komaranchath | Adjuvant Endocrine Therapy in Early Breast Cancer | |
| Dukes | Sex hormones and related compounds, including hormonal contraceptives | |
| Woitacki et al. | 211 POSTER | |
| Aft | A Phase II Neoadjuvant Study of Palbociclib in Combination with Letrozole and Trastuzumab as Neoadjuvant Treatment of Stage II-III ER+ HER2+ Breast Cancer (PALTAN) Washington University School of Medicine, Division of Oncology 660 South Euclid Avenue, Campus Box 8056, St. Louis, MO 63110 Protocol#: 201610019 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20130604 Year of fee payment: 4 |
|
| OBST | Application withdrawn |