TWI753628B - 口服給藥的固體劑型藥物 - Google Patents

口服給藥的固體劑型藥物 Download PDF

Info

Publication number
TWI753628B
TWI753628B TW109137255A TW109137255A TWI753628B TW I753628 B TWI753628 B TW I753628B TW 109137255 A TW109137255 A TW 109137255A TW 109137255 A TW109137255 A TW 109137255A TW I753628 B TWI753628 B TW I753628B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dosage form
solid dosage
cancer
compound
tumor
Prior art date
Application number
TW109137255A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202118487A (zh
Inventor
段建新
李安蓉
Original Assignee
大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司
Publication of TW202118487A publication Critical patent/TW202118487A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI753628B publication Critical patent/TWI753628B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

治療癌症或腫瘤或細胞增生性病症的口服給藥的固體劑型藥物，其含有如下結構式I或II的化合物，
Figure 109137255-A0305-02-0001-1

Description

口服給藥的固體劑型藥物
本發明涉及對專利申請PCT/US2016/021581，公開號WO2016145092A1，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A所公開的化合物的固體製劑研發，屬於癌症治療化合物的製劑研發領域。
我公司開發的以過表達醛酮還原酶1C3(AKR1C3)為標靶的DNA烷化癌症治療藥物AST-3424(參見專利申請：DNA烷化劑，對應PCT申請號PCT/US2016/021581，公開號WO2016/145092，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A中公開化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法，對應PCT申請號PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428A1，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A中的S構型化合物編號TH3424，其RS構型經我公司後續衍生為固體並進行單晶解析後確定TH3424(AST-3424)的構型為S構型，對應的TH3423(AST-3423)的構型為R構型)，中文名為(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-雙(亞乙基)氨基磷酸酯，也稱為OBI-3424、TH-2870的S構型化合物)，CAS號為2097713-69-2，其結構如下：
Figure 109137255-A0305-02-0004-5
已有行業權威文獻
(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI-3424,anovelAKR1C3-activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT-ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI：10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；RichardB.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,YuelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB-B16：TheAKR1C3-ActivatedProdrugOBI-3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsofT-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T-ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortiumStudy[C]，AACR-NCI-EORTCInternationalConference：MolecularTargetsandCancerTherapeutics；October26-30,2017；Philadelphia,PA，DOI：10.1158/1535-7163.)證實該化合物為一種廣譜的小分子抗癌前藥，對多種實體腫瘤和血液腫瘤具有療效。
為了進行後續的臨床試驗，需要製備合適的劑型進行人體給藥：通常是口服或是注射給藥。
由於該化合物不是固體，為油狀物，雖然我公司已經在臨床試驗階段開發出了注射劑，但在某些國家，比如美國、歐洲地區，當地的患者並不 太願意使用注射的給藥方式，而且當地的醫生和藥師更樂意給患者開具口服的固體製劑：口服對於患者而言便於自我給藥而不需要到醫療機構花費高昂的費用請醫護人員提供注射或是靜脈滴注給藥，同時口服的風險較小，對於醫生和藥師而言，風險比較小。因此有必要開發固體製劑。
為了解決上述技術問題，公司研發人員通過實驗意外發現AST-3424特定位置的H被D取代後的氘代化合物，具有更好的肝代謝穩定性，而其他藥效學、藥代特性與普通H原子的AST-3424化合物相當，即下列結構的化合物：
Figure 109137255-A0305-02-0005-6
 在經過肝臟代謝過程中，具有更好的穩定性，而其他特性與全部為H原子的AST-3424相當，特定位置氘代後的化合物能夠減弱肝臟的「首渡效應」，更適合作為口服劑型給藥。為此提出以下的技術方案。
技術方案一
治療癌症或腫瘤或細胞增生性病症的口服給藥的固體劑型藥物，其含有如下結構式I或II的化合物，
Figure 109137255-A0305-02-0005-7
Figure 109137255-A0305-02-0006-8
 進一步，所述的固體劑型藥物，其為片劑。顯然，這裡的片劑是指口服的片劑：包含普通的片劑，緩釋片劑等，但顯然不包括舌下含片(其有效成分通過舌下毛細血管進入人體血液迴圈中)。
進一步，藥片的水溶液或水分散液的pH值大於6.8，進一步優選為6.8至10.0。
之所以會出現如此的pH值，是因為經過實驗發現AST-3424化合物的溶液在pH=6.8或以上時比較穩定，為此經過處方調整在片劑中添加各種輔料、原料後會使得藥片在溶解後自動呈現出該pH值。
顯然，藥片中含有結構式I或II的化合物以及藥用輔料，化合物I或II是均勻分散在藥片中的，而不是被包裹或層壓在藥片中。
所述的藥片，其中藥用輔料包括NaCO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4；和/或藥用輔料包括乙醇或丙二醇。
顯然，Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4這些化合物都是水溶液鹼性的，目的是保證AST-3424處於鹼性環境，這裡列舉的化合物只是優選的比較適合於臨床使用的，顯然其他的化合物比如KOH、K2CO3、KHCO3、NaH2PO4等也是等同的。
而使用乙醇、丙二醇則是為了進一步的溶解、稀釋AST-3424，便於對濃稠油狀物的原料藥API進行製劑操作。
進一步，作為一種優選，所述的固體劑型藥物，其為腸溶片。
顯然上述的普通片劑通過將整個藥品設計為鹼性環境目的就是為了在進入胃中能夠在胃酸環境中穩定存在一定時間。而這裡提供的腸溶片方案則設計為不在胃中分解釋放藥物，即：所述腸溶片包括腸溶包衣和被包裹在內的藥片，該藥片含有結構式I或II的化合物以及藥用輔料。
腸溶片是指在胃液中不崩解、而在腸液中能夠崩解吸收的一種特殊的片劑。它通常是在普通片劑外面包裹一層腸溶包衣。
腸溶包衣材料常見的有：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等。其中，甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)和丙烯酸丁酯(BA)的三元共聚物及新型包衣材料歐巴代(英國卡樂康Colorcon公司商標產品OPADRY®II)在腸溶藥物製劑中展示了廣闊的前景。
所述的腸溶片，其中藥用輔料包括Na2CO3或NaHCO3或NaOH或KH2PO4；和/或藥用輔料包括乙醇或丙二醇。
顯然，Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4這些化合物都是水溶液鹼性的，目的是保證AST-3424處於鹼性環境，這裡列舉的化合物只是優選的比較適合於臨床使用的，顯然其他的化合物比如KOH、K2CO3、KHCO3、NaH2PO4等也是等同的。
而使用乙醇、丙二醇則是為了進一步的溶解、稀釋AST-3424，便於對濃稠油狀物的原料藥API進行製劑操作。
所述的腸溶片，其中，所述藥片的水溶液或水分散液的pH值大於6.8，進一步優選為6.8至10.0。
作為一種優選，所述的固體劑型藥物，其為腸溶膠囊。
顯然上述的腸溶片通過在普通片劑外包覆腸溶包衣，腸溶膠囊將含有藥物API的顆粒盛裝在腸溶膠囊中，即：所述腸溶膠囊包括空的腸溶膠囊和填充在內的藥物混合物。
所謂的腸溶膠囊，其實只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經特殊處理，使其在胃液中不溶解，僅在腸液中崩解溶化。該膠囊在胃內，或者說泡水裡甚至沸水裡，都不會被溶解。
通常的，腸溶膠囊用明膠和適宜的腸溶材料製成，分為普通腸溶膠囊和結腸溶腸溶膠囊，現在腸溶膠囊的工業化生產使用一些新的包衣材料，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚乙烯毗咯烷酮、經甲基丙基纖維素及丙烯酸樹脂類等。
所述的腸溶膠囊，其中，所述藥物混合物為顆粒，該顆粒含有結構式I或II的化合物、藥用輔料。
所述的腸溶膠囊，其中藥用輔料包括Na2CO3或NaHCO3或NaOH或KH2PO4；或藥用輔料包括乙醇或丙二醇。
顯然，Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4這些化合物都是水溶液鹼性的，目的是保證AST-3424處於鹼性環境，這裡列舉的化合物只是優選的比較適合於臨床使用的，顯然其他的化合物比如KOH、K2CO3、KHCO3、NaH2PO4等也是等同的。
而使用乙醇、丙二醇則是為了進一步的溶解、稀釋AST-3424，便於對濃稠油狀物的原料藥API進行製劑操作。
如果腸溶膠囊的材料含有明膠，那麼需要注意顆粒的吸濕性合適，否則藥物顆粒具有過強的吸濕性會導致膠囊脫水脆化而破裂。
所述的腸溶膠囊，其中，所述藥物混合物的水溶液或水分散液的pH值大於6.8，進一步優選為6.8至10.0。
作為一種選擇，所述的腸溶膠囊包括空的軟腸溶膠囊和填充在內的藥物溶液。
所述的軟腸溶膠囊，其中，所述藥物溶液含有結構式I或II的化合物和溶劑，溶劑為乙醇和丙二醇的混合溶劑。
所述的軟腸溶膠囊，其中，所述混合溶劑中乙醇的體積比不小於50%。
所述的軟腸溶膠囊，其中，所述混合溶劑由體積比75%的乙醇和25%的丙二醇組成。
所述的軟腸溶膠囊，其中，所述藥物溶液不添加水，水含量控制在質量比0.5%內。
顯然，在本文總腫瘤、癌症或增生性病症包括：肺癌、非小細胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓狀癌、支氣管癌、骨細胞癌、上皮癌、膽管癌、絨毛膜癌、胚癌、精原細胞癌、維爾姆斯癌、膠質細胞癌、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血細胞瘤、聲帶神經瘤、腦膜瘤、成神經細胞瘤、成視神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤、神經纖維瘤、纖維肉瘤、成纖維細胞 瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維軟骨瘤、纖維囊瘤、纖維黏液瘤、纖維骨瘤、纖維黏液肉瘤、纖維乳頭狀瘤、黏液肉瘤、黏液囊瘤、黏液軟骨瘤、黏液軟骨肉瘤、黏液軟骨纖維肉瘤、黏液腺瘤、成黏液細胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂細胞瘤、脂肪軟骨瘤、脂肪纖維瘤、脂肪血管瘤、黏液脂瘤、軟骨肉瘤、軟骨瘤、軟骨肌瘤、脊索瘤、絨毛膜腺瘤、絨毛上皮瘤、成絨毛膜細胞瘤、骨肉瘤、成骨細胞瘤、骨軟骨纖維瘤、骨軟骨肉瘤、骨軟骨瘤、骨囊瘤、骨牙質瘤、骨纖維瘤、骨纖維肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管軟骨瘤、成血管細胞瘤、血管角質瘤、血管神經膠質瘤、血管內皮瘤、血管纖維瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神經瘤、血管黏液瘤、血管網狀內皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴黏液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纖維瘤、淋巴細胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴細胞瘤、內皮瘤、成內皮細胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、結締組織瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纖維瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、橫紋肌黏液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病細胞、紅細胞增多症、淋巴瘤、子宮內膜癌、膠質瘤、結直腸癌、甲狀腺癌、尿路上皮癌或多發性骨髓瘤。
技術方案二
固體劑型藥物製備方法，包括以下操作：混合造粒，將輔料、結構式I或II的化合物的乙醇溶液、適量水混合均勻後，進行造粒；壓片，將造粒後的物料乾燥或未經乾燥直接壓片，即得片劑；將藥片進行包衣，即得腸溶片；造粒後的物料灌入到膠囊中即得膠囊。
技術方案三
結構式I或II的化合物，
Figure 109137255-A0305-02-0011-9
Figure 109137255-A0305-02-0011-10
技術方案四
結構式I或II的化合物在製備治療癌症或腫瘤或細胞增生性病症的口服給藥的固體劑型藥物中的用途，
Figure 109137255-A0305-02-0011-11
Figure 109137255-A0305-02-0011-12
顯然這裡的用途主要是製備上述的片劑、腸溶片、腸溶硬膠囊、腸溶軟膠囊的用途。
所述固體劑型藥物的每個最小可服用劑量單位中，含有上述結構式I或II的化合物的含量0.2、0.5、1.0mg。
具體到每一個劑型而言，就是每片(對於普通藥片、腸溶片)、每顆(對於腸溶硬膠囊、腸溶軟膠囊)含有化合物I或II的質量為0.2、0.5、1.0mg。當然，也可以為其他的含量，只是根據劑量而言，這幾個含量比較方便服用。
結構式I或II的化合物的製備方法，其包括將化合物III和IV與化合物V在鹼參與或不參與的情況下反應來生成化合物I或II：
Figure 109137255-A0305-02-0012-13
 其中，X為鹵素原子，優選為F，M為H或鹼金屬、鹼土金屬。
這裡的鹼是廣義的，可以為KOH、NaOH、CH3ONa、NaH等無機鹼，也可以是K2CO3、KHC03等呈現鹼性的鹽。
當M為H時，一般需要使用鹼作為縛酸劑來促進反應的進行。當然即使不加鹼反應也可進行，但反應可能較慢。
由於本發明是對AST-3424藥物的劑型進行再研發，因此本發明將下列關於AST-3424原料藥API的專利申請DNA烷化劑，對應PCT申請號PCT/US2016/021581，公開號WO2016/145092，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A中公開化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法，對應PCT申請號PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428A1，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911，公開的內容引入本文。
本文中對於定義概念有與上述申請不同或差別的，以本文為准；本文中出現的概念或是定義未有明確定義或是限制的，均遵照上述申請進行定義；其餘本文及上述申請未定義的以有機化學、藥物化學、藥劑學的教科書、手冊等為准。
關於本文所述用途，所制得的藥物還可包含藥學上可接受的輔料或賦形劑。所述藥物中的藥學上可接受的輔料或賦形劑可以包括下述的一種或多種：稀釋劑、增溶劑、崩解劑、懸浮劑、潤滑劑、黏合劑、填充劑、矯味劑、甜味劑、抗氧化劑、表面活性劑、防腐劑、包裹劑和色素等。
附圖1為添加和不添加AKR1C3的抑制劑條件下，氘代和非氘代的AST-3424的癌細胞增殖曲線圖；附圖2為AST-3424-D6和AST-3424的肝微粒體代謝時間-濃度曲線圖；以及附圖3為食蟹猴給予AST-3424-D6和AST-3424後血漿藥物濃度-時間曲線圖。
以下參照具體的實驗資料來說明本發明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用於說明本發明，其不以任何方式限制本發明的範圍。
下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產品。
「患者」及「個體」可互換使用，是指需要癌症治療的哺乳動物。通常，患者是人類。通常，患者是診斷患有癌症的人類。在某些實施例中，「患者」或「個體」可指用於篩選、表徵及評估藥物及療法的非人類哺乳動物，例如非人類靈長類動物、狗、貓、兔、豬、小鼠或大鼠。
「前藥」是指投與或施用之後經新陳代謝或以其他方式轉化為關於至少一種性質的生物學活性或活性更高的化合物(或藥物)的化合物。相對於藥物，前藥以使其相對於藥物活性較低或無活性的方式化學修飾，但化學修飾使得在前藥投與之後通過代謝或其他生物過程產生相應藥物。前藥可相對於活性藥物具有改變的代謝穩定性或輸送特徵、較少副作用或較低毒性或經改良的風味(參見(例如)參考文獻Nogrady，1985，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，0xford University Press，New York，第388頁至392頁，其以引用式併入本文中)。前藥可使用除相應藥物以外的反應物來合成。
「實體腫瘤」是指包括(但不限於)骨、腦、肝、肺、淋巴結、胰臟、前列腺、皮膚及軟組織(肉瘤)中的轉移腫瘤的實體腫瘤。
藥物的「治療有效量」是指當向患有癌症的患者投與或施用時，將具有預期的治療效應(例如患者中一或多種癌症的臨床表現的緩和、改善、緩解或消除)的藥物的量。治療效應不必通過投與或施用一個劑量而出現，且可僅在投與或施用一系列劑量後出現。因此，治療有效量可以一或多次來投與或施用。
病況或患者的「治療」是指採取步驟以獲得有益或期望結果(包括臨床結果)。出於本發明的目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)一或多種癌症症狀的緩和或改善；疾病程度的減弱；疾病進展的延遲或減緩；疾病狀態的改善、緩解或穩定；或其他有益結果。在一些情形下，癌症的治療可使得部分反應或穩定疾病。
「腫瘤細胞」是指任何適當物種(例如，哺乳動物，例如鼠類、犬、貓、馬或人類)的腫瘤細胞。
以上對本發明具體實施方式的描述並不限制本發明，本領域技術人員可以根據本發明作出各種改變或變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬於本發明所附請求項的範圍。
一、AST-3424(全部為H原子)溶解性、溶液穩定性研究
1.1緩衝液/溶液製備
只要目標濃度不變，可使用與規定不同的貯備溶液和緩衝液的體積。
氫氧化鈉溶液，0.2mol/L：取氫氧化鈉[NaOH]8.00g，加水溶解，加水稀釋至1000mL。
磷酸二氫鉀，0.2mol/L：取磷酸二氫鉀[KH2PO4]27.22g，加水溶解，加水稀釋至1000mL。
醋酸，2mol/L：量取醋酸114.4mL，加水稀釋至1000mL，混合均勻。
硼酸和氯化鉀，0.2mol/L：取硼酸[H3BO3]12.37g和氯化鉀(KCl)14.91g，加水溶解，加水稀釋至1000mL。
pH4.5醋酸鹽緩衝液。取醋酸鈉NaC2H3O2．3H2O2.99g，置1000mL量瓶中，加醋酸溶液14.0mL，然後加水至刻度，混合。
pH6.8磷酸鹽緩衝液。磷酸二氫鉀溶液50mL，置200mL量瓶中，加氫氧化鈉溶液22.4mL，然後加水至刻度。
pH7.4磷酸鹽緩衝液。取磷酸二氫鉀溶液50mL，置200mL量瓶中，加氫氧化鈉溶液39.1mL，然後加水至刻度。
pH10.0鹼性硼酸鹽緩衝液。取硼酸和氯化鉀溶液50mL，置200mL量瓶中，加氫氧化鈉溶液43.7mL，然後加水至刻度。
1.2溶解度檢驗
取AST-3424(以下稱為原料藥或API)適量，置裝有上述的40mL溶液(對於有機溶劑為20mL)的適宜容器中，直至溶液中存在過量的AST-3424油滴。
將樣品放入恒溫振搖培養箱中，維持溫度為25℃，按適宜速度(100rpm)振搖。依照表1中的規定，在每個預定時間點處取樣，檢查pH，然後離心分離(10000rpm，10分鐘)，加相應的溶液或有機溶劑(溶解API供溶解度研究)稀釋至HPLC分析的適宜濃度(注：精確記錄試驗後的稀釋比例)，以得到溶解度數據。
如果觀察到明顯下降的溶解度，則不需要檢驗48h和72h的溶解度。
表1：取樣時間和溶解度檢驗項目
Figure 109137255-A0305-02-0017-14
1.3溶液穩定性研究
取AST-3424(50%v/v，乙醇)約107.32mg，置50mL容量瓶中，分別加溶劑(有機溶劑、緩衝溶液或純化水)至刻度。在每個預定時間點處，量取1mL樣品供HPLC分析。如果API在不同pH溶液中穩定，延長取樣時間點，例如5天或更久。具體取樣時間以及檢測項目見下表2。
Figure 109137255-A0305-02-0017-15
1.4測試方法
對於溶解度研究的含量測定樣品，量取培養基約1mL，然後按10000rpm離心分離10分鐘，收集下層澄明溶液供HPLC分析。對於溶液穩定性研究，可將樣品直接進樣至HPLC供分析。
使用HPLC法測定含量：以AST-3424作為外標進行定量。
UVDAD檢測器波長230nm，C18柱，柱溫25℃。
流動相：
A：乙酸銨溶於95%水和5%乙腈體積比的混合溶劑的10mmol/L乙酸銨溶液；B：乙酸銨溶於95%乙腈和5%水體積比的混合溶劑的8mmol/L乙酸銨溶液；進行梯度洗脫。
1.5測試結果
表3中總結了AST-3424的溶液穩定性的資料。AST-3424的溶液穩定性結果表明，室溫條件下，API在乙醇、乙醇/丙二醇=1/1、pH7.4和pH10.0緩衝溶液中至少72h穩定，在pH6.8溶液中至少24h穩定。API在pH4.5溶液和水中不穩定，特別是在pH4.5乙酸鹽緩衝液中。
Figure 109137255-A0305-02-0018-16
根據溶液穩定性結果，AST-3424在pH4.5乙酸鹽緩衝液中的非常不穩定。因此，選擇pH6.8磷酸鹽緩衝液、pH7.4磷酸鹽緩衝液、pH10.0鹼性硼酸鹽緩衝液和純化水進行溶解度測試。稱取適量AST-3424至40mL介質中(乙醇/ 丙二醇用8mL，50：50V/V)，直到溶液中存在過量絮狀物。如果API在水溶液中的溶解度>2%(20毫克/毫升)，則不需要添加更多的API。
Figure 109137255-A0305-02-0019-17
AST-3424在乙醇/丙二醇(50：50,v/v)溶液中的溶解度大於270mg/mL。API在pH6.8，pH7.4和pH10.0中的溶解度均約為23mg/mL，在水中的溶解度約為20mg/mL。由於API在pH6.8和水中不穩定，溶解度隨時間增加而逐漸降低。不同時間下，API在pH6.8、pH7.4、pH10.0介質中的溶液pH保持不變。含有API的水溶液中，其pH值在48h內從pH5.004逐漸增加至pH6.512。
1.6與溶液相關的理化性質總結
溶解度。表5概括了25℃下AST-3424在不同溶劑中的溶解度。AST-3424易溶於乙醇/丙二醇等醇類溶劑，特別的研究人員還初步考察其他的如甲醇、丙醇、丁醇等一元醇和乙二醇、丙二醇、丙三醇、1,3-丁二醇、1,2-丁二醇等，這些溶劑對原料藥均具有較好的溶解性。
AST-3424略溶於水，pH6.8磷酸鹽緩衝液，pH7.4磷酸鹽緩衝液和pH10.0鹼性硼酸鹽緩衝液。
此外，AST-3424在pH7.4磷酸鹽緩衝液中穩定，但在水和pH6.8磷酸鹽緩衝液中穩定性較差，因此注射劑的生產和存儲中應儘量減少水含量(發明人推測可能是AST-3424中的含N三元環結構在水存在下容易開環水解變質)。
Figure 109137255-A0305-02-0020-18
 以上實驗證明了AST-3424化合物溶解度以及pH穩定性，為固體製劑輔料的選擇提供了依據。
二、AST-3424溶液處方設計及穩定性研究
通過以上的溶解性以及溶液穩定性研究揭示的有關AST-3424在鹼性條件下穩定的性質，進行了溶液處方設計、配製及穩定性研究。
2.1處方設計及配製
AST-3424藥物製劑處方考察包括選擇各種溶劑，製備不同的處方。
從物質的毒性以及注射劑的溶劑安全性、易得等角度進行考慮後，發明人團隊選擇乙醇、丙二醇及三乙醇胺(有機胺，用於條件pH值使其為鹼性)等組成的處方溶劑，製備不同的處方。
然後根據溶解度，選擇10、200mg/mL的劑量以製備不同的處方，進行研究。
隨後在-20℃、2-8℃和25℃下進行這些不同處方的穩定性研究。
使用HPLC方法來監測產品的化學性質，包括含量、有關物質和EE值(對映體過量)以確定AST-3424的最優處方。
下表6列出了10mg/mLAST-3424溶液的不同處方組成。
Figure 109137255-A0305-02-0021-19
下表7列出了200mg/mLAST-3424溶液的不同處方組成。
Figure 109137255-A0305-02-0021-20
準確稱量AST-3424(溶解於乙醇)，置適用的量瓶中，然後加不同溶劑，製成10mg/mL或200mg/mL的API最終濃度。不同處方組成列在表3和表4中。量取一毫升散裝溶液，灌注至6mL棕色西林瓶中。用橡皮塞和鋁蓋密封後，將藥物製劑在-20±2℃、5±2℃或25±2℃，避光棕色西林瓶、濕度60±5%RH 下貯藏不同時長。在預定時間處，取出樣品並檢驗。檢驗方法和上述第一節的溶解性、溶液穩定性一樣。
2.2穩定性試驗結果
在每個預定時間處，取出樣品，對溶液中的原料藥含量、有關物質(就是雜質)進行HPLC檢測，得到表8-10的取樣時間表分析含量和有關物質的穩定性試驗資料。
Figure 109137255-A0305-02-0022-21
Figure 109137255-A0305-02-0022-22
表10：不同處方在-20℃下穩定性的資料總結(-22 - -18℃)
Figure 109137255-A0305-02-0023-23
將比較穩定的7個處方的EE值測定並記錄如下表11：
Figure 109137255-A0305-02-0023-24
2.3結果和討論
AST-3424溶液的不同處方的穩定性結果，見表8-11。對於25℃下貯藏的不同處方的穩定性結果，發現處方的穩定性隨處方中乙醇的比例升高而增大。對於含三乙醇胺的處方，這些處方的穩定性低於不含三乙醇胺的處方。
在10mg/mL的劑量規格下，F9是其他處方中最穩定的處方。
對於2-8℃和-20℃下貯藏的處方，樣品的穩定性顯著升高。與2-8℃下貯藏的處方相比，-20℃下貯藏的樣品更穩定。檢驗穩定處方(即F1(10mg/mL)、F7(10mg/mL)、F9(10mg/mL)、F1-1(10mg/mL)、F1(200mg/mL)、F3(200mg/mL)和F2-1(200mg/mL))的對映體過量(EE)，相對穩定處方的EE值見表11。所有處方的EE值，在不同貯藏條件下6個月未改變，表明這些處方中的活性成分未發生異構體轉化。
通過比較不同處方的穩定性試驗結果，可知：
(1)根據上表處方篩選研究結果，隨著處方中乙醇的比例增加，藥物製劑的穩定性隨之提高。另一方面，如果在製劑中加入三乙醇胺，則藥物製劑就變得不穩定。
(2)穩定性研究結果表明，藥物製劑在-20℃下的貯藏溫度比在2-8℃或25℃下貯藏更穩定。貯藏溫度對藥物製劑穩定性有顯著影響。
(3)通過AST-3424藥物製劑濃度篩選，確定了代碼為F9的候選處方是候選處方中最穩定的。六個月穩定性結果顯示相關物質和ee值檢測項目沒有顯著變化。
(4)根據處方考察結果，選取處方F9(75.0%乙醇和25.0%丙二醇)作為AST-3424軟膠囊中溶液的最終候選處方。
以上第一、第二實驗部分，證明：
藥片的水溶液或水分散液的pH值大於6.8，進一步優選為6.8至10.0。
藥用輔料選用Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4；乙醇或丙二醇是比較合適的。
藥物溶液中化合物I或II的含量為1-270mg/mL。
軟膠囊中藥物溶液含有結構式I或II的化合物和溶劑，溶劑為乙醇和丙二醇的混合溶劑，混合溶劑由體積比75%的乙醇和25%的丙二醇組成比較穩定，便於軟膠囊穩定的存儲。
對於軟膠囊而言，製作方法可分為壓制法(模壓法)和滴制法兩種。
壓制法
第一步，要配製囊材膠液。根據囊材配方，將明膠放入蒸餾水中浸泡使其膨脹，待明膠溶化後把其他物料一併加入，攪拌混合均勻。第二步，制膠片。取出配製好的囊材膠液，塗在平坦的板表面上，使厚薄均勻，然後用90℃左右的溫度加熱，使表面水分蒸發，成為有一定韌性、有一定彈性的軟膠片。第三步，壓制軟膠囊。小批量生產時，用壓丸模手工壓制；大批量生產時，常採用自動旋轉軋囊機進行生產。這裡的膠片是經過改性的明膠，或直接使用其他醫用高分子材料，保證在胃中不崩解不釋放，而是在腸道中崩解釋放。
滴制法
滴制法由具雙層滴頭的滴丸機完成。以明膠為主的軟質囊材(一般稱為膠液)與藥液，分別在雙層滴頭的外層與內層以不同速度流出，使定量的膠液將定量的藥液包裹後，滴入與膠液不相混溶的冷卻液中，由於表面張力作用使之形成球形，並逐漸冷卻、凝固成軟膠囊，如常見的魚肝油膠丸等。
滴制法是指通過滴制機製備軟膠囊的方法。製作時需注意膠液的配方、黏度，以及所有添加液的密度與溫度。
對於藥片而言，主要包括以下操作：
混合造粒。將輔料、結構式I或II的化合物的乙醇溶液(根據情況添加乙二醇)、適量水混合均勻後，進行造粒。
這裡的輔料包含鹼性物質，如Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KH2PO4等。
壓片。將造粒後的物料乾燥或未經乾燥後，添加適量輔料(填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等)混合均勻後直接壓片，即得片劑；將藥片進行腸溶包衣，即得腸溶片。
造粒後的物料灌入到腸溶膠囊中即得硬腸溶膠囊。
三、AST-3424與AST-3424-D6(即結構式I的化合物)的體外癌細胞抑制比較
通過體外活性癌細胞增殖抑制試驗來評價化合物的活性
Figure 109137255-A0305-02-0026-25
Figure 109137255-A0305-02-0026-26
 H460非小細胞肺癌人類腫瘤細胞系的活體外增殖資料包告於下文化合物表中。
IC50值是以納摩爾報告且自以下得到：將化合物以各濃度暴露達2小時，隨後洗滌步驟並添加新鮮培養基，然後生長及細胞存活率染色並與僅經培養基處理的對照比較。
特定而言，以4×103個細胞/孔密度將指數生長的細胞接種於96孔板中且在37℃下在5%CO2、95%空氣及100%相對濕度中培育24小時，然後添加測試化合物。將化合物以200倍的期望最終測試濃度溶解於100%DMSO中。在添加藥物時，使用完全培養基將化合物進一步稀釋至4倍的期望終濃度。將50μl特定濃度的化合物的等份試樣添加至已含有150μl培養基的微量孔中，得到所報告的最終藥物濃度。在藥物添加之後，將板在37℃、5%CO2、95%空氣及100%相對濕度下再培育2小時，然後將藥物洗掉且添加新鮮培養基且將板在37℃、5%CO2、95%空氣及100%相對濕度下再培育70小時。在此培育結束時，使用AlamarBlue分析來量化活細胞。使用電腦軟體計算導致50%生長抑制的藥物濃度(IC50)，且結果列示於下表中。
通過添加和不添加AKR1C3的抑制劑TH3021(足夠抑制的濃度)來測量化合物在AKR1C3酶是否被抑制時的癌細胞增殖活性。
結果如下表12所示，將原始資料作圖得圖1。
Figure 109137255-A0305-02-0027-27
Figure 109137255-A0305-02-0028-28
文獻表示在下述申請
DNA烷化劑，對應PCT申請號PCT/US2016/021581，公開號WO2016/145092，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A中公開化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法，對應PCT申請號PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428A1，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A中的S構型化合物中測試的活性。
比較圖1和表12可知，氘代化合物AST-3424-D6和非氘代的AST-3424的體外活性是類似的，沒有本質區別。
四、AST-3424與AST-3424-D6(即結構式I的化合物)的肝微粒體穩定性比較
將化合物與肝微粒體(終濃度為0.5mg/mL，人，雄性，混合型購買)以及還原輔酶NADPH(終濃度為2mM)混合，在37℃條件下於緩衝液(100mM KH2PO4-K2HPO4)中分別孵育0,5,15,30,45和60分鐘。到指定的孵育時間點時，加入內標溶液終止反應。最後，離心處理樣品，取上清用LC-MS/MS檢測。
通過質譜分析，各樣品中的化合物濃度用峰面積比(化合物的峰面積與內標峰面積比值)來表示，然後以0分鐘的化合物濃度為參照計算各孵育 時間點的化合物剩餘百分比(%Remaining)，將剩餘百分比的ln對數值與孵育時間線性擬合，並根據以下公式計算半衰期(Half-life)和清除率(Intrinsic clearance)：剩餘百分比%Remaining=某個時間的峰下面積比PARappointed time/0分鐘時的峰下面積比PAR0-min x 100(PAR：峰下面積比peak area ratio)消除速率常數The eli mination rate constant(k)=斜率的負數(-gradient)半衰期Half life(t1/2)(minutes)=0.693/k體外固有清除率In vitro clearance(CLint,in vitro)(mL/min/mg)=k/c,c：肝微粒體在系統中的濃度concentration of microsome in the incubation system
Figure 109137255-A0305-02-0029-29
 將上表13數據作圖得圖2。
比較圖2和表13可知，氘代化合物AST-3424-D6和非氘代的AST-3424的肝微粒體代謝曲線類似，但明顯AST-3424-D6比非氘代的AST-3424更穩定，在相同時間內剩餘百分比高10%以上，顯示了AST-3424-D6相對於AST-3424具有更高的肝代謝穩定性，更適合於開發為口服給藥劑型。
五、AST-3424與AST-3424-D6(即結構式I的化合物)的活體動物靜脈注射穩定性研究
通過靜脈滴注給予AST-3424和AST-3424-D6到食蟹猴體內，於不同時間點採集血樣。LC-MS/MS測定給予受試物後食蟹猴血漿中受試物的濃度並計算相關藥代動力學參數。
5.1實驗過程
供試品溶液製備
供試品給藥溶液的配製：
溶媒：pH為7.4的5%質量分數的葡萄糖溶液
配製方法：吸取0.447mL的AST-3424(0.2mg/mL)和0.481mL的AST-3424-D6(0.2mg/mL)加入104.272mL的上述溶媒中，攪拌5min，得到pH約為7的無色澄清溶液。
動物接收與適應
從廣西雄森靈長類開發實驗有限公司購入4隻雄性食蟹猴，所有動物均為體檢合格、無異常的健康食蟹猴。其中3隻用於實驗，其餘的動物用於製備空白血漿。
動物給藥
3隻食蟹猴，按下表進行實驗。
Figure 109137255-A0305-02-0030-30
樣品採集與處理
經股靜脈採血約0.8mL，肝素鈉抗凝，採血時間點如下： 給藥前、給藥開始後0.17、0.25、0.5、0.75、1、2、4小時。
血液樣本採集後置於冰上，離心分離血漿(離心條件：3500轉/分鐘，10分鐘，4℃)。收集的血漿分析前存放於-80℃。血漿樣品由實驗機構分析部門採用LC-MS/MS進行分析，AST-3424和AST-3424-D6檢測的LLOQ為1ng/mL。樣品檢測過程中隨行標準曲線及質控樣品的分析結果準確度均符合生物分析的相關要求(超過66.7%的質控樣品的準確度在85-115%之間)。
試驗結束後，給藥動物返還到儲備動物庫。
5.2實驗資料處理及結果
藥物代謝動力學分析
根據藥物各組各時間點的平均血藥濃度資料，使用藥代動力學計算軟體非房室模型分別計算供試品的藥代動力學參數AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-∞、Cmax、Tmax、t1/2等參數。對於濃度低於定量下限的樣品，在進行藥代動力學參數計算時，在達到Cmax以前取樣的樣品應以零值計算，在達到Cmax以後取樣點樣品應以無法定量(標注為「BLQ」)計算。
血漿藥物濃度
單次靜脈滴注給予食蟹猴受試物AST-3424和AST-3424-D6後，在擬定時間點採集對應動物的全血樣品，經樣品處理、生物分析得到不同時間血漿中供試品原藥濃度。測定結果列於下表14中，相應的平均血漿藥物濃度-時間曲線見圖3。
Figure 109137255-A0305-02-0031-31
Figure 109137255-A0305-02-0032-32
主要藥代動力學參數
根據藥物各組的血藥濃度資料，使用藥代動力學計算軟體非房室模型分別計算化合物各組的藥代動力學參數，見表15。
Figure 109137255-A0305-02-0032-46
 備註：1)計算軟體Phoenix Winnolin7.0非房室模型2)PK參數說明AUC(0-t)：時間從0時到t時血藥濃度-時間曲線下面積；AUC(0-∞)：時間從0時到無窮大時血藥濃度-時間曲線下面積；Cmax：血漿最高濃度Tmax：最高濃度的時間；T1/2：半衰期；MRT(0-t)：時間從0時到t時時段內的平均滯留時間；MRT(0-∞)：時間從0時到無窮大時段內的平均滯留時間；CL：清除率；Vss：穩態分配體積；Vz：統計矩參數分配體積；NO Peak：沒有色譜峰即未檢測到，視為零；NA：不適用。
結果
AST-3424和AST-3424-D6均以1mg/kg的給藥劑量給藥，給藥濃度為0.2mg/mL，通過對給藥溶液進行分析，AST-3424的實際濃度為0.117mg/mL，AST-3424-D6的實際濃度為0.085mg/mL，折算實際的給藥劑量分別為0.58mg/kg和0.42mg/kg。
食蟹猴給予0.58mg/kg的AST-3424後，平均0.31h至峰濃度(Cmax為724.60±66.62ng/mL)，消除半衰期(t1/2)均值為0.16h，AUC(0-t)為 436.41±35.60h*ng/mL，AUC(0-∞)為438.39±33.49h*ng/mL，MRT(0-t)為0.17±0.03h，MRT(0-∞)為0.17±0.03h。
食蟹猴給予0.42mg/kg的AST-3424-D6後，平均0.31h至峰濃度(Cmax為522.46±45.99ng/mL)，消除半衰期(t1/2)均值為0.12h，AUC(0-t)為301.56±22.57h*ng/mL，AUC(0-∞)為314.90±27.19h*ng/mL，MRT(0-t)為0.14±0.01h，MRT(0-∞)為0.15。
通過比較相關藥物代謝動力學參數可以明顯的看到，兩者的達峰時間(都為0.31小時)相等、消除半衰期(一個為0.16小時，一個為0.12小時)接近、平均滯留時間(一個為0.17±0.03h，一個為0.14±0.01h)也接近。
進一步，我們通過對照圖3可知，氘代化合物AST-3424-D6(TH3424-D6)和非氘代的AST-3424(TH3424)的血液中代謝曲線類似，但明顯AST-3424-D6比非氘代的AST-3424的藥時曲線AUC線下積分面積更小，即AST-3424-D6在血液循環系統中暴露量較AST-3424小，相應的對血液循環系統的毒害小，即AST-3424相較於AST-3424-D6更適合開發為注射劑，AST-3424-D6較AST-3424更適合開發為治療實體瘤(實體瘤即為排除血液腫瘤外的腫瘤，血液腫瘤例如各種白血病)的口服藥物。
基於以上實驗並結合本領域技術人員的知識可知，與
Figure 109137255-A0305-02-0034-35
(AST-3424-D6，S構型，結構式I)相類似，R構型的化合物
Figure 109137255-A0305-02-0035-36
(AST-3423-D6，R構型，結構式II)也具有類似的性質和結論：氘代化合物AST-3423-D6(TH3423-D6)和非氘代的AST-3423(TH3423)的血液中代謝曲線應該類似，但明顯AST-3423-D6比非氘代的AST-3423的藥時曲線AUC線下積分面積更小，即AST-3423-D6在血液循環系統中暴露量較AST-3423小，相應的對血液循環系統的毒害小，即AST-3423相較於AST-3423-D6更適合開發為注射劑，AST-3423-D6較AST-3423更適合開發為治療實體瘤(實體瘤即為排除血液腫瘤外的腫瘤，血液腫瘤例如各種白血病)的口服藥物。
六、AST-3424-D6(即結構式I的化合物)的合成
6.1合成路線
Figure 109137255-A0305-02-0036-38
6.2合成步驟
AST-3424-D6-B的合成
AST-3424-D6-A(30g，0.217mol)溶於無水甲醇中(300mL)，升溫至回流，緩慢滴加入氯化亞碸(51.7g，0.335mol)。投比之後，回流攪拌，6h反應完畢。濃縮掉氯化亞碸，剩餘物溶於乙酸乙酯中(200mL)，水洗，鹽水洗，乾燥濃縮，MTBE甲基叔丁基醚打漿得純品(30.4g,92.1%)，為白色固體。 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.59-7.61(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),5.04(brs,1H),3.92(s,3H).MS：153.0[(M+1)+].
AST-3424-D6-C的合成
氮氣保護下，AST-3424-D6-B(15g，98.6mmol)溶於DMF中(200mL)，降溫至0℃，分批加入NaH(7.9g，197.2，60%)，保溫0℃一小時，滴加入溴化苄(25.1g，147.9mmol)，滴畢之後常溫攪拌一小時反應完畢。降溫至0℃，滴加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL*3)，水洗(20mL*5)，鹽水洗，乾燥濃縮得粗品(26.0g，定量)，為白色固體，直接投於下一步。
AST-3424-D6-D的合成
將上述所得的AST-3424-D6-C粗品(26g)加入到水和乙醇的混合溶液中(100mL：100mL)，分批加入氫氧化鈉固體(11.8g)，投畢之後，50℃攪拌過夜。反應完畢之後，降溫至0-5℃，滴加入6N的鹽酸溶液調節pH至酸性，有大量白色固體析出，抽濾，水洗，烘乾之後得純品(20.8g，收率為92.4%)，為白色粉末。 1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ13.03(brs,1H),7.25-7.54(m,9H),5.16(s,2H).MS：226.9[(M-H)-],
AST-3424-D6-E的合成
氮氣保護下，AST-3424-D6-D(7.1g，31.1mmol)和氘代二甲胺鹽酸鹽(3g，34.3mmol，購買)加入到超幹二氯甲烷中(70mL)，加入丙基磷酸酐(39.6g，62.2mmol，50% in EA)，降溫至0℃，滴加入N，N-二異丙基乙胺(16g，124.4mmol)，投畢之後，常溫攪拌，四小時反應完畢。降溫至0℃，滴加入1M的磷酸二氫鈉水溶液200mL，二氯甲烷萃取(100mL*3)，乾燥濃縮，柱分離。Flash柱，200-300目矽膠，石油醚：乙酸乙酯(18%-40%EA得產品)，m=6.0g，黃褐色固體，收率=94.2%。 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.28-7.48(m,6H),7.68-7.02(m,3H),5.08(s,2H).MS：262.2[(M+1)+],
AST-3424-D6-F的合成
氮氣保護下，AST-3424-D6-E(5g，19.2mool)溶於無水乙醇中(50mL)，加入鈀碳催化劑(2.5g)，室溫攪拌過夜。反應完畢之後，氮氣置換，抽濾，無水乙醇洗滌鈀碳，濃縮之後得純品。m=3.1g，白色固體，收率=93.9%。 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.05(brs,1H),7.16-7.20(m,1H),6.97-6.98(m,1H),6.83-6.84(m,1H),6.81-6.82(m,1H).MS：172.2[(M+1)+].
AST-3424-D6-I的合成
氮氣保護下，三氯氧磷(1.2mL，12.98mmol)加入到無水二氯甲烷中(10mL)，降溫至-40℃，緩慢滴加入AST-3424-D6-H(1.2g，6.49mmol，市售)的二氯甲烷溶液(10mL)，然後滴加入三乙胺(1.7g，16.87mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，保溫-40℃6小時，原料轉化完畢。-40℃，加入2-溴乙胺氫溴酸鹽(10.7g，52mmol)，然後滴加入三乙胺(5.3g，52mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，保溫-40℃ 30min，自然升至常溫攪拌過夜。反應完畢之後，降溫至0℃，滴加入10%的碳酸鉀水溶液(10mL)，攪拌5min，二氯甲烷萃取(15mL*3)，乾燥濃縮柱分離得到(200-300目矽膠，EA沖洗得產品1.3g，42.0%)，為黃色油狀液體。 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.05-8.09(m,1H),7.28-7.33(m,2H),5.53-5.57(m,1H),3.49-3.52(m,2H),3.31-3.42(m,4H),3.18-3.24(m,4H),1.61(d,J=6.4Hz,3H).MS：477.9[(M+1)+].
AST-3424-D6-J的合成
氮氣保護下，講AST-3424-D6-I(1.0g,2.1)溶於THF(20mL)，加入氧化銀(5.8g，25.2mmol)，DIEA(1.4g,10.5g)完畢後，加熱至回流反應2h，抽濾，THF洗滌(10mL)，除去溶劑，柱分離(200-300目，乙酸乙酯的庚烷溶液80%到 100%)，得到AST-3424-D6-J(370mg,55.9%)，為黃色液體。 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98-8.02(m,1H),7.20-7.30(m,2H),5.58-5.65(m,1H),2.00-2.17(m,8H),1.56(d,J=6.8Hz,3H).MS：316.1[(M+1)+].
AST-3424-D6的合成
氮氣保護下，將AST-3424-D6-J(100mg,0.32mmol)、AST-3424-D6-F(81mg,0.48mmol)溶於乾燥DMF(5mL)中，加入碳酸鉀(87mg，0.63mmol)，室溫攪拌過夜，完畢後，加入乙酸乙酯(60mL)稀釋，水洗(3x5mL)，鹽水(3x5mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，柱分離(200-300mesh,DCM：MeOH=50：1)，得到AST-3424-D6(93mg,63%)，為黃色油狀液體。 1 H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98-8.02(m,1H),7.20-7.30(m,2H),5.58-5.65(m,1H),2.00-2.17(m,8H),1.56(d,J=6.8Hz,3H).MS：467.1[(M+1)+].
同樣類似的路線，更換R構型的化合物後可以合成R構型的化合物II。
Figure 109137255-A0305-02-0001-3
Figure 109137255-A0305-02-0002-4

Claims (28)

  1. 一種治療癌症或腫瘤的口服給藥的固體劑型藥物，其含有如下結構式I或II的化合物，
    Figure 109137255-A0305-02-0040-39
    Figure 109137255-A0305-02-0040-40
  2. 根據請求項1所述的固體劑型藥物，其為片劑。
  3. 根據請求項2所述的固體劑型藥物，藥片的水溶液或水分散液的pH值大於6.8。
  4. 根據請求項3所述的固體劑型藥物，藥片的水溶液或水分散液的pH值為6.8至10.0。
  5. 根據請求項2所述的固體劑型藥物，藥片中含有結構式I或II的化合物以及藥用輔料。
  6. 根據請求項1所述的固體劑型藥物，其為腸溶片。
  7. 根據請求項6所述的固體劑型藥物，所述腸溶片包括腸溶包衣和被包裹在內的藥片，該藥片含有結構式I或II的化合物以及藥用輔料。
  8. 根據請求項7所述的固體劑型藥物，其中，所述藥片的水溶液或水分散液的pH值大於6.8。
  9. 根據請求項8所述的固體劑型藥物，其中，所述藥片的水溶 液或水分散液的pH值為6.8至10.0。
  10. 根據請求項1所述的固體劑型藥物，其為腸溶膠囊。
  11. 根據請求項10所述的固體劑型藥物，所述腸溶膠囊包括空的腸溶膠囊和填充在內的藥物混合物。
  12. 根據請求項11所述的固體劑型藥物，其中，所述藥物混合物為顆粒，該顆粒含有結構式I或II的化合物、藥用輔料。
  13. 根據請求項11所述的固體劑型藥物，其中，所述藥物混合物的水溶液或水分散液的pH值大於6.8。
  14. 根據請求項13所述的固體劑型藥物，其中，所述藥物混合物的水溶液或水分散液的pH值為6.8至10.0。
  15. 根據請求項13所述的固體劑型藥物，所述腸溶膠囊包括空的軟腸溶膠囊和填充在內的藥物混合物，所述藥物混合物的水溶液中化合物I或II的含量為1-270mg/mL。
  16. 根據請求項15所述的固體劑型藥物，其中，所述藥物溶液含有結構式I或II的化合物和溶劑，溶劑為乙醇和丙二醇的混合溶劑。
  17. 根據請求項16所述的固體劑型藥物，其中，所述混合溶劑中乙醇的體積比不小於50%。
  18. 根據請求項17所述的固體劑型藥物，其中，所述混合溶劑由體積比75%的乙醇和25%的丙二醇組成。
  19. 根據請求項15所述的固體劑型藥物，其中，所述藥物溶液不添加水，水含量控制在質量比0.5%內。
  20. 根據請求項1所述的固體劑型藥物，其中腫瘤或癌症包括：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睾丸癌、結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮頸癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓狀 癌、支氣管癌、骨細胞癌、上皮癌、膽管癌、絨毛膜癌、胚癌、精原細胞癌、維爾姆斯癌、膠質細胞癌、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血細胞瘤、聲帶神經瘤、腦膜瘤、成神經細胞瘤、成視神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤、神經纖維瘤、纖維肉瘤、成纖維細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維軟骨瘤、纖維囊瘤、纖維黏液瘤、纖維骨瘤、纖維黏液肉瘤、纖維乳頭狀瘤、黏液肉瘤、黏液囊瘤、黏液軟骨瘤、黏液軟骨肉瘤、黏液軟骨纖維肉瘤、黏液腺瘤、成黏液細胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂細胞瘤、脂肪軟骨瘤、脂肪纖維瘤、脂肪血管瘤、黏液脂瘤、軟骨肉瘤、軟骨瘤、軟骨肌瘤、脊索瘤、絨毛膜腺瘤、絨毛上皮瘤、成絨毛膜細胞瘤、骨肉瘤、成骨細胞瘤、骨軟骨纖維瘤、骨軟骨肉瘤、骨軟骨瘤、骨囊瘤、骨牙質瘤、骨纖維瘤、骨纖維肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管軟骨瘤、成血管細胞瘤、血管角質瘤、血管神經膠質瘤、血管內皮瘤、血管纖維瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神經瘤、血管黏液瘤、血管網狀內皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴黏液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纖維瘤、淋巴細胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴細胞瘤、內皮瘤、成內皮細胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、結締組織瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纖維瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、橫紋肌黏液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病細胞、紅細胞增多症、淋巴瘤、子宮內膜癌、膠質瘤、結直腸癌、甲狀腺癌、尿路上皮癌或多發性骨髓瘤。
  21. 根據請求項20所述的固體劑型藥物，其中腫瘤包括實體腫瘤。
  22. 根據請求項5或7或12所述的固體劑型藥物，其中藥用輔料包括Na2CO3或NaHCO3或NaOH或KH2PO4；和/或藥用輔料包括乙醇或丙二醇。
  23. 一種固體劑型藥物製備方法，包括以下操作：混合造粒，將輔料、如請求項1所述的結構式I或II的化合物的乙醇溶液、適量水混合均勻後，進行造粒；壓片，將造粒後的物料乾燥或未經乾燥直接壓片，即得片劑；將藥片進行包衣，即得腸溶片；造粒後的物料灌入到膠囊中即得膠囊。
  24. 一種結構式I或II的化合物，其含有如下結構式I或II的化合物，
    Figure 109137255-A0305-02-0043-41
    Figure 109137255-A0305-02-0043-42
  25. 一種結構式I或II的化合物在製備治療癌症或腫瘤的口服給藥的固體劑型藥物中的用途，其含有如下結構式I或II的化合物，
    Figure 109137255-A0305-02-0043-43
     I
    Figure 109137255-A0305-02-0044-44
  26. 根據請求項25所述的用途，所述固體劑型藥物的每個最小可服用劑量單位中，含有所述結構式I或II的化合物的含量0.2、0.5或1.0mg。
  27. 一種如請求項1所述的結構式I或II的化合物的製備方法，其包括將化合物III和IV與化合物V在鹼參與或不參與的情況下反應來生成化合物I或II：
    Figure 109137255-A0305-02-0044-45
     其中，X為鹵素原子，M為H或鹼金屬、鹼土金屬。
  28. 根據請求項27所述的製備方法，其中，X為F。
TW109137255A 2019-11-01 2020-10-27 口服給藥的固體劑型藥物 TWI753628B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911060861.8A CN112755001B (zh) 2019-11-01 2019-11-01 口服给药的固体剂型药物
CN201911060861.8 2019-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202118487A TW202118487A (zh) 2021-05-16
TWI753628B true TWI753628B (zh) 2022-01-21

Family

ID=75692071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109137255A TWI753628B (zh) 2019-11-01 2020-10-27 口服給藥的固體劑型藥物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220395464A1 (zh)
EP (1) EP4052699A4 (zh)
CN (1) CN112755001B (zh)
TW (1) TWI753628B (zh)
WO (1) WO2021083315A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022178821A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 Ascentawits Pharmaceuticals, Ltd. Use of akr1c3-activated compound

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201726695A (zh) * 2015-11-16 2017-08-01 施瑞修德製藥公司 （ｒ）-及（ｓ）-１-（３-（３-ｎ，ｎ-二甲基胺基羰基）苯氧基-４-硝苯基）-１-乙基-ｎ，ｎ’-雙（伸乙基）胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法
TW201919644A (zh) * 2017-09-29 2019-06-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 治療血癌的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040214798A1 (en) * 2003-04-22 2004-10-28 Longqin Hu Nitroaryl phosphoramide compositions and methods for targeting and inhibiting undesirable cell growth or proliferation
EP1896040B1 (en) * 2005-06-29 2012-08-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs
KR102398323B1 (ko) * 2015-03-10 2022-05-16 아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드 Dna 알킬화제

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201726695A (zh) * 2015-11-16 2017-08-01 施瑞修德製藥公司 （ｒ）-及（ｓ）-１-（３-（３-ｎ，ｎ-二甲基胺基羰基）苯氧基-４-硝苯基）-１-乙基-ｎ，ｎ’-雙（伸乙基）胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法
TW201919644A (zh) * 2017-09-29 2019-06-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 治療血癌的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kaur, Sukhninder, and Monika Gupta. "Deuteration as a tool for optimization of metabolic stability and toxicity of drugs." Glob. J. Pharmaceu. Sci 1 (2017): 555566. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021083315A1 (zh) 2021-05-06
US20220395464A1 (en) 2022-12-15
CN112755001B (zh) 2022-04-12
CN112755001A (zh) 2021-05-07
EP4052699A1 (en) 2022-09-07
EP4052699A4 (en) 2023-12-06
TW202118487A (zh) 2021-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1949902B1 (en) USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
JP7277534B2 (ja) ｓＧＣ刺激薬を含んでなる固体分散剤
KR101879908B1 (ko) 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산계 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약물 조성물 및 이의 용도
JP2017125021A (ja) Ｍｅｋの阻害剤としての多形体を含む、ｎ−（アリールアミノ）スルホンアミドの誘導体、および組成物、使用方法、ならびにその調製方法
CN108349978A (zh) (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和制剂
CA2773561A1 (en) Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP2013079234A (ja) Ｎ−メチル−２−［３−（（ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１ｈ−インダゾール−６−イルスルファニル］−ベンズアミドの医薬組成物
US20220249491A1 (en) Oral solid tablet comprising bruton's tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
CN102633777B (zh) 达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用
TWI753628B (zh) 口服給藥的固體劑型藥物
CN103304539A (zh) 达比加群酯苹果酸盐及其制备方法和应用
TR201815685T4 (tr) Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
WO2011020288A1 (zh) 取代酰肼类化合物及其应用
US11299474B2 (en) Crystal form targeting CDK4/6 kinase inhibitor
CN103191065A (zh) 塞来昔布新剂型及其制备方法
JP2007262022A (ja) 新規２−チオフェンカルボキサミド誘導体
US9518038B2 (en) Condensation product of theanine derivative and carboxylic acid coumarin derivative, its intermediate, preparation method and use thereof
CN102046621A (zh) 抗病毒盐
KR20230131253A (ko) 리디닐라졸의 고체 정제 투여 형태
JP2022530028A (ja) ＰＬＫ４阻害剤である（１Ｒ，２Ｓ）－（Ｅ）－２－（３－（４－（（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）メチル）スチリル）－１Ｈ－イミダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンフマル酸塩のＳ４結晶形
EP3470062A1 (en) Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine and magnesium aluminometasilicate
CN110054599A (zh) 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用
CN109400604B (zh) 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途
WO2023280090A1 (zh) 一种药用组合物及其制备方法和用途
CN101014593A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的1,2,3－三唑衍生物