KR20190124782A - 나노캐리어-기반 암 요법을 위한 절단가능한 에스테르 - Google Patents

나노캐리어-기반 암 요법을 위한 절단가능한 에스테르 Download PDF

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KR20190124782A
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이반 알페리브
마이클 호니
가렛 엠. 브로더
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더 칠드런스 호스피탈 오브 필라델피아
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Abstract

공동-약물은 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)로 표시된다:
R-X-NH-CO-CO-OR1 (I)
R-X-CO-O-CH2-CO-OR1 (II)
상기 식에서, R은 토콜 또는 토콜 유사체 모이어티 또는 캅사이시노이드 모이어티이며; X는 직접 결합 또는 연결 기이며; OR1은 CO-OR1 에스테르 연결을 형성시키는 적어도 하나의 하이드록실 기를 함유하는 항암제 또는 항재협착제의 잔기이다. 상기 언급된 공동-약물을 포함하는 나노입자가 또한 제공되며, 뿐만아니라, 유효량의 공동-약물 또는 나노입자를 투여하는 것을 포함하는 암 환자 치료 방법이 제공된다.

Description

나노캐리어-기반 암 요법을 위한 절단가능한 에스테르
연속 출원 정보
본 출원은 2017년 3월 14일 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/471,027의 출월일에 이익을 청구하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
배경
신경모세포종(NB)은 모든 소아암 중 8-10%, 및 소아암 사망의 15%에 해당하는 가장 일반적이고 치명적인 소아의 고형 종양으로 남아있다. 다른 소아 신생물에 대한 치료율의 개선에도 불구하고, NB 환자의 생존율은 뒤쳐져 있다.
현재 클리닉에 사용되는 집중적인 다중모드 요법은 "매우 높은" 위험 범주로 규정된 비-반응자 환자 하위군에 의해 제시된 가장 가공할만한 치료적 난제를 갖는 환자 절반 이상에서 실패한다(환자의 50-60%는 치유성 구제 치료 옵션을 갖지 않는 재발을 경험함).
최근에는 매우 다양한 병인 및 생물학적으로 불리한 변종의 유병률을 갖는 고-위험 NB에는 캠프토더신 계열의 토포아이소머라제 I 억제제인 토포테칸 및 이리노테칸을 포함하는 강력한 항암제에 의해 일차 치료법으로서 접근하고 있다. 그러나, 공격적인 질병의 맥락에서 이들의 임상적 사용은 최적이 아닌 상태로 남아있어, 용량 제한적 부작용 및 획득된 약물 내성으로 인해 재발된 또는 난치성 NB 환자에서 불량한 결과를 생산시킨다.
중요하게는, 이들 환자에서 치료 실패는 임상적으로 획득가능하지 않은 값에 도달하는 1-3자릿수 만큼 NB 세포 성장을 효과적으로 억제하는데 필요한 역치 약물 수준 증가와 관련된 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, 난치성 NB 및 다른 형태의 암과 싸우기 위해, 종양내 전달을 현저하게 향상시키며 전신 노출 증가 없이 치료학적으로 효과적인 약물 수준의 약물 존재를 연장시킬 수 있는 대체 치료 접근법이 필요하다.
레독스-침묵 미토칸은 항암 활동을 나타낼 수 있으며, 시험관내 및 생체내에서 다양한 유형의 화학요법제와 협동할 수 있는 다양한 구조를 포함한다. 다수의 레독스-침묵 미토칸은 페놀성 하이드록실 기가 차단된 고도로 소수성인 토코페롤이 혼입되어 화합물이 레독스-침묵하게 되는 카르복실산이다. 공동-약물 컨쥬게이트의 일부로서 사용될 경우, 이들은 LogPO /W 값 >9까지 소수성을 용이하게 증가시키고, 이들을 전달하는데 사용된 나노입자의 매트릭스와의 양립성을 증진시킬 수 있다. 소수성화 효과는 캐리어로부터의 신속하고 완전한 분리를 방지하는데 필수적인 반면, 산성 카르복실레이트 기능은 약리학적 활동에 대한 전제 조건으로 여겨진다.
예를 들어, 토코페릴옥시아세트산은 페놀성 하이드록실 기의 비차단에 대해 안정적이어서, 레독스-침묵을 유지하는 미토칸으로서 보고되었다.
Figure pct00001
D-α-토코페릴옥시아세트산
토코페릴옥시아세트산 및 기타 토코페롤 유도체가 항암제 및 항증식제로서 유망함을 보여주지만, 레독스-침묵 미토칸과 약리학적으로 보완적인 화합물의 효과를 향상시키고 활성 형태로 이들의 효과적인 전달을 가능하게 하는 것은 여전히 도전과제로 남아있으며, 이러한 점에서의 개선은 환영될 것이다.
개요
일 구체예에서, 공동-약물은 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)로 표시된다:
R-X-NH-CO-CO-OR1 (I)
R-X-CO-O-CH2-CO-OR1 (II)
상기 식에서,
R은 토콜 모이어티, 토콜 유사체 모이어티 또는 캅사이시노이드 모이어티이며;
X는 직접 결합 또는 연결 기이며;
OR1은 CO-OR1 에스테르 연결을 형성시키는 적어도 하나의 하이드록실 기를 함유하는 항암제 또는 항재협착제의 잔기이다.
또 다른 구체예에서, X는 연결 기이다.
또 다른 구체예에서, X는 하나 이상의 사슬내 또는 펜던트 헤테로원자 치환기 및/또는 사이클릭 모이어티를 임의적으로 포함할 수 있는 분지된 또는 비분지된 하이드로카르빌 모이어티이다.
또 다른 구체예에서, X는 [O(CH2)2]n이며, 여기에서, n은 1 내지 1000의 정수이다.
또 다른 구체예에서, n은 1이다.
또 다른 구체예에서, X는 O-CO(CH2)2[O(CH2)2]n이며, 여기에서, n은 1 내지 1000의 정수이다.
또 다른 구체예에서, X는 O-CO(CH2)m이며, 여기에서, m은 1 내지 12의 정수이다.
또 다른 구체예에서, m은 2이다.
또 다른 구체예에서, 공동-약물은 화학식 (I)로 표시된다.
또 다른 구체예에서, 공동-약물은 화학식 (II)로 표시된다.
또 다른 구체예에서, OR1은 SN-22의 잔기이다.
또 다른 구체예에서, R은 토콜 유사체 모이어티이다.
또 다른 구체예에서, R은 캅사이시노이드 모이어티이다.
또 다른 구체예에서, 공동-약물은 화학식 R-O-CO(CH2)2-CO-O-CH2-CO-OR1로 표시되며, 여기에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 SN-22 잔기이다.
또 다른 구체예에서, 공동-약물은 화학식 R-O(CH2)2-NH-CO-CO-OR1로 표시되며, 여기에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 SN-22 잔기이다.
또 다른 구체예에서, 공동-약물은 화학식 R-O(CH2)2-NH-CO-CO-OR1로 표시되며, 여기에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 포도필로톡신 잔기이다.
또 다른 구체예에서, OR1은 포도필로톡신 잔기이다.
또 다른 구체예는
(a) 제1 공동-약물의 -OR1이 SN-22 잔기인 화학식 (I) 또는 화학식 (II)로 표시되는 상기 기술된 바와 같은 제1 공동-약물; 및
(b) 제2 공동-약물의 -OR1이 포도필로톡신 잔기인 화학식 (I) 또는 화학식 (II)로 표시되는 상기 기술된 바와 같은 제2 공동-약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 상기 기술된 조성물의 제1 공동-약물 및 제2 공동-약물은 나노입자에 함유된다.
또 다른 구체예는 상기 기술된 바와 같은 공동-약물을 포함하는 나노입자에 관한 것이다.
또 다른 구체예는 상기 기술된 바와 같은 유효량의 공동-약물을 암 환자에 투여하는 것을 포함하여, 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 암 환자는 인간이다.
또 다른 구체예에서, 환자는 신경모세포종을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 암 환자를 치료하는 방법은 유효량의 상기 기술된 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 암 환자를 치료하는 방법은 유효량의 상기 기술된 나노입자를 환자에 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 싱크 조건 하에서 측정된 다양한 가수분해 불안정성을 갖는 SN-22 공동-약물의 방출 거동을 보여준다.
도 2는 MYCN-증폭된 신경모세포종 세포 상에서 SN22-TOAc vs. SN22-TOx로 로딩된 나노입자의 비교 항증식 효과를 보여준다.
도 3은 고위험 신경모세포종의 자기자리이식 마우스 모델에서 SN22-TOx로 로딩된 나노입자의 치료 효능을 보여준다.
상세한 설명
본 발명자들은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 표시되는 공동-약물이 항암제로서 사용하기에 특히 적합하며, 특히, 신경모세포종의 치료에 적합함을 발견하였다.
특히, 본 발명자들은 옥사메이트 에스테르 연결이 에스테르화 가능한 하이드록실 작용기를 갖는 항암제 및/또는 항재협착제와 토콜, 토콜 유사체 또는 캅사이시노이드 간의 신속하게 활성화가능한 에스테르-연결된 공동-약물 컨쥬게이트를 발생시키는데 유일하게 적합함을 발견하였다. 이러한 컨쥬게이트의 가속화된 가수분해 활성화는 이전에 연구된 공동-약물 컨쥬게이트에서 발견되지 않은 옥사메이트 에스테르의 특별한 특성이다.
이러한 설명에 따른 공동-약물 컨쥬게이트는 화학식 (I)로 표시되는 옥사메이트 에스테르를 포함한다:
R-X-NH-CO-CO-OR1 (I)
상기 식에서, R은 토콜 또는 토콜 유사체 모이어티 또는 캅사이시노이드 모이어티이며, X는 직접 결합 또는 연결 기이며, OR1은 CO-OR1 에스테르 연결을 형성시키는 적어도 하나의 하이드록실 기를 함유하는 항암제 또는 항재협착제의 잔기이다. 모든 이러한 공동-약물 컨쥬게이트는 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법 및/또는 당업계에 공지된 기타 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 모든 이러한 컨쥬게이트 및 이들의 치료학적 용도는 본원에 고려된다.
적합한 항암제 또는 항재협착제의 비제한적 예로는 파클리탁셀, 도세탁셀, 캠프토더신, 7-에틸-10-하이드록시캠프토더신(SN-38), 7-에틸캠프토더신(SN-22), 에토포시드, 펜레티니드 및 레스타우르티닙을 포함한다. OR1 기가 유도되는 하이드록실 기는 페놀성 또는 지방족 하이드록실 기일 수 있다. 또 다른 적합한 항암제는 포도필로톡신(PPT)이며, 이는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 항암제로서 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 화합물의 용어 "잔기"는 화합물의 하이드록실 기로부터의 활성 수소 원자의 형식적인 제거를 나타내는 유기 라디칼을 나타낸다. 예로는 에스테르를 형성할 때 카르복실산 또는 알콜 또는 페놀로부터의 수소 원자의 제거이다. 이 용어는 유기 라디칼이 특정 화학 종으로부터 실제로 얻어진 것인지의 여부에 관계없이 적용된다.
토콜은 2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-크로만-6-올이다. 토콜 유사체는 2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-크로만-6-올 모이어티를 함유하는 모든 화합물을 포함하며, 하나 이상의 메틸 기가 벤젠 고리 상에 존재하고/거나 4,8,12-트리메틸트리데실 기가 하나 이상의 사슬내 올레핀 이중 결합을 포함하도록 변형된 이의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 벤젠 고리에는 3개의 메틸 기가 존재할 수 있고/거나 사슬에는 3개의 올레핀 이중 결합이 존재할 수 있다. 토콜 유사체는 비타민 E 활동을 갖는 8개의 자연 발생 지용성 화합물의 군 중 임의의 것을 포함한다. 예로는 토코페롤 및 토코트리에놀을 포함하며, 특정 예로는 α, β, γ 및 δ-토코페롤 및 α, β, γ 및 δ-토코트리에놀이 있다.
용어 "토콜 모이어티", "토콜 유사체 모이어티" 및 "토코페롤 모이어티" 등 및 이의 경미한 변형은 본원에서, 토콜, 토콜 유사체 및 토코페롤 등으로부터 6-OH 기의 형식적 제거를 나타내는 유기 라디칼을 의미한다.
용어 "캅사이시노이드 모이어티" 및 이의 경미한 변형은 본원에서, 캅사이신 자체를 포함하는 캅사이시노이드로부터 4-OH 기의 형식적인 제거를 나타내는 유기 라디칼을 의미한다. 캅사이신 이외의 캅사이시노이드의 비제한적 예는 디하이드로캅사이신, 노르디하이드로캅사이신, 호모디하이드로캅사이신, 호모캅사이신 및 노니바미드를 포함한다.
X가 연결 기인 경우, 이는 하나 이상의 사슬내 또는 펜던트 헤테로원자 치환기 및/또는 사이클릭 모이어티를 임의적으로 포함할 수 있는 분지된 또는 비분지된 하이드로카르빌 모이어티일 수 있다. 전형적으로, 하이드로카르빌 모이어티는 1 내지 30개 탄소 원자, 또는 1 내지 20개, 또는 1 내지 10개, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 포함할 것이다. 탄소 원자의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5개일 수 있다. X의 비제한적 예는 [O(CH2)2]n 및 O-CO(CH2)2[O(CH2)2]n를 포함하며, 여기에서, 두 경우 n은 1, 2, 3 또는 4의 하한치 및 1000, 500, 200, 100, 50, 25 또는 10의 상한치를 갖는 정수이다. 기 X는 O-CO(CH2)m일 수 있으며, 여기에서, m은 1 내지 12의 임의의 정수, 또는 이의 임의의 하위-범위이다.
본 발명자들은 이제 나노입자(NP)-기반 전달을 위한 공동-약물 구조와 관련하여, 공동-약물-형성 산의 강도가 에스테르 결합 절단의 동역학과 직접적으로 관련이 있어, 따라서 공동-약물 페이트(fate)를 제어하기 위한 효과적인 도구를 제공하며 이의 적절한 활성화를 허용함을 발견하였다. 표 1은 여러 모델 화합물에 대한 가수분해 절단 속도에 대한 산 강도의 효과를 보여준다.
표 1
Figure pct00002
공동-약물 해리는 비경구 투여된 제형에서 안정한 포획에 필요한 역치 미만의 각 logPO /W를 갖는 두 개의 모 제제의 형성을 유도할 것이다(logPO /W ≥9). 조기에 방출되면, 이들은 분해 및 불활성화에 대한 캐리어에 의해 제공된 보호를 손실할 것이며, 이들의 약동학적 성향은 비제어된(비-캐리어) 패턴을 다시 취할 것이다. 따라서, 공동-약물 절단의 비율은 오프-표적 분포 및 약리학적 활성 손실을 제한하면서 표적 조직 내에서 최대 약물 재생을 제공하기 위해 정확히 맞춰져야 한다.
가수분해로 절단가능한 결합을 통해 항암제 또는 항재협착제에 컨쥬게이션된 레독스-침묵 토콜/토콜 유사체/캅사이시노이드 화합물은 2개의 보완 작업을 수행하는 공동-약물을 형성한다. 이들은 (1) 나노입자-카고 해리의 안정성을 변형시키고, 공동-약물 방출 및 활성화 비율에 대한 조정(즉, 가역성 소수성화에 대한 화학적 모이어티)을 제공함으로써 나노입자-매개된 전달을 향상시키고, (2) 항암 화합물 R1와 협력하여 작업하는 미토칸 계열(즉, 미토콘드리아-표적화된 약물)의 약물치료제로서 기능한다.
SN22-TOx로서 본원에서 언급되는 화학식 (I)로 표사되는 공동-약물 컨쥬게이트의 한 예에서, R은 알파-토코페롤 모이어티이며, X는 O(CH2)2이며, OR1은 SN-22 잔기이다. SN-22의 사용은 예를 들어, 암 세포가 다중-약물 내성(MDR) 발생에서 중요한 역할을 수행하는 "유방암 내성" 단백질 ABCG2를 발현하는 고위험 신경모세포종(NB)을 갖는 환자에서 페놀성 하이드록실 기를 함유하는 다른 캠프토더신 유도체로 관찰된 다중-약물 내성(MDR)의 문제점 해소를 도울 수 있다. SN-22는 페놀성 캠프토더신 유사체보다 ABCG2-매개된 내성에 대해 현저하게 덜 취약하다.
공동-약물 설계를 위한 기초로서 SN-22의 추가적인 유의한 이점은 이의 잠재적으로 더욱 유리한 생물배치 및 표적 조직에서 연장된 보유로부터 비롯된다. 페놀성 하이드록실 기가 결핍되면, 이는 몸으로부터 페놀성 유사체(예를 들어, SN-38)의 신속한 제거를 위한 주요 경로 중 하나를 나타내는 효소 글루쿠로니드화로 처리되지 않는다. 중요하게는, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로노실 트랜스퍼라제, 즉, 정상 조직에서 글루쿠로니드화를 담당하는 효소는 또한 다양한 고체 종양에 존재한다. 이는 암 세포에서 약물 축적 및 보유를 감소시키며, 이에 의해 화학요법 약물 내성에 기여한다. 따라서, 본 발명자들은 SN-22 기반 공동-약물이 로딩된 나노입자는 연장된 기간 동안 치료학적으로 적절한 국소 약물 수준을 유지시키는데 특히 효과적일 것이며, 이는 이어서 더 적은 용량의 사용 또는 덜 빈번한 투여를 허용함으로써 전신 독소를 감소시킬 것으로 여긴다. 본 발명자들은 또한, SN-22 모이어티가 혼입된 공동-약물이 특히, 다중-약물 내성(MDR) 극복을 도움으로써 유의한 치료학적 이점을 제공할 수 있는 것으로 여긴다.
또 다른 구체예는 화학식 (II)로 표시되는 아실옥시아세테이트 연결을 사용하는 공동-약물 컨쥬게이트를 제공한다.
R-X-CO-O-CH2-CO-OR1 (II)
상기 식에서, R, R1 및 X는 화학식 (I)의 옥사메이트 에스테르와 관련하여 상기 기술된 임의의 변형의 임의의 조합일 수 있다. OR1 기가 유래하는 하이드록실 기는 페놀성 또는 지방족 하이드록실 기일 수 있다. 특히, OR1은 SN-22 잔기일 수 있으며, X는 O-CO(CH2)m일 수 있으며, 여기에서, m은 2이다. 한 예에서, 공동-약물 R-O-CO(CH2)2-CO-O-CH2-CO-OR1에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 SN-22 잔기이다.
또 다른 구체예에서, -OR1은 PPT 잔기를 나타낸다. 특히, OR1은 PPT 잔기일 수 있으며, X는 O-CO(CH2)m일 수 있으며, 여기에서, m은 2이다. 한 예에서, 공동-약물 R-O-CO(CH2)2-CO-O-CH2-CO-OR1에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 SN-22 잔기이다.
특히, 공동-약물이 화학식 (I)로 표시되는 경우가 바람직한 구체예이다. 특히, 이러한 구체예에서, X는 직접 결합이다. 대안적으로, X는 O-CO(CH2)m일 수 있으며, 여기에서, m은 2이다. 이들 구체예 중 임의의 구체예에서, OR1은 SN-22 잔기이거나 OR1은 PPT 잔기이다.
본원에 논의된 바와 같이, 공동-약물은 나노입자 내로 혼입될 수 있다. 약물 전달을 위한 나노입자의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이와 같이, 사용될 수 있는 나노입자의 특성은 특히 제한되지 않는다. 페길화된 생분해성 나노입자가 바람직하다. 나노입자는 또한, 캐리어를 함유할 수 있다. 예를 들어, 폴리(D,L-락티드) 또는 폴리(D,L-락티드)-폴리(에틸렌 글리콜) 블록 코폴리머가 유용한 캐리어이다. 나노입자는 또한, 하나 이상의 첨가제와 함께 사용될 수 있다. 적합한 첨가제의 예로는 트레할로스 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)로 표시되는 2개 이상의 공동-약물을 함유한다. 이러한 구체예의 바람직한 예에서, 화학식 (I)로 각각 표시되는 적어도 2개의 상이한 공동-약물이 사용된다. 이러한 구체예의 바람직한 예에서, 제1 공동-약물의 OR1은 SN-22 잔기이며, 제2 공동-약물은 포도필로톡신(PPT) 잔기이다. 본원에 기술된 바와 같은 SN22-TOx 및 PPT-TOx는 특히 이러한 조성물에 유용하다. 공동-약물의 중량비는 매우 다양할 수 있으며, 예컨대, 50:1, 20:1, 10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 5:1, 10:1, 20:1 및 50:1일 수 있으며, 이 사이의 모든 특정 값 및 하위 범위를 포함한다. 공동-약물은 상기 논의된 바와 같이 나노입자 내로 혼입될 수 있다.
본 기재내용은 또한, 상기 논의된 바와 같은 공동-약물 및 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 논의된 바와 같은 공동-약물-충전된 나노입자의 사용이 특히 바람직한 구체예이다. 환자는 인간일 수 있으나, 또한, 동물일 수 있어, 본 방법은 또한 수의학관련 적용분야에 이용될 수 있다. 암은 신경모세포종일 수 있다. 투여될 공동-약물(들)의 투여량은 당업계에 널리 공지된 기법을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
실시예
R이 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 SN-22 잔기인 공동-약물 R-O-CO(CH2)2-CO-O-CH2-CO-OR1이 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 먼저, 3-(D-α-토코페릴옥시카르보닐)프로피오닐옥시아세트산은 시중에서 입수가능한 D-α-토코페릴 헤미숙신산으로부터 제조하였다. 간단하게는, 테트라부틸암모늄 D-α-토코페릴 헤미숙시네이트를 1-메틸-2-피롤리돈(1-MP) 중 3차-부틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산/트리에틸실란과 반응시켜 3차-부틸 기를 후속 제거하여 산을 생성시켰다. 그 후, SN-22를 표준 절차에 따라 용매로서 디클로로메탄 중에서 프로모터로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 촉매로서 4-N,N-디메틸아미노-피리딘 토실레이트(DPTS)를 사용하여 이러한 산에 컨쥬게이션시켰다.
SN22-TOx를 유사한 공정을 이용하여 수득하였다. PPT-TOx 또한 이러한 방식으로 제조될 수 있다. 먼저, N-(2-D-α-토코페릴옥시)에틸옥삼산은 테트라부틸암모늄 하이드록사이드와 먼저 반응시키고, 1-MP 중의 브로모아세토니트릴과 반응시킨 D-α-토코페롤로부터 79%의 전체 수율로 제조하였다. 그 후, 생성된 D-α-토코페릴옥시아세토니트릴을 에틸 에테르 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 2-(D-α-토코페릴옥시)에틸아민으로 환원시켰다. 아민을 메틸 클로로옥소아세테이트로 아실화시켜, 메틸 N-(2-D-α-토코페릴옥시)에틸옥사메이트를 형성시키고, 이를 물/포타슘 카르보네이트로 가수분해시켜 N-(2-D-α-토코페릴옥시)에틸옥삼산을 형성시켰다.
그 후, SN-22를 용매로서 디클로로메탄 중에서 촉매로서 DPTS 및 프로모터로서 EDC를 사용하여 표준 절차에 따라 N-(2-D-α-토코페릴옥시)에틸옥삼산으로 컨쥬게이션시켰으며, 이의 구조 및 순도는 1H NMR 및 TLC에 의해 확인하였다(수율: 63%).
토코페릴 옥시아세트산의 SN-22 에스테르(SN22-TOAc)는 프로모터로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 촉매로서 4-N,N-디메틸아미노-피리딘 토실레이트(DPTS)를 사용하여 표준 절차에 따라 95% 수율로 SN-22를 D-α-토코페릴옥시아세트산으로 아실화시킴으로써 수득하였다. 구조 및 순도는 1H NMR 및 TLC에 의해 확인하였다.
SN22-TOAc와 SN22-TOx를 함유하는 나노입자(NP)는 각각 90-95%의 수율(ml 당 4.0-4.2 mg 또는 16-17% w/w의 로딩에 상응)로 제형화시켰으며, 앞서 설명된 바와 같이 특성 결정하였다. 문헌 [Alferiev IS, Iyer R, Croucher JL, Adamo RF, Zhang K, Mangino JL, Kolla V, Fishbein I, Brodeur GM, Levy RJ, Chorny M. Nanoparticle-mediated delivery of a rapidly activatable prodrug of SN-38 for neuroblastoma therapy. Biomaterials 2015;51:22-29, and Iyer R, Croucher JL, Chorny M, Mangino JL, Alferiev IS, Levy RJ, Kolla V, Brodeur GM] 참조.
페길화된 생물분해성 나노입자는 초소형 미립자를 생성하는데 적합화된 변형된 나노침전 방법을 이용하여 제조하였다. 20 mg 부분의 토코페롤 옥시아세테이트 또는 옥사메이트를 갖는 SN22 컨쥬게이트(각각 SN22-TOAc 또는 SN22-TOx), 100 mg의 폴리(D,L-락티드)-b-폴리(에틸렌 글리콜)(5 kDa: 5 kDa) 및 20 mg의 PLURONIC®F-68 계면활성제를 8 mL의 아세톤에 용해시키고, 12 mL의 에탄올을 유기 상에 첨가하였다. 유기 상을 자기 교반시키면서 50 mL 물에 빠르게 첨가하였다. 혼합물을 증발 플라스크에 옮기고, 용매를 30℃에서 130 mbar로부터 40 mbar로 압력을 점차적으로 감소시킴으로써 제거하였다. 제형을 추가로 농축시키고, 트레할로스 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(각각 5% 및 7% w/v)을 나노입자 현탁액에 첨가하고, 부피를 5.0 mL로 조절하였다. 생성된 나노입자를 이들을 0.22 μm 필터 유닛을 통해 통과시킴으로써 멸균시킨 후, 멸균 용기에서 냉동-건조시켰다.
블랭크 NP를 음성 대조군으로서 사용하고, DMSO 스톡으로부터의 세포 배양 배지에서 희석시킨 비변형된 SN-22를 양성 대조군으로서 사용하였다.
외부 싱크 방법을 사용하여 방출 연구는 매우 뚜렷한 거동을 보였으며, 더욱 불안정한 SN22-TOx에 대해 현저하게 더 빠른 속도가 관찰되었다(p<0.0001, 회귀 분석).
도 1은 싱크 조건 하에서 측정된 다양한 가수분해 불안정성을 갖는 SN-22 공동-약물의 방출 거동을 보여준다(37℃, 억셉터 배지: 헵탄/메틸 3차-부틸 에테르, 1:1 v/v; 왼쪽 패널). 방출 샘플을 또한 TLC에 의해 분석하였다(오른쪽 패널). 결과는 공동-약물 절단이 NP[SN22-TOx]로 관찰된 더 빠른 방출에 기여함을 시사한다(레인 3 vs. 2). 자유 SN-22는 레인 1에 포함된다.
방출 연구의 결과(도 1)는 나노입자로부터의 더 빠른 방출이 가속화된 공동-약물 절단으로 인해 더욱 가수분해적으로 불안정한 공동-약물 구조물을 사용함으로써 발생하여 나노입자에서 안정한 보유에 필요한 소수성이 결여된 모 화합물을 형성할 것이라는 개념과 일관된다. 실제로, NP[SN22-TOx] vs. NP[SN22-TOAc]에 의해 보여지는 더 빠른 방출은 각 억셉터 배지 샘플에서 관찰된 현저하게 더 많은 양의 SN-22와 병행된다(도 1, 오른쪽 패널; 레인 3 및 2 비교).
도 2는 MYCN-증폭된 NB 세포 상에서 SN22-TOAc 대 SN22-TOx가 로딩된 나노입자의 유사한 항증식 효과를 보여준다(IMR -32, ATCC CCL-127™). 24시간 동안 웰(96-웰 플레이트) 당 5 ng SN-22에 상응하는 용량의 공동-약물 로딩된 나노입자로 처리된 NB 세포의 세포 성장 곡선은 "비처리", 약물-비함유 나노입자 및 자유 SN-22(상위 패널)와 비교하여 제시된다. 처리 후 6일에 결정된 세포 성장 억제(%)는 용량 및 노출 기간에 따라 공동-약물 로딩된 및 약물-비함유(대조군) 나노입자에 대해 제시된다(하위 패널).
방출 및 약물 활성화 동역학에서 관찰된 차이와 일치하여, MYCN-증폭된 NB 세포(IMR-32, ATCC CCL-127™)에 적용된 NP[SN22-TOx]는 증식의 거의 완전하게 억제한 반면, NP[SN22-TOAc]로는 단지 부분적 (용량- 및 노출 기간-의존적) 성장 억제가 관찰되었다(도 2). 동일 용량의 자유 SN-22(웰 당 5-20 ng) 또는 약물-비함유(블랭크) 나노입자는 각각 완전하게 억제된 세포 성장 및 미미한 항증식 효과를 발생시켰다(도 2). 방출 연구 결과와 함께, 이들 발견은 SN22-TOx의 신속한 가수분해로 인해 NP[SN22-TOx]로부터 SN-22의 훨씬 더 빠른 방출과 비교하여, 나노입자에서 덜 가수분해적으로 불안정한 SN22-TOAc의 더욱 안정한 보유를 확인시켜준다.
도 3은 고위험 NB의 자기자리이식 마우스 모델에서 NP[SN22-TOx)의 치료 효능을 보여준다. 루시퍼라제를 안정하게 발현하는 IMR -32 세포로 마우스를 접종시켰다. NP[SN22-TOx] (vs. 대조군으로서 염수)로의 처리는 4주 동안 주 1회 IV 주입 당 200 μg SN-22에 해당하는 용량으로 시작하였다. 종양-관련 신호는 생물발광에 의해 매주 모니터링하였다. 처리 개시 후 28일에 취해진 이미지는 상위 패널에 있다. 데이터는 평균 ± SD로 제시된 하위 패널에 제시된다. 종양-관련 신호는 NP[SN22-TOx] (주입 당 200 μg SN-22에 해당하는 용량)의 IV 주입으로 매주 투여받은 동물에서 신속하게 줄어들었으며, 처리 과정 동안 및 처리 중단 후 추가 21주에 걸쳐 균일하게 낮게 유지되었다(도 3). 이는 염수 투여된 대조군 동물에서 관찰되는 쉽게 촉진가능한 종양의 성장 및 신호의 꾸준한 증가와 대조된다.
이들 결과는, SN-22의 가역적으로 소수성화된 공동-약물이 로딩된 나노입자가 종양 내에 치료학적으로 적절한 양의 활성 모 화합물을 전달하고, 방출시키고 유지시킬 수 있어, MYCN-증폭된 자기자리 이종이식편의 회귀를 초래하고 재성장을 억제함을 확인시켜 주며, 이는 고위험 NB의 치료법으로서 SN-22 공동-약물/나노입자 조합 방법의 가능성을 입증한다. 또한, 본원에 기술된 임의의 공동-약물은 나노입자에의 공동-약물의 혼입의 존재 또는 부재하에 일반적으로, NB 또는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 공동-약물이 나노입자에 혼입되는 경우, 나노입자는 또한, 캐리어, 예를 들어, 폴리(D,L-락티드) 또는 폴리(D,L-락티드)-폴리(에틸렌 글리콜) 블록 코폴리머를 포함할 수 있다. 따라서, 본 기재내용은 유효량의 공동-약물을 투여하거나 이러한 공동-약물을 포함하는 나노입자를 투여함으로써 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)로 표시되는 공동-약물:
    R-X-NH-CO-CO-OR1 (I)
    R-X-CO-O-CH2-CO-OR1 (II)
    상기 식에서,
    R은 토콜 모이어티, 토콜 유사체 모이어티 또는 캅사이시노이드 모이어티이며;
    X는 직접 결합 또는 연결 기이며;
    OR1은 CO-OR1 에스테르 연결을 형성시키는 적어도 하나의 하이드록실 기를 함유하는 항암제 또는 항재협착제의 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 연결 기인 공동-약물.
  3. 제1항에 있어서, X가 하나 이상의 사슬내 또는 펜던트 헤테로원자 치환기 및/또는 사이클릭 모이어티를 임의적으로 포함할 수 있는 분지된 또는 비분지된 하이드로카르빌 모이어티인 공동-약물.
  4. 제1항에 있어서, X가 [O(CH2)2]n이며, 여기에서, n은 1 내지 1000의 정수인 공동-약물.
  5. 제4항에 있어서, n이 1인 공동-약물.
  6. 제1항에 있어서, X가 O-CO(CH2)2[O(CH2)2]n이며, 여기에서, n은 1 내지 1000의 정수인 공동-약물.
  7. 제1항에 있어서, X가 O-CO(CH2)m이며, 여기에서, m은 1 내지 12의 정수인 공동-약물.
  8. 제7항에 있어서, m이 2인 공동-약물.
  9. 제1항에 있어서, 공동-약물이 화학식 (I)로 표시되는 공동-약물.
  10. 제1항에 있어서, 공동-약물이 화학식 (II)로 표시되는 공동-약물.
  11. 제1항에 있어서, OR1이 SN-22의 잔기인 공동-약물.
  12. 제1항에 있어서, R이 토콜 유사체 모이어티인 공동-약물.
  13. 제1항에 있어서, R이 캅사이시노이드 모이어티인 공동-약물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 R-O-CO(CH2)2-CO-O-CH2-CO-OR1로 표시되며, 여기에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 SN-22 잔기인 공동-약물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 R-O(CH2)2-NH-CO-CO-OR1로 표시되며, 여기에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 SN-22 잔기인 공동-약물.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 R-O(CH2)2-NH-CO-CO-OR1로 표시되며, 여기에서, R은 α-토코페롤 모이어티이며, OR1은 포도필로톡신 잔기인 공동-약물.
  17. 제1항에 있어서, OR1이 포도필로톡신 잔기인 공동-약물.
  18. (a) 제1항의 제1 공동-약물로서, 제1 공동-약물의 OR1이 SN-22 잔기인 제1 공동-약물; 및
    (b) 제1항의 제2 공동-약물로서, 제2 공동-약물의 OR1이 포도필로톡신 잔기인 제2 공동-약물을 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 제1 공동-약물 및 제2 공동-약물이 나노입자에 함유되는 조성물.
  20. 제1항의 공동-약물을 포함하는 나노입자.
  21. 유효량의 제1항의 공동-약물을 암 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 암 환자가 인간인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 환자가 신경모세포종을 갖는 방법.
  24. 유효량의 제18항의 조성물을 암 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법.
  25. 유효량의 제18항의 조성물을 암 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법.
  26. 유효량의 제20항의 나노입자를 암 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법.
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