JPH10511385A - 多薬剤耐性のモジュレーターとしてのピペラジン−２，５−ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 多薬剤耐性モジュレーターとしての活性を有する、一般式（Ｉ）のピペラジンジオン及びその薬学上許容される塩： （式中、Ｒ¹は水素；式−ＣＯＲ³、−（ＮＨ）_t−ＣＯＲ³（式中、ｔは０又は１であり、Ｒ³は(i)：（Ａ）［ｖは、ｔが１のとき０又は１、ｔが０のとき０であり；及びｎは、ｎ及びｍのいずれかが少なくとも０以外であるとき、０，１，２又は３である］、及び(ii)：（Ｂ）［ｐは１又は２であり、ＺはＣ₂−Ｃ₆アルケニル又は必要に応じてＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である］、及び(iii)：（Ｃ）［Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ピリミジニル又は必要に応じてＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である］から選択されるものである。）；及び（Ｆ）から選択されるものであり、及びＲ²は水素又は上記式で示される基：−ＣＯＲ³である。但し、Ｒ¹又はＲ²の一方が水素であるとき、他方は水素でない。）

Description

【発明の詳細な説明】 多薬剤耐性のモジュレーターとしての ピペラジン−２，５−ジオン誘導体 本発明は、多薬剤耐性（multi-drug resistance）（ＭＤＲ）のモジュレータ ーとして有用な化合物、その製造並びにそれらを含有する薬学上及び獣医学上の 組成物に関する。 細胞障害性物質を用いた治療に対する腫瘍の耐性は、ガン患者の化学療法の成 功の障害となる。腫瘍は、先の治療において使用された細胞障害性物質に対する 耐性を獲得する。腫瘍は、以前にさらされたことのない細胞障害性物質に対する 内因性の耐性又は交差耐性をも表す。該物質は、先のガン治療に使用されたいず れの物質にも構造又は作用機序について関連のないものである。 類似したものとして、ある病原体は、これら病原体がもととなった病気又は疾 患の先の治療において使用された薬学的物質に対する耐性を獲得する。病原体は 、以前にさらされたことのない薬剤に対する内因性の耐性又は交差耐性をも表す 。この効果の例には、マラリア、結核、リーシュマニア症及びアメーバ赤痢の多 薬剤耐性型を含む。 上記の現象は、ひとまとめにして多薬剤耐性（ＭＤＲ） と呼ばれる。後でより完全に議論されるように、原形質膜糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）は 、ＭＤＲを引き起こす機構に関与している。Ｐ−ｇｐは、薬剤結合特性を有する 。従って、ＭＤＲを調節する能力がある物質は、血液脳関門を通る薬剤の運搬の 促進並びにエイズ及びエイズ関連症候群の治療においても有用である。 ＭＤＲを調節するために現在まで用いられてきた、耐性修飾物質又はＲＭＡｓ と称される薬剤の欠点は、しばしばこれら薬剤が、その薬物速度論的プロファイ ルが不充分であること、及び／又は、ＭＤＲを調節するのに必要な濃度において 有毒なことである。 今や、一連のピペラジンジオン誘導体が多薬剤(multi-drug)耐性のモジュレー ターとしての活性を有していることが見つかっている。従って、本発明は、式（ Ｉ）で示されるピペラジンジオン誘導体、またはそれらの薬学上許容される塩を 提供するものである： （式中、Ｒ¹は −水素； −式−（ＮＨ）_t−ＣＯＲ³で示される基； （式中、ｔは０又は１であり、Ｒ³は （式中、ｖは、ｔが１のとき０、ｔが０のとき１であり；及びｎは０または１で あり、ｍは０，１，２または３であり、ｎ及びｍの少なくとも一つは０以外であ る、及び (a) Ｒ⁴はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ⁵は、必要に応じて１若しくは ２のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基で置換された１若しくは２のフェニル基によって、任 意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または (b) Ｒ⁴及びＲ⁵が、それらに結合している窒素原子とともに、(1)乃至(4)から 選択されるいずれかの複素環基を形成しているか、のいずれかである： （式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一または異なって、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシであ るか、またはＲ⁶及びＲ⁷は一緒にメチレンジオキシ基を形成している；Ｙは０ま たは−ＮＲ⁸（式中、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、または必要に応じてＣＦ₃で置換 されていてもよいフェニル基である。）である。））； （式中、ｐは１または２であり、ＺはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、または必要に応じて Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。）；及び （式中、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ピリミジニルまたは必要に応じてＣ₁−Ｃ₆ア ルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。）；及び （式中、ｗは１，２または３であり、Ｌは上記で定義した式（１）の複素環基で ある。）から選ばれるものである。）； −式（Ｄ）で示される基： （式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々、同一または異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである 。）；及び −式（Ｅ）で示される基： （式中、ｓは０または１であり、各ｒは、同一または異なって、１，２または３ であり、Ｌは上記で定義した式（１）の複素環基である。）から選ばれるもので あり； 及び、Ｒ²は水素または上記で定義される式−ＣＯＲ³で示される基である。但し 、Ｒ¹及びＲ²の一方が水素である場合は、他方は水素ではない。） アルキル基は直鎖状または分岐状であってもよい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は、代 表的にはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、例えばメチル，エチル，プロピル，ｉ−プ ロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基は、代表的にはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり、例えばメト キシ，エトキシ，プロポキシ，ｉ−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキ シまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。 Ｒ¹が式−（ＮＨ）_t−ＣＯＲ³の基である場合、ｔは０ であってもよく、その場合該基は式−ＣＯＲ³を有する。そのとき、式（Ａ）中 の整数ｖは１である。Ｒ³が式（Ａ）で示される基であるとき、ｎは代表的に１ であって且つｍが０，１，２または３であるか、またはｎが０であって且つｍが ２である。Ｒ⁴及びＲ⁵は、(a)で定義されたものであってよく、この場合、Ｒ⁴は 好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、例えばメチルである。Ｒ⁵は、好ましくは Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、例えば非置換であるか、若しくは末端の炭素原子が１ 若しくは２のフェニル基で置換された、メチルまたはエチルである。次に、これ らのフェニル基は、非置換であるか、または１若しくは２のメトキシ基で置換さ れている。例えば、Ｒ⁵はジフェニルメチル，２−２−ジフェニルエチルまたは ３，４−ジメトキシフェネチル基であってもよい。代わりにＲ⁴及びＲ⁵は、(b) で定義されたものであってもよい。Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって複素環（１）を形 成する場合、Ｒ⁶及びＲ⁷は代表的には同一であり、好ましくは水素若しくはメト キシであるか、または一緒になってメチレンジオキシ基を形成するものである。 Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって複素環（２）を形成する場合は、ＹはＯまたは−ＮＲ⁸ （式中、Ｒ⁸は好ましくはメチル、フェニルまたは３−トリフルオロメチルフェ ニルで ある。）である。 Ｒ³が式（Ｂ）で示される基である場合、Ｚは好ましくはエテニル、プロプ− １−エニル（prop-1-enyl）若しくはプロプ−２−エニル(prop-2-enyl)、または １若しくは２のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基，好ましくはメトキシ基で置換されたフェ ニル基である。好適には、メトキシ基で３，４位が２カ所置換されたフェニル環 である。 Ｒ³が式（Ｃ）で示される基である場合、Ｒ⁹は好ましくはメチル，エチル，ピ リミジニル及びフェニルから選択されるものであり、該フェニル基は、その２， ３位または４位の一カ所が、例えばメトキシといったＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換 されたものであり、より好ましくは４−メトキシフェニル基である。 Ｒ¹が式（Ｄ）で示される基である場合、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、代表的には同一で あり、好ましくは共にメチルである。Ｒ¹が式（Ｅ）で示される基である場合、 Ｓは、該基が式−（ＣＨ₂）_r−Ｌを有するように、０であってもよい。式（Ｅ） 中、複素環の置換基Ｒ⁶及びＲ⁷は、代表的には同一であり、好ましくは共にＨ若 しくはメトキシ、または一緒にメチレンジオキシ基を形成するものである。 ｔ＝１及びｖ＝０である場合の式（Ｉ）の第一の具体 例は、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が、上記で定義されるように、Ｒ³が式Ａの基であ る式−ＣＯＲ³の基である。 式（Ｉ）の第二の具体例は、Ｒ²が水素であり、Ｒ¹が、上記で定義されるよう に、式−ＣＯＲ³の基である〔式中、Ｒ³は、式（Ａ）の基，式（Ｂ）の基（式中 、Ｚはエテニル又は２つのＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基で置換されたフェニルである。 ），または式（Ｃ）の基（式中、Ｒ²はメチル，ピリミジニル若しくはフェニル である。）である〕。２つのＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基で置換されたフェニルとして は、好ましくは３，４−ジメトキシフェニルである。 上記第１及び第２の具体例中の式（Ａ）において、好ましくは、ｎが０であっ て且つｍが２であるか、またはｎが１であって且つｍ＝０，１若しくは２であり 、及び： (a)Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ⁵が、その末端のＣ原子が２つの非置換フ ェニル基若しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基でジ置換された一つのフェニル基で置換 されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または (b)Ｒ⁴及びＲ⁵が、それらの結合している窒素原子とともに、式（１）（式中、 Ｒ⁶及びＲ⁷は、共にＨ若しくは共にＣ₁−Ｃ₆アルコキシであるか、またはＲ⁶及 びＲ⁷が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する。）；式（２）〔式中、Ｙ はＯまたは−ＮＲ⁸（式中、Ｒ⁸はメチル，フ ェニル若しくはトリフルオロメチルフェニルである。）である。〕；式（３）； 及び式（４）で示される基から選択される複素環基を形成しているか、のいずれ かである。 好適には、Ｒ⁴がメチルであり、Ｒ⁵がジフェニルメチル若しくは２−（３，４ −ジメトキシフェニル）エチルであり、またはＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって代わり の複素環（１）（Ｒ⁶及びＲ⁷は、共にＨ若しくは共にＯＭｅである。）を形成す るか、または一緒にメチレンジオキシ基を形成する。 式（Ｉ）の好適な化合物の例は、次のものである： １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４−（２−ピリミジル）ピペ ラジン（９０２２） １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン，ハイ ドロクロライド（９０５２） １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１− メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４− （４−メトキシフェニル）ピペラジン，ハイドロクロライド（９０７１）Ｎ −アリル−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５− ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０７０）Ｎ −（２−ジフェニルメチルメチルアミノエチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６ −ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド，ハイドロクロライド（９０７６）Ｎ −（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）−４ −（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド，ハイドロクロライド（９１１６）Ｎ −（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリ デン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズア ミド（９ １１７）Ｎ −（４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチルフェニル）−４−（（３ Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピベラジ ニリデン）メチルベンズアミド，ハイドロクロライド（９１０４）Ｎ −（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ） −６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド（９００７）Ｎ −（２−モルホリノエチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１ −メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド，ハ イドロクロライド（９０５３）Ｎ −（４−モルホリノフェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン− １−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド， ハイドロクロライド（９０５４）Ｎ −（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル ）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル −２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０８０）Ｎ −（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）メチ ルフェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５ −ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０９６）Ｎ −（４−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル）フェニル）−４ −（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９１０３）Ｎ −（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル ）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５ −ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９ ０６５）Ｎ −（４−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ ル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ−）−６−ベンジリデン−１−メ チル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０４ ９）Ｎ −（４−（２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ） エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル− ２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０７９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９００６）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−４−（（３ Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジ ニリデン）メチルベンズアミド（９００８）Ｎ −（４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）メチルフェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メ チル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド，ハイド ロクロライド（９０６４） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒ ドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ピペラジンジオン （９０２３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（６，７−ジメトキシ− １，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンジリデン）− １−メチル−２，５−ピペラジンジオン（９１１５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニ ル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド，ハイドロクロライド（９０５ １）Ｎ −（４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）メチルフェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メ チル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９１２ ８）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２ ，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９１３６）Ｎ −（２−（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ）エチル）−３−（ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペ ラジニリデン）メチルベンズアミド（９１３７）Ｎ −（４−（２−（３，４−ジメトキシフェネチル）メ チルアミノ）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン− １−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（ ９１３８）Ｎ −（４−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル）フェニル）−３ −（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０８３）Ｎ −（４−（３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）プロピル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデ ン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド，ハイドロクロライド（９１６１）Ｎ −（２−（２，２−ジフェニルエチル）メチルアミノエチル）−３−（（３Ｚ ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド（９１６３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（４−（２−（６，７−ジメト キシ−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンジルオキシ）ベンジリデン）−１−メ チル−２，５−ピペラジンジオン（９１７６） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（３−（４−（２−（６，７−ジメト キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンジルオ キシ）ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ピペラジンジオン（９１７７）Ｎ −（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルフェニル）−４−（２−（６，７−ジメトキ シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンズアミド （９１９０） １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４−（６，７−ジメトキシ− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）メチルピペリジン（９２００） 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ） を有する１−アセチル−３−ベンジリデン−４−メチル−２，５−ピペラジンジ オンを、次式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ¹とＲ²は式（Ｉ）と同様）のアルデヒドと、塩基の存在下に有機溶媒 中で処理すること、および、所望により、得られた化合物をその薬学的に許容さ れる塩に転化することから成る方法により製造される。 適当な塩基として、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ トリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよびトリエチルアミンがある。 適当な有機溶媒として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）、およびカリウムｔ−ブトキシドの場合には、ｔ−ブタノールおよ びそれらの混合物を含む。 ＤＭＦが溶媒として使用されると、温度は典型的には ０℃と還流温度の間であり、例えば炭酸セシウムが塩基として使用されると、８ ０℃〜９５℃である。 水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドが塩基として使用されると、 反応混合物は典型的には０℃から室温または４０℃に加熱される。 反応時間は１〜４時間でよく、例えば２〜３時間でよい。 式（ＩＩ）の化合物は、後に続く参考例１の記載のようにして製造してもよい 。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されている出発原料から従来法により製造して もよい。特定の出発原料と方法は、アルデヒドの本性に従い使用する。例えば、 式（ＩＩＩ）のアルデヒド（前述したように、式中、Ｒ¹とＲ²の一方が水素で、 他方が式−ＣＯＲ³の基である）は、式（ＩＶ） （式中、Ｒ¹¹とＲ²¹の一方が水素で、他方が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＸ（Ｘはハロゲ ン）または−ＣＯ（ＯＣＯＲ′）（Ｒ′はＣ_1-6のアルキル）である）の化合物 を、式 Ｈ−Ｒ³ （式中、Ｒ³は前述と同様）のアミンと、不活性有機溶媒 中で処理することから成る方法により製造される。該反応はＲ¹¹またはＲ²¹が− ＣＯＯＨのときはカップリング剤の存在下で行う。 Ｒ¹¹またはＲ¹²が−ＣＯＯＨのときに使用する適切なカップリング剤として、 １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モ ルフォリノエチル）カルボジイミド メト−ｐ−トルエンスルフォネート、およ び２−クロロ−１−メチルピリジニウム ヨーダイドがある。 Ｒ¹¹またはＲ²¹が前述したように−ＣＯＸまたは−ＣＯ（ＯＣＯＲ′）基のと き、反応は随意に塩基、例えばＥｔ₃Ｎのような第三級アミンまたはピリジン、 の存在下で行う。溶媒はジクロロメタンが好ましい。 式（ＩＶ）の活性化合物（式中、Ｒ¹¹またはＲ²¹は、−ＣＯＸまたは−ＣＯ（ ＯＣＯＲ′））は、式（ＩＶ）の対応化合物（式中、Ｒ¹¹またはＲ²¹は、それぞ れカルボキシ基−ＣＯＯＨ）から、有機合成においてはごく普通の従来法により 製造してもよい。 例えば、Ｒ¹¹またはＲ²¹が−ＣＯＸである化合物は、カルボキシ化合物を、ハ ロゲン化剤、例えばＳＯＣｌ₂、ＰＣｌ₃、オキサリル クロライドまたはＰＣｌ₅ のような塩素化剤、と処理することにより製造してもよい。 Ｒ¹¹またはＲ²¹が−ＣＯ（ＯＣＯＲ′）である化合物は、カルボキシ化合物を 、第三級アミンの存在下でＣ₁−₆アルキルハロフォルメートと、例えばＥｔ₃Ｎ の存在下でＥｔＯＣＯＣｌまたはｉＢｕＯＣＯＣｌと、処理することにより製造 してもよい。この場合には、得られた混合物を直接にアミンＨ−Ｒ³と処理する のが一般的に都合がよい。 Ｒ³が前述のように式（Ａ）の基（ｎが１でｖが１）のとき、アミンＨ−Ｒ³は 、式（Ｖ） （式中、ｍ、Ｒ⁴およびＲ⁵は前述の式（Ａ）と同様）の対応ニトロ化合物を、還 元することにより製造してもよい。還元は、メタノール中で鉄粉と濃塩酸を使用 して、典型的には還流下で、行うのが適切である。または、還元は、炭素触媒上 のパラジウムの上で水素を使用して行ってもよい。 式（Ｖ）の化合物は、次式（ＶＩ） （式中、ｍは式（Ｖ）と同様、Ｘはハロゲン）の化合物を、式（ＶＩＩ） （Ｒ⁴とＲ⁵は前述の式（Ａ）と同様）のアミンと、塩基の存在下に有機溶媒中で 処理することにより製造してもよい。有機溶媒は、典型的にはＤＭＦまたはアセ トニトリルであり、塩基は、典型的にはＫ₂ＣＯ₃である。温度は、典型的には室 温〜１００℃、例えば６０℃〜８０℃である。反応時間は、通常１〜３０時間で あり、例えば２〜２４時間であり、典型的には約８時間〜約１２時間である。 Ｒ³が前述のように式（Ａ）の基（ｎが０でＶが１）のとき、アミンＨ−Ｒ³は 、式（ＶＩＩＩ） （式中、ｍは１、２または３、Ｒ⁴およびＲ⁵は前述の式（Ａ）と同様）の対応ニ トリルを、還元することにより製造してもよい。還元は、エチレングリコールジ メチルエーテル中でＬｉＡｌＨ₄により、０℃と４０℃の間の温 度で、典型的には０℃〜室温に加温して、例えば０℃〜２０℃で、行うのが適切 である。他のアミンＨ−Ｒ³は、既知の出発原料を使用して類似の方法により製 造してもよいし、または市販の製品でもよい。 式（ＶＩＩＩ）のニトリルは、前述の式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｘ） （式中、Ｘはハロゲン、ｍは前述の式（ＶＩＩＩ）と同様）の化合物と、塩基の 存在下に有機溶媒中で処理することにより製造してもよい。溶媒としてはアセト ニトリルが適切である。塩基は、例えばＫ₂ＣＯ₃でよい。反応は典型的には、溶 媒の還流温度で、１時間〜３０時間で、例えば１時間〜２０時間で行われる。 式（ＩＩＩ）のアルデヒド（式中、Ｒ¹は式（Ｄ）の基）は、式（ＸＩ） の化合物を、式Ｈ−Ｎ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹） （式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は前述の式（Ｄ）と同様）のア ミンと、適切な溶媒中で処理することにより製造してもよい。そのような溶媒と しては、含水ＴＨＦがある。式（ＸＩ）の化合物は、４−ヒドロキシベンズアル デヒドを、まず１．５Ｍの水酸化ナトリウムと、次にエピクロロヒドリンと、順 番に処理することにより製造してもよい。この反応は、典型的には約５０℃で約 ５時間で行われる。 式（ＩＩＩ）のアルデヒド（式中、Ｒ¹は式（Ｅ）の基でｒは２（化合物５． １））は、後に続く参考例５の記載のようにして製造してもよい。式（Ｅ）にお けるｒが１または３である対応アルデヒドは、出発原料として使用する４−（２ −ブロモエチル）安息香酸を、４−ブロモメチル安息香酸または４−（３−ブロ モプロピル）安息香酸にそれぞれ置き換えて、類似の方法により製造してもよい 。 式（ＩＩＩ）のアルデヒドは、式（ＸＩＩ）の対応ニトリルを、 ギ酸とラネーニッケルとで、例えば後に続く参考例７の記載のようにして処理す ることにより製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容し得る塩に転換され、該塩は、慣用されて いる方法により遊離の化合物に転換されてもよい。適した塩には、薬学的に許容 し得る無機又は有機酸の塩が含まれる。無機酸の例としては、塩酸、硫酸及びオ ルトリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ ンスルホン酸、ムチン酸及びコハク酸が挙げられる。 ＭＤＲ細胞と称される多薬剤耐性を示すガン細胞は、対応する薬剤感受性細胞 （drug-sensitive cells）と比較して、細胞内の薬剤蓄積の減少を示す。in vit roで得られたＭＤＲ細胞株を用いた研究により、ＭＤＲは、薬剤結合特性を有す る原形質膜糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の増強された発現としばしば関連することが示さ れた。Ｐ−ｇｐは、多くの疎水性化合物の流出ポンプとして機能すると考えられ 、クローン化Ｐ−ｇｐを用いたトランスフェクションの研究により、その過度の 発現は、細胞にＭＤＲ表現型を付与することが示された：例えば、Ann．Rev．Bi ochem 58 137-171(1989)を参照せよ。 正常な組織におけるＰ−ｇｐの主な機能は、細胞内の毒素を細胞から運び去る ことである。Ｐ−ｇｐの過度の発現は、多薬剤耐性において臨床的な役割を果た すことを示唆する証拠がある。増大したレベルのＰ−ｇｐのｍ ＲＮＡ又はタンパクは、ヒトのガン、白血病、リンパ腫、肉腫及び癌腫という多 くの形態において検出されている。事実、いくつかの症例において、Ｐ−ｇｐの レベルが、化学療法から再発した後に得られた腫瘍バイオプシー中で増加してい ることが見出されている。 Ｐ−ｇｐに媒介されたＭＤＲにおけるＰ−ｇｐの機能の阻害が、細胞中の抗ガ ン剤の最終的な蓄積を導くことが示されている。例えば、公知のカルシウムチャ ンネル遮断薬であるベラパミルは、in vitro及びin vivoでＭＤＲ細胞をビンカ アルカロイドに対して感受性にさせることを示している：Cancer Res.，41，196 7-1972(1981)。提起された作用機構は、Ｐ−ｇｐに結合するための抗ガン剤との 競合を含む。この機構により作用する構造的に関連のない耐性修飾物質の範囲、 例えばタモキシフェン（ノルバデックス：ＩＣＩ）及びその関連物質並びにシク ロスポリンＡ及びその誘導体は、既に述べられてきた。 式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩（以下、”本化合物”という）は 、多薬剤耐性の調節において活性を有することを生物学的試験において示した。 その結果を、後の実施例３に記載する。従って、本化合物は、多薬剤耐性調節物 質として用いられ、耐性調節物質又はＲＭＡｓとも称される。本化合物は、多薬 剤耐性を調節、 例えば低下又は排除できる。 従って、本化合物は、腫瘍細胞に対して細胞障害性である物質の細胞障害を増 強する方法に用いることができる。そのような方法は、例えば、腫瘍細胞を、問 題となっている細胞障害性物質にさらす一方で、本化合物の１種を投与すること を含む。化学療法性又は抗腫瘍性物質の治療効果は、このようにして高められる であろう。化学療法中の細胞障害物質に対する腫瘍細胞の多薬剤耐性は、低下又 は排除されるであろう。 本化合物は、関係している病原体が多薬剤耐性を示す疾患、例えば多薬剤耐性 型のマラリア（プラスモジウム ファルシパルム）、結核、リーシュマニア症及 びアメーバ赤痢を治療する方法にも使用できる。このような方法は、例えば、本 化合物の１種を（別々に、同時に又は連続して）、関係している病原体が多薬剤 耐性を示す薬剤と共に投与することを含む。薬剤の治療効果は、このようにして 高められ得る。 腫瘍を宿すヒト又は動物の患者は、本化合物の１種を投与することを含む方法 により、化学療法剤に対する耐性を治療し得る。本化合物は、該化学療法剤の細 胞障害性を増強するために有効な量を投与される。本発明の枠組みにおいて好適 な化学療法剤又は抗腫瘍性剤としては、 ビンクリスチン及びビンブラスチンのようなビンカアルカロイド；ダウノルビシ ン及びドキソルビシンのようなアンスラサイクリン抗生物質；ミトキサントロン ；アクチノマイシンＤ；タキサン（taxanes）、例えばタクソール（taxol）；エ ピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxins）、例えばエトポシド及びプリカ マイシン（plicamycin）が例示される。 更に、原因となる病原体が多薬剤耐性を示す病気にかかっているヒト又は動物 の患者は、本化合物の１つを投与することを含む方法により、治療剤に対する耐 性を治療され得る。 このような病気としては、例えば多薬剤耐性型のマラリア（プラスモジウム ファルシパルム）、結核、リーシュマニア症及びアメーバ赤痢が挙げられる。 ＭＤＲモジュレーターは、血液脳関門を通過する薬剤の運搬並びにエイズ及び エイズ関連症候群の治療にも使用できる。従って、本化合物は、血液脳関門を通 る薬剤の運搬を促進する方法並びにエイズ及びエイズ関連症候群の治療において も使用される。このような治療を必要とするヒト又は動物の患者は、本化合物の １つを投与することを含む方法により治療され得る。 本化合物は、種々の投与形態、例えば、錠剤、カプセ ル剤、糖衣−またはフィルム−コーティング錠、液体溶液または懸濁剤のような 経口投与形態、或いは例えば、筋肉内、経静脈または皮下のような非経口投与形 態で、投与され得る。本化合物は、従って、注射または注入により与えてもよい 。 投与量は、患者の年齢、体重および状態並びに投与経路を含む種々の因子に依 存する。しかしながら、代表的には、本発明の化合物が単独で成人に投与される とき、各投与経路に採用される投与量は、０．００１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、最 も通常には０．０１〜５ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。そのような投与量は、例 えば、ボーラス注入により１日に１〜５回、数時間にわたる注入及び／又は繰り 返し投与で与えられ得る。 式（１）のピペラジンジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、更に薬 学的又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤（diluent）を含有する医薬又は 獣医薬組成物として使用するように処方される。該組成物は、代表的には、常法 に従って製造され、薬学的又は獣医学的に適した形態で投与される。こうして、 本化合物のいずれかを含む多薬剤耐性のモジュレーターとして使用される薬剤が 提供される。 例えば、固形の経口形態は、活性化合物とともに、ラ クトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポ テトスターチなどの希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシウム若しくはカルシウム及び／又はポリエチレングリコール等の滑沢剤；デ ンブン類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセル ロース又はポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン 酸塩（alginates）又はデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；発泡性混 合物（effervescing mixtures）；色素、甘味剤；レシチン、ポリソルベート、 ラウリル硫酸塩等の湿潤剤を含有することができる。このような製剤は公知の方 法、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣又はフィルム被覆方法によって製造する ことができる。 経口投与用の液状のディスパージョンは、シロップ剤、乳濁剤及び懸濁剤とす ることができる。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース又はサッカ ロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有する ことができる。特に、糖尿病患者用のシロップ剤は、担体として、グルコースに 代謝しないか又は非常に少量だけ代謝する製品、例えば、ソルビトールだけを含 有することができる。懸濁剤及び乳濁剤は、担 体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチル セルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有する ことができる。 筋肉内注射用の懸濁液剤又は液剤は、活性化合物とともに、滅菌水、オリーブ オイル、オイレン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール類のような薬 学的に許容される担体、及び、必要であれば、適量の塩酸リドカインを含有する ことができる。本化合物のある種のものは水に不溶性である。そのような化合物 はリポソーム中にカプセル化することができる。 本発明を、以下の実施例によりさらに説明する：参考例１：１−アセチル−３−ベンジリデン−４−メチル−２，５−ピペラジン ジオン １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオン（マルクシオ及びエリックス (Marcuccio and Elix，Aust．J. Chem，1984，37，1791)に記載）（２５．０ｇ ，１２６ｍｍｏｌ）を、１３０℃で、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中、トリエチルアミ ン（１７．６ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１３．０ｍｌ，１ ２６ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯ Ａｃ（１０００ｍｌ）に注ぎ、食塩水（brine）で３回洗浄した。この段階で生 成する全固体を濾去した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空除去した。 残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶して、１−アセチル−３−ベンジリデン −２，５−ピペラジンジオン１１．７８ｇ（３８％）を得た。 後者の化合物を、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：５）中、０℃の温度下にＮａＨ及びＭ ｅＩで処理し、室温に戻して、標記化合物を５７％の収率で得た。参考例２：置換ニトロベンゼンを経るアミンＨ-Ｒ³の製造 ４−ブロモエチル ニトロベンゼン（２ａ）を、ＤＭＦ中Ｋ₂ＣＯ₃の存在下、 ８０℃で８時間、１−フェニルピペラジン（２ｂ）で処理した。化合物２ｃを５ ８％の収率で得た。２ｃを次いで鉄粉及びＭｅＯＨ中の濃ＨＣｌを用いて還流下 ３時間の処理により還元した。所望のアミン２．１を４０％の収率で得た。 同様の合成経路に従い、必要なら４−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン（ ２ａ）に代えて４−ブロモメチルニトロベンゼンもしくは４−（３−ブロモプロ ピル）ニトロベンゼンを用い、また４−フェニルピペラジン（２ｂ）に代えて一 般式（VII）の適当な化合物を用いて、表１に示す更なるアミンＨ−Ｒ³を製造し た。之等更なるアミン類の製造における各段階で用いた条件は、上記アミン２． １について上述した通りである。但し、還元段階をエタノール中、パラジウム炭 素上、水素５０p.s.i.を用いて行なったアミン２．９を除く。該還元は室温下２ ．５時間行なわれた。アミン２．４の場合、ニトロ基の還元は、４−クロロフェ ニル基の水素添加分解により行なわれアミン２．４を与えた。 参考例３：置換ニトリルを経るアミンＨ−Ｒ³の製造 ６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３ ａ）を、アセトニトリル中、還流下に２４時間、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下にクロロアセ トニトリルで処理した。化合物３ｂを９２％の収率で得た。３ｂを次いでエチレ ングリコールジメチルエーテル中、室温下に一夜、ＬｉＡｌＨ₄で処理した。次 いで温度を４０℃に上昇させ、反応を３０分間続けた。所望のアミン３．１を９ ８％の収率で得た。 同様の合成経路に従い、必要なら最初の工程の条件を変化させ、また化合物３ ａを適当な一般式VIIの化合物に代えて、表２に示す更なるアミンＨ−Ｒ³を製造 した。 参考例４：更なるアミンＨ−Ｒ³の製造 １．（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミン ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン（４ａ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中 トリエチルアミンの存在下に、−７８℃下にＭｅＯＣＯＣｌで処理し、一夜０℃ に暖めた。化合物４ｂを９％の収率で得た。４ｂを、０℃の温度下に、ＴＨＦ中 ＬｉＡｌＨ₄で処理し、一夜室温に暖めた。参考例２において化合物２．９を製 造するために用いた原料アミンである化合物４．１を９１％の収率で得た。 ２．Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₂−ＮＭｅ−ＣＨ₂ＣＨＰｈ₂ ２，２−ジフェニルエチルアミンをＥｔ₂Ｏ中（ＣＦ₃ＣＯ）₂Ｏで、０℃下に １時間処理した。定量的収率で得られた化合物（Ｐｈ）₂−ＣＨ−ＣＨ₂−ＮＨＣ ＯＣＦ₃をＴＨＦ中ＫＨで０℃下に処理し、次いでＭｅＩ及び１８−クラウン− ６で室温下２４時間処理して、（Ｐｈ）₂−ＣＨ−ＣＨ₂−ＮＭｅＣＯＣＦ₃を９ １％の収率で得た。後者の化合物をメタノール中２Ｍ ＮａＯＨにて、還流下に ２時間処理して、（Ｐｈ）₂−ＣＨ−ＣＨ₂−ＮＨＭｅを８１％の収率で得た。こ れを次にアセトニトリル中Ｋ₂ＣＯ₃の存在下に、クロロアセトニトリルで、還流 下に２４時間処理して、（Ｐｈ）₂−ＣＨ−ＣＨ₂−ＮＭｅ−ＣＨ₂ＣＮを８３％ の収率で得た。この化合物のエチレ ングリコールジメチルエーテル中ＬｉＡｌＨ₄による室温下２時間の還元によっ て、化合物４．２である標記化合物を９０％の収率で得た。 ３．アミン４．３ 化合物４ｃをＣＨ₂Ｃｌ₂中、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリンで、０℃下に２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド 及びトリ エチルアミンの存在下に処理した。溶液を一夜室温に暖めた。９３％の収率で得 られた化合物４ｄを、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で、室温下に３０分間 処理した。アセトンとともに粉砕後、化合物４ｅを１０％の収率で得た。化合物 ４ｅをＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ₄で、１０℃下に処理し、一夜放置して室温に暖めた 。化合物４．３を７５％の収率で得た。参考例５：アルデヒド５．１の製造 化合物５ａをＴＨＦ中過剰のＣＨ₂Ｎ₂で、０℃下に７時間処理した。５ｂを９ ８％の収率で得た。化合物５ｂを次いでＤＭＦ中６，７−ジメトキシ−１，２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩で、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下に、室温で５日 間処理して、５ｃを５６％の収率で得た。化合物５ｃをＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ₄を 用いた室温、１時間の処理によって還元して、５ｄ（収率８０％）を得、これを 次にＣＨ₂Ｃｌ₂中ＮａＯＡｃで緩衝化したピリジニウムクロロクロメート（ＰＣ Ｃ）にて、室温下に１６時間処理した。化合物５．１を２５％の収率で得た。参考例６：一般式（III）のアルデヒドの製造 方法１ 下記表３に示す一般式IIIaのアルデヒドを、３−ホルミル安息香酸を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂中、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイドの存在下、０℃下に 、適当なアミンＨ−Ｒ³（参考例２及び３のいずれかによって得られた化合物） で処理することによって製造した。反応は 一夜室温に暖めた。 方法２ 下記表４に示す一般式IIIbのアルデヒドを、４−ホルミルベンゾイルクロライ ドを、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、トリエチ ルアミンの存在下、０℃下に、適当なアミンＨ−Ｒ³で処理することによって製 造した。アルデヒド６．３２の場合、４−ホルミルベンゾイルクロライドの代わ りに４−カルボキシベンズアルデヒドを用い、反応混合物中に更に２−クロロ− １−ピリジニウムヨーダイドを存在させた。反応は一夜室温に暖めた。各アミン は参考例２及び３のいずれかで製造されたものであるか、市販品である。 方法３ 上記一般式（XI）の化合物をＴＨＦ中ＨＮＭｅ₂水溶液で室温下に約２時間処 理することによって、下記一般式（III）のアルデヒドを９１％の収率で得た： 方法４ 参考例５に記載の化合物５ｄを、ＴＨＦ中４−ヒドロキシベンズアルデヒドに て、０℃下、トリフェニルホスフィン及びジエチルアジドカルボキシレートの存 在下に処理して、下記一般式（III）のアルデヒドを４０％の収 率で得た： ４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代えて３−ヒドロキシベンズアルデヒドを 用い、上記方法を繰り返して、下記一般式（III）のアルデヒドを５０％の収率 で得た： 参考例７：アルデヒド７．１の製造 ７ａを過剰のＳＯＣｌ₂及び触媒量のＤＭＦにて、トルエン中、還流下に４時 間処理した。得られる化合物７ｂをＣＨ₂Ｃｌ₂中４−アミノベンゾニトリルにて 、トリエチルアミンの存在下に０℃で処理した。反応混合物を一夜室温に暖めた 。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）により、７ ｃを３９％の収率で得た。これを、アセトニトリル中Ｋ₂ＣＯ₃の存在下、還流下 に１８時間、６，７−ジメトキシ−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリンで処理した。フラッシュクロマトグラフィー（酢 酸エチル中１０％メタノール）により、７ｄを２５％の収率で得た。７ｄを、蟻 酸及びラネーニッケルの５０％水性スラリーを用い、還流下２時間処理した。ア ルデヒド７．１を７１％の収率で得た。実施例１：一般式（Ｉ）の化合物の製造 参考例１に記載の１−アセチル−３−ベンジリデン−４−メチル−２，５−ピ ペラジンジオンを、ＤＭＦ中、Ｃｓ₂ＣＯ₃の存在下、８０〜９０℃の温度下に、 参考例５、６又は７のひとつで製造したアルデヒドで処理することによって、表 ５に示す一般式Ｉの化合物を製造した。 化合物９０５２、９０７１、９０７６、９１１６、９１０４、９０５３、９０ ５４、９０６４及び９０５１を、最終工程において、各化合物のＴＨＦ溶液中に ガス状ＨＣｌをバブリングすることによって、それらの塩酸塩に変換した（之等 の化合物については、遊離塩基よりむしろ塩酸塩が実施例３に記載の生物学的試 験に用いられた）。 実施例２：医薬組成物 重量０．１５ｇで本発明の化合物２５ｍｇを含む錠剤を、次のようにして製造 した：錠剤１０，０００錠用の組成 本発明の化合物（２５０ｇ） ラクトース（８００ｇ） コーンスターチ（４１５ｇ） タルク粉末（３０ｇ） マグネシウムステアレート（５ｇ） 本発明の化合物、ラクトース及びコーンスターチの半分を、混合する。その混 合物を、メッシュサイズ０．５ｍｍのふるいに、強制通過させる。コーンスター チ（１０ｇ）を、温水（９０ｍｌ）に懸濁させる。得られたペーストを、粉末を 顆粒状にするのに使用する。顆粒を乾燥し、メッシュサイズ１．４ｍｍのふるい 上で、小さいフラグメントに粉砕する。残りのスターチ、タルク及びマグネシウ ムステアレートを加え、注意して混合し、そして錠剤に加工する。 実施例３：ＭＤＲのモジュレーターとしての化合物 （Ｉ）の試験 材料及び方法 ＥＭＴ６マウス乳癌細胞株及びＭＤＲ耐性サブライン（subline）ＡＲ１．０ を、ウシ胎仔血清１０％及びグルタミン２ｍＭを含有するＲＰＭＩ １６４０培 地中で、３７℃において５％ＣＯ₂中で培養した。細胞を、トリプシン処理（０ ．２５％トリプシン、０．２ｇ１^-1、ＥＤＴＡ）をした後、親細胞株の場合は、 ２００につき１〜２０００につき１の割合で、ＭＤＲサブラインの場合は、２０ につき１〜２００につき１の割合で継代した。１． 薬剤蓄積アッセイ ＡＲ１．０細胞を、９６ウェルの不透明な培養プレート（キヤンベラ パッカ ード（Canberra Packard））に播種した。該アッセイの培地は、トリチウム化さ れたダウノルビシン（ＤＮＲ）、細胞障害薬剤及び未標識のＤＮＲ（０．３μ Ｃｉ／ｍｌ；２μＭ）の混合物を含有していた。式Ｉの化合物を、アッセイ培地 において、５ｎＭ〜１００μＭの範囲の濃度に連続的に希釈した。細胞を、洗浄 及び細胞関連放射能を測定する前に、３７℃において１時間インキュベートした 。結果を、公知のＲＭＡであるベラパミル１００μＭの存在下において得られた ものを１００％の蓄積とする％最大蓄積として表した。可能な場合は、ＩＣ₅₀を 測定した。 結果を、以下の表６に示す。 ２． ドキソルビシン細胞障害の増強 式（Ｉ）の化合物の、ＡＲ１．０細胞中におけるドキソルビシンの細胞障害増 強能を試験した。最初の増殖アッセイにおいて、化合物を、単独ではＡＲ１．０ 細胞に対して非毒性である固定された濃度のドキソルビシン（０．８６μＭ）に 対して滴定した。ドキソルビシンを用いた４日間のインキュベーションの後、増 殖を、比色スルホロダミンＢアッセイ（colorimetric sulphorhodamine B assay ）（Skehan et al; J.Natl．Cancer Inst． 82 pp 1107-1112（1990））を用い て測定した。結果を、表７に示す。 高い内在的細胞障害のないドキソルビシン０．８６μＭに対してＡＲ１．０細 胞を感受性にすることができることを示した化合物が、さらなる研究に選択され た。細胞を、固定された濃度の各々の化合物の存在下において、ドキソルビシン （０．０１ｎＭ〜５０μＭ）の滴定を用いて４日間培養した。増殖を、Skehan e t al，前記引用 文献（loc cit）;に記載されたように測定した。ドキソルビシン単独及び各々の 化合物を用いたＩＣ₅₀（未処理のコントロールの５０％まで増殖が減少するのに 要する濃度）を導き、これを用いて増強指数（ＰＩ）： を計算した。 結果を表８に示す： 実施例４： 本化合物のキャラクタリゼーション 上記実施例において調製された化合物及び塩を、質量分析、微量分析及びプロ トンｎｍｒの手法を用いて評価した。結果を、表９及び１０に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ライダー ヘイミッシュ イギリス国 エスエル１ ４イーエフ バ ークシャー スラウ バス ロード 240 (72)発明者 ブローキニ スティーブン ジェームス アメリカ合衆国 08904 ニュージャージ ー ハイランド パーク フォレスト グ レン ドライブ 101 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）で示されるピペラジンジオン誘導体、またはそれらの薬学上許 容される塩： （式中、Ｒ¹は −水素； −式−（ＮＨ）_t−ＣＯＲ³で示される基； （式中、ｔは０又は１であり、Ｒ³は （式中、ｖは、ｔが１のとき０、ｔが０のとき１であり；及びｎは０または１ であり、ｍは０，１，２または３であり、ｎ及びｍの少なくとも一つは０以外で あり、及び (a) Ｒ⁴はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ⁵は、必要に応じて１若しくは ２のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基で置換された１若しくは２のフェニル基によって、任 意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または (b) Ｒ⁴及びＲ⁵が、それらに結合している窒素原子とともに、(1)乃至(4)から 選択されるいずれかの複素環基を形成しているか、のいずれかである： （式中、Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一または異なって、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシで あるか、またはＲ⁶及びＲ⁷は一緒になってメチレンジオキシ基を形成している； Ｙは０または−ＮＲ⁸（式中、Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₆アルキル、 または必要に応じてＣＦ₃で置換されていてもよいフェニル基である。）である 。））； （式中、ｐは１または２であり、ＺはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、または必要に応じ てＣ₁−Ｃ₆アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。）；及び （式中、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、ピリミジニルまたは必要に応じてＣ₁−Ｃ₆ アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。）；及び （式中、ｗは１，２または３であり、Ｌは上記で定義した式（１）の複素環基 である。）から選ばれるもので ある。）； −式（Ｄ）で示される基： （式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、各々、同一または異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである 。）；及び −式（Ｅ）で示される基： （式中、ｓは０または１であり、各ｒは、同一または異なって、１，２または３ であり、Ｌは上記で定義した式（１）の複素環基である。）から選ばれるもので あり； 及び、Ｒ²は水素または上記で定義した式−ＣＯＲ³で示される基である。但し、 Ｒ¹及びＲ²の一方が水素である場合は、他方は水素ではない。） ２．Ｒ¹が水素であり、及びＲ²が請求項１で定義される式−ＣＯＲ³の基（式中 、Ｒ³は式Ａの基である。）であ る、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²が水素であり、及びＲ¹が請求項１で定義される式−ＣＯＲ³の基〔式中 、Ｒ³は式（Ａ）の基，式（Ｂ）の基（式中、Ｚはエテニルまたは２つのＣ₁−Ｃ₆ アルコキシ基で置換されたフェニルである。），または式（Ｃ）の基（式中、 Ｒ²はメチル，ピリミジニル若しくはフェニルである。）である。〕である請求 項１記載の化合物。 ４．式（Ａ）において、ｎが０であり及びｍが２であるか、またはｎが１であり 及びｍ＝０，１，２若しくは３であるか、またはｎが１であり及びｍが０であり 、及び： (a)Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、及びＲ⁵が、その末端のＣ原子が２つの 非置換フェニル基若しくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基でジ置換された一つのフェニル 基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または (b)Ｒ⁴及びＲ⁵が、それらの結合している窒素原子とともに、式（１）（式中 、Ｒ⁶及びＲ⁷は、共にＨ若しくは共にＣ₁−Ｃ₆アルコキシであるか、または一緒 にメチレンジオキシ基を形成する。）；式（２）〔式中、ＹはＯまたは−ＮＲ⁸ （Ｒ⁸はメチル，フェニル又はトリフルオロメチルフェニルである。）である。 〕；式 （３）；及び式（４）で示される基から選択される複素環基を形成しているか、 のいずれかである、請求項１乃至３のいずれかに記載される化合物。 ５．Ｒ²が水素であり、Ｒ¹が請求項１で定義される式（Ｄ）又は（Ｅ）で示され る基である、請求項１記載の化合物。 ６．次から選択される化合物。 １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４−（２−ピリミジル）ピペ ラジン（９０２２） １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４−メチルピペラジン，ハイ ドロクロライド（９０５２） １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル ）ピペ ラジン，ハイドロクロライド（９０７１）Ｎ −アリル−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５− ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０７０）Ｎ −（２−ジフェニルメチルメチルアミノエチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６ −ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチ ルベンズアミド，ハイドロクロライド（９０７６）Ｎ −（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）−４ −（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド，ハイドロクロライド（９１１６）Ｎ −（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリ デン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズア ミド（９１１７）Ｎ −（４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチルフェニル）−４−（（３ Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジ ニリデン）メチルベンズアミド，ハイドロクロライド（９１０４）Ｎ −（２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ） −６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン） メチルベンズアミド（９００７）Ｎ −（２−モルホリノエチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１ −メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド，ハ イドロクロライド（９０５３）Ｎ −（４−モルホリノフェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン− １−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド， ハイドロクロライド（９０５４）Ｎ −（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−β −カルボリン−２−イル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベ ンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベ ンズアミド（９０８０）Ｎ −（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）メチ ルフェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５ −ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０９６）Ｎ −（４−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル）フェニル）−４ −（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９１０３）Ｎ −（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル ）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５ −ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０６５）Ｎ −（４−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ ル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチ ル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０４９ ）Ｎ −（４−（２−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ） エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル− ２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０７９）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９００６）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２ ，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド （９００８）Ｎ −（４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）メチルフェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メ チル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド，ハイド ロクロライド（９０６４） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒ ドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ピペラジンジオン （９０２３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（６，７−ジメトキシ− １，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンジリデン）− １−メチル−２，５−ピペラジンジオン（９１１５）Ｎ −（４−（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）エチル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン −１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メ チルベンズアミド，ハイドロクロライド（９０５１）Ｎ −（４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）メチルフェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メ チル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９１２ ８）Ｎ −（２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ ノリル）エチル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２ ，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９１３６）Ｎ −（２−（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ）エチル）−３−（ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペ ラジニリデン）メチルベンズアミド（９１３７）Ｎ −（４−（２−（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ）エチル）フ ェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジ オキソ− ３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９１３８）Ｎ −（４−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル）フェニル）−３ −（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド（９０８３）Ｎ −（４−（３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル）プロピル）フェニル）−３−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデ ン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド，ハイドロクロライド（９１６１）Ｎ −（２−（２，２−ジフェニルエチル）メチルアミノエチル）−３−（（３Ｚ ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド（９１６３） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（４−（２−（６，７−ジメト キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンジルオ キシ）ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ピペラジンジオ ン（９１７６） （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（３−（４−（２−（６，７−ジメト キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンジルオ キシ）ベンジリデン）−１−メチル−２，５−ピペラジンジオン（９１７７）Ｎ −（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルフェニル）−４−（２−（６，７−ジメトキ シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）ベンズアミド （９１９０） １−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−１−メチル−２，５−ジオキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイル）−４−（６，７−ジメトキシ− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）メチルピペリジン（９２００） ７．薬学上または獣医学上許容される担体または希釈剤、及び有効主成分として 請求項１乃至６のいずれかに記載 される化合物を含有する、薬学上または獣医学上の組成物。 ８．塩基の存在下、有機溶媒中で、１−アセチル−３−ベンジリデン−４−メチ ル−２，５−ビペラジンジオンを、式(ＩＩＩ)： （式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項１の定義の通り。） のアルデヒドで処理し、；及び、所望により、得られる化合物をその薬学上許容 される塩に変換することを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。 ９．多薬剤耐性のモジュレーターとして用いられる、請求項１乃至６のいずれか に記載の化合物。 １０．多薬剤耐性のモジュレーターとして用いられる医薬品の製造における、請 求項１乃至６のいずれかに記載される化合物の使用。