JPH08504176A

JPH08504176A - 製剤組成物

Info

Publication number: JPH08504176A
Application number: JP6506029A
Authority: JP
Inventors: アンソニーディビッドコリンズ，マーク; − ロビンソン，マリアイネスシカレリ; ステフェンブライアンズ，ジャスティン; ジェームズブロッキーニ，ステフェン; ジョンラザム，クリストファー
Original assignee: ゼノバリミテッド，
Priority date: 1992-08-14
Filing date: 1993-08-16
Publication date: 1996-05-07
Also published as: RU95108759A; AU678172B2; KR950702968A; US5700804A; ES2111169T3; ATE162186T1; IL106696A0; GB2284420A; HU9500437D0; DK0655060T3; DE69316370D1; GB2284420B; WO1994004513A1; ZA935969B; BG99495A; WO1994004512A1; PL307438A1; BR9306905A; BG99496A; EP0655060A1

Abstract

(57)【要約】下記式（Ａ）：（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の各々は同一でも異なってもよく、独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、ただし、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の少なくとも一方はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₁〜Ｒ₁₀の各々は同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、１個または数個のハロゲン原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、所望により置換されたフェニル、シアノ、−ＣＨ₂ＯＨ）−ＣＨ₂ＣＯＯＨ）−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ²ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ²ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＨ²ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＲ¹³（ここに、ｍは１または２）、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、−ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹および−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹から選ばれたものであり、ここに、ｎは０であるか、または１〜６の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²の各々は独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、またＲ¹¹およびＲ¹²が同一の窒素原子に結合している場合には、これらは、飽和５員または６員複素環式環を形成していてもよく、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか；あるいはＲ₁とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、Ｒ₃とＲ₄およびＲ₄とＲ₅、またはＲ₆とＲ₇、Ｒ₇とＲ₈、Ｒ₈とＲ₉およびＲ₉とＲ₁₀の何れかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成していてもよい）で表されるジケトピペラジン；あるいは製剤上許容されるその塩またはエステルは、多重薬剤耐性の変調因子である。

Description

【発明の詳細な説明】製剤組成物本発明は、多重薬剤耐性（ＭＤＲ）の変調因子として有用な化合物、その製造、およびこれを含む医薬用および動物薬用組成物に関する。細胞毒性剤を用いた治療に対する癌腫の耐性は、癌患者の好結果を得る化学療法治療の障害となる。癌腫は、以前の治療で用いられた細胞毒性剤に対する耐性を獲得することがある。癌腫は、また以前に暴露されたことがない細胞毒性剤に対しても、固有耐性あるいは交差−耐性を示すことがあり、この薬剤は、以前の癌腫治療で用いられたどのような薬剤とも、構造的または作用機構的に関連がない。このような現象は、まとめて多重薬剤耐性（ＭＤＲ）と呼ばれている。耐性変調剤またはＲＭＡｓと呼ばれ、ＭＤＲを変調するために用いられてきた薬剤の欠点は、これらが、しばしば、劣悪な動的薬理学上のプロフィルおよび／またはＭＤＲ変調に要求される濃度での毒性を有していることである。今や、一連のジケトピペラジン誘導体が、多重薬剤耐性の変調因子としての活性を有することが発見された。従って、本発明は、多重薬剤耐性の変調因子として用いられる薬剤の製造への、下記式（Ａ）：（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の各々は同一でも異なってもよく、独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、ただし、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の少なくとも一方はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₁〜Ｒ₁₀の各々は同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、１個または数個のハロゲン原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、所望により置換されたフェニル、シアノ、 −ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、 −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、 −ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＲ¹³（ここに、ｍは１または２）、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、 −ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹および−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹から選ばれたものであり、ここに、ｎは０であるか、または１〜６の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²の各々は独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、またＲ¹¹およびＲ¹² が同一の窒素原子に結合している場合には、これらは、飽和５員または６員複素環式環を形成していてもよく、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか；あるいはＲ₁ とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、Ｒ₃とＲ₄およびＲ₄とＲ₅、またはＲ₆とＲ₇、Ｒ₇とＲ₈、Ｒ₈ とＲ₉およびＲ₉とＲ₁₀の何れかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成していてもよい）で表されるジケトピペラジン；あるいは製剤上許容されるその塩またはエステルの使用を提供する。数字１〜１０は、式Ａにおけるフェニル基上の環の位置を示す。文字ａおよびｂは、二つのフェニル基自体を指す。Ｒ₁〜Ｒ₁₀の任意の二つの隣接する基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する場合、その環は非置換であるか、あるいはＲ₁ 〜Ｒ₁₀について上記で明記した任意の置換基で置換されていてもよい。ベンゼン環は、それぞれ環ａまたはｂと一緒になって、所望により置換されたナフタレン環構造を形成する。環ａまたはｂが置換フェニルである場合、ベンゼン環は、オルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置において、１個または数個の置換基、例えば１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、これらの置換基は同一でも異なってもよく、独立して、Ｒ₁〜Ｒ₁₀について上記で明記した水素以外の基から選択することができる。アルキル基は、直鎖状であっても分枝状であってもよく、またシクロアルキル基であってもよい。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、典型的にはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルまたはシクロプロピルメチルである。ハロゲンは、例えば弗素、塩素、臭素または沃素である。ハロゲンで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル基は、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてよい。これはパーハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル基であってよい。Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基は、典型的にはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシまたはtert -ブトキシである。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基は、典型的にはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、i-プロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオまたはtert-ブチルチオである。Ｒ¹¹およびＲ¹²が、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式基を形成する場合、それは、例えばN,N-テトラメチレン基である。式Ａの化合物においては、環ａおよびｂを2,5-ピペラジンジオン環の３位および６位の二重結合に結合している単結合の回りで、室温において自由回転が起こりうる。従って、二つの環ａおよびｂにおける２位と６位、および３位と５位は等価と考えることができる。それ故に、次の置換基対は互換可能と見ることができる：Ｒ₁とＲ₅；Ｒ₂とＲ₄；Ｒ₆とＲ₁₀；およびＲ₇とＲ₉。Ｒ₁₄およびＲ₁₅の一方は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、他方は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。Ｒ₁₄およびＲ₁₅が両方ともＣ₁〜Ｃ₆アルキルである場合、これらは同一でも異なっていてもよい。Ｒ₁₄およびＲ₁₅として好ましいＣ₁〜Ｃ₆ アルキルは、Ｍｅ、Ｅｔまたはシクロプロピルメチルである。例えば、Ｒ₁₄がＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルでありかつＲ₁₅が水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか、またはＲ₁₅がＣ₁〜Ｃ₆アルキルでありかつＲ₁₄がＣ₁〜Ｃ₆が水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。一つの態様において、Ｒ₁₄がＭｅ、ＥｔまたはシクロプロピルメチルでありかつＲ₁₅がＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはシクロプロピルメチルである。第二の態様において、Ｒ₁₅がＭｅ、ＥｔまたはシクロプロピルメチルでありかつＲ₁₄がＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはシクロプロピルメチルである。環ａおよびｂの一方は非置換であるか、モノ置換されており、他方の環は非置換であるか、２〜６位の一つ以上において置換されていることが好ましい。モノ置換された環は、２〜６位の何れか一つ、例えば３位または４位、特に４位に置換基を有することができる。従って、例えば、環ｂがモノ置換の場合、Ｒ₆〜Ｒ₁ ₀ の一つ、好ましくはＲ₇またはＲ₈、特にＲ₈は水素以外である。環ａがモノ置換の場合、Ｒ₁〜Ｒ₅の一つ、好ましくはＲ₂またはＲ₃、特にＲ₃は水素以外である。環ａおよびｂの一方がモノ置換の場合、置換基Ｒ₁〜Ｒ₅またはＲ₆〜Ｒ₁₀は、それぞれハロゲン、例えば弗素；アルコキシ基、例えばＯＭｅ；およびアセトアミド基−ＮＨＡｃ（Ａｃはアセチル）から選ばれることが好ましい。環ａおよびｂの一方が非置換であるか、または上の節に記載したようにモノ置換されている場合、他方の環は、任意の望ましい置換パターンを有することができる。例えば、他方の環は非置換であってよく、あるいは２〜６位の任意の位置でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてよい。前記の他方の環は、例えば２〜６位の任意の位置でモノ−置換されていてよい。これはまた、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジ置換、あるいは2,3, 4-、2,3,5-、2,3,6-または3,4,5-トリ置換であってよい。即ち、前記の他方の環がａであり、モノ置換の場合、Ｒ₁〜Ｒ₅の四つは水素であり、一つは水素以外である。前記の他方の環がａであり、ジ置換の場合、Ｒ₁〜Ｒ₅の三つは水素であり、二つは水素以外である。例えばＲ₁とＲ₂、またはＲ₁とＲ₃、またはＲ₁とＲ₄、またはＲ₁とＲ₅、またはＲ₂とＲ₃、またはＲ₂とＲ₄は水素以外であるが、それぞれの場合にＲ₁〜Ｒ₅の他の三つは水素である。前記の他方の環がａであり、トリ置換の場合、Ｒ₁〜Ｒ₅の二つは水素であり、三つは水素以外である。例えばＲ₁とＲ₂とＲ₃、またはＲ₁とＲ₂とＲ₄、またはＲ₁ とＲ₂とＲ₅、またはＲ₂とＲ₃とＲ₄は水素以外であるが、それぞれの場合にＲ₁ 〜Ｒ₅の他の二つは水素である。前記の他方の環がｂであり、モノ置換の合、Ｒ₆〜Ｒ₁₀の四つは水素であり、一つは水素以外である。前記の他方の環がｂであり、ジ置換の場合、Ｒ₆〜Ｒ₁₀ の三つは水素であり、二つは水素以外である。例えばＲ₆とＲ₇、またはＲ₆とＲ₈ 、またはＲ₆とＲ₉、またはＲ₆とＲ₁₀、またはＲ₇とＲ₈、またはＲ₇とＲ₉は水素以外であるが、それぞれの場合にＲ₆〜Ｒ₁₀の他の三つは水素である。前記の他方の環がｂであり、トリ置換されている場合、Ｒ₆〜Ｒ₁₀の二つは水素であり、三つは水素以外である。例えばＲ₆とＲ₇とＲ₈、またはＲ₆とＲ₇とＲ₉、またはＲ₆ とＲ₇とＲ₁₀、またはＲ₇とＲ₈とＲ₉は水素以外であるが、それぞれの場合にＲ₆ 〜Ｒ₁₀の他の二つは水素である。あるいは、前記の他方の環における任意の二つの隣接する置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された第二のベンゼン環を完成してもよく、こうして前記の他方の環と共に所望により置換されたナフチル基を形成してもよい。例えば、環ａにおいて、Ｒ₁とＲ₂、またはＲ₂とＲ₃は、それぞれ炭素原子２および３、または炭素原子３および４と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成してもよく、次いでこのベンゼン環は、環ａと共にナフチル基を形成し、このナフチル基は非置換であるか、またはＲ₁〜Ｒ₁ ₀ について上記で明記した１個または数個の基で置換されている。環ｂにおいて、Ｒ₆とＲ₇、またはＲ₇とＲ₈は、それぞれ炭素原子２および３、または炭素原子３および４と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成してもよく、次いでこのベンゼン環は、環ｂと共にナフチル基を形成し、このナフチル基は非置換であるか、またはＲ₁〜Ｒ₁₀について上記で明記した１個または数個の基で置換されている。典型的には、何れの場合にもナフチル基は非置換であるか、またはナフタレン環構造の１位、２位、３位または４位、特に４位においてモノ置換されている。例えばＲ₁とＲ₂は環ａと一緒になって、またはＲ₆とＲ₇は環ｂと一緒になって、4-ジメチルアミノ-1-ナフチル基を形成する。一連の好ましい式Ａの化合物において、Ｒ₆〜Ｒ₁₀の各々は水素である。もう一つの一連の好ましい化合物において、Ｒ₆〜Ｒ₁₀の一つは、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²およびハロゲンから選ばれ、Ｒ₆〜Ｒ₁₀の他の四つはＨである。アルコキシは、例えばＯＭｅまたはＯＢｕⁿであってよい。ＮＨＣＯＲ¹¹は、典型的には−ＮＨＡｃである。ＣＯ₂Ｒ¹¹は、典型的には−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＭｅである。Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹² ）は、典型的にはＮＭｅ₂またはN,N-テトラメチレンである。ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹² ）は、−ＣＯＮＨ₂であってもよい。ＳＯ₂Ｒ¹³は、典型的にはＳＯ₂Ｍｅであり、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）は、例えばＳＯ₂ＮＭｅ₂である。ＳＯＲ¹³は、ＳＯＭｅであってもよく、かつ−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²は、−ＮＭｅＣＯＢｕ^tであってもよい。ハロゲンは、典型的にはＦまたはＣｌである。Ｒ₈はアルコキシ、特にＯＭｅまたはＯＢｕⁿ；ＮＨＣＯＲ¹¹、特に−ＮＨＡｃ；−ＣＯ₂Ｒ¹¹、特に−ＣＯ₂ Ｈまたは−ＣＯ₂Ｍｅ；−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、特に−ＣＯＮＨ₂；ＮＯ₂；Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、特にＮＭｅ₂またはN,N-テトラメチレン；−ＳＯＲ¹³、特に−ＳＯＭｅ；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、特に−ＳＯ₂ＮＭｅ₂またはハロゲン、特にＦまたはＣｌ；であり、かつＲ₆、Ｒ₇、Ｒ₉およびＲ₁₀の各々はＨであることが好ましい。前記の一連の好ましい化合物において、Ｒ₁〜Ｒ₅の全てが水素であるか、あるいはＲ₁〜Ｒ₅の一つまたは二つが水素以外であり、その他は水素である。例えばＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃の一つは水素以外である。あるいはＲ₁とＲ₃、またはＲ₂とＲ₃ は水素以外である。水素以外であるＲ₁〜Ｒ₅の一つまたは二つにとって好ましいものには、アルコキシ、例えばＯＭｅまたはＯＢｕⁿ、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、ヒドロキシ、−ＮＨ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＣＨ²Ｒ¹¹、 −ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³およびＣＦ₃が包含される。また、Ｒ₁とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、Ｒ₃とＲ₄、またはＲ₄とＲ₅が、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成していることが好ましい。特に好ましい化合物は、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉およびＲ₉がそれぞれＨであり、Ｒ₈がＨ、ＯＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｍｅ、−ＣＯＨＮ₂、ＮＯ₂ ，−ＮＭｅ₂、N,N-テトラメチレン、ＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯＭｅおよび−ＳＯ₂ＮＭｅ₂から選ばれたものであり、Ｒ₁〜Ｒ₅のそれぞれが前記のものである化合物である。これら好ましい化合物において、Ｒ₁〜Ｒ₅は、好ましくはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＯＣＯＲ¹³、ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹、 −Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹および−ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ¹³から選ばれたものであるか、あるいはＲ₁とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、Ｒ₃とＲ₄、またはＲ₄とＲ₅が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成している。さらに好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は独立して、Ｈ、ニトロまたはハロゲンであり、Ｒ₃はＨ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＨ₂）_n（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −ＯＣＯＲ¹³、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）ＯＣＯＲ¹¹、 −Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹または −ＮＨＣＯＲ¹¹であり；Ｒ₄はＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、 −ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹または−ＣＯ₂Ｒ¹¹であり；Ｒ₅はＨ、ニトロまたはハロゲンであるか；あるいはＲ₂とＲ₃、Ｒ₃とＲ₄、またはＲ₄とＲ₅はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成している。一つの態様において、Ｒ⁸はＮＨＡｃであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれＨであり；Ｒ₁はＨまたはハロゲン、例えばＣｌまたはＦであり；Ｒ₂はＨであり；Ｒ₃はハロゲン、例えばＦまたはＣｌ，Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、例えばＯＭｅ、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、例えばＮＭｅ₂または−ＮＨＣＯＯＲ¹³、例えば−ＮＨＣＯＯＢｕ^tであり；Ｒ₄はＨであり；Ｒ₅はハロゲン、例えばＦ）ＣｌまたはＢｒ、またはＣＦ₃である。第二の態様において、Ｒ⁸はＯＭｅであり；Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉およびＲ₁₀のそれぞれはＨであり；Ｒ¹はＨ、ニトロまたはハロゲン、例えばＣｌであり；Ｒ₂はＨであり；Ｒ₃はＨ、ヒドロキシ、−ＯＣＯＲ¹³、例えばＯＡｃ、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹、例えば−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＡｃ、または −ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＲ¹¹、例えば−ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₄はＨであり；Ｒ₅はＨまたはハロゲン、例えばＦまたはＣｌであるか；あるいはＲ₂とＲ₃はそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成している。第三の態様において、Ｒ₁、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀の各々はＨであり；Ｒ₂はＨ、ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、例えばＣＨ₂ＳＡｃ、またはＣＨ₂ＳＲ¹¹、例えば −ＣＨ₂ＳＨであり；Ｒ₃は−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、例えば−ＣＨ₂ＳＭｅ、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹³、例えば−ＣＨ₂ＳＡｃ、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、例えば −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₃ＣＯ₂Ｍｅ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、例えば −Ｏ（ＣＨ₂）₄ＣＯ₂Ｈ、−Ｏ（ＣＨ₂）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、例えば −Ｏ（ＣＨ₂）₃ＮＭｅ₂、または−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、例えばＮＭｅ₂であり；かつＲ₄およびＲ₅は、両方ともＨであるか、両方ともそれらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成している。本発明の一つの態様において、式Ａの化合物は、下記の化合物（Ａａ）である。（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、ＨまたはＣＨ₃であり、ただし少なくとも一方はＣＨ₃である。）幾つかのジケトピペラジンが生物活性剤としての用途を有することが開示されている。Yoko i et alはJ．Antibiotics vol XLI No．4，pp 494-501（1988）に、微生物Micro monospora neihuensisから得られる化合物であるネイフマイシン（neihumicin）に関連する一連のジケトピペラジンについての構造-細胞毒性関係の研究を記載している。Kamei et alはJ．Antibiotics vol XLIIINo．8 ，1018-1020に、ピペラフィジンＡおよびＢと呼ばれる二つのジケトピペラジンが、ビンクリスチンの細胞毒性の相乗因子として有用であると記載している。一般式Ａは、新規なジケトピペラジンを包含している。従って、本発明は、上記で定義した式（Ａ）のジケトピペラジンであって、この化合物から、（ｉ）Ｒ₁〜Ｒ₁₀の各々がＨである化合物；および（ii）Ｒ₁₄およびＲ₁₅が両方ともＭｅであり、Ｒ₈がＯＭｅであり、Ｒ₁〜Ｒ₁₀ の残りがＨである化合物を除いたジケトピペラジン、または製剤上許容されるその塩またはエステルを提供する。本発明の個々の化合物の例は下記のとおりである。それぞれの末尾に化合物番号が付されている。 (3z,6z)-3-ベンジリデン-6-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１）； (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１２１）； (3z,6z)-3,6-ジベンジリデン-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１２２）； 4-((3z,6z)-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン) メチル安息香酸メチルエステル（化合物１２４）； 4-((3z,6z)-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン) メチル安息香酸（化合物１２５）； (3z,6z)-3-(3-ヒドロキシメチルベンジリデン)-6-ベンジリデン-1,4−ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１２６）； (3z,6z)-3-ベンジリデン-1-メチル-6-(4-ニトロベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１２７）； N,N-テトラメチレン-4-((3z,6z)-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン)メチルベンズアミド（化合物１２８）； (3z,6z)-6-(4-アミノベンジリデン)-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１２９）； ((3z,6z)-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン)メチルベンズアミド（化合物１３０）； (3z,6z)-3-(4-アセトアミドベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１３１）； (3z,6z)-3-(2,6-ジクロロベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１３２）； (3z,6z)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-3-(2-ニトロベンジリデン)-2 ,5-ピペラジンジオン（化合物１３３）； (3z,6z)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-3-(4-N-メチルアセトアミドベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１３４）； (3z,6z)-6-(2,6-ジクロロベンジリデン)-3-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１３５）； (3z,6z)-3-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-6-(2-ニトロベンジリデン)-2 ,5-ピペラジンジオン（化合物１３６）； (3z,6z)-6-(4-アセトアミドベンジリデン)-3-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１３７）； (3z,6z)-3-(4-(3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ)ベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン塩酸塩（化合物１３８）； (3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１３９） (3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-(1-ナフチルメチレン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１４０） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(4-ジメチルアミノベンジリデン)-1,4-ジメチル-2 ,5-ピペラジンジオン（化合物１４１）； (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(2-メトキシベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１４２）； (3z,6z)-3-(4-アミノベンジリデン)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１４３）； (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(2-フルオロベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１４４） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(4-フルオロベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１４５） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(2,4-ジフルオロベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5 -ピペラジンジオン（化合物１４６） (3z,6z)-3-(4-アセトキシメチルベンジリデン)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル -2,5-ピペラジンジオン（化合物１４７） (3z,6z)-3-(3-アセトキシメチルベンジリデン)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル -2,5-ピペラジンジオン（化合物１４８） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(4-エトキシベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１４９） (3z,6z)-3,6-ジベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１５０） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(2,6-ジクロロベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5- ピペラジンジオン（化合物１５１）； (3z,6z)-6-(4-アミノベンジリデン)-3-(4-メトキシベンジリデン)-1-メチル-2 ,5-ピペラジンジオン（化合物１５２）； (3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-(4-N-メチルアセトアミドベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１５３） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(3,4-ジクロロベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5- ピペラジンジオン（化合物１５４） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(3-クロロベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１５５） (3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-(4-メチルスルフィニルベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１５６） N,N-ジメチル-4-((3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ジオキソピペラジン-3-イリデン)メチルベンゼンスルフォンアミド（化合物１５７） (3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-(2-N-メチルトリメチルアセトアミドベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１５８） (3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-(4-フェニルベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１５９） 4-((3z,6z)-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ジオキソピペラジン-3-イリデン)メチル安息香酸メチルエステル（化合物１６０） (3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(4-ブロモベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピぺラジンジオン（化合物１６１） (3z,6z)-3-(2,4-ジフルオロベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1,4- ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６２） (3z,6z)-3-(4-ブロモベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６３） (3z,6z)-3-(4-フルオロベンジリデン)-6-(4-メトキシベンジリデン)-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６４） (3z,6z)-3-(2,6-ジクロロベンジリデン)-1,4-ジメチル-6-(2-ニトロベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６５） (3z,6z)-6-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-3-(4-メトキシベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６６） (3z,6z)-3-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-6-(4-メトキシベンジリデン)-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６７） (3z,6z)-6-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-3-(4-メトキシベンジリデン)-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６８） (3z,6z)-3,6-ジベンジリデン-1-エチル-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１６９） (3z,6z)-3-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-6-(4-メトキシベンジリデン)-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（化合物１７０）式Ａの化合物は、既知化合物および新規化合物の両方とも、下記の方法によって製造することができる。（ｉ）下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ₆〜Ｒ₁₀およびＲ₁₅は前記定義のとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物を、下記式（II）：（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅は前記定義のとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物と、有機溶剤中で塩基の存在下に縮合させて、Ｒ₁₄が水素である式Ａの化合物を得ることからなる方法、あるいは（ii）下記式（Ｉ′）：（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅およびＲ₁₄は前記定義のとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物を、下記式（III）：（式中、Ｒ₆〜Ｒ₁₀は前記定義のとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物と、有機溶剤中で塩基の存在下に縮合させて、Ｒ₁₅が水素である式Ａの化合物を得ることからなる方法。（ｉ）および（ii）の何れの場合にも、所望ならば、Ｒ₁₄またはＲ₁₅が各々水素である式Ａの化合物を、アルキル化剤を用いた処理によってＲ₁₄およびＲ₁₅が各々Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである式Ａの化合物に変換し、場合により存在する保護基を除去し、そして／または、所望により、一つの式Ａの化合物を別の式Ａの化合物に変換し、そして／または、所望により、式Ａの化合物を製剤上許容されるその塩またはエステルに変換し、そして／または、所望により、塩またはエステルを遊離化合物に変換し、そして／または、所望により、式Ａの化合物の異性体混合物を単独の異性体に変換する。化合物（Ｉ）と（II）、または（Ｉ′）と（III）の直接の縮合反応により製造された式Ａの化合物は、所望により、基Ｒ₁〜Ｒ₁₀の１個または数個を異なる基Ｒ₁〜Ｒ₁₀に変換することによって変性することができる。これらの所望による変換は、それ自体公知の方法で行なうことができる。例えば、Ｒ₁〜Ｒ₁₀の１個または数個がエステル基である式Ａの化合物は、好適な温度、例えば周囲温度〜100℃で、酸またはアルカリ加水分解することによって、対応する置換基が遊離の−ＣＯＯＨ基である式Ａの化合物に変換することができる。Ｒ₁〜Ｒ₁₀の１個または数個が−ＣＯ₂Ｈである式Ａの化合物は、エステル化により、例えばカルボン酸を、不活性溶剤中で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に好適なＣ₁〜Ｃ₆アルキルアルコールで処理することにより、対応する置換基がエステル化された式Ａの化合物に変換することができる。Ｒ₁〜Ｒ₁₀の１個または数個が遊離−ＣＯ₂Ｈである式Ａの化合物は、例えば不活性溶剤中で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にアンモニアまたはアミンで処理することにより、対応する置換基が−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）基（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は前記定義のとおり）である式Ａの化合物に変換することができる。Ｒ₁〜Ｒ₁₀の１個または数個が遊離−ＣＯ₂Ｈである式Ａの化合物は、還元により、例えばテトラヒドロフランのような好適な溶剤中でボランを用いて処理することにより、対応する置換基が−ＣＨ₂ＯＨ基である式Ａの化合物に変換することができる。Ｒ₁〜Ｒ₁₀の１個または数個がニトロ基である式Ａの化合物は、標準的な条件下での還元により、例えば接触水素化により、対応する置換基がアミノ基である式Ａの化合物に変換することができる。式（Ｉ）、（Ｉ′）、（II）および（III）の化合物におけるＲ₁〜Ｒ₁₀のための保護基は、基Ｒ₁〜Ｒ₁₀の何れかが縮合反応条件に敏感な基、または縮合反応に適合しない基、例えば−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨまたはアミノ基である場合には、工程（ｉ）または工程（ii）に先立って、任意に導入することができる。次いで保護基は、方法の終わりに除去される。問題の基Ｒ₁〜Ｒ₁₀に好適な普通の保護基は何れも使用可能であり、よく知られた標準的方法によって導入でき、次いで除去できる。化合物（Ｉ）と（II）、または（Ｉ′）と（III）の縮合反応は、好適には、ジメチルホルムアミドのような溶剤中で、塩基（カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、アルミナ上の弗化カリウムまたはトリエチルアミン）の存在下に、あるいはt-ブタノール中またはt-ブタノールとジメチルホルムアミドとの混合物中で、カリウムt-ブトキシドの存在下に行なわれる。反応は、典型的には、０℃から溶剤の還流温度までの温度で行なわれる。Ｒ₁₄またはＲ₁₅がＨである式Ａの化合物のアルキル化は、有機溶剤中で、塩基の存在下、従来のアルキル化剤、例えば沃化アルカン等のハロアルカンあるいは硫酸ジアルキルを用いて行われる。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムなどであってよい。適切な溶剤は、ＤＭＦである。その他の適切な塩基は、水酸化ナトリウム水溶液であり、この場合には適切な補助溶剤は、例えばジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＦである。式（Ｉ）の化合物は、1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオンを、有機溶剤中で塩基の存在下に、前記定義の式（III）の化合物と反応させることからなる方法によって製造でき、これによってＲ₁₅が水素である式（Ｉ）の化合物が得られる。得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、アルキル化剤で処理することにより、Ｒ₁₅がＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である式（Ｉ）の化合物が得られる。同様に、式（Ｉ′）の化合物は、1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオンを、前記定義の式（II）の化合物と、有機溶剤中で塩基の存在下に反応させることからなる方法によって製造でき、これによってＲ₁₄が水素である式（Ｉ′）の化合物が得られる。得られた式（Ｉ′）の化合物を、所望により、アルキル化剤で処理することにより、Ｒ₁₄がＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である式（Ｉ′）の化合物が得られる。必要に応じ、得られた式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物は、クロマトグラフィーにより他の反応生成物から分離することができる。 1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオンと式（III）または（II）の化合物との反応は、好適には、化合物（Ｉ）と（II）、または（Ｉ′）と（III）の縮合について上述したのと同じ条件下で行なわれる。Ｒ₁₅が水素である式（Ｉ）の化合物、またはＲ₁₄が水素である式（Ｉ′）の化合物のアルキル化は、適切には、Ｒ₁₄が水素である式（Ａ）の化合物のアルキル化について上述したのと同様の条件下、同様の従来のアルキル化剤を用いて行われる。Ｒ₁₅が水素である化合物（Ｉ）の場合のアルキル化工程は、典型的には、Ｒ₁₅がＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である式（Ｉ）の化合物および以下の式（IV）：（式中、Ｒ₁₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基）の異性体の混合物を生成する。Ｒ₁₄が水素である化合物（Ｉ′）の場合のアルキル化工程は、典型的には、Ｒ₁₄がＣ₁〜Ｃ₆ アルキル基である式（Ｉ′）の化合物および以下の式（IV′）：（式中、Ｒ₁₄はＣ₁〜Ｃ₆アルキル基）の異性体の混合物を生成する。Ｒ₁₅が水素以外である化合物（Ｉ）および（IV）の混合物、あるいはＲ₁₄が水素以外である化合物（Ｉ′）および（IV′）の混合物は、クロマトグラフィー、例えばシリカゲル上で、容易に分離することができる。適切な溶離剤としては、酢酸エチルおよびヘキサン、またはメタノールおよびジクロロメタンを挙げることができる。式（II）および（III）の置換ベンズアルデヒドは、既知の化合物であるか、あるいは容易に入手可能な出発物質から従来法で製造できる。式（Ｉ）の化合物の製造において出発物質として用いられる1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオンは、2,5-ピペラジンジオン（グリシン無水物）をアセチル化剤で処理することにより製造できる。アセチル化は、任意の普通のアセチル化剤を用いて、例えば還流下で無水酢酸を用いて、あるいは4-ジメチルアミノピリジンの存在下に還流以下の温度で無水酢酸を用いて行なうことができる。Ｒ₁₅がＨである式（Ｉ）の化合物はまた、1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン、式（III）の化合物およびアルミナ上の弗化カリウム（塩基として）を含む混合物を、溶剤の不在下でマイクロ波照射することによっても製造できる。あるいはまた、Ｒ₁₅がＨである式（Ｉ）の化合物は、2,5-ピペラジンジオン（グリシン無水物）から直接に、2,5-ピペラジンジオンを、式（III）の化合物、酢酸ナトリウムおよび無水酢酸を含む混合物を用いて、高められた温度、例えば還流下に処理することにより製造できる。Ｒ₁₄がＨである式（Ｉ′）の化合物は、類似の方法により、それぞれの場合に化合物（III）を化合物（II）で置き換えて製造することができる。式Ａの化合物はまた、（ｉ）Ｒ₁₅がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである前記定義の式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物およびアルミナ上の弗化カリウムを含む混合物、あるいは（ii）Ｒ₁₄がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである式（Ｉ′）の化合物、式（III）の化合物およびアルミナ上の弗化カリウムを含む混合物、あるいは（iii）1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン、式（II）の化合物、式（II I）の化合物およびアルミナ上の弗化カリウムを含む混合物のマイクロ波照射によっても製造することができる。照射は溶剤の不在下で行なわれる。Ｒ₁₄およびＲ₁₅の両方がＨである得られた化合物は、次いで適切なアルキル化剤、例えば上述したものを用いてアルキル化することができる。式Ａの化合物はまた、1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン、式（II）の化合物および式（III）の化合物を一緒に、有機溶剤中で塩基の存在下に縮合させることからなる方法によって、直接に得ることができる。好適な塩基、溶剤および反応条件は、例えば化合物（Ｉ）と（II）の縮合について上述したのと同様である。式Ａの化合物を製造するためのもう一つの直接法は、2,5-ピペラジンジオン、式（II）の化合物および式（III）の化合物を一緒に、酢酸ナトリウムおよび無水酢酸の存在下に高められた温度、例えば還流下に縮合させることからなる。式（Ｉ）の化合物を製造するためのもう一つの方法は、下記式（Ｖ）：（式中、Ｒ₆〜Ｒ₁₀は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ′はＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル基である）で表される化合物を、アンモニアで、次いで無水酢酸で処理することからなる。式（Ｉ′）の化合物は、下記式（Ｖ′）：（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅、ＸおよびＲ¹は前記定義のとおりである）で表される化合物を、アンモニアで、次いで無水酢酸で処理することからなる類似の方法により製造できる。式（Ｖ）および（Ｖ′）におけるＸは、典型的には沃素である。Ｒ′は、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。不飽和の3-モノ置換および3,6-ジ置換-2,5-ピペラジンジオンへの合成アプローチの概説は、Heterocycles，1983，20，1407（C．Shin）に提供されている。式（Ａ）の化合物は、従来法により製剤上許容される塩類に変換することができ、また、塩類は、従来法により遊離化合物に変換することができる。好適な塩類には、製剤上許容される無機塩基および有機塩基との塩類が包含される。無機塩基の例としては、アンモニア、ならびに第Ｉ族および第II族金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの炭酸塩、水酸化物および炭酸水素塩が挙げられる。有機塩基の例としては、脂肪族および芳香族のアミン、例えばメチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、またはα-もしくはβ-フェニルエチルアミン、および複素環式塩基、例えばピペリジン、1-メチルピペリジンおよびモルホリンが挙げられる。式（Ａ）の化合物はまた、製剤上許容されるエステルに変換することもできる。好適なエステルとしては、分岐状または直鎖状の、飽和または不飽和のＣ₁〜Ｃ₆アルキルエステル、例えばメチル、エチルおよびビニルエステルを挙げることができる。式Ａの好ましい化合物を、下記表１に、それらの置換パターンによって示すとともに、化合物番号によって特定する。これら化合物の特性データは、実施例１６の表５に示されている。ピペラジン環がN-非置換であり、アルキル化によって式Ａの化合物に変換可能なジケトピペラジン誘導体は、表２に、その置換パターンによって示す。多重薬剤耐性を示す癌細胞（ＭＤＲ細胞と記す）は、対応する薬剤−感受性細胞と比較して、細胞内薬剤蓄積の減少を示す。インビボ誘導ＭＤＲ細胞ラインを用いた研究では、ＭＤＲは、薬剤結合特性を有するプラズマメンブレングリコプロテイン（Ｐ−ｇｐ）の発現増加としばしば関連することが示された。Ｐ−ｇｐは、多くの親油性化合物のための流出ポンプとして機能すると考えられており、クローン化Ｐ−ｇｐを用いたトランスフェクションの研究では、その超発現（ov erexpression）が、細胞上にＭＤＲフェノタイプを与えうることを示した：例えば、Ann．Rev．Biochem 58 137-171（1989）参照。正常な組織でのＰ−ｇｐの主な機能は、細胞から細胞内毒物を輸送することである。Ｐ−ｇｐの超発現が、多重薬剤耐性において臨床上の役割を果たすであろうということを示唆する証拠がある。Ｐ−ｇｐのｍＲＮＡまたはタンパク質のレベル増加は、多くの形態のヒト癌腫、例えば白血病、リンパ腫、サルコーマおよびカルシノーマなどにおいて検出されている。確かに、化学療法から再発した後に得られた癌腫生検において、Ｐ−ｇｐレベルが増加したことが発見された。Ｐ−ｇｐ介在ＭＤＲにおけるＰ−ｇｐ機能の阻害は、細胞における抗癌剤の正味蓄積に至ることが示された。例えば、インビトロおよびインビボで、公知カルシウム輸送経路ブロック剤であるヴェラパミル（Verapamil）は、ＭＤＲ細胞をビンカアルカロイドに対して感受性にすることが示された：Cancer Res.，41，1 967-1972（1981）。提案された作用機構は、Ｐ−ｐｇへの結合に対する抗癌剤との競争を含んでいる。この機構で作用する、ある範囲の構造的に関連しない耐性改善剤、例えばタモキフェン（Nolvadex:ICI）および関連化合物、およびシクロスポリンＡおよびその誘導体が開示されている。新規および公知両方の式Ａの化合物、およびその製剤上許容される塩およびエステル（以下、「本発明の化合物」と記す）は、生物学的テストで、多重薬剤耐性の変調において活性を有することが発見された。結果は、後述する実施例１５に説明されている。したがって、本発明の化合物は、多重薬剤耐性改善剤（耐性 −改善剤またはＲＭＡｓとも称される）として用いることができる。本発明の化合物は、多重薬剤耐性を変調させることができ、例えば軽減または消失させることができる。したがって、本発明の化合物は、癌細胞に対して細胞毒性である薬剤の細胞毒性を増強する方法に用いることができる。このような方法は、例えば、癌細胞が問題の細胞毒性剤にさらされている間に、本発明の化合物の一つを癌細胞に投与することからなる。化学療法剤あるいは抗腫瘍剤の治療効果は、この様にして増進することができる。化学療法中での細胞毒性剤に対する癌細胞の多重薬剤耐性は、軽減するか、あるいは消失させることができる。癌に罹患したヒトあるいは動物の患者は、化学療法剤に対する耐性を、この患者に本発明の化合物の一つを投与することからなる方法によって処置することができる。本発明の化合物は、上記化学療法剤の細胞毒性を増強するのに効果的な量で投与される。本発明に関して好ましい化学療法剤または抗腫瘍剤の例としては、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン；アントラサイクリン抗生物質、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；ミトザントロン；アクチノマイシンＤおよびプリカマイシン等を挙げることができる。本発明の化合物は、種々の投与形態で投与することができ、例えば、経口的には例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルム被覆錠剤、溶液または懸濁液の形態で、あるいは非経口的には例えば筋肉内、静脈内または皮下に投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射または注入によって投与できる。投与量は、患者の年令、体重および状態、および投与経路を含む種々の因子に依存する。しかしながら典型的には、本発明の化合物を単独でヒト成人に投与する場合、各投与経路に採用される投与量は、0.001〜10mg/kg体重、最も普通には 0.01〜5mg/kg体重である。このような投与量は、例えばボルス（bolus）注入、数時間にわたる注入および／または反復投与によって、毎日１〜５回投与することができる。式（Ａ）のジケトピペラジン、または製剤上許容されるその塩またはエステルは、医薬または動物薬として許容される担体または希釈剤をも含む、医薬用または動物薬用組成物として使用するために処方される。これらの組成物は、典型的には従来法に従って製造され、医薬または動物薬として適する形態で投与される。従って、本発明の化合物の何れかを含む多重薬剤耐性の変調因子として用いられる薬剤が提供される。例えば、固形の経口用形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはバレイショ澱粉；潤滑、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール類；結合剤、例えば澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウム澱粉グリコレート；沸騰剤；色素、甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリルを含有しうる。このような製剤は、公知の方法で、例えば混合工程、粒状化工程、製錠工程、糖衣工程または被覆工程によって製造することができる。経口投与のための分散液は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってよい。シロップは、担体として、例えばサッカロースを、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールと共にサッカロースを含有することができる。特に、食餌療法患者のためのシロップは、担体として、グルコースに代謝されない生成物、または極めて少量しかグルコースに代謝されない生成物、例えばソルビトールだけを含有しうる。懸濁液およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有しうる。筋肉内注射のための懸濁液またはエマルジョンは、活性化合物と一緒に、製剤上許容される担体、例えば滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、および所望により適量のリドカイン塩酸塩を含有することができる。本発明の化合物の幾つかは、水に不溶である。化合物をリポソーム中にカプセル封入することができる。以下の実施例により本発明を説明する。参考例１：(3z,6z)-6-ベンジリデン-3-(4-メトキシベンジリデン)-2,5- ピペラジンジオン（3）の製造（スキーム１） 1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン（8） 1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン（8）は、公表された手順（S.M.Marcuc cio and J.A.Elix，Aust．J.Chem.，1984，37，1791）により製造した。（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（9）（3Z）-1-セチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（9）は、公表された手順（T．Yokoi，L-M．Yang，T．Yokoi，R-Y．Wu，and K-H．Le e，Ｊ．Antibiot.，1988，41，494）により製造した。（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（3）乾燥ＤＭＦ（20ml）中の（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2 ,5-ピペラジンジオン(9)（1.0g，3.6mmol）、ベンズアルデヒド（430μl，4.2mm ol）およびトリエチルアミン（1.14ml，8.2mmol）の混合物を、130℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（100ml）中に注いだ。沈澱した黄色固体を濾別して乾燥した。収量360mg（31%）。参考例２：（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（4-メトキシベンジリデン） -2,5-ピペラジンジオン（3）の製造（スキーム２）化合物16をアンモニア、次いで無水酢酸で処理すると、1-アセチル-3-ベンジリデン-2,5-ピペラジンジオン（18）が得られる。次いで化合物18を、ＤＭＦ中で炭酸セシウムまたはトリエチルアミンの存在下で、4-メトキシベンズアルデヒドと縮合させると、化合物３が得られる。参考例３： 1-アセチル-3-ベンジリデン-2,5- ピペラジンジオンの製造参考例１に記載した化合物（8）である1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン（25.0g，126mmol）を、ＤＭＦ（200ml）中でトリエチルアミン（17.6ml，126mm ol）およびベンズアルデヒド（13.0ml，126mmol）と共に、120〜130℃に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（1000ml）中に注ぎ、塩水で３回洗浄した。この段階で生じた全ての固体を濾別した。濾液を乾燥し（MgSO₄ ）、溶剤を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶すると、表題の化合物が黄色固体として11.78g（38%）得られた。参考例４： 1-アセチル-3-（4-アセトアミドベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオンの製造参考例１に記載の公表された手順で製造した1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン（10.0g，50mmol）を、ＤＭＦ（40ml）中で4-アセトアミドベンズアルデヒド（8.24g，50mmol）およびトリエチルアミン（7ml，50mmol）と共に攪拌し、 120℃に加熱した。2.5時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（100ml）で希釈し、一夜攪拌した。生成した固体を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥すると、8.46g（56%）の黄色固体が得られた。参考例５：化合物96の製造参考例３により製造した1-アセチル-3-ベンジリデン-2,5-ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でCs₂CO₃（１〜1.1当量）の存在下に、5-（4-ホルミルフェノキシ）ペンタン酸メチルエステルを用いて80〜100℃で１〜８時間処理した。表題の化合物が39%の収率で得られた。同じ方法により、但し5-（4-ホルミルフェノキシ）ペンタン酸メチルエステル（これは４位が−Ｏ（ＣＨ₂）₄ＣＯ₂Ｍｅで置換されたベンズアルデヒドである）を、適宜に置換されたベンズアルデヒドで置き換えて、下記の化合物を製造した。参考例６：化合物31の製造参考例１により製造された1-アセチル-3-ベンジリデン-2,5-ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でトリエチルアミン（１〜２当量）の存在下に、3-アセトキシベンズアルデヒド（１当量）を用いて130℃で２〜６時間処理した。表題の化合物が61%の収率で得られた。同じ方法により、但し3-アセトキシベンズアルデヒドを、適宜に置換されたベンズアルデヒドで置き換えて、下記の化合物を製造した。参考例７：化合物103の製造参考例１に記載した化合物（9）である1-セチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（１〜1.1当量）の存在下に、2-フルオロベンズアルデヒド（１当量）を用いて80〜100℃で１〜６時間処理した。表題の化合物が69%の収率で得られた。同じ方法により、但し2-フルオロベンズアルデヒドを、適宜に置換されたベンズアルデヒドで置き換えて、下記の化合物が製造された。なお、化合物84は、4- アセトキシ-クロロベンズアルデヒドとの縮合により製造した。参考例８：化合物28の製造 1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（１当量）、参考例１の化合物（9）を、ＤＭＦ中で、2-ニトロベンズアルデヒド（１当量）およびトリエチルアミン（１〜２当量）を用いて130℃で２〜６時間処理した。表題の化合物が45%の収率で得られた。参考例９：化合物77の製造参考例４により製造した1-アセチル-3-（4-アセトアミドベンジリデン）-2,5- ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（１〜1.1当量）の存在下に、2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（１当量）を用いて80〜100℃で１〜６時間処理した。表題の化合物が60%の収率で得られた。同じ方法により、但し2,4-ジフルオロベンズアルデヒドを、適宜に置換されたベンズアルデヒドで置き換えて、下記の化合物を製造した。参考例１０：化合物22の製造参考例１に記載の公表された手順で製造された1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でトリエチルアミン（2.5当量）の存在下に、ベンズアルデヒド（2.1当量）を用いて130℃で８時間処理した。表題の化合物が 89%の収率で得られた。参考例１１：化合物35の製造参考例１に記載の公表された手順で製造した1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でトリエチルアミン（１当量）の存在下に、3-ニトロベンズアルデヒド（１当量）を用いて室温で18〜20時間処理した。表題の化合物が、1-アセチル-3-（3-ニトロベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（収率 66%）と一緒に、9%の収率で得られた。参考例１１ａ： 1-アセチル-3-（4-ジメチルアミノベンジリジン） -2,5-ピペラジンジオンの製造参考例１に記載したようにして製造した1,4-ジアセチル-2,5-ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でＥｔ₃Ｎの存在下に、4-ジメチルアミノベンズアルデヒド（１当量）を用いて 130℃で 24 時間処理した。表題の化合物が18%の収率で得られた。参考例１２：化合物86の製造参考例１１ａに記載の1-アセチル-3-（4-ジメチルアミノベンジリデン-2,5-ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（１当量）の存在下に、4- アセトアミドベンズアルデヒド（１当量）と、80℃で２〜６時間反応させた。表題の化合物が56%の収率で得られた。参考例１３：参考例の化合物の相互変換（ｉ）参考例６に記載したようにして製造した化合物31を、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物中で、水性水酸化リチウムを用いて室温で２〜３時間処理すると、化合33 が91%の収率で得られた。（ii）参考例５に記載したようにして製造した化合物61を、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物中で、水性水酸化リチウムを用いて室温で３時間処理すると、化合物64が57%の収率で得られた。（iii）参考例５に記載したようにして製造した化合物96を、ＴＨＦ中で、水性水酸化ナトリウムを用いて室温で４時間処理すると、化合物97が54%の収率で得られた。（iv）参考例７に記載したようにして製造した化合物37を、ＴＨＦ中で、水性水酸化ナトリウムを用いて室温で８時間処理すると、化合物36が30%の収率で得られた。（ｖ）参考例７に記載したようにして製造した化合物56を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で、トリフルオロ酢酸を用いて室温で12時間処理すると、化合物67が96%の収率で得られた。（vi）参考例７に記載したようにして製造した化合物87を、ＴＨＦ中で、水性水酸化ナトリウムを用いて室温で４時間処理すると、化合物88が69%の収率で得られた。（vii）参考例６に記載したようにして製造した化合物65を、CH₂Cl₂中で数滴のトリフルオロ酢酸の存在下に、触媒としての炭素上の10%パラジウムにより水素化すると、化合物39が38%の収率で得られた。同じ水素化条件下で、化合物7 4を95%の収率で化合物30に変換した。（viii）参考例５に記載したようにして製造した化合物93を、ＭｅＯＨおよびＴＨＦの混合物中で、水性水酸化ナトリウムを用いて室温で18時間処理すると、化合物101が72%の収率で得られた。（ix）実施例９に記載したようにして製造した化合物58を、ＴＨＦ中で、水性水酸化ナトリウムを用いて室温で３時間処理して加水分解すると、化合物104 が90%の収率で得られた。参考例１４：化合物27の製造 1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（１当量）、参考例１の化合物（9）を、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（1.0〜1.1当量）の存在下に、2-ナフトアルデヒド（１当量）を用いて80〜100℃で１〜６時間処理した。表題の化合物が84%の収率で得られた。参考例１５：塩の製造化合物102の塩酸塩である化合物98は、ＴＨＦ中の化合物102の溶液を、２モル塩酸で処理した後、透明な溶液が得られるまで音波処理することにより製造した。次いで溶剤を真空中で除去し、残留溶液を凍結乾燥すると、化合物98が得られた。化合物99は、ＴＨＦ中の対応する遊離塩基の溶液にＨＣＩを吹き込み、次いで蒸発乾固することにより製造した。参考例１６：（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（9）および1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2, 5-ピペラジンジオン（10）の製造（スキーム３）化合物12をＮＨ₃で処理して3-（4-メトキシベンジリデン-2,5-ピペラジンジオン（13）を得る。次いで、これを、無水酢酸で処理して、（3Z）-1-アセチル-3- （4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（9）を得る。化合物12を、ジメチルホルムアミド中で、炭酸カリウムの存在下、アルキル化剤としての沃化メタンを用いて処理し、化合物（14）を得る。次いで、化合物（ 14）を、ＮＨ₃で処理し、次に無水酢酸で処理して、1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（10）を得る。実施例１：（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（1）の製造（スキーム４）（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（10）および1-アセチル-5-メトキシ-3-（4-メトキシベンジリデン）-3,6-ジヒドロピラジン -2-オン（11）乾燥ＤＭＦ（50ml）中の、（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン） -2,5-ピペラジンジオン（9）（2.0g、7.3mmol）、沃化メチル（0.46ml、7.3mmol ）および炭酸ナトリウム（800mg、7.5mmol）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下、３日間攪拌した。反応混合物を、次いで、酢酸エチル（500ml）中に注ぎ、水（4× 100ml）および塩水で洗浄した。有機を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、さらに真空下で溶剤を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製し、（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（10）1.38g（66%）を、黄色固体として得るとともに、1-アセチル-5-メトキシ-3-（4-メトキシベンジリデン）-3,6- ジヒドロピラジン-2-オン（11）248mg（11.8%）を淡黄色固体として得た。（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（10）： 1-アセチル-5-メトキシ-3-（4-メトキシベンジリデン）-3,6-ジヒドロピラジン-2-オン（11）（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン（1）乾燥ＤＭＦ（10ml）中の、（3Z）-1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン） -4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（10）（200mg、0.69mmol）、水素化ナトリウム（油中の60%分散液、28mg、0.69mmol）の混合物を、室温で18時間攪拌した。次いでベンズアルデヒド（71μl、0.69mmol）を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。次いでこれを酢酸エチル（100ml）で希釈し、塩水（4x 50mlで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（MgSO₄）、溶剤を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン含有1%ＭｅＯＨで溶離）で精製して、48mg（21%）の黄色固体を得た。実施例２：（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（4-メトキシベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン（2）の製造（スキーム５）乾燥ＤＭＦ（50ml）中の、（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン（3）（0.5g、1.56mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中の60%分散液、125mg、3.1mmol）および沃化メチル（243μl、3.9mmol）の混合物を、室温で４時間攪拌した。次いで溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３で溶離）で精製して、黄色固体として化合物２を220mg（40%）得た。実施例３：化合物１４６の製造参考例５に記載したように調製された化合物54（１当量）を、ＤＭＦ中で水素化ナトリウム（2.0〜3.5当量）を用いて、０℃で10〜90分間処理した。得られた溶液を、ＤＭＦ中で沃化メチル（2.0〜5.0当量）を用いて、室温で３〜４８時間処理した。溶媒を、次いで真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１４６を49%の収率で得た。同様の方法により、但し出発化合物54を、ベンジリジデン基の一つの芳香環において所望の置換パターンを有する適当なN-非置換1,3-ジベンジリデン-2,5-ピペラジンジオン、例えば参考例で製造された化合物の何れかで置き換えて、他の式Ａの化合物が製造された。以下の化合物はこの方法で製造した。同様の条件下で、（3Z,6Z）-6-（2,6-ジクロロベンジリデン）-3-（2-ニトロベンジリデン-2,5-ピペラジンジオンをメチル化することにより、化合物１６５を23%の収率で得た。化合物１５３は、化合物３４から製造された。製造された化合物の特性データは、実施例１６に記載されている。実施例４：化合物１６２の製造参考例７に記載したように調製された化合物69（１当量）を、ＤＭＦ中、水素化ナトリウム（2.0〜3.5当量）を用いて、０℃で10〜90分間処理した。得られた溶液を、ＤＭＦ中で沃化メチル（2.0〜5.0当量）を用いて、室温で３〜４８時間処理した。溶媒を、次いで真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１６２を13%の収率で得た。同様の方法により、化合物１６３および１６４を製造した。化合物の特性データは、実施例１６に記載されている。実施例５：化合物１３１の製造 1-アセチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン（１当量）、実施例１の化合物10を、ジメチルホルムアミド中で、4-アセトアミドベンズアルデヒド（１当量）およびＣｓ₂ＣＯ₃（1.0〜1.1当量）を用いて80〜 100℃で２〜５時間処理した。化合物１３１が48%の収率で得られた。同様の方法により、但し4-アセトアミドベンズアルデヒドを、最終生成物の環ａにおいて所望の置換パターンを導くであろう、適宜置換されたベンズアルデヒドで置き換えて、他の式（Ａ）の化合物が製造された。以下の化合物はこの方法で製造した。化合物の特性データは実施例１６に記載されている。実施例６：化合物１２１、１２２および１７０の製造 1-アセチル-3-ベンジリデン-2,5-ピペラジンジオン（参考例２で製造された化合物18）を、ＤＭＦ中でＮａ₂ＣＯ₃（1.0当量）の存在下に、沃化メチル（2.0当量）を用いて、室温で２４時間処理した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率45%で得られた生成物、1-アセチル-3-ベンジリデン-4-メチル-2,5-ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中でＣＳ₂ＣＯ₃の存在下に、4- メトキシベンズアルデヒド（1.0〜1.1当量）を用いて、80℃で２０６時間処理して、化合物１２１を収率35% で得た。同様の方法により、但し4-メトキシベンズアルデヒドの代わりに、ベンズアルデヒドを用いて、化合物１２２を収率68%で得た。上述したように製造した化合物１２１を、ＤＭＦ中で、水素化ナトリウム（1. 1当量）および臭化メチルシクロプロパン（1.0当量）を用いて、室温で４日間処理して、化合物１７０を収率9%で得た。化合物の特性データは実施例１６に記載されている。実施例７：化合物１２４、１２５、１２８および１３０の製造 4-（（3Z）-1-アセチル-2,5-ジオキソピペラジン-3-イリデン）メチル安息香酸メチルエステル（１当量）を、ＤＭＦ中でＮａ₂ＣＯ₃の存在下に、沃化メチル（2.0当量）を用いて、４８時間処理することにより、ピペラジン環の４位の窒素にてアルキル化した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率51% で得られた生成物（１当量）を、ＤＭＦ中でＣＳ₂ＣＯ₃（1. 1当量）の存在下に、ベンズアルデヒド（1.0当量）を用いて、90℃で２〜５時間処理して、化合物１２４を収率54%で得た。化合物１２４を、メタノールおよびテトラヒドロフラン中の水性ＮａＯＨを用いて、室温にて５時間加水分解することにより、化合物１２５を収率79%で得た。化合物１２５（１当量）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で、ＥｔＯＣＯＣｌ（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）を用いて、０℃で３０分間処理した。得られた溶液をアンモニアで処理して、化合物１３０を収率82%で得た。また、ピロリジン（1.0当量）で処理して、化合物１２８を収率39%で得た。化合物の特性データは実施例１６に記載されている。実施例８：化合物１２７、１２９、１３７、１５２および１７１の製造 1-アセチル-3-（4-ニトロベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中でＮａ₂ＣＯ₃（１当量）の存在下に、沃化メチル（２当量）を用いて、室温で３０時間処理して、４位でＮメチル化した。生成したＮ−メチル化化合物は、収率 34%で得られた。（i）化合物１２７および１２９の製造得られたＮ−メチル化生成物を、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（１当量）の存在下に、ベンズアルデヒド（１当量）を用いて、80℃で４時間処理して、化合物１２７を収率67%で得た。化合物１２７を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で数滴のトリフルオロ酢酸の存在下に、触媒としての炭素上の10%パラジウムにより室温にて１６時間水素化して還元すると、化合物１２９が17%の収率で得られた。（ii）化合物１７１、１５２および１３７の製造得られたＮ−メチル化生成物を、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（１当量）の存在下に、4-メトキシベンズアルデヒド（１当量）を用いて、80℃で４時間処理して、化合物１７１を収率38%で得た。化合物１７１を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で数滴のトリフルオロ酢酸の存在下に、触媒としての炭素上の10%パラジウムにより室温にて１６時間水素化して還元すると、化合物１５２が95%の収率で得られた。化合物１５２を、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下、無水酢酸を用いて処理して、化合物１３７を低収率で得た。実施例９：化合物１３５および１３６の製造 1-アセチル-3-（2-ニトロベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオンを、ＴＨＦ中で水素化ナトリウム（1.1当量）を用いて、０℃で60分間処理し、次いで沃化メチル（5.0当量）を用いて、室温で１８時間処理して、収率31%にて４位でＮメチル化した。次いで、ＤＮＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃の存在下に、4-メトキシベンズアルデヒド（１当量）を用いて、９０℃で２時間処理して、化合物１３６を収率32%で得た。同様の方法により、但し1-アセチル-3-（2,6-ジクロロベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオンから出発して、化合物１３５を得た。最初のＮ−メチル化についての収率は26%であり、それに次ぐアルデヒドを用いた縮合についての収率は47% であった。実施例10：化合物１６６および１６７の製造 1-アセチル-3-（４−メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中でＮａ₂ＣＯ₃（１当量）の存在下に、臭化メチルシクロプロパン（１当量）を用いて、５０℃で４８時間処理した。収率11%で得られた生成物を、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（1.1当量）の存在下に、ベンズアルデヒド（1.0当量）を用いて、 90℃で２〜５時間縮合させて、化合物１６７を収率30% で得た。同様に、1-アセチル-3-ベンジリデン-2,5-ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中でＮａ₂ＣＯ₃（1.1当量）の存在下に、臭化メチルシクロプロパン（1.04当量）を用いて、８０〜８５℃で５時間処理した。生成物は収率12%で得られた。次いで、これを、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃（1.1当量）の存在下、4-メトキシベンズアルデヒド（1.2当量）を用いて、80℃で２時間縮合させて、化合物１６６を収率29%で得た。実施例11：化合物１４８の製造（3Z,6Z）-3-（4-アセトキシメチルベンジリデン）-6-ベンジリデン-2,5-ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中で水素化ナトリウム（2.0〜3.5当量）を用いて、０℃ で１０〜９０分間処理し、次いでＤＭＦ中で沃化メチル（2.0〜5.0当量）を用いて、室温で３〜４８時間処理した。真空中で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１４８を収率32%で得るとともに、Ｒ₁ ₁ ＝Ｒ₁₂＝Ｍｅ、Ｒ₇＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ₁〜Ｒ₆およびＲ₈〜Ｒ₁₀＝Ｈである対応する化合物を、収率30%で得た。実施例12：化合物１４０および１５８の製造 1-アセチル-3-ベンジリデン-2,5-ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中でＣｓ₂ＣＯ₃ （1.0〜1.1当量）の存在下、1-ナフトアルデヒド（１当量）を用いて、８０〜１００℃で１〜６時間処理して得られる（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（1-ナフチルメチレン-2,5-ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中でＮａＨ（2.0〜3.5当量）を用いて、０℃で１０〜９０分間処理し、次いでＤＭＦ中で沃化メチルを用いて、室温で３〜４８時間処理した。真空中で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１４０を収率51% で得た。同様の方法で、（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（2-N-メチルトリメチルアセトアミドベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオンをメチル化して、化合物１５８を収率49%で得た。実施例１３：式Ａの化合物の相互変換（ｉ）実施例１に記載したようにして製造した化合物（1）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂ 中で、ＢＢｒ₃（10.0当量）を用いて室温で２〜５時間処理すると、化合物１２３が45%の収率で得られた。（ii）化合物１２２を、ＤＭＦ中で、水酸化ナトリウムを用いて処理し、次いで沃化エチル（１当量）を用いて室温で一夜処理した。溶媒を真空中で除去し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物１６９が40 %の収率で得られた。（iii）化合物（1）を、ＤＭＦ中で、Ｎａ₂ＣＯ₃（1.0当量）の存在下、臭化メチルシクロプロパン（1.5当量）を用いて85℃で４時間処理すると、化合物１６８が11%の収率で得られた。実施例14 ：調剤組成物各々0.15gの重量を有し、25mgの本発明の化合物を含む錠剤は、以下のようにして製造することができる：10,000錠分の組成本発明の化合物（250g）ラクトース（800g）トウモロコシ澱粉（415g）タルクパウダー（30g）ステアリン酸マグネシウム（5g）本発明の化合物と、ラクトースと、トウモロコシ澱粉の半量とを、混合する。その混合物を、メッシュサイズ0.5mmの網に通す。トウモロコシ澱粉（10g）を、温水（90ml）に懸濁する。得られたペーストを用いて、粉体を粒状化する。粒状体を乾燥し、メッシュサイズ1.4mmの網上で、小断片に破壊する。残量の澱粉、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合し、タプレットに加工する。実施例15 ：ＭＤＲ変調因子としての化合物Ａのテスト材料および方法ＥＭＴ６マウス乳房カルシノーマセルラインおよびＭＤＲ耐性サブラインＡＲ 1.0を、10%のウシ胎児血清および2mMのグルタミンを含むRPMI 1640培地にて、5% ＣＯ₂中37℃で培養した。細胞は、トリプシン処理（0.25%トリプシン、0.2gl^-1 、EDTA）の後に、親セルラインの場合には、200中の１〜2000中の１の間で継代し、ＭＤＲ耐性サブラインの場合には、20中の１〜200中の１の間で継代した。１．薬剤蓄積アッセイＡＲ1.0細胞を、９６ウェル不透明培養プレート（Canberra Packard）中に播種した。アッセイ培地は、トリチウム標識（tritiated）ダウノルビシン（ＤＮＲ）、細胞毒性剤、および未標識ＤＮＲの混合物（0.25μCi/ml； 2μM）を含んでいた。式Ａの化合物は、100nM〜100μMの範囲にわたって、アッセイ培地で順に希釈された。細胞は、洗浄および放射性を有する細胞のカウントの前に、37℃ にて１時間培養した。各々のアッセイには、正のコントロールとしての公知の耐性改善剤ベラパミルの滴定を含めた。結果は、100μMのベラパミルの存在下で観察されるものが100%の蓄積である場合の、最大蓄積%にて表されている。結果は、以下の表３に示されている。２．ドキソルビシン毒性の増強式Ａの化合物を、ＡＲ1.0細胞におけるドキソルビシンの毒性を増強する効果について試験した。最初の増殖アッセイにおいて、化合物は、それ単体ではＡＲ 1.0細胞に対して無毒な、ドキソルビシンの固定濃度（0.5〜1μM）に対して滴定した。ドキソルビシンを用いた培養を、比色スルフォローダミンＢアッセイ（Sk ehan et al；J．Natl．Cancer Inst．82 pp 1107〜1112（1990））を用いた増殖の定量の前に、４日の間行なった。高い固有の毒性を有さず、かつ0.8〜1.7μMのドキソルビシンに対するＡＲ1.0 細胞を感受性とする効果を示した化合物を、次の研究のために選択した。細胞を、上記実験で決定した最大サブ毒性レベルのベラパミルの存在下、0.5nM〜50μM の範囲にわたるドキソルビシンの濃度で４日間培養した。増殖は、Skehanet al ．loc citによって説明されるように定量化した。ドキソルビシン単体についてのＩＣ₅₀（未処理コントロールの50%まで増殖を減少させるのに必要な濃度）およびベラパミルを用いた場合のＩＣ₅₀を導き出し、増強率（potentiationindex （PI））：の算出に用いた。実施例16：式Ａの化合物の特性実施例１〜13で製造された化合物を、従来のマススペクトル法、微量分析法、プロトン核磁気共鳴法および赤外線法により特性決定した。結果を表５に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ブライアンズ，ジャスティンステフェン英国．バークシャーエスエル１４イーエフ，スラフ，バスロード 240, (72)発明者ブロッキーニ，ステフェンジェームズ英国．バークシャーエスエル１４イーエフ，スラフ，バスロード 240, (72)発明者ラザム，クリストファージョン英国．バークシャーエスエル１４イーエフ，スラフ，バスロード 240, 【要約の続き】Ｒ₃、Ｒ₃とＲ₄およびＲ₄とＲ₅、またはＲ₆とＲ₇、Ｒ₇とＲ₈、Ｒ₈とＲ₉およびＲ₉とＲ₁₀の何れかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成していてもよい）で表されるジケトピペラジン；あるいは製剤上許容されるその塩またはエステルは、多重薬剤耐性の変調因子である。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ａ）：（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の各々は同一でも異なってもよく、独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、ただし、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の少なくとも一方はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₁〜Ｒ₁₀の各々は同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、１個または数個のハロゲン原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、所望により置換されたフェニル、シアノ、 −ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、 −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、 −ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＲ¹³（ここに、ｍは１または２）、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、 −ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹および−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹から選ばれたものであり、ここに、ｎは０であるか、または１〜６の整数であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²の各々は独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、またＲ¹¹およびＲ¹² が同一の窒素原子に結合している場合には、これらは、飽和５員または６員複素環式環を形成していてもよく、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか；あるいはＲ₁ とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、Ｒ₃とＲ₄およびＲ₄とＲ₅、またはＲ₆ とＲ₇、Ｒ₇とＲ₈、Ｒ₈とＲ₉およびＲ₉とＲ₁₀の何れかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成していてもよい）で表されるジケトピペラジン；あるいは製剤上許容されるその塩またはエステルであって、但し、これらの化合物から、（ｉ）Ｒ₁〜Ｒ₁₀の各々がＨである化合物；および（ii）Ｒ₁₄およびＲ₁₅が両方ともＭｅであり、Ｒ₈がＯＭｅであり、Ｒ₁〜Ｒ₁₀ の残りがＨである化合物を除いた化合物。２．Ｒ₁₄およびＲ₁₅の一つがＭｅ、Ｅｔまたはシクロプロピルメチルであり、その他が、水素、Ｍｅ、Ｅｔまたはシクロプロピルメチルのである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₆〜Ｒ₁₀の一つが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、 −ＮＨＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³および−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²から選択され、Ｒ₆〜Ｒ₁₀の他の四つはＨである、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ₈がヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＮＯ₂、 −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³および−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²から選択され、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₉およびＲ₁₀がＨである、請求項３記載の化合物。５．Ｒ₁がＨ、ハロゲンまたはＮＯ₂であり；Ｒ₂がＨであり；Ｒ₃がＨ、 −ＮＨＣＯＲ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹ＣＯＲ¹²）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ₄がＨであり；Ｒ₅がＨまたはハロゲンである、前記請求項の何れかに記載の化合物。６．Ｒ₁〜Ｒ₁₀の何れか２つの隣接する基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成している、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。７．（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5- ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3,6-ジベンジリデン-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-6-（4-ヒドロキシベンジリデン）-1-メチル-2,5- ピペラジンジオン； 4-（（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン）メチル安息香酸メチルエステル； 4-（（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン）メチル安息香酸；（3Z,6Z）-3-（3-ヒドロキシメチルベンジリデン）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-1-メチル-6-（4-ニトロベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン； N,N-テトラメチレン-4-（（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン）メチルベンズアミド；（3Z,6Z）-6-（4-アミノベンジリデン）-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン； 4-（（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-1-メチル-2,5-ジオキソピペラジン-6-イリデン）メチルベンズアミド；（3Z,6Z）-3-（4-アセトアミドベンジリデン）-6-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（2,6-ジクロロベンジリデン）-6-（4-メトキシベンジリデン）- 1-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-3-（2-ニトロベンジリデン）- 2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-3-（4-N-メチルアセトアミドベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-（2,6-ジクロロベンジリデン）-3-（4-メトキシベンジリデン）- 1-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-6-（2-ニトロベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-（4-アセトアミドベンジリデン）-3-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（4-（3-N,N-ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン）-6-（4 -メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン塩酸塩；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-（4-トリフルオロメチルベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-（1-ナフチルメチレン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（4-ジメチルアミノベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（2-メトキシベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5 -ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（4-アミノベンジリデン）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5- ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（2-フルオロベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5 -ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（4-フルオロベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5 -ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（2,4-ジフルオロベンジリデン）-1,4-ジメチル -2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（4-アセトキシメチルベンジリデン）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（3-アセトキシメチルベンジリデン）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（4-エトキシベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5 -ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3,6-ジベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（2,6-ジクロロベンジリデン）-1,4-ジメチル-2 ,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-（4-アミノベンジリデン）-3-（4-メトキシベンジリデン）-1-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-（4-N-メチルアセトアミドベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（3,4-ジクロロベンジリデン）-1,4-ジメチル-2 ,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（3-クロロベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5- ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-（4-メチルスルフィニルベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン； N,N-ジメチル-4-（（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ジオキソピペラジン-3-イリデン）メチルベンゼンスルフォンアミド；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-（2-N-メチルトリメチルアセトアミドベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-3-（4-フェニルベンジリデン）-2,5 -ピペラジンジオン； 4-（（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1,4-ジメチル-2,5-ジオキソピペラジン-3-イリデン）メチル安息香酸メチルエステル；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-3-（4-ブロモベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5- ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（2,4-ジフルオロベンジリデン）-6-（4-メトキシベンジリデン）-1,4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（4-ブロモベンジリデン）-6-（4-メトキシベンジリデン）-1,4- ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（4-フルオロベンジリデン）-6-（4-メトキシベンジリデン）-1, 4-ジメチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-（2,6-ジクロロベンジリデン）-1,4-ジメチル-6-（2-ニトロベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-6-（4-メトキシベンジリデン）-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-6-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-3-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3,6-ジベンジリデン-1-エチル-4-メチル-2,5-ピペラジンジオン；（3Z,6Z）-3-ベンジリデン-1-シクロプロピルメチル-6-（4-メトキシベンジリデン）-4-メチル-2,5-ピペラジンジオンから選ばれた、請求項１に記載の化合物。８．医薬または動物薬として許容される担体または希釈剤、および、活性成分として、前記請求項の何れかに記載の化合物を含む、医薬用または動物薬用組成物。９．（ａ）下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ₆〜Ｒ₁₀およびＲ₁₅は請求項１で定義したとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物を、下記式（II）：（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅は請求項１で定義したとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物と、有機溶剤中で塩基の存在下に縮合させて、Ｒ₁₄が水素である式Ａの化合物を得るか；あるいは（ｂ）下記式（Ｉ′）：（式中、Ｒ₁〜Ｒ₅およびＲ₁₄は請求項１で定義したとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物を、下記式（III）：（式中、Ｒ₆〜Ｒ₁₀は請求項１で定義したとおりであり、所望により保護されている）で表される化合物と、有機溶剤中で塩基の存在下に縮合させ；そして（ｃ）所望により、Ｒ₁₄またはＲ₁₅が、各々、水素である式Ａの化合物を、アルキル化剤を用いた処理で、Ｒ₁₄またはＲ₁₅が、各々、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである対応する式Ａの化合物に変換し、そして／または、必要ならば、場合により存在する保護基を除去し、そして／または、所望により、一つの式Ａの化合物を別の式Ａの化合物に変換し、そして／または、所望により、式Ａの化合物を製剤上許容されるその塩またはエステルに変換し、そして／または、所望により、塩またはエステルを遊離化合物に変換し、そして／または、所望により、異性体混合物を単独の異性体に変換することからなる、請求項１で定義した式（Ａ）の化台物の製造方法。１０．多重薬剤耐性の変調因子として使用するための請求項１〜８の何れかで定義した化合物。１１．多重薬剤耐性の変調因子として用いられる薬剤の製造への、下記式（Ａ）：（式中、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の各々は同一でも異なってもよく、独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、ただし、Ｒ₁₄およびＲ₁₅の少なくとも一方はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₁〜Ｒ₁₀の各々は同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、１個または数個のハロゲン原子で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、所望により置換されたフェニル、シアノ、 −ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、−ＳＯ₂Ｒ¹³、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−ＳＯＲ¹³、 −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹¹Ｒ¹²）、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ¹¹、−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ¹¹、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹³、−ＣＨ₂ＳＲ¹¹、−ＣＨ₂ＳＣＯＲ¹¹、 −ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＲ¹³（ここに、ｍは１または２）、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、−Ｎ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹²、 −ＮＨＣＯＣＦ₃、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹¹、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＣＯＲ¹¹および−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＯＲ¹¹から選ばれたものであり、ここに、ｎは０であるか、または１〜６の整数であり、Ｒ¹¹ およびＲ¹²の各々は独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、またＲ¹¹およびＲ¹²が同一の窒素原子に結合している場合には、これらは、飽和５員または６員複素環式環を形成していてもよく、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであるか；あるいはＲ₁とＲ₂、Ｒ₂とＲ₃、Ｒ₃とＲ₄およびＲ₄とＲ₄、またはＲ₆とＲ₇、Ｒ₇とＲ₈、Ｒ₈とＲ₉およびＲ₉とＲ₁₀の何れかは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されたベンゼン環を形成していてもよい）で表されるジケトピペラジン；あるいは製剤上許容されるその塩またはエステルの使用。１２．前記化合物が請求項１〜７の何れかで定義された化合物である、請求項１１に記載の使用。