HUT71592A

HUT71592A - Pharmaceutically active diketopiperazines

Info

Publication number: HUT71592A
Application number: HU9500436A
Authority: HU
Inventors: John Richardson Shaw; Christopher John Latham; Maria Ines Chicarelli-Robinson; Justin Stephen Bryans; Stephen James Brocchini; Mark Anthony David Collins
Original assignee: Xenova Ltd
Priority date: 1992-08-14
Filing date: 1993-08-16
Publication date: 1996-01-29
Also published as: CZ38195A3; DK0655060T3; RU95108759A; JPH08504176A; WO1994004513A1; IL106696A0; FI950617A0; AU693420B2; BR9306905A; HU9500436D0; GB9217331D0; CZ38395A3; SK19595A3; FI950617A; BG99496A; DE69316370D1; ATE162186T1; BR9306904A; PL307437A1; FI950616A0

Description

A találmány plazminogén aktivátor inhibitor (PAI) inhibitoraiként alkalmazható vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszer- és állatgyógyászati készítményekre vonatkozik.

A plazminogén aktivátorok (PA) olyan szerin proteázok, amelyek a plazminogén zimogénnek az aktív plazmin enzimmé történő aktiválódását szabályozzák. A plazmin számos fiziológiás és patológiás folyamatban, így a fibrinolízisben, a szövetek regenerálódásában (remodelling), a tumornövekedésben és a metasztázisban lényeges szerepet játszik. A glikoprotein plazminogén aktivátor inhibitor (PAI) a plazminogén aktivátor aktivitásnak endogén, gyorsan ható inhibitora. A különféle sejtek, köztük endothelialis sejtek által szintetizált plazminogén aktivátor inhibitor a serpin-család egyik tagja. A plazminogén aktivátorok és a plazminogén aktivátor inhibitor közötti egyensúlyhiány számos patológiás állapot, köztük a haemostasis, a gyulladásos állapotok, a tumornövekedés és a metasztázis kialakulásához hozzájárul.

A jelen találmány egy olyan (A) általános képletű dioxo-piperazin-származéknak vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának vagy észterének plazminogén aktivátor inhibitor inhibitoraként szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában történő alkalmazására vonatkozik, amelynek képletében

R1-R10 mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, hidroxi-, nitro-, adott esetben helyettesített fenil-, ciano-, -CH₂OH, -CH₂COOH csoport, -CO₂Rⁿ, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO2R¹³, -CON (R¹¹R¹²) , -SOR¹³,

-SO₂N (R^UR¹²) , -N(RⁿR¹²), -O(CH2) nN(RⁿR¹²) , -0 (CH2) _nCO₂Rⁿ,

-OCOR¹¹, -CH2OCORⁿ, -CH2NHCOR^u, -CH2NHCOOR¹³, -CH2SRⁿ, -CH2SCORⁿ, -CH2S (0) _mR¹³, -CH2NHCO (CH2) nC02Rⁿ, -N (R¹¹) COR¹², -NHCOCF3, -NHCO (CH2) _nCO₂R^u, -NHCO (CH₂) nOCOR¹¹ vagy

-NHCO(CH₂) _n0R^u általános képletű csoport, ahol az általános képletekben m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,

R¹¹ és R¹² mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R¹³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂, R₂ és R₃, R₃ és R₄, valamint R₄ és R₅, vagy R₆ és R₇, R7 és Rg, Rg és Rg, valamint Rg és Rio azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt alkotnak.

Az (A) általános képletben az 1-6 számozás a fenilcsoportok gyűrűpozícióit jelöli. Az a és b betűk önmagában a két fenilgyűrűre vonatkoznak.

Amennyiben az R1-R10 csoportok közül bármely két szomszédos csoport azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt alkotnak, akkor a gyűrű vagy helyettesítetlen, vagy a gyűrűt a fentiekben az Ri-Rw csoportok esetén meghatározott szubsztituensek helyettesíthetik. A benzolgyűrű az a vagy b gyűrűvel együttesen egy adott esetben helyettesített naftalin-gyűrűrendszert képez.

Amennyiben az a vagy b gyűrű helyettesített fenilcsoport, a benzolgyűrűr az orto-, méta- és para-helyzet bármelyikében egy vagy több, például egy, kettő vagy három, azonos vagy különböző, egymástól független olyan szubsztituens helyettesítheti, amely szubsztituensek — a hidrogénatom kivételével — azonosak az R1-R10 csoportok esetén meghatározottakkal.

Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport jellegzetesen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. A halogénatom kifejezés például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport kifejezés halogénatommal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített alkilcsoportra, illetve perhalogénezett alkilcsoportra, például trifluor-metil-csoportra vonatkozik.

Egy 1-6 szénatomos alkoxicsoport jellegzetesen egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport. Egy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport jellegzetesen egy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, n-butil-tio-, szek-butil-tio- vagy terc-butil-tio-csoport.

Az (A) általános képletü vegyületekben szobahőmérsékleten szabad rotáció léphet fel az a és a b gyűrűt a a piperazin-2,5dion gyűrű 3-as és 6-os helyzeténél lévő kettős kötéseket ősz szekapcsoló egyes kötések körül. Emiatt az a és b gyűrűk mindegyikében a 2-es és 6-os, valamint a 3-as és 5-ös pozíciók páronként egymással ekvivalensek. Ennek következtében a következő szubsztituenspárok egymással felcserélhetek: Rj. és R₅; R₂ és R₄; R₆ és Rio; valamint R- és R₉.

Előnyösen az a és b gyűrűk egyike helyettesítetlen vagy egyszeresen helyettesített, míg a másik gyűrű helyettesítetlen vagy a 2-6 pozíciók közül egyben vagy többen szubsztituált. Az egyszeresen helyettesített gyűrű a 2-6 pozíciók bármelyikében, például a 3-as vagy 4-es helyzetben, különösen a 4-es pozícióban hordozhatja a szubsztituenst. így például ha a b gyűrű egyszeresen helyettesített, az R₆-Rio csoportok egyikének, előnyösen az R₂ vagy az R₃ csoportnak, különösen előnyösen az R₃ csoportnak a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Amennyiben az a és a b gyűrűk egyike egyszeresen helyettesített, az R1-R5, illetve az R₆~Rio csoportok egyikének jelentése előnyösen halogénatom, például fluoratom; alkoxiesoport, például metoxiesoport; vagy egy -NHAc képletű acetamidocsoport, amelyben Ac jelentése acetilcsoport.

Amennyiben az a és b gyűrűk egyike helyettesítetlen vagy az előbbi bekezdésben meghatározott módon egyszeresen helyettesített, a másik gyűrű bármilyen kívánt szubsztituenst hordozhat. Például a másik gyűrű lehet helyettesítetlen vagy bármely gyűrűpozíció(k)bán egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített.

Az említett másik gyűrű például a 2-6 helyzet bármelyikében lehet monoszubsztituált, illetve lehet 2,3-, 2,4-, 2,5-,

2.6- 3,4- vagy a 3,5-diszubsztituált, továbbá 2,3,4-, 2,3,5-,

2.3.6- vagy 3,4,5-triszubsztituált · Ennek megfelelően, amikor az a gyűrű egyszeresen helyettesített, az Ri~R₅ csoportok közül négynek a jelentése hidrogénatom és egynek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Amennyiben az említett másik gyűrű az a gyűrű és kétszeresen helyettesített, akkor az R1-R5 csoportok közül háromnak a jelentése hidrogénatom és kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Például R_x és R₂, vagy Rí és R₃, vagy Rí és R₄, vagy Rí és R5, vagy R₂ és R₃, vagy R₂ és R₄ jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg ebben az esetben az R1-R5 csoportok közül a másik három jelentése hidrogénatom.

Amennyiben az említett másik gyűrű az a gyűrű és háromszorosan helyettesített, akkor az R1-R5 csoportok közül kettőnek a jelentése hidrogénatom és háromnak a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Például R₃, R₂ és R₃, vagy Rí, R₂ és R₄, vagy Rí, R₂ és R₅, vagy R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg ebben az esetben az R1-R5 csoportok közül a másik kettő jelentése hidrogénatom.

Amennyiben az említett másik gyűrű a b gyűrű és egyszeresen helyettesített, az R₆-Ri₀ csoportok közül négynek a jelentése hidrogénatom és egynek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Amennyiben az említett másik gyűrű a b gyűrű és kétszeresen helyettesített, akkor az R₆-Ri₀ csoportok közül háromnak a jelentése hidrogénatom és kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Például R6 és R₇, vagy R₆ és Rg, vagy R₆ és Rg, vagy R₆és Rio, vagy R7 és Rg, vagy R? és Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg ebben az esetben az R₆-Ri₀ csoportok közül a másik három jelentése hidrogénatom.

Amennyiben az említett másik gyűrű a b gyűrű és háromszorosan helyettesített, akkor az R₆-R₁₀ csoportok közül kettőnek a jelentése hidrogénatom és háromnak a jelentése hidrogénatomtól eltérő. Például R₆, R7 és R₈, vagy R₆, R₇ és R₉, vagy R₆, R₇ és R₁₀, vagy R₇, R« és R₉ jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg ebben az esetben az R₆-Rio csoportok közül a másik kettő jelentése hidrogénatom.

Alternatív módon az említett másik gyűrűben bármely két szomszédos szubsztituens azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben helyettesített második benzolgyűrűt alkotnak, azaz az említett másik gyűrűvel egy adott esetben helyettesített naftilcsoportot képeznek. Például az a gyűrűben az R_x és az R₂, vagy az R₂ és az R₃ — az előbbi sorrendnek megfelelően — a 2-es és a 3-as, illetve a 3-as és a 4-es szénatommal együttesen egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt alkotnak, amely benzolgyűrű viszont az a gyűrűvel egy adott esetben egy vagy több, a fentiekben meghatározott Ri-R10 csoporttal helyettesített naftilcsoportot képez. A b gyűrűben az R₆ és az R₇, vagy az R₇ és az R₈ alkot — az előbbi sorrendnek megfelelően — a 2-es és a 3-as, illetve a 3-as és a 4es szénatommal együttesen egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt, amely benzolgyűrű azután a b gyűrűvel egy adott esetben egy vagy több, a fentiekben meghatározott R1-R10 csoporttal helyettesített naftilcsoportot képez. Ezekben az esetekben a naftilcsoport jellegzetesen szubsztituálatlan vagy a naftalin-gyűrűszerkezet 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetében ****** — Q _ ······ υ ·*·· ·. _# egyszeresen helyettesített. Például az Rí és az R₂ csoport az a gyűrűvel együttesen, vagy az R₆ és az R₇ csoport a b gyűrűvel együttesen 4-(dimetil-amino)-1-naftil-csoportot képez.

Az (A) általános képletű vegyületek egyik előnyös sorozatában Rg-Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom. A vegyületek egy másik előnyös sorozatában R₆-Rio közül egynek a jelentése alkoxicsoport, -NHCOR¹¹ általános képletű csoport vagy halogénatom, és R6-R1o közül a másik négynek a jelentése hidrogénatom. Az alkoxicsoport például metoxi- vagy n-butoxi-csoportot jelent. Az -NHCOR¹¹ általános képletű csoport jelentése jellegzetesen acetil-amino-csoport. A halogénatom jellegzetesen fluorvagy klóratom. Rg jelentése előnyösen alkoxicsoport, különösen előnyösen metoxi- vagy n-butoxi-csoport; -NHCOR¹¹ általános képletű csoport, különösen előnyösen acetil-aminocsoport; vagy halogénatom, különösen előnyösen fluor- vagy klóratom; valamint R6, R₇, Rg és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom.

Az előnyös vegyületek fentiekben említett sorozataiban R_x-R₅ mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy R1-R5 közül egynek vagy kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg a többinek a jelentése hidrogénatom. Például Rí, R₂ és R3 egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő. Alternatív módon R₂ és R₃, vagy R₂ és R₃ jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az R1-R5 közül a hidrogénatomtól eltérő egynek vagy kettőnek az előnyös jelentése — egyebek mellett — alkoxicsoport, például metoxivagy n-butoxi-csoport, halogénatom, például klór- vagy fluoratom, hidroxicsoport, -N(RⁿR¹²), -CO2R^U, -CH2SCOR¹³, -CH2SRⁿ, -NHCOR¹¹, -0 (CH2) _nN(RⁿR¹²) , -0 (CH2) nCO2R^u, -CH2NHCO (CH₂) _nCO₂Rⁿ,

-NHCOCH₂ORⁿ, -NHCO (CHJ nOCORⁿ, -CH2NHCOOR¹³ általános képletü csoport vagy trifluor-metil-csoport. Ugyancsak előnyös, amenynyiben Rí és R₂, R₂ és R₃, Rí és R₄, illetve R₄ és R₅ azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt alkotnak.

Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R₆, R7,

Rg és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom, R₈ jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy acetil-amino-csoport, és R1-R5 mindegyikének jelentése a fentiekben meghatározott. Ezekben az előnyös vegyületekben előnyösen R1-R5 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metil-csoport, -CH₂SCORⁿ, -CH2SR¹¹, -CO2R^u, -OCOR¹³, -O(CH2) _nN(RⁿR¹²) , -0 (CH₂) _nCO₂Rⁿ,

-CH₂NHCO (CH₂) nC0₂Rⁿ, -NHC0(CH2) n0Rⁿ, -N(RⁿR¹²), -NHCO (CH2) _nOCORⁿ, -NHCO (CH2) nC02R¹¹ és -CH2NHCO₂R¹³ általános képletü csoport, vagy Rí és R2, R2 és R3, R3 és R4, illetve R4 és R5 azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt alkotnak. Még előnyösebben R4 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -0 (CH2) nN (RⁿR¹²) , -OCOR¹¹, -0 (CH2) _nCO₂R^u, -CH2NHCO (CH2) nCO2Rⁿ/ -NHCO(CH2) „ŐR¹¹, -NHC0(CH2) «OCOR¹¹, -N(R^UR¹²), -CH2NHCO₂R¹³, -CH2SRⁿ vagy -NHCOR¹¹ általános képletü csoport; R4 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CH₂SCOR¹¹, -CH2SRⁿ vagy -C02Rⁿ általános képletü csoport; és R₃jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom; vagy R₂és R₃, R₃ és R₄, illetve R₄ és R5 azokkal a szénatomokkal • ·

- 10 együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben helyettesített benzolgyürüt alkotnak.

Az egyik megoldás értelmében R₈ jelentése acetil-amino-csoport; Rg/ R?/ R9 és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom; Rí jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, például fluor- vagy klóratom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport, -N(R^UR¹²) általános képletü csoport, például dimetil-amino-csoport, vagy -NHCOOR¹³ általános képletü csoport, például terc-butoxi-karbonil-amino-csoport; R₄ jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése halogénatom, például fluor-, klór-, brómatom, vagy trifluor-metil-csoport.

Egy másik megoldás értelmében Rg jelentése metoxicsoport;

R₆, R7, R9 és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom; Rí jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom, például klóratom; R₂ jelentése hidrogénatom; R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -OCOR¹¹ általános képletü csoport, például acetil-oxi-csoport, -NHCO(CH2) nOCORⁿ általános képletü csoport, például (acetil-oxi)-acetil-amino-csoport, vagy -NHCOCH2OR^U általános képletü csoport, például hidroxi-acetil-amino-csoport; R4 jelentése hidrogénatom; és R5 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, például fluor- vagy klóratom; vagy R₂ és R₃ azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt alkotnak.

Egy harmadik megoldás szerint Rí, Rg, R?, Rg, Rg és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom; R₂ jelentése hidrogénatom, és R₃ jelentése -CH₂SRⁿ általános képletú csoport, például (metil-tio)-metil-csoport, -CH2SCORⁿ általános képletú cső- 11 port, például (acetil-tio)-metil-csoport, -NHCO (CH2) _nCO₂Rⁿ általános képletű csoport, például (metoxi-karbonil)-butiril-amino-csoport, -0(CH2) nCO2Rⁿ általános képletű csoport, például 4-karboxi-l-butoxi-csoport, -0 (CH2) _nN (RⁿR¹²) általános képletű csoport, például 3-(dimetil-amino)-propoxi-csoport, vagy -N(RⁿR¹²) általános képletű csoport, például dimetil-amino-csoport; vagy R2 jelentése -CH2SCOR¹³ általános képletű csoport, például acetil-tio-metil-csoport, vagy -CH2SR¹¹ általános képletű csoport, például merkapto-metil-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom; valamint R,_; és R₅ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy R₄ és R₅ azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt alkotnak.

Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében az (A) általános képletű vegyület a (3) képletű vegyületnek felel meg.

Bizonyos dioxo-piperazinokról ismert, hogy bioaktiv szerekként alkalmazhatók. Yokoi és munkatársai beszámoltak azokról a szerkezet-citotoxicitás összefüggésekkel kapcsolatos vizsgálataikról, amelyeket a Micromonospora neihuensis mikroorganizmusból nyert vegyülettel, a neihumicinnel rokon dioxo-piperazinokkal végeztek [Yokoi et al., J. Antibiotics, Vol. XLI, No. 4, pp 494-501 (1988)]. Kamei és munkatársai megállapították, hogy két dioxo-piperazin, nevezetesen az piperafizine A és B felhasználhatók a vincristine citotoxicitásának potenciátoraiként (Kamei et al., J. Antibiotics, Vol. XLIII, No. 8, pp 1018-1020).

Az (A) általános képlet olyan dioxo-piperazin-származékokat foglal magában, amelyek új vegyületek. Ennek megfele- 12 -

lően a találmány tárgyát képezik az (A) általános képletü vegyületek, vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói vagy észterei, kivéve a következő vegyületeket:

(i) amelyek képletében R1-R10 mindegyikének jelentése hidrogénatom;

(ii) amelyek képletében R_x és R₆ mindegyikének jelentése klóratom, valamint R2-R5 és R7-R10 mindegyikének jelentése hidrogénatom; R₂ és R7 mindegyikének jelentése klóratom, valamint R_lz R3-R6 és Rg—Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom; R₃ és Rg mindegyikének jelentése metilcsoport, valamint Rí, R₂, R4-R7,· Rg és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom; R₂, R3, R4, R7,

Rg és Rg mindegyikének jelentése metoxicsoport, valamint Rí, R₅, R₆ és Rio jelentése hidrogénatom;

(iii) amelyek képletében Rg jelentése metoxicsoport, valamint R1-R7, R9 és Rio jelentése hidrogénatom; és (iv) 3-(4-nitro-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin és 3,6-bisz(4-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin.

Az (A) általános képletü vegyületek egyedi példáit az alábbiakban mutatjuk be. A vegyületek számozása kapcsolódik a leírás további részeihez.

(3Z, 6Z)-6-benzilidén-3-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (3. vegyület);

(3Z, 6Z)-6-benzilidén-3-(2,6-diklór-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (21. vegyület);

(3Z, 6Z)-3-(4-acetoxi-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (23. vegyület);

(3Z, 6Z) -6-benzilidén-3-(4-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin

- 13 (74. vegyüiet);

3,6-dibenzilidén-2,5-dioxo-piperazin (22. vegyüiet) (izomerkeverék) ;

(32.62) -6-benzilidén-3-(3-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (24. vegyüiet);

(3Z, 6Z)-6-benzilidén-3-(2-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (65. vegyüiet);

(32.62) -6-benzilidén-3-(4-etoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (25. vegyüiet);

(32.62) -6-benzilidén-3-(4-ciano-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (105. vegyüiet);

(32.62) -3-(4-amino-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (30. vegyüiet);

(32.62) -3-(3-acetoxi-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (31. vegyüiet);

(32.62) -3-(2-acetoxi-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (32. vegyüiet);

(32.62) -6-benzilidén-3-(3-hidroxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (33. vegyüiet);

(32, 62)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (34. vegyüiet);

(32.62) -3-[2-(acetil-amino)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (38. vegyüiet);

(32, 62)-3-(2-amino-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (39. vegyüiet);

(32, 62)-3-[4-(acetoxi-metil)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (43. vegyüiet);

- 14 ·· ·· · ·«

(3Ζ,6Ζ)-3-(4-[(acetil-amino)-metil]-benzilidén}-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (44. vegyület);

(3Z,6Z)-3,6-dibenzilidén-2,5-dioxo-piperazin (45. vegyület);

(3Z, 6Z) -6-benzilid.én-3- (4-butoxi-benzilidén) -2,5-dioxo-piperazin (48. vegyület);

(3Z, 6Z)-6-benzilidén-3-(4-terc-butil-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (51. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(4-izopropoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (52. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(2,4-difluor-benzilidén)-2, 5-dioxo-piperazin (54. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(2-bróm-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (55. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4-[(metil-tio)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (59. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{3-[(acetil-tio)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (61. vegyület);

meti1-3-([(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzoát (62. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-[3-(merkapto-metil)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin (64. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-benzilidén}-2, 5-dioxo-piperazin (66. vegyület);

(3Z,6Z)-β-benzIlidén-3-{4-(3-(dimetil-amino)-propoxi]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (75. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4-[(acetil-tio)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (76. vegyület);

- 15 (3Ζ, 6Ζ)-6-benzilidén-3-(4-hidroxi-2-klór-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (85. vegyület);

(3Z, 6Z)-6-benzilidén-3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (90. vegyület);

metil-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-fenoxi-acetát (93. vegyület);

metil-4- [{4-{[(3Z,6 Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzilj-karbamoil]-butanoát (94. vegyület);

metil-4- [{4-{ [(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzilj-karbamoil]-pentanoát (95. vegyület);

metil-5-[{4-{[(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzil}-karbamoil]-pentanoát (96. vegyület);

5-((4-( [(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-

-metil}-benzilj-karbamoil]-pentánsav (97. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin—hidroklorid (99. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (102. vegyület);

4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-fenoxi-ecetsav (101. vegyület);

(3Z,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (26. vegyület);

(3Z,6Z)-6-(4-metoxi-benzilidén)-3-(2-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (28. vegyület);

(3Z, 6Z)-3-(2,6-diklór-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (29. vegyület);

(3Z,6Z)-3-(4-hidroxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5- 16 -dioxo-piperazin (36. vegyület);

(3Z, 6Z)-3-(4-acetoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (37. vegyület);

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-[4-(N-metil-acetil-amino)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin (41. vegyület);

(32.62) -6-[4-(metil-szulfonil)-benzilidén]-3-(4-metoxi-benzilidén) -2, 5-dioxo-piperazin (46. vegyület);

(32.62) -3-(4-butoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (47. vegyület);

(32.62) -3-(4-izopropoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-

-2,5-dioxo-piperazin (49. vegyület);

(3Z, 6Z)-3-(4-metoxi-benzilidén)-6-(4-terc-butil-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (50. vegyület);

(32,6Z)-3-(2-bróm-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (53. vegyület);

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)— 6—{4—{[(terc-butoxi-karbon!1)-amino]-metil}-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (56. vegyület);

(32, 62)-3-(4-metoxi-benzilidén)-6-{4-[(metil-tio)-metil]-benzilidén}-2, 5-dioxo-piperazin (57. vegyület);

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-{4-[(metil-szulfonil)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (57. vegyület);

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-{3-[(acetil-tio)-metil]-benzilidén} -2, 5-dioxo-piperazin (63. vegyület);

(32, 62) -3-[4-(amino-metil)-benzilidén]-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (67. vegyület);

(32, 62)-3-(2,4-difluor-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5- 17 -

-dioxo-piperazin (69. vegyület);

(3Z,6Z)-3-(4-metoxi-benzilidén)— 6—[2—(trifluor-metil)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin (70. vegyület);

(3Z,6Z}-3-(2, 4-dimetoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (73. vegyület);

4-{[(3Z, 6Z)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2, 5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzamid (80. vegyület);

(3Z,6Z)-3-(4-metoxi-benzilidén)-6-[4-(trimetil-acetoxi)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin (81. vegyület);

(3Z, 6Z)-3-(4-metoxi-benzilidén)— 6—{4—[(metoxi-karbonil)-amino]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (83. vegyület);

(3Z, 6Z)-3-(4-hidroxi-2-klór-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (84. vegyület);

(3Z,6Z)—3—{4—[(acetoxi-acetil)-amino]-benzilidén}-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (87. vegyület);

(3Z,6Z)-3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2, 5-dioxo-piperazin (91. vegyület);

metil-4-[{4-{[(3Z, 6Z) -6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzilj-karbamoil]-butanoát (100. vegyület) ;

(3Z, 6Z)-3-(4-metoxi-benzilidén)-6-(2-naftil-metilén)-2,5-dioxopiperazin (27. vegyület);

(3Z, 6Z)-3-{4-[(hidroxi-acetil)-amino]-benzilidén}-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (88. vegyület);

(3Z, 6Z}-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin (34. vegyület);

(3Z, 6Z) -3,6-bisz(3-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (35.

vegyület);

(3Z,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(2,6-diklór-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (40. vegyület);

(3Z,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(4-klór-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (42. vegyület);

(3Z,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-[4-(acetoxi-metil)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin (58. vegyület);

(3Z,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(2-fluor-benzilidén) -2,5-dioxo-piperazin (71. vegyület);

(3Z,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(4-fluor-benzilidén) -2, 5-dioxo-piperazin (72. vegyület);

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(2,4-difluor-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (76. vegyület);

(32.62) -6-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-3-[2-(trifluor-metil)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin (78. vegyület);

(32.62) -6-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-3-(2-bróm-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin (79. vegyület);

(32.62) -3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-[4-(trimetil-acetoxi)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin (82. vegyület);

(32,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-[4-(dimetil-amino)-benzilidén]-2, 5-díoxo-piperazin (86. vegyület);

(32.62) -3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-{4- { [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin (68. vegyület).

Mind az ismert, mind az új (A) általános képletű vegyüle teket úgy állíthatjuk elő, hogy (i) egy (I) általános képletű vegyületet — amelynek képle

- 19 • « « · ♦· ·4 ««· tében R₆-Rio a fentiekben meghatározott és adott esetben védett — bázis jelenlétében, szerves oldószerben egy (II) általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R1-R5 jelentése a fentiekben meghatározott és adott esetben védett — kondenzáltatunk; vagy (ii) egy (I') általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1-R5 jelentése a fentiekben meghatározott és adott esetben védett — bázis jelenlétében, szerves oldószerben egy (III) általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R₆-Rio a fentiekben meghatározott és adott esetben védett kondenzáltatunk;

és az (i) vagy az (ii) eljárás esetén kívánt esetben eltávolítjuk az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben egy (A) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (A) általános képletű vegyűletté, és/vagy egy (A) általános képletű vegyületet átalakítunk sójává vagy észterévé, és/vagy kívánt esetben egy sót vagy észtert átalakítunk szabad vegyületté, és/vagy kívánt esetben az (A) általános képletű vegyületek izomereinek keverékét szétválasztjuk egyes izomerekre.

Az (I) és a (II) vagy az (I') és a (III) általános képletű vegyületek kondenzációs reakciójával közvetlenül előállított (A) általános képletű vegyületeket kívánt esetben módosíthatjuk úgy, hogy az Rj-Rxo csoportok közül egyet vagy többet átalakítunk más R1-R10 csoportokká. Ezeket az adott esetben végrehajtandó átalakításokat önmagukban ismert eljárások útján végezzük. Például egy olyan (A) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1-R10 közül egynek vagy többnek a jelentése ész- 20 tercsoport, alkalmas hőmérsékleten, például környezeti hőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten végzett savas vagy lúgos hidrolízissel átalakíthatunk egy olyan (A) általános képletü vegyületté, amelynek képletében a megfelelő szubsztituens jelentése szabad karboxicsoport.

Egy olyan (A) általános képletü vegyületet, amelynek képletében Ri-Rio közül egynek vagy többnek a jelentése szabad karboxicsoport, észteresítéssel, például inért oldószerben, 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy megfelelő 1-6 szénatomos alkohollal végzett reakcióval átalakíthatunk egy olyan (A) általános képletú vegyületté, amelynek képletében a megfelelő szubsztituens észteresített állapotban van.

Egy olyan (A) általános képletú vegyületet, amelynek képletében Ri-Rio közül egynek vagy többnek a jelentése szabad karboxicsoport, például inért oldószerben, 1,3-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében ammóniával vagy egy aminnal végzett reakcióval átalakíthatunk egy olyan (A) általános képletú vegyületté, amelynek képletében a megfelelő szubsztituens jelentése -CON(RⁿR¹²) általános képletú csoport, amelyben Rⁿ és R¹² jelentése a fentiekben meghatározott.

Egy olyan (A) általános képletú vegyületet, amelynek képletében Ri-Rio közül egynek vagy többnek a jelentése szabad karboxicsoport, redukcióval, például boránnak alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban történő alkalmazásával átalakíthatunk egy olyan (A) általános képletú vegyületté, amelyben a megfelelő szubsztituens jelentése hidroxi-metil-csoport.

Egy olyan (A) általános képletú vegyületet, amelyben Ri-Rio

- 21 * · · · · · ···♦ ·♦ ·· ··« közül egy vagy több jelentése nitrocsoport, standard körülmények között végzett redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel átalakíthatunk egy olyan (A) általános képletü vegyületté, amelyben az adott szubsztituens jelentése aminocsoport.

Az (I), (I')< (ID és (III) általános képletü vegyületekben az R1-R10 helyettesítők védőcsoportjait az (i) vagy az (ii) lépés előtt azokban az esetekben visszük be a molekulában, amikor az R1-R10 szubsztituensek bármelyike olyan csoport, amely a kondenzációs reakció körülményeire érzékeny vagy a kondenzációs reakcióval inkompatíbilis; ilyen csoport például a karboxi-, a hidroxi-metil- és az aminocsoport. Az eljárás végén eltávolítjuk a védőcsoportokat. A kérdéses Ri-Rio helyettesítők védésére szokásosan alkalmazott védőcsoportokat használhatunk. A védőcsoportok bevezetését és későbbi eltávolítását jól ismert standard eljárások segítségével végezhetjük.

Az (I) és (II), vagy az (I’) és (III) általános képletü vegyületek közötti kondenzációs reakciót alkalmasan bázis, például kálium-terc-butoxid, nátrium-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-acetát, alumínium-oxid hordozón lévő kálium-fluorid vagy trietil-amin jelenlétében és oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban, vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében és terc-butanol oldószerben, vagy terc-butanol és N, N-dimetil-formamid keverékében hajtjuk végre. A reakciót jellegzetesen 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 1, 4-diacetil-2,5-d.ioxo-piperazint bázis jelenlétében, • · · · · · · •••· ·· ·· ·· szerves oldószerben egy, a fentiekben meghatározott (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. Hasonlóképpen állíthatjuk elő az (I') általános képletü vegyületeket, oly módon, hogy 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazint bázis jelenlétében, szerves oldószerben egy, a fentiekben meghatározott (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.

Szükséges esetben az így nyert (I) vagy (I') általános képletü vegyületet kromatográfiás úton választhatjuk el a további reakciótermékektől.

Az 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin és a (III) vagy a (II) általános képletü vegyület közötti reakciót alkalmasan ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az (I) és a (II), vagy az (I') és a (III) általános képletü vegyületek közötti kondenzáció esetén a fentiekben ismertettünk.

A (II) és a (III) általános képletü helyettesített benzaldehidek ismert vegyületek, illetve könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból szokásos eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képletü vegyületek előállítási eljárásában kiindulási anyagként alkalmazott 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazint úgy állíthatjuk elő, hogy 2,5-dioxo-piperazint (glicinanhidridet) egy acetilezőszerrel reagáltatunk. Az acetilezést bármely szokásos acetilezőszer alkalmazásával végrehajthatjuk, így például ecetsavanhidriddel a visszafolyatás melletti forralás körülményei között, illetve más módon ecetsavanhidriddel 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében refluxhőmérséklet alatti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin, egy (III) általános

i)9 • ·

- 23 * · 9 « · · 9 ···· »to ·« *·· képletü vegyület és alumínium-oxid hordozó lévő kálium-fluorid (mint bázis) keverékét — oldószer alkalmazása nélkül — mikrohullámú sugárzás hatásának vetjük alá.

Az (I) általános képletü vegyületeket alternatív módon közvetlenül 2,5-dioxo-piperazinból (glicinanhidridből) is előállíthatjuk, mégpedig oly módon, hogy 2,5-dioxo-piperazint emelt hőmérsékleten, például a refluxhőmérséklet alatti hőmérsékleten a (III) általános képletú vegyület, nátrium-acetát és ecetsavanhidrid keverékével reagáltatunk.

Az (I') általános képletú vegyületeket analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek során a (III) általános képletú vegyületek helyett valamennyi esetben (II) általános képletú vegyületeket alkalmazunk.

Az (A) általános képletú vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy mikrohullámú besugárzás hatásának vetjük alá (i) egy, a fentiekben meghatározott (I) általános képletú vegyület, egy (II) általános képletú vegyület és alumínium-oxid hordozón lévő kálium-fluorid keverékét, vagy (ii) egy (I') általános képletú vegyület, egy (III) általános képletú vegyület és alumínium-oxid hordozón lévő kálium-fluorid keverékét, vagy (iii) 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin, egy (II) általános képletú vegyület, egy (III) általános képletú vegyület és alumínium-oxid hordozón lévő kálium-fluorid keverékét. A besugárzást oldószer alkalmazása nélkül végezzük.

Az (A) általános képletú vegyületeket egy olyan eljárás segítségével is előállíthatjuk, amelynek során 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazint, egy (II) általános képletú vegyületet és egy (III) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében, szerves oldószerben kondenzáltatunk. A megfelelő bázisok, oldószerek és reakciókörülmények ugyanolyanok, mint amelyeket a fentiekben például az (I) és a (II) általános képletű vegyületek kondenzációs reakciója esetén ismertettünk.

Egy alternatív, az (A) általános képletű vegyületek közvetlen előállítására szolgáló eljárás során 2,5-dioxo-piperazint, egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű vegyületet nátrium-acetát és ecetsavanhidrid jelenlétében emelt hőmérsékleten, például refluxhőmérsékleten kondenzáltatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyik alternatív eljárás szerint egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₆-Ri₀ jelentése a fentiekben meghatározott, X jelentése halogénatom, és R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport — ammóniával, majd ezt követően ecetsavanhidriddel reagáltatunk.

Az (I') általános képletű vegyületeket egy analóg eljárás segítségével is állíthatjuk, amelynek során egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1-R5, X és R¹ jelentése a fentiekben meghatározott — ammóniával, majd ezt követően ecetsavanhidriddel reagáltatunk. R¹ jelentése például 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.

A 3-as helyzetben egyszeresen helyettesített, valamint a

3-as és 6-os helyzetben diszubsztituált 2,5-dioxo-piperazinok szintéziseiről részletes összefoglalás található a következő szakirodalmi helyen: Heterocycles, 1983, 20, 1407 (C. Shin).

Szokásos eljárások útján alakíthatjuk át az (A) általános képletü vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká, illetve ugyancsak hagyományos módszerek segítségével alakíthatjuk át a sókat a szabad vegyületekké. Az alkalmas sók közé tartoznak a gyógyszerészeti szempontból elfogadható, szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sók. Az ilyen szervetlen bázisok magukban foglalják — egyebek mellett — például a következőket: ammónia, valamint az I. csoport és a II. csoport féméinek, így a nátriumnak, a káliumnak, a magnéziumnak és a kalciumnak a karbonátjait, hidroxidjait és hidrogén-karbonátjait. A szerves bázisok példái között megemlíthetők — egyebek mellett — a következők: alifás és aromás aminok, így metil-amin, trietil-amin, benzil-amin, dibenzil-amin, illetve favagy β-fenil)-etil-amin, valamint heterociklusos bázisok, így piperidin, 1-metil-piperidin és morfolin.

Az (A) általános képletü vegyületeket átalakíthatjuk gyógyszerészeti szempontból elfogadható észterekké is. Az alkalmas észterek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: 1-6 szénatomos alkilészterek, így a metil·-, az etil- és a vinilészterek.

Az előnyös (A) általános képletü vegyületeket a szubsztituensek megadásával az alábbi 1. Táblázatban mutatjuk be. A vegyületek számozása azonos a leírás egyéb részeiben alkalmazottakkal. A vegyületeket jellemző fizikai állandókat és egyéb adatokat a 16. Példában megadott 2. Táblázatban ismertetjük.

(A) általános képletü vegyületek

Előállítási példa száma

lO

o t—1

LG

r-

xr vH

CO

C

00 t—1

LO

tk

X

x'

X

s

¹ o X

X

OMe

i OMe

OMe

X

x

X

cl

X

Cl

X

x

X

<0

X

o << o

X

OEt

NHAc

- benzol -

X

x’ X

X

nC

X

o' X

X

υ o

X

Cl

X

o' X

Cl i

X

OAc

vegyület száma

—1 <N

CM CM

23

CM

25

26

Γ CM

co CM

29

o 00

t—1 00

CM 00

Táblázat (folytatás)

Előállítási példa száma

CO T--------1

LD

:—1 r^-1

00 t-H

0—

LíO

00 :—1

co

LíO

lO

(tó

tó

•-r·

tó

l-------------1 o

tó

L

tó

OMe

OMe i 1____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1

tó

(1) S o

InHAc

tó

0' tó

tó

Cl

tó

ιΌ tó

tó

NHAc

tó

OH

o O

tó

NHAc

o Φ

Cl

0 o, tó’ o

υ tó tó tó o

tó

OH

tó

0' tó

tó

NHAc

tó tó

tó

vegyület száma

co 00

00

35

36

ΓΟΟ

CO 00

co 00

40

—1

42

00 ^7

sr

« « · · · · · ··

• · · · · · · ···· ·· ·· ··· «·

Táblázat (folytatás)

Előállítási példa száma

m

r-

Γ-

lO

LT)

lT)

lO

LO

o;

PC

ώ

PC

í) Pí

PC

OMe

0 s 0

PC

(1> s 0

Φ s 0

PC

OMe

PC

OMe

pG

PC

Pd

PC

K

PC

ík

PC

LO pG

PC

pG

PC

CO

PC

ω S 0' co

O-n-Bu

O-i-Pr

£Q 1 +J

c CQ 1 -U)

O-i-Pr

PC

U4

PC

CH_NHBOC

pG

PC

pc

PC

(2

PC

Br

i Br

PC

vegyűlet száma

45

r-

co

49

50

—1 LO

52

53

lQ

LO LO

56

- 29 Táblázat (folytatás)

Előállítási példa száma

CTi

lO

r—

lO

lD

r^-

CO —1

LO

LG

co t—1

ΟΊ

x

X

·-!-<

X

:o

Φ S ω x' u

u O₁x' o

Φ s ω x‘ u

Φ s o' ω x' u

X

Φ 3 o

X

Φ s o

o £

X

z

X

z

X

z

Φ s o

o X X

X

Φ s o

X

o o m X X X^Iu

X¹ X_]x’ o

u o X X X' X^Iu

x'

X

o ω X o

Φ s o‘ u

o ω X o

X ω X o

X

Á

X

Ő X

X

A vegyület száma

Γπο

co LD

cn lD

o <0

<—1 LO

OJ <o

co LO

LO

LíO LO

1O ^o

o LO

co

Táblázat (folytatás)

Előállítási példa száma

Γ

CTi

σι

Γ

kO

ιΌ

LO

CA

ΟΊ

CTi

Γ-

út

π

κ

£

X

út

κ

út

cd

ÚC

ÚE

út

Út

út

φ’

ct

0

υ < ω Út ο

<u s o

φ S ο

NHAc

ί OMe

Μ

út ο ο

ο

ο ζ

NHAc

út ζ ο ο

ít

κ

Út

Μ

κ

Út

út

rt

Ε

Κ

κ

út

π

Út

út

κ

út

in ít

K

Μ

Κ

Μ

κ

Μ

π

Μ

út

út'

út

π

Κ

ÚC

Μ

út

Út

út

Μ

t'O ít

Μ

m

OMe

θ'

Μ

κ

út

OMe

ít

út

Μ

te

κ

Μ

út

Ε

Μ

κ

Μ

ít

ο

út

OMe

út

π

Út

r₀ Ι-ιμ Ο

Br

X

vegyület száma

σι ΙΟ

Ό Γ-

—1 r-

CXJ Γ-

73

Γ

75

ΙΟ 1^

Γ-

C0 r-

ι>

Ο 00

• ·

- 31 • ·· ·· • · · · · ···· ·· ··

Táblázat (folytatás)

Előállítási példa száma

r-

CD

m

CN ,—1

Γ-

co r—1

Ό

ΙΌ

r-

σι

ώ

re

M

re

er

re

Γ

re

ti

OCO-t-Bu

OMe

CD s o

re

o ld

OMe

φ

re

OMe

NHAc

re

- benzol -

re

(X

re

ee

re

1O

re

Od

OMe

NHAc

NHCOOMe

OH

1 OH

o re s

NHCOCHxOAc

re co re' o o o re s

re

OMe

Qd

re

OMe

OMe ________

(4

re

Cl

—1 ω

re

A vegyület s z áma

—1 co

CN CO

CO CO

sr co

ΙΌ CO

CO co

Γ- ΟΟ

CO CO

89.

O cn

!-------1 CD

CN CD

- 32 • ·· *a a ·· a a a a a a a • aa» aa aa aa« aa

Táblázat (folytatás)

- 33 • ·· ·· « ·· • · · · · · · ···· ·· ·· ··· · ·

Mind az új, mind az ismert (A) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik és észtereik (a továbbiakban ezeket a vegyületeket együttesen jelen vegyületek összefoglaló néven említjük) felhasználhatók a plazminogén aktivátor inhibitor inhibitoraiként. A PAI-1 magasabb koncentrációi — a tiszta (nettó) endogén fibrinolitikus kapacitás csökkentésével — hozzájárulnak különféle trombotikus rendellenességek, köztük az infarctus myocardii, a mélyvénás trombózis és a kiterjedt intravaszkuláris koaguláció patogeneziséhez. A jelen vegyületek a tPA/PAI-1 kölcsönhatás inhibitoraiként képesek hatást kifejteni. A jelen vegyületeket felhasználhatjuk a hemosztatikus rendellenességek kezelésében. Egy humán vagy állati — azaz emlős — szervezet kezelési eljárása során egy (A) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sójának terpiásan hatásos mennyiségét adjuk be a kezelés alanyának .

Szöveti plazminogén aktivátort (tissue plasminogen activator; tPA) fibrinolitikus szerként alkalmaznak a trombotikus rendellenességek kezelésében. Ebben a funkciójában a tPA hatékonyságát fokozhatja, ha a tPA-t egy PAI inhibitorral együttesen adjuk be. Egy humán vagy állati — azaz emlős — szervezet kezelési eljárása során tPA terpiásan hatásos mennyiségét és egy (A) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható sójának terpiásan hatásos mennyiségét egymással kombinálva adjuk be a kezelés alanyának. A jelen találmány kiterjed azokra a

- 34 • ·· ·· · ·· • · * · · 9 · • ♦ · · ·· ·· *·« «· termékekre is, amelyek egy (A) általános képletü dioxo-piperazint vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét és tPA-t tartalmaznak kombinált készítmény formájában, és amely kombinált készítmények trombotikus rendellenességek — például amelyekben nem megfelelő a PAI aktivitás — kezelésében történő egyidejű, elkülönített vagy egymást követő felhasználásra szolgálnak. Az ilyen termékek esetén a jelen vegyületet orális vagy parenteralis (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) beadásra alkalmas készítménnyé, míg a tPA-t intravénás beadásra alkalmas készítménnyé formáljuk.

Példaként megemlíthetjük, hogy az akut myocardialis infarctus (MI) ideje alatt — a tPA kezelés hatékonyságának fokozása érdekében — a tPA-val együttesen a jelen vegyületek egyikét is beadhatjuk a betegnek. Egy másik példa szerint a beteg tPA kezelését követő korai visszazáródás megelőzhető a jelen vegyületek egyikének poszt-MI beadásával.

Az (A) általános képletü vegyületeket PAI funkciós vizsgálat során teszteltük. A vizsgálat során a tPA vizsgálati rendszerhez történő hozzáadás előtt az adott vegyületet PAI-l-gyel inkubáltuk. A PAI-1 gátlása a plazminnak a plazminogénből történő termelődését eredményezi. Ugyanakkor a plazmin hasítja az S2251 (Kabi Vitrum) kromogén szubsztrátot, és így pNA-t (p-nitro-anilint) termel, amely utóbbit 405 nm hullámhossznál spektrofotometriásán detektálunk [K. Nilsson et al., Fibrinolysis (1987) ,1, 163-168]. A vizsgálat eredményeit a későbbi 1. Példában ismertetjük.

A jelen vegyületeket különféle dózisformákban adhatjuk be,

- 35 • · · · igy például orális úton történő beadásra szolgáló tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, illetve parenterális, igy intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután beadásra szolgáló kompozíciók formájában. Ennek megfelelően a jelen vegyületek beadhatók injekciós vagy infúziós úton is.

A dózis nagysága különféle tényezőknek, így a beteg korának, testtömegének és állapotának, illetve a beadási módnak a függvénye. Felnőtt embereknél egy találmány szerinti vegyület önmagában történő beadásakor a bármely beadásra mód esetén alkalmazható jellegzetes dózis nagysága 0,001-10 mg/testtömeg-kg, leggyakrabban 0,01-5 mg/testtömeg-kg. Ezeket az adagokat például napi 1-5 alkalommal — egyebek mellett — bolus infúzió, többórás infúzió és/vagy ismételt beadás útján juttathatjuk be a szervezetbe.

Amennyiben a jelen vegyületek egyikét tPA-val kombinálva adjuk be felnőtt embereknek, a jelen vegyületeknek a bármely beadási mód esetén alkalmazható testtömeg-kilogrammonkénti dózisa jellegzetesen 0,001-10 mg, még gyakrabban 0,01-5 mg közötti értékű, míg ugyanez az érték a tPA intravénás beadására vonatkoztatva 5-500 mg közötti nagyságú. Amennyiben például 100 mg tPA-t kell beadni összesen 3 óra alatt, az alkalmas adagolási előírás a következő lehet: a teljes dózis 10 %-át intravénás bolus formájában adjuk be 1-2 perc alatt; ezt követően egy óra alatt infúzióval beadjuk a teljes dózis 50 %-át; majd a teljes dózis maradék 40 %-át a következő két óra alatt ugyancsak infúzió útján adjuk be.

- 36 A gyógyszer- vagy állatgyógyászati készítmények egy (A) általános képletü vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója vagy észtere mellett gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot vagy higítószert is tartalmaznak. A kompozíciókat szokásosan hagyományos eljárások szerint állítjuk elő, és gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas formákban adjuk be. Ily módon egy PAI inhibitorként történő felhasználásra alkalmas, a jelen vegyületek valamelyikét tartalmazó szert állítunk elő.

Például az orális beadásra szolgáló készítményformák a hatóanyagon kívül — egyebek mellett — a következő komponenseket tartalmazhatják: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; lubrikánsok, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon) ; szétesést elősegítő szerek, például keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítŐ-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok, édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok. Az ilyen készítményeket ismert módszerekkel, például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.

Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozó- 37 • 4 · ·· · ·· · ♦ ♦> ·· » · • · · · · ·*·· ·· *·· anyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. A diabeteses betegeknek beadandó szirupok hordozóanyagként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, amelyek nem metabolizálódnak glükózzá, illetve csak igen kis mennyiségben metabolizálódnak glükózzá; ilyen termék lehet például a szorbit. A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.

Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt és — szükség esetén — megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. A jelen vegyületek közül néhány vízben oldhatatlan. A vegyületeket liposzómákba kapszulázhatjuk.

Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak.

1, PÉLDA: A JELEN VEGYÜLETEK PAI INHIBITOROKKÉNT TÖRTÉNŐ TESZTELÉSE

Az (A) általános képletű vegyületeket egy PAI kromogén szubsztrát vizsgálatban teszteltük. Az első vizsgálatban [K. Nilsson et al., Fibrinolysis (1987) 1, 163-168] az adott vegyületet a tPA vizsgálati rendszerhez történő hozzáadás előtt PAI-1-gyel inkubáltuk. A PAI-1 gátlása a plazminnak a plazminogénből történő termelődését eredményezi. Ugyanakkor a plazmin hasítja az S2251 (Kabi Vitrum) kromogén szubsztrátot, és így pNA t ·

- 38 (p-nitro-anilin) képződik, amely utóbbit 405 nm hullámhossznál spektrofotometriásán detektálunk.

A kromogén szubsztrát vizsgálatban az (A) általános képletű vegyületek különböző koncentrációinál megfigyelt gátlások mértékét a 3. Táblázatban mutatjuk be.

3. TÁBLÁZAT: A PAI-1 GÁTLÁSA AZ ELSŐ S2251 KROMOGÉN SZUBSZTRÁT VIZSGÁLATBAN

Vegyületszám	Koncentráció (μΜ)
100	50	25	12,5	6,25
21	79	35	2	0	0
22	61	2	1	0	0
25	52	25	1	0	0
27	70	35	8	9
28	71	74	45	1	0
29	80	76	34	1	0
30	66	23	5	2
31	58	12	2	1	0
32	87	36	3	1	0
33	56	3	1	1	0
35	52	28	2
36	71	6	1
37	69	19	2

- 39 ·· «· ·· «·* • ·· * · · ·· · • ·« ·· ·«· ««···· · • ••· ·· «· ·····

2. Táblázat (folytatás)

Vegyüietszám	Koncentráció (μΜ)
100	50	25	12,5	6,25
38	64	3	1	1	1
39	67	20	1	1	0
40	61	61	23	4	1
41	51	45	32	8	3
43	59	45	3	1	1
44	51	2	1	1	1
45	53	13	1	1
46	39	42	38	14
47	75	58	14	14
48	73	57	26	3
49	60	47	8	1
50	62	37	22	2
51	79	61	38	5
52	68	45	15	2
53	55	32	9	2
54	50	0	1	0
55	65	43	11	1
56	82	60	15	2
57	82	72	38	2

• ·

2. Táblázat (folytatás)

Vegyületszám	Koncentráció (μΜ)
100	50	25	12,5	6,25
58	60	31	1	1
59	71	76	60	19
60	62	52	25	1
61	83	88	69	26
62	83	33	13	36
63	69	70	44	36
66	85	70	46	2
67	53	60	46	2
68	63	89	67	37
69	68	40	14	3
70	94	78	21	4
73	50	3	1	2
75	59	52	33	6	2
76	66	75	50	5	2
77	33	66	80	61	1
78	30	57	36	4	2
79	42	55	27	2	1
80	53	9	1	0
81	64	1	1	0

• · • ·

2. Táblázat (folytatás)

Vegyület-		Koncentráció (μΜ)
szám	100	50	25	12,5	6,25
82	80	3	1	1
83	56	1	1	1
84	52	38	10	2	' 1
85	35	49	43	27	13
86	23	37	48	41	31
87	78	81	70	28	0
88	41	49	60	40	0
89	63	55	6 6	40	7
90	75	85	33	6	0
91	50	72	3	0	0
92	86	44	38	12	17
93	91	68	39	7	2
94	31	62	83	76	43
95	69	71	45	16	10
96	77	75	47	29	5
97	0	24	73	0	0
98	72	71	74	67	4

- 42 2. Táblázat (folytatás)

Vegyület-	Koncentráció (μΜ)
szám	60	30	15	7,5	3,75
23	65	17	0	0
24	56	29	0	0	0
26	57	71	73	42
34	72	77	76	24
42	58	57	59	4	1
64	100	87	63	17
71	52	64	51	1	1
72	76	75	18	1	2
Vegyület-	Koncentráció (μΜ)
szám	40	20	10	5	2,5
99	68	48	17	0	0
Vegyület-	Koncentráció (μΜ)
szám	100	50	25	12,5	6
3	86	74	53	40	14

2. PÉLDA: GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY

Egyenként 0,15 g tömegű és 25 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a következők sze rint :

• ·

- 43 ·· · · • · · · · • ·· • ··· · · ·

Összetétel 10 000 tablettához találmány szerinti vegyület (250 g) laktóz (800 g) kukoricakeményítő (415 g) talkumpor (30 g) magnézium-sztearát (5 g)

A találmány szerinti vegyületet, a laktózt és kukoricakeményítő felét összekeverjük. A keveréket 0,5 mm-es hálóméretű szitán nyomjuk keresztül. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml meleg vízben szuszpendálunk. Az így nyert pasztát a por granulálására használjuk. A granulátumot szárítjuk és 1,4 mm-es hálóméretű szitán kis fragmentumokká tördeljük. A keményítő maradékát, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk a fragmentumokhoz, a keveréket óvatosan összekeverjük, majd tablettákká alakítjuk.

3. PÉLDA: A (3Z,6Z)-3-BENZILIDÉN-6-(4-METOXI-BENZILIDÉN)-2,5-DIOXO-PIPERAZIN [A (3) KÉPLETÚ VEGYÜLET] ELŐÁLLÍTÁSA

1,4-Diacetil-2,5-dioxo-piperazin [(8) képletü vegyület]

A (8) képletü 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazint ismert eljárás [S. M. Marcuccio and J. A. Elix, Aust. J. Chem., 37, 1791 (1984)] szerint állítottuk elő.

(3Z)-l-Acetil-3-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin [(9) képletü vegyület]

A (9) képletü (3Z)-l-acetil-3-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazint ismert eljárás [T. Yokoi, L-M. Yang, T. Yokoi, R-Y. Wu, and K-H. Lee, J. Antibiot., 41, 494 (1988)]

- 44 szerint állítottuk elő.

(3Z,6Z)-3-Benzilidén-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxopiperazin [(3) képletű vegyület]

1,0 g (3,6 mmol) (9) képletű (3Z)-l-acetil-3-(4-metoxibenzilidén) -2 , 5-dioxo-piperazin, 430 μΐ (4,2 mmol) benzaldehid és 1,14 ml (8,2 mmol) trietil-amin 20 ml N, N-dimetil-formamiddal készített keverékét 18 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 100 ml etil-acetátra öntöttük. Sárga, szilárd anyag csapódott ki, amelyet kiszűrtünk és szárítottunk. Kihozatal: 360 mg (31 %).

C19H16N2O3 ¹H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d₆) :

δ: 3,80 (3H, s, O-Me) ; 6,77 (1H, s, CH=C) ; 6,78 (1H, s,

CH=C) ; 6,98 (2H, d, J = 8 Hz, 2 χ C-H az Ar-OMe csoporton); 7,30-7,56 (7H, m, fenil és 2 * C-H az Ar-OMe csoporton) ; 10,15 (2H, széles s, N-H).

¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-dg) :

δ: 58, 68; 117,66; 118,03; 118,77; 128,11; 128,92; 129,95;

131,53; 132,11; 132,69; 134,44; 136,59; 161,39; 161,62;

162,71.

MS (deszorpciós kémiai ionizáció, ammónia):

m/z (%-os relatív intenzitás) : 321 (100) MH⁺.

IR: KBr (szórt visszaverési tényező):

v_TOX (cm^-1) : 1620, 1700, 3100, 3220.

4. PÉLDA: A (3Z,6Z)-3-BENZILIDÉN-1-METIL-6-(4-METOXI-

-BENZILIDÉN)-2,5-DIOXO-PIPERAZIN (1) ELŐÁLLÍTÁSA

A (16) képletű vegyületet ammóniával, majd ezt követően ecetsavanhidriddel reagáltatva a (18) képletű l-acetil-3-benzilidén-2,5-dioxo-piperazint nyertük.

A (18) képletű vegyületet N,N-dimetil-formamidban céziumkarbonát vagy trietil-amin jelenlétében 4-metoxi-benzaldehiddel kondenzáltuk, és igy a (3) képletű vegyületet állítottuk elő.

1. Referenciapélda: Az l-acetil-3-benzilidén-2,5-piperazin- dion előállítása

25,0 g (126 mmol) 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazint [azaz a 3. Példában említett (8) képletű vegyületet] 200 ml N, N-dimetil-formamidban 17,6 ml (126 mmol) trietil-aminnal és 13,0 ml (126 mmol) benzaldehiddel 120-130 °C hőmérsékleten melegítettünk. A keveréket 4 óra elteltével szobahőmérsékletre fűtöttük, majd 1000 ml etil-acetátra öntöttük. Az így nyert keveréket három alkalommal telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az ebben a fázisban képződött szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot etil-acet’át/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk. A címvegyületet sárga, szilárd anyag formájában és 11,78 g mennyiségben (38 %) nyertük.

^-NMR (400 MHz, CDC1₃) 5 2, 69 (3H, s) ; 4,54 (2H, s); 7,20 (1H, s); 7,40 (3H, m); 7,48 (2H, m); 7,93 (1H, széles s).

MS (deszorpciós kémiai ionizáció, ammónia) : 262 (MNH₄ ⁺, 20

*

%); 245 (ΜΗ⁺, 53 %); 220 (52 %); 204 (100 %); 203 (100 %).

5. PÉLDA: A 96. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

Az 1. Példa szerinti eljárással előállított l-acetil-3-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin egy ekvivalensnyi mennyiségét 1--1,1 ekvivalens cézium-karbonát jelenlétében, N, W-dimetilformamidban 1-8 órán keresztül 80-100 °C hőmérsékleten metil-5(4—formil-fenoxi)-pentanoáttal reagáltattuk. A címvegyületet 39 %-os kitermeléssel nyertük.

Hasonló eljárással, azonban a metil-5-(4-formil-fenoxi)-pentanoátot (ami tulajdonképpen egy, a 4-es helyzetében metoxi-karbonil-butoxi-csoporttal helyettesített benzaldehid) megfelelőképpen helyettesített benzaldehid-származékokkal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő:

Vegyüiet	Hozam (%)
21	66
34	56
38	84
44	44
48	69
52	72
55	73
61	44
66	15

Vegyüiet	Hozam (%)
25	37
43	54
45	91
51	68
54	69
59	50
62	63
75	49
85	15

Vegyület	Hozam (%)
76	60
90	74
94	39
96	39

Vegyület	Hozam (%)
89	37
93	69
95	26
102	45

A vegyületek fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában foglaljuk össze.

6. PÉLDA: A 31. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

Az 1. Példa szerinti eljárással előállított l-acetil-3-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin egy ekvivalensnyi mennyiségét 1-2 ekvivalens trietil-amin jelenlétében, N,N-dimetil-formamidban 2-6 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten egy ekvivalens

3-acetoxi-benzaldehiddel reagáltattuk. A címvegyületet 61 %-os kitermeléssel nyertük.

Hasonló eljárással, azonban a 3-acetoxi-benzaldehidet megfelelőképpen helyettesített benzaldehid-származékokkal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő:

Vegyület	Hozam (%)
23	16
24	43
32	41

Vegyület	Hozam (%)
65	27
74	77
105	50

7. PÉLDA: A 103. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

A 3. Példában (9) képletü vegyületként említett 1-acetil-3-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin egy ekvivalensnyi mennyiségét 1-1,1 ekvivalens cézium-karbonát jelenlétében, N,N-dimetil-formamidban 1-6 órán keresztül 80-100 °C hőmérsékleten egy ekvivalens 2-fluor-benzaldehiddel reagáltattuk. A címvegyületet 69 %-os kitermeléssel nyertük.

Hasonló eljárással, azonban a 2-fluor-benzaldehidet megfelelőképpen helyettesített benzaldehid-származékokkal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő (kivéve a 84. számú vegyületet, amit 4-acetoxi-2-klór-benzaldehiddel végzett kondenzációval nyertünk):

Vegyület	Hozam (%)
26	80
29	70
37	21

Vegyület	Hozam (%)
63	71
69	20
70	10

• ·

Vegyület	Hozam (%)
41	34
46	16
47	46
49	60
50	56
53	77
57	49
60	71

Vegyület	Hozam (%)
73	38
80	45
81	5'
83	41
84	alacsony
87	33
91	74
100	20
103	69

8. PÉLDA: A 28. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

A 3. Példában (9) képletü vegyületként említett 1-acetil-3-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin egy ekvivalensnyi mennyiségét 1-2 ekvivalens trietil-amin jelenlétében, N,N-dimetil-formamidban 2-6 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten egy ekvivalens 2-nitro-benzaldehiddel reagáltattuk. A címvegyületet 45 %-os kitermeléssel nyertük. A vegyület fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában ismertetjük.

2. Referenciapélda: Az l-acetil-3-[4-(acetil-amino)-

-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin • ·

- 50 előállítása

A 3. Példában említett ismert eljárás szerint előállított

1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin 10,0 grammnyi (50 mmol) mennyiségét 40 ml N, N-dimetil-formamidban 8,24 g (50 mmol) 4(acetil--amino)-benzaldehiddel és 7 ml (50 mmol) trietilaminnal 120 °C hőmérsékleten kevertettük. A keveréket 2,5 óra elteltével szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk 100 ml etil-acetáttal, majd egy éjszakán át kevertettük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, etil-acetáttal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeképpen sárga, szilárd anyag formájában és 8,46 g mennyiségben (56 %) nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃ + TFA) δ 2,32 (3H, s); 2,72 (3H, s);

4,68 (2H, s); 7,36 (1H, s); 7,45 (2H, d, J = 8 Hz); 7,60 (2H, d, J = 8 Hz) .

9. PÉLDA: A 77. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

A 2. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 1-acetil-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin egy ekvivalensnyi mennyiségét 1--1,1 ekvivalens cézium-karbonát jelenlétében, N, N-dimetil-formamidban 1-6 órán keresztül 80-100 ’C hőmérsékleten egy ekvivalens 2,4-difluor-benzaldehiddel reagáltattuk. A címvegyületet 60 %-os kitermeléssel nyertük.

Hasonló eljárással, azonban a 2,4-difluor-benzaldehidet megfelelőképpen helyettesített benzaldehid-származékokkal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő:

Vegyület	Hozam (%)
42	50
68	26
72	41
79	11
92	68

Vegyület	Hozam (%)
40	40
58	22
71	36
78	16
82	16

10, PÉLDA: A 22. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

A 3. Példában említett ismert eljárás szerint előállított

1, 4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin egy ekivalensnyi mennyiségét Ν, N-dimetil-formamidban 2,5 ekvivalens trietil-amin jelenlétében 2,1 ekvivalens benzaldehiddel 8 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten reagáltattuk. A cimvegyületet 89 %-os kitermeléssel nyertük. A vegyület fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában ismertetjük.

11. PÉLDA: A 35. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

A 3. Példában említett ismert eljárás szerint előállított

1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin egy ekivalensnyi mennyiségét

Ν, N-dimetil-formamidban 1 ekvivalens trietil-amin jelenlétében ekvivalens 3-nitro-benzaldehiddel 18-20 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. A cimvegyületet 9 %-os kitermelés• · · · · · .

• ·· ·· · .. • · · · · ;

- 52 - .............

sel, l-acetil-3-(3-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazinnal (66 %) együtt nyertük. A vegyület fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában ismertetjük.

3. Referenciapélda: Az l-acetil-3-[4-(dimetil-amino)-

-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin előállítása

A 3. Példa szerinti eljárással előállított 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin 1 ekvivalensnyi mennyiségét trietil-amin jelenlétében N, N-dimetil-formamidban 1 ekvivalens 4-(dimetilamino) -benzaldehiddel 24 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten reagáltattuk. A címvegyületet 18 %-os kitermeléssel nyertük.

12. PÉLDA: A 86. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

A 3. Referenciapélda szerinti eljárással előállított 1-acetil-3-[4-(dimetil-amino)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin 1 ekvivalensnyi mennyiségét 1 ekvivalens cézium-karbonát jelenlétében N, N-dimetil-formamidban 1 ekvivalens 4-(acetil-amino)-benzaldehiddel 2-6 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten reagáltattuk. A címvegyületet 56 %-os kitermeléssel nyertük. A vegyület fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában ismertetjük.

13. PÉLDA: AZ (A) ÁLTALÁNOS KÉPLETÚ VEGYÜLETEK EGYMÁSBA TÖRTÉNŐ ÁTALAKÍTÁSA (i) A 6. Példa szerinti eljárással előállított 31. számú ve- gyületet metanol és tetrahidrofurán elegyében szobahőmér- 53 -

sékleten 2-3 órán keresztül vizes litium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, és igy 91 %-os kitermeléssel a 33. számú vegyületet nyertük.

(ii) Az 5. Példa szerinti eljárással előállított 61. számú vegyületet metanol és tetrahidrofurán elegyében szobahőmérsékleten 3 órán keresztül vizes litium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, és így 57 %-os kitermeléssel a 64. számú vegyületet nyertük.

(iii) Az 5. Példa szerinti eljárással előállított 96. számú vegyületet tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 4 órán keresztül vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, és így 54 %-os kitermeléssel a 97. számú vegyületet nyertük.

(iv) A 7. Példa szerinti eljárással előállított 37. számú vegyületet tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 8 órán keresztül vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, és így 30 %-os kitermeléssel a 36. számú vegyületet nyertük.

(v) A 7. Példa szerinti eljárással előállított 56. számú vegyületet metilén-dikloridban szobahőmérsékleten 12 órán keresztül trifluor-ecetsavval reagáltattuk, és így 96 %-os kitermeléssel a 67. számú vegyületet nyertük.

(vi) A 7. Példa szerinti eljárással előállított 87. számú vegyületet tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 4 órán keresztül vizes nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, és így 69 %-os kitermeléssel a 88. számú vegyületet nyertük.

(vii) A 6. Példa szerinti eljárással előállított 65. számú vegyületet metilén-dikloridban, néhány csepp trifluor-ecetsav jelenlétében 10 %-os palládium/szén katalizátor felett • ·

- 54 hidrogéneztük, és így 38 %-os kitermeléssel a 39. számú vegyületet nyertük. Ugyanilyen hidrogénezési körülmények között a 74. számú vegyületet 95 %-os kitermeléssel alakítottuk át a 30. számú vegyületté.

(viii) Az 5. Példa szerinti eljárással előállított 93. számú vegyületet metanol és tetrahidrofurán elegyében szobahőmérsékleten 18 órán keresztül vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolízáltuk, és így 72 %-os kitermeléssel a 101. számú vegyületet nyertük.

(ix) A 9. Példa szerinti eljárással előállított 58. számú vegyületet tetrahidrofuránban 3 órán keresztül vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáltuk, és így 90 %-os kitermeléssel a 104. számú vegyületet nyertük.

Az ebben a példában előállított valamennyi vegyület fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában foglaljuk össze.

14. PÉLDA: A 27. SZÁMÚ VEGYÜLET ELŐÁLLÍTÁSA

A 3. Példa szerinti (9) képletű l-acetil-3-(4-metoxi-benzilidén) -2,5-dioxo-piperazin 1 ekvivalensnyi mennyiségét 1,01,1 ekvivalens cézium-karbonát jelenlétében N, N-dimetil-formamidban 1-6 órán keresztül 80-100 °C hőmérsékleten 1 ekvivalens 2-naftalinkarbaldehiddel reagáltattuk. A cimvegyületet 84 %-os kitermeléssel nyertük.

A vegyület fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában ismertetjük.

15. PÉLDA: A SÓK ELŐÁLLÍTÁSA

A 98. számú vegyületet, azaz a 102. számú vegyület hidrokloridsóját úgy állítottuk elő, hogy a 102. számú vegyület tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 M sósavoldatot adtunk, majd a keveréket mindaddig ultrahanggal kezeltük, amíg teljesen tiszta oldatot nyertünk. Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékként nyert oldatot fegyasztva szárítottuk (liofilizáltuk). Ennek eredményeképpen a 98. számú vegyületet nyertük.

A 99. számú vegyületet úgy állítottuk elő, hogy a megfelelő szabad bázis tetrahidrofuránnal készített oldatán hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk keresztül, majd ezt követően a keveréket szárazra pároltuk.

A vegyületek fizikai állandóit és egyéb adatait a 16. Példában ismertetjük.

16. PÉLDA: AZ (A) ÁLTALÁNOS KÉPLETŰ VEGYÜLETEK JELLEMZÉSE

Az előbbi példákban előállított vegyületeket tömegspektroszkópiás, protonmagmágneses rezonanciaspektroszkópiás, illetve bizonyos esetekben infravörös spektroszkópiás adataikkal jellemezzük. Az eredményeket az alábbi 2. Táblázatban foglaljuk össze.

• · • · ·· ·

• » ·« • · «· ··

- 56 ·· ·· • · · · • ·· • · * ··♦· «· • « a ♦*·

2. TÁBLÁZAT

A vegy. száma	Összegképlet (Molekulatömeg)	MS m/z, tömeg, intenzitás (mód)	^-NMR oldószer δ (mind 400 MHz)	IR cm
21.	Ci₈Hi₂N₂O₂C1₂	359, MH⁺, 100%; 376, MNH₄ ⁺, 15%; 363, 10%; 362, 10%; 361, 60%; 323, 40 % (DCI, nh₃)	DMSO-dg 7,6-7,30 (m, 8H) , 6,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H),	3200, 3050, 1680, 1620, 1400, 1370
22 .	Ci₈Hi₄O₂N₂ (290) izomerek keveréke	291, MH⁺ (DCI, NH₃)	DMSO-dg 6,54 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6.80 (2H, s) , 7,20-7,60 (20H, m), 10,17 (2H, széles szingulett), 10.80 (0,5H, széles szingulett)
23.	C₂₀Hi₆N₂O₄	348 (M⁺, 23%); 306, 100% (El)	CDCI3 + cf₃co₂d 2,40 (3H, s), 7,25 (2H, d, J = 7 Hz), 7,29 (1H, s), 7,40-7,51 (8H, m)	1620, 1690, 1760, 3200
24 .	CisHnNsCh (335)	336, MH⁺ 100%; 353, MNH₄ ⁺, 10%; 306, 20%; 291, 70% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 8,30-8,26 (m, 2H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H)
25.	C₂oHi₈N₂03 (334)	335, MH⁺, 100%; 305, 10%; 291, 20%; 277, 10%; 161, 20% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 7,49-7,39 (m, 7H), 7,20 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,11 (q, 2H) , 1,45 (t, 3H)

• ·· ·· · · • ·· • « ·♦· 9· .·* ·· ·· * · · · · · • ·· ·· ···· *··· ·..·

26.	C21H19N3O4 (377)	279, 10%; 378 MH⁺; 395, MNH₄ ⁺ , 50% (DCI/NH3)	CDCI3 + cf₃co₂d 7, 60 (1, 62 H, d) , 7,55 (0,38 H, d), 7,50 (3,55 H, m) , 7,45 (0,45 H, d), 7,28 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,05 (2H, d) , 3,90 (3H, s), 2,38 (2,5 H, s), 2,25 (0,5 H, s)
27 .	C₂₃H₁₈N₂O₂ (370)	371, MH⁺; 388 MNH₄ ⁺ , 2% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 8,02 (1H, s), 7,95 (2H, m) , 7.90 (1H, m) , 7,58 (2H, m) , 7,50 (1H, dd) , 7,48 (2H, d), 7,40 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (2H, d), 3.90 (3H, s)
28 .	C19H15N3O5 (365)	366, MH⁺; 383, MNH₄ ⁺ , 8 0% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 8,30 (1H, d) , 7,77 (1H, m), 7,67 (1H, m) , 7,48 ( 4H, m) , 7,25 (1H, s), 7,02 (2H, d), 3,90 (3H, s)
29 .	C19H1₄N₂O₃C1₂	355, 15%; 389, NH⁺; 8 0% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 7,40 (4H, m), 7,35 (1H, pt), 7,25 (1H, s), 7,02 (2H, d), 3,90 (3H, s)
30.	CigHi5N₃O₂ (305)	306, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 7,59 (d, 2H), 7,53 (d, 2H) , 7,51-7,42 (m, 5H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H)
31 .	c₂₀h₁₆n₂o₄ (348)	34 9, MH⁺, 100%; 3 66, MNH₄ ⁺m 10% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 2,39 (3H, s), 7,14-7,54 (UH, m)

• · • · ·· • · ··

a) » ·· • · ·· • 9· ·· · · *·· •9

999»·

32 .	C20H16N2O4 (348)	366, MNH₄ ⁺, 38%; 34 9, MH⁺, 100 % (DCI/NH3)	CDCI3 2,40 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,30-7,50 (8H, m), 8,12 (1H, széles szingulett), 8,19 (1H, széles szingulett)
33 .	C18H14N2O3 (306)	324, MNH₄ ⁺ , 5%; 307, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF3CO2D 6,97-7,50 (11H, m)
34 .	C20H17N3O3 (347)	348, MH⁺, 100%; 305, 70%; 227, 30%; 145, 80% (DCI ⁺ )	CDCI3 + CF₃CO₂D 7,61 (d, 2H), 7,55-7,43 (m, 7H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,37 + 2,25 (szingulettek, 3H) (2,37-77%, 2,2523%)
35.	Ci₈H₁₂O₆N4 (380)	380, MH⁺, 30%; 398, MNH₄ ⁺, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 8,37-8,34 (m, 4H), 7,83-7,70 (m, 4H), 7,40 (s, 2H)
36.	CigH16N₂O4 (336)	337, MH⁺; 351, MNH₄ ⁺, 5% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 7,40 (4H, m) , 7,22 (2H, d) , 7,00 (2H, d) , 6,98 (2H, d) , 3,90 (3H, s)
37.	C₂1H1₈N₂O₅ (378)	379, MH⁺; 396, MNH₄ ⁺, 4 0% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF3CO2D 7,48 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,20 (4H, m), 7,02 (2H, d), 3,90 (3H, s), 2,40 (3H, s)

'·· * 9 • · • · ·· • » ·· • · ·· • · 9 ₉ * ♦· * · · ···· ·· ···

38 .	C20H17N3O3 (347)	348, ΜΗ⁺, 100%; 365, ΜΝΗ₄ ⁺, 10%; 331, 10%; 306, 10% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 7,70-7, 68 (m, 1Η) , 7,52-7,38 (m, 8Η), 7,28 (s, 1Η) , 7,14 (s, 1H), 2,30 + 2,08 (szingulettek, 3H)
39.	C18H15N3O2 (305)	306, ΜΗ⁺, 100% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 7, 62-7,48 (m, 9H) , 7,28 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H)
40.	C20H15N3O3CI2 (415)	433/435, ΜΝΗ₄ ⁺, 100%; 416/418, ΜΗ⁺, 55%; 380, 13% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 2,36 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7, 34 (1H, m) , 7,42 (2H, d) , 7,49 (2H, d) , 7,60 (2H, d)
41.	C22H21N3O4 (391)	409, ΜΝΗ₄ ⁺, 29%; 392, ΜΗ⁺, 100%; 350, 32% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 2,02 (3H, s), 3, 34 (3H, s) , 3,89 (3H, s), 7,01 (2H, d) , 7.21 (1H, s), 7.22 (1H, s) , 7, 33 (2H, d) , 7,43 (2H, d) , 7,52 (2H, d)
42.	C20H16N3O3CI (381)	399, ΜΝΗ₄ ⁺, 70%; 401, 32%; 382, ΜΗ⁺, 100%; 384, 55% (DCI/NH₃)	cdci₃ + cf₃co₂d 2,35 (3H, s), 7,21 (2H, d) , 7.49 (2H, d), 7.50 (4H, m) , 7,61 (2H, d)
43 .	C21H18N2O4 (362)	380, ΜΝΗ₄ ⁺, 70%; 363, ΜΗ⁺, 100%; 303, 44%; 291, 13%; 279, 11% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 2,19 (3H, s), 5, 2 (2H, s) , 7,25 (2H, d) , 7,40-7,52 (9H, m)

44 .	C21H19N3O3 (361)	379, MNH₄ ⁺ , 10%; 362, MH⁺, 100%; 319, 10%; 291, 11% (DCI/NH3)	cdci₃ + cf₃co₂d 2,19 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,21 (2H, s), 7,32-7,52 (9H, m)
45 .	c₁₈h₁₄n₂o₂ (290)		DMSO-dg 6,78 (2H, s) , 7,35 (2H, t), 7,40 (4H, t), 7,56 (4H, d)
46.	C₂₀H₁₈N₂O₅S (398)	351, 30%; 399, MH⁺; 416, MNH? (DCI/NH₃)	cdci₃ 8,07 (2H, d) , 7,65 (2H, d) , 7,47 (2H, d), 7,25 (2H), 7,05 (2H, d) , 3,90 (3H, s), 3,18 (3H, s)
47 .	C₂3H₂₄N₂O₄ (392)	MH⁺ 393 (DCI/NH3)	cdci₃ + cf₃co₂d 7,40 (4H, m), 7,20 (2H, s), 7, 00 (4H, m), 4, 08 (2H, t) , 3,88 (3H, s), 1, 82 (2H, m) , 1,53 (2H, m) , 1,00 (3H, t)
48 .	C₂₂H₂2N2O₃ (362)	MH⁺ 363 (DCI/NH₃)	CDCI3 + cf₃co₂d 7,48 (7H, m), 7,25 (2H, d) , 7,00 (2H, d) , 4,05 (2H, t), 1,82 (2H, m), 1, 48 (2H, m), 0,98 (3H, t)
49.	C22H22N2O4 (378)	MH⁺ 37 9 (DCI/NH3)	CDCI3 + cf₃co₂d 7.38 (4H, m), 7,18 (2H, s), 6, 98 (4H, pt) , 4, 62 (1H, m) , 3,88 (3H, s), 1.38 (6H, d)

50.	C23H24N2O3 (376)	ΜΗ⁺ 377 (DCI/NH₃)	CDCIa + CF3CO2D 7,55 (2Η, d) , 7,45 (2H, d) , 7,40 (2H, d) , 7,25 (2H), 7, 05 (2H, d) , 3,90 (3H, s), 1,35 (9H, s)
51.	022Η22Ν2θ2	331, ΜΗ⁺, 10%; 347, ΜΝΗ4⁺, 364 (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 7,48 (7H, m) , 7,39 (2H, d) , 7,25 (2H), 1,35 (9H, s)
52 .	C21H20N2O3	291, 10%; 349 ΜΗ⁺ (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 7,45 (7H, m) , 7,25 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,02 (2H, d) , 4,55 (1H, m), 1,40 (6H, d)
53.	Ci9H₁₅N₂O₃Br (399 ± 1)	399:401 (100:100)%; 321 62% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 3,88 (3H, s), 7,01 (2H, d) , 7,19 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,28-7,31 (1H, m), 7,36-7,43 (4H, m), 7,70 (1H, d)
54 .	C13H12N2O2F2 (326)	327, 100% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 6,90-7,03 (2H, m), 7,15 (1H, s) , 7,31 (1H, s), 7,38-7,52 (6H, m)
55.	Ci8Hi₃N2C>2Br (369 ± 1)	369:371 (100:100)%; 386:388, (19:19)%; 291, 63% (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF3CO2D 7,29-7,33 (2H, m), 7,39-7,53 (8H, m), 7,71 (1H, d)

56.	C₂₅H₂₇N₃O₅ (449)	4 67, MNH₄ ⁺, 3%; 4 50, MH⁺, 7%; 449, M⁺, 12%; 394, 100%; 351, 14%; 333, 16% (DCI/NH₃)	CDCIa + CF3CO2D 1,48 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, s), 7,03 (2H, d) , 7,21 (1H, s), 7,33-7,47 (6H, m), 7,51 (1H, s)
57 .	C₂iH₂₀N₂O₃S ¢380)	398, MNH₄ ⁺, 4%; 381, MH⁺, 100%; 333, 24% (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF3CO2D 2,02 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,39 (3H, s), 7,02 (2H, d) , 7,21 (2H, s), 7,38-7,49 (6H, m)
58 .	C₂₃H₂₁N₃O₅ (419)	437, MNH₄ ⁺, 18%; 420, MH⁺, 90%; 405, 30%; 360, 100%; 317, 8% (DCI/NH3)	CDCI3 + cf₃co₂d 2.21 (3H, s), 2,34 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7,25 (2H, d) , 7,41-7,50 (6H, m), 7,59 (2H, d)
59.	C₂oHi₈N₂0₂5 (350)	368, MNH₄ ⁺ , 8%; 351, MH⁺, 100%; 303, 31%; 291 8%; (DCI/NH₃)	cdci₃ + cf₃co₂d 2,03 (3H, s), 3,72 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,38-7,51 (10H, m)
60.	C21H20N2O5S (412)	430, MNH₄ ⁺, 28%; 413, MH⁺, 100%; 333, 35% (DCI/NH₃)	cdci₃ + cf₃co₂d 2,96 (3H, s) , 3,91 (3H, s), 4,45 (2H, s), 7,08 (2H, d) , 7,24 (2H, d), 7,42 (2H, d) , 7,51 (4H, m)
61.	C₂1H₁₈N₂O₃S (378)	379, MH⁺, 100%; 337, 8%; 305, 8% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 2,39 (3H, s), 4,15 (2H, s), 7,15-7,50 (UH, m)
62.	C₂₀H₁₆N₂O₄ (348)	366, MNH₄ ⁺, 40%; 349, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 4,00 (3H, s) , 7,25-7,69 (9H, m), 8,09-8,14 (2H, m)

63.	c₂₂h₂₀n₂o₄s (408)	409, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	cdci₃ + CF₃CO₂D 2,40 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, s), 7,00 (2H, d) , 7,16-7,43 (8H, m)
64 .	c₁₉h₁₆n₂o₂s (336)	354, MNH₄‘, 12%; 337, MH⁺, 100%; 305, 30% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 3, 65 (2H, s) , 7,20-7,55 (UH, m)
65.	C18H13N3O4 (335)	336, MH⁺, 100%; 353, MNH₄ ⁺, 20%; 306, 30%; 291, 30% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 8.31 (1H, d) , 7, 78 (1H, m) , 7, 65 (1H, m) , 7,55-7,52 (7H, m) , 7.31 (1H, s)
66.	C24H25N3O4 (419)	437, MNH₄\ 5%; 420, MH⁺, 6%; 381, 17%; 364, 100%; 318, 13%; 303, 9%; 291, 32% (DCI/NH3)	DMSO-dg 1,40 (9H, s), 4, 12 (2H, d) , 6, 77 (2H, d) , 7,22-7,56 (9H, m)
67.	C₂₀H₁₉N₃O3 (349)	350, MH⁺, 12%; 349, M⁺, 13%; 333, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 3,92 (3H, s), 4,32 (2H, s), 7,05 (2H, d) , 7,24 (2H), 7, 45 (2H, d) , 7,52 (4H, s)
68 .	C26H28N4O5 (476)	4 94, MNH₄ ⁺, 10%; 4 77, MH⁺, 18%; 476, M⁺, 17%; 438, 22%; 421, 100%; 405, 9%; 375, 6%; 360, 28% (DCI/NH3)	DMSO-dg 2,09 (3H, s), 2,10 (9H, s), 4,12 (2H, d), 6, 71 (2H, d) , 7,26 (2H), 7,49 (4H, m), 7,61 (2H, d)
69.	CigHuNaChFs (356)	357, 100% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 3,88 (3H, s), 6, 90-7,20 (4H, m) , 7,11 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,37-7,44 (3H, m)

70.	C₂₀H₁₅N₂O₃F3 (388)	389, 100%; 406, 19% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF3CO2D 3,90 (3H, s), 7,04 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7, 37-7, 47 (4H, m) , 7,55 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,80 (1H, d)
71 .	C₂oHieN₃0₃F		CDC1₃ + CF₃CO₂D 2,36 (3H, s), 7,18-7,30 (4H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,58 (2H, d)
72.	C₂oHi6N₃0₃F (365)	383, 21%; 366, 100%; 323, 12% (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 2,36 (3H, s) , 7,17-7,28 (4H, m), 7,41-7,49 (4H, m), 7,60 (2H, d)
73.	C21H20N2O5		CDCI3 + CF₃CO₂D 3,90 (6H, s), 3,99 (3H, s), 6,60 (1H, s), 7, 01 (2H, d, J = 6 Hz), 7, 19 (2H, m) , 7,30 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 6 Hz)
74 .	C18H1₃N₃C>4 (335)	336, MH⁺, 100%; 353, MNH₄ ⁺, 20%; 306, 30%; 291, 30% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF₃CO₂D 8.35 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,55-7,42 (m, 5H), 7.36 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H)	3250, 1690, 1620, 1570, 1420, 1370
75.	C₂₃H₂5N₃O₃	336, MH⁺, 100% (DCI,NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 2,30 (2H, m) , 3,01 (6H, s), 3, 43 (2H, m) , 4,15 (2H, m) , 6,96 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,23 (1H, s), 7,40-7,55 (8H, m)

76.	C₂iH₁₆N₂O₃S	396, MNHf, 4%; 379, MH⁺, 100% (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 7,53-7,34 (10H, m), 7,21 (1H, s), 4,18 (2H, s), 2,42 (3H, s)
77 .	C₂₀H₁₅N3O₃S₂	401, 100%; 384, 75% (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 2,37 (3H, s), 6,90-7,05 (2H, m) , 7,18 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,39-7,50 (3H, m), 7,60 (2H, d)
78 .	C₂iHi6N₃O₃F₃ (415)	416, 100%; 433 100% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 2,37 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,42-7,49 (4H, m), 7,56-7,70 (4H, m) , 7,32 (1H, d)
79.	C₂oHi6N₃0₃Br (426 ±	426:428 (41:41)%; 443:445 (100:100)% (DCI/NH₃)	CDCI3 + CF3CO2D 2,36 (3H, s), 7,22 (1H, s) , 7,29-7,35 (2H, m), 7,38-7,49 (4H, m), 7,60 (2H, d) , 7,72 (1H, d)
80.	C₂oHi7N₃04 (363)	351, 10%, MH⁺, 364 (DCI/NH₃)	DMSO-dg 7,98 (1H, széles szingulett), 7,90 (2H, d), 7, 60 (2H, d) , 7,55 (2H, d) , 7,40 (1H, széles szingulett), 7,00 (2H, d) , 6.78 (2H, m) , 3.79 (3H, s)
81.	C24H24N2O5 (420)	336, 20%; 351, 15%; 379, 25%; 421, MH⁺, 100%, MNH₄ ⁺, 438, 10% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 7,48 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,20 (4H, m), 7,02 (2H, d) , 3,90 (3H, s), 1,38 (9H, s)

82 .	C25H25N3O5 (447)	363, 25%; 406, 15%; 448, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 7,62 (2H, d), 7,48 (4H, m) , 7,25 (2H, d), 7,20 (2H, d), 2,35 (3H, s), 1,40 (9H, s)
83 .	C21H19N3O5	411, MNH₄ ⁺, 10%; 394, MH⁺, 100%; 362, 57% (DCI/NH3)	DMSO-dg 3,68 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,57 (1H, s) , 6, 60 (1H, s) , 6,95 (2H, d, J = 7 Hz) , 7,47 (2H, d, J = 7 Hz) , 7.67 (4H, m) , 9.68 (1H, széles szingulett), 9,78 (2H, széles szingulett)
84 .	Ci₉H₁₅N2O₄C1 (370/372)	371, MH⁺, 100%; 373, 30%; 388, MNH₄ ⁺m 4 5% (DCI/NH3)	DMSO-dg 10,08 (s, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H), 6,98 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 6,76 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,79 (s, 3H),
85.	C18H13N2O3CI (340/342)	341, MH⁺, 100%; 343, 30%; 358, MNH₄ ⁺, 5%; 305, 50% (DCI/NH3)	DMSO-dg 8,98 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,37 (m, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 8,83 (dd, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H)

86.	^22^22^4θ3 (390)	391, MH⁺, 100%; 408, MNH₄ ⁺, 5% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 7,66-7,58 (m, 6H), 7,46 (2H), 7,24 (2H), 3.35 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)
87 .	C₂₃H₂1N₃O6	453, MNH₄ ⁺, 30%; 436, MH⁺, 100% (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 2,32 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,89 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 6 Hz), 7,24 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 6 Hz) , 7,50 (2H, d, J - 7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7Hz)
88 .	C₂iH₁₉N₃O₅	411, MNH₄ ⁺, 51%; 394, MH⁺, 100%; 336, 52 % (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 3,92 (3H, s), 4,57 (2H, széles s zingulett), 7,08 (2H, d, J = 7 Hz) , 7,25 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 7 Hz), 7.50 (2H, d) , J = 7Hz) , 7,70 (2H, d, J = 7 Hz)
89.	c₂₄h₂₁n₃0₂ (383)	384, MH⁺, 100%; 356, 5%; 296, 5% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 8,26 (d, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H) , 7, 68 (m, 2H) , 7,55-7,45 (m, 5H) , 7,29 (s, 1H), 3,55 (s, 6H)

- 68 ·· • ·

90 .	C20N18N2O4 (350)	351, M⁺+l, 100% (El)	CDCI3 + CF3CO2D 3,90 (3H, s, OMe), 3,95 (3H, s, OMe), 6,90-7,50 (10H, m)
91.	C2iH₂₀N₂O₅ (380)	381, 100% (El)	CDCI3 + CF₃CO₂D 3,85 (3H, s, OMe), 3,90 (3H, s, OMe), 3,95 (3H, s, OMe), 6, 90-7, 45 ( 9H, m.)
92 .	C22H21N3O3 (407)	425, MNH₄ ⁺, 25%; 4 08, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 2,35 (3H, s, Ac) , 3,90 (3H, s, OMe), 3,95 (3H, s, OMe), 6,90-7, 60 (9H, m)
93.	C₂₁HigN₂0₅ (378)	396, MNH₄ ⁺, 15%; 379, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 3,90 (3H, s, Me) , 4,75 (2H, s, CH₂) , 6, 95-7, 50 (UH, m)
94 .	C₂₅H₂₅N₃O₅ (447)	4 65, MNH₄ ⁺, 15%; 448, MH⁺, 100%; 416, M⁺-OMe, 20% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF₃CO₂D 2,00-2,05 (2H, m), 2,43-2,50 (4H, m) , 3,75 (3H, s, Me), 4,50 (2H, s, CH₂Ar) , 7,25-7,50 (UH, m)
95.	C₂₅H₂₉N₃O₅ ' (475)	493, MNH₄ ⁺, 10%; 476, MH⁺, 16%; (DCI/NH3)	CDC1₃ + cf₃co₂d 1,30 (3H, t, Me), 1, 70-1,75 (4H, m) , 2,40-2,45 (4H, m), 4,20 (2H, q), 4,53 (2H, s), 7,25-7,50 (UH, m)
96.	C24H24N2O5	421, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDC1₃ + cf₃co₂d 1,88 (4H, m) , 2,50 (2H, m) , 3,77 (3H, m), 4,04 (2H, m), 7,00 (2H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, s), 7,38-7,53 (8H, m)

- 69 • · · · • ·· ·· • · · · · •··♦ ·« ··

97 .	C₂3H₂₂N₂O5	424, MNH₄ ⁺, 2%; 407, MH⁺, 100%; 291, 71 % (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 1, 92 (4H, m) , 2,55 (2H, m) , 4, 09 (2H, m), 4,09 (2H, m) , 7,03 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,24 (1H, s) , 7,29 (1H, s), 7,39-7,55 (7H, m)
98 .	C₂₃H26N₃O₃C1	392, (M-C1)⁺, 100% (ESI + QIMS)	DMSO-dg 2, 15 (2H, m), 3,20 (2H, m) , 3,29 (6H, s), 4, 12 (2H, m) , β,77 (1H, s), 6,78 (1H, s) , 7,00 (2H, d, J = 8 Hz) , 7,32 (1H, m), 7, 40 (2H, m) , 7,55 (4H, m) , 10,13 (2H, széles szingulett)
99.	C₂₂H24N₃O₃C1	430, 7%; 412, 5%; 478, 100%	DMSO-d₆ 2,85 (6H, s, 2*Me), 3,50 (2H, t, CH₂), 4,40 (2H, t, CH₂) , 6,75-7,55 (UH, m) , 10,15 (2H, széles szingulett, 2xNH), 10,75 (1H, nagyon széles szingulett, NH)
100 .	C₂6H27N₃O6 (477)	4 95 MNH₄ ⁺, 13%; 478, MH⁺, 100%; 446, 15% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF3CO2D 2,00-2,17 (2H, m), 2,45-2,52 (4H, m), 3,75 (3H, s, Me), 3,88 (3H, s, Me), 4,50 (2H, s), 7,00-7,40 (10H, m)

101.	C20H16N2O5 (364)	382, MNH₄ ⁺, 80%; 365, M⁺+l, 100% (DCI/NH3)	DMSO-d₆ 4,70 2H, s, OCH₂) , 6, 75-7,55 (UH, m) , 10,12 (1H, széles szingulett, NH) , 10,17 (1H, széles szingulett, NH)
102 .	C22H23N3O3 (377)	378, MH⁺, 100% (DCI/NH3)	CDCI3 + CF3CO2D 3,10 (6H, s, 2xMe), 3,65 (2H, t, CH₂) , 4,40 (2H, t, CH₂), 6, 95-7,50 (UH, m)
103.	Ci₉H₁₅N₂O₃F (338 (	339, 100% (DCI/NH₃)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 3,91 (3H, s), 7, 03 (2H, d) , 7,16-7,30 (4H, m) , 7,39-7,48 (4H, m)
104 .	C21H1₉N₃C>4 (377)	395, MNH₄ ⁺, 32%; 378, MH⁺, 38% (DCI/NH3)	DMSO-dg 2,04 (3H, s), 4,51 (2H, d) , 5,18 (1H, t), 6,72 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,36 (2H, d) , 7,50 (4H, m), 7,62 (2H, d)
105.	Ci₉Hi₃O₂N₃	316, MH⁺, 100%; 201, 53% (DCI/NH3)	CDC1₃ + CF₃CO₂D 7,25 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,43-7,60 (5H, m), 7,61 (2H, d, J = 7 Hz) , 7,85 (2H, d, J = 7 Hz)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (A) általános képletű dioxo-piperazin — amelynek képletében

R1-R10 mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, hidroxi-, nitro-, adott esetben helyettesített fenil-, ciano-, -CH₂OH, -CH₂COOH csoport, -CO₂Rⁿ, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO2R¹³, -CON (RⁿR¹²) , -SOR¹³,

-SO₂N(RⁿR¹²) , -N(R^UR¹²), -0 (CH2) nN (RⁿR¹²) , -0 (CH2) _nCO₂R^u,

-OCOR¹¹, -CH2OCORⁿ, -CH2NHCOR^u, -CH2NHCOOR¹³, -CH2SRⁿ, -CH2SCOR¹¹, -CH2S (0)mR¹³, -CH2NHCO (CH2) _nCO₂Rⁿ, -N (R¹¹) COR¹², -NHCOCF3, -NHCO(CH2) nCO2Rⁿ, -NHCO (CH2) nOCOR¹¹ vagy

-NHCO (CH₂) nOR¹¹ általános képletű csoport, ahol az általános képletekben m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,

R¹¹ és R¹² mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R¹³ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂, R₂ és R₃, R₃ és R4, valamint R4 és R5, vagy Rg és R7, R7 és R₈, Rs és Rg, valamint Rg és Rio azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt alkotnak —

- 72 • · · vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere; kivéve azokat a vegyületeket:

(i) amelyek képletében R1-R10 mindegyikének jelentése hidrogénatom;

(ii) amelyek képletében Rí és R₆ mindegyikének jelentése klóratom, valamint R₂-R₅ és R7-R10 mindegyikének jelentése hidrogénatom; R₂ és R? mindegyikének jelentése klóratom, valamint Rí, R3-R6 és Re-Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom; R₃ és R₈ mindegyikének jelentése metilcsoport, valamint Rí, R₂, R4-R7, Rg és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom; R₂, R₃, R₄, R₇, R₈ és Rg mindegyikének jelentése metoxicsoport, valamint Rí, R₅, R₆ és Rio jelentése hidrogénatom;

(iii) amelyek képletében R₈ jelentése metoxicsoport, valamint R1-R7, R9 és Rio jelentése hidrogénatom; és (iv) a 3-(4-nitro-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazint és a 3,6-bisz(4-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazint.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R₆-Rio egyikének jelentése halogénatom, alkoxicsoport vagy -NHCOR¹¹ általános képletű csoport, és Rg-Rio közül a másik négynek a jelentése hidrogénatom.
3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rg jelentése halogénatom, alkoxicsoport vagy -NHCOR¹¹ általános képletű csoport, és R_s, R₇, Rg, valamint Rio jelentése hidrogénatom.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében Rí és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom; R₃ jelentése hid

- 73 • « rogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -O(CH₂) nN(R^uR¹²) , -OCOR¹¹, -0 (CH2) nCO2R^u, -CH2NHCO (CH₂) _nCO₂Rⁿ, -NHCO (CH2) n0Rⁿ, -NHCO (CH2) _nOCORⁿ, -N(RⁿR¹²), -CH2NHCO2R¹³, -CH2SRⁿ vagy -NHCOR¹¹ általános képletü csoport; R4 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -CHgSCOR¹¹, -CH2SRⁿ vagy -CO2Rⁿ általános képletü csoport; és R5 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₂ és R₃, R₃ és R₄, illetve R₄ és R₃ azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt alkotnak.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében Rg jelentése acetil-amino-csoport; Rí jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R₂ jelentése hidrogénatom; R₃ jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport, -N(RⁿR¹²) általános képletü csoport vagy -NHCOOR¹³ általános képletú csoport; R₄ jelentése hidrogénatom; R₅ jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; valamint R₆, R7, Rg és Rio jelentése hidrogénatom.
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R₈ jelentése metoxicsoport; Rí jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom; R₂ jelentése hidrogénatom; R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, -OCOR¹¹általános képletü csoport, -NHCO (CH2) nOCOR¹¹ vagy -NHCOCH2OR^Uáltalános képletü csoport; R₄ jelentése hidrogénatom; R₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; valamint R₆, R?, R9 és Rio jelentése hidrogénatom.
8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelynek képletében R_x, R₆, R7, Rs, Rg és Rio jelentése hidrogénatom; R₂ jelentése hidrogénatom, és R₃ jelentése -CH₂SRⁿ, -CH2SCORⁿ, -NHCO (CH2) _nCO₂Rⁿ, -0 (CH2) nCO2Rⁿ, -0 (CH2) _nN (RⁿR¹²) vagy

-N(RⁿR¹²) általános képletü csoport; vagy R2 jelentése -CH2SCOR¹³ vagy -CH2SRⁿ általános képletü csoport, és R₃ jelentése hidrogénatom; valamint R₄ és R₅ mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy R._; és R₅ azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt alkotnak.
9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:

(32,62)-6-benzilidén-3-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-6-benzilidén-3-(2,6-diklór-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-3-(4-acetoxi-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-6-benzilidén-3-(4-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

3, 6-dibenzilidén-2, 5-dioxo-piperazin (izomerkeverék);

(32, 6Z)-6-benzilidén-3-(3-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z, 62)-6-benzilidén-3-(2-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z, 62)-6-benzilidén-3-(4-etoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z, 62)-6-benzilidén-3-(4-ciano-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

- 75 (32,6Ζ)-3-(4-amino-benzilidén)-6-benzilidén-2 ,5-dioxo-piperazin;

(32,6Ζ)-3-(3-acetoxi-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(3 2,6Z)-3-(2-acetoxi-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -6-benzilidén-3-(3-hidroxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-[2-(acetil-amino)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(2-amino-benzilidén)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-[4-(acetoxi-metil)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62) —3-{4—[(acetil-amino)-metil]-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3,6-dibenzilidén-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -6-benzilidén-3-(4-butoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-6-benzilidén-3-(4-terc-butil-benzilidén) -2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -6-benzilidén-3-(4-izopropoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62) -6-b'enzilidén-3- (2,4-difluor-benzilidén) -2, 5-dioxo-piperazin;

(3Ζ,6Ζ)-6-benzilidén-3-(2-bróm-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z, 6Z}-6-benzilidén-3-{4 — [(metil-tio)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z, 6Z)-6-benzilidén-3-(3-[(acetil-tio)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

metil-3-{[(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzoát;

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-[3-(merkapto-metil)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4 —[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4-[(acetil-tio)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(4-hidroxi-2-klór-benzilidén)-2, 5-dioxo-piperazin;

(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

metil-4-{[(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-fenoxi-acetát;

metil-4- [{4-{[(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzil}-karbamoil]-butanoát;

metil-4-[{4—{[(3Z, 6Z)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzilj-karbamoil]-pentanoát;

metil-5-[{4-{ [(3Z, 6Z) -6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzil}-karbamoil]-pentanoát;

- 77 «··

5-((4-([(32, 62)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzil}-karbamoil]-pentánsav;

(32, 62)-6-benzilidén-3-{4-(2-(dimetil-amino)-etoxi]-benziIádén} -2, 5-dioxo-piperazin—hidroklorid;

(32.62) -6-benzilidén-3-(4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

4-{[(32,62)-6-benzilidén-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-fenoxi-ecetsav;

(32.62) -3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -6-(4-metoxi-benzilidén)-3-(2-nitro-benzilidén) -2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(2,6-diklór-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-hidroxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-3-(4-acetoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-[4-(N-metil-acetil-amino)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -6-[4-(metil-szulfonil)-benzilidén]-3-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-butoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-izopropoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-

-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-3-(4-metoxi-benzilidén)-6-(4-terc-butil-benzilidén) ·· ·· « · · · · • ·· • · · ♦ • ·* · ·· «·

- 78 ···

-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(2-bróm-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(3 2,62)-3-(4-metoxi-benzilidén) -6-{4-{[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6 —{4 —[(metil-tio)-metil]-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-{4-[(meti1-szülfőni1)-metil]-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-{3-[(acetil-tio)-metil]-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-[4-(amino-metil)-benzilidén]-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(2,4-difluor-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-[2-(trifluor-metil)-benzilidén] -2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(2,4-dimetoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-

-2,5-dioxo-piperazin;

4-{[(32,62)-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzamid;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-[4-(trimetil-acetoxi)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-{4-[(metoxi-karbonil) -amino] -benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-3-(4-hidroxi-2-klór-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzili- dén)-2,5-dioxo-piperazin;

e · (3Z,6Z)-3-{4-[(acetoxi-acetil)-amino]-benzilidén}-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-6-(4-metoxi-benzilidén)-

-2,5-dioxo-piperazin;

metil-4 - [ (4-{[(32, 62) -6- (4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin-3-ilidén]-metil}-benzilj-karbamoil]-butanoát;

(32.62) -3-(4-metoxi-benzilidén)-6-(2-naftil-metilén)-2,5-dioxopiperazin;

(32.62) —3—{4—[(hidroxi-acetil)-amino]-benzilidén}-6-(4-metoxi-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-benzilidén-2,5-dioxopiperazin;

(32.62) -3,6-bisz(3-nitro-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(2,6-diklór-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(4-klór-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-[4-(acetoxi-metil)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z,62)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(2 — fluor-benzilidén) -2,5-dioxo-piperazin;

(32, 62)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(4-fluor-benzilidén) -2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -6-benzilidén-3-(2,4-difluor-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(32.62) -6-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-3-[2-(trifluor-metil)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin;

- 80 ·· ·« ·· « • * · · · · ·· · » * ♦· ·· · »· ····· « *··· ·· ♦· 99 (3Ζ, 6Ζ)-6-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-3-(2-bróm-benzilidén)-2,5-dioxo-piperazin;

(3 2,6Z)-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-[4-(trimetil-acetoxi)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z, 6Z}-3-[4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-[4-(dimetil-amino)-benzilidén]-2,5-dioxo-piperazin;

(3Z, 62)-3-(4-(acetil-amino)-benzilidén]-6-(4-([(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metii}-benzilidén}-2,5-dioxo-piperazin.
10. Gyógyszer- vagy állatgyógyászati készítmény, amely gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert, valamint hatóanyagként egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
11. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (I) általános képletü vegyületet - amelynek képletében R₆-Rio az 1· igénypontban meghatározott és adott esetben védett - bázis jelenlétében, szerves oldószerben egy (II) általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R_x-Rs jelentése az 1. igénypontban meghatározott és adott esetben védett — kondenzálhatunk; vagy (b) egy (I') általános képletü vegyületet — amelynek képletében R1-R5 jelentése az 1. igénypontban meghatározott és adott esetben védett — bázis jelenlétében, szerves oldószerben egy (III) általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R₆-Rio az 1. igénypontban meghatározott és adott esetben védett — kondenzáltatunk; és (c) kívánt esetben eltávolítjuk az adott esetben jelenlévő

- 81 / védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben egy (A) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (A) általános képletű vegyületté, és/vagy egy (A) általános képletű vegyületet átalakítunk sójává vagy észterévé, és/vagy kívánt esetben egy sót vagy egy észtert átalakítunk a szabad vegyületté, és/vagy kívánt esetben az (A) általános képletű vegyületek izomereinek keverékét szétválasztjuk az egyedi izomerekre.
12. Egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület plazminogén aktivátor inhibitor inhibitoraként történő felhasználásra .
13. Egy (A) általános képletű vegyület — amelynek képletében

Ri-Rio mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően, egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, hidroxi-, nitro-, adott esetben helyettesített fenil-, ciano-, -CH₂OH, -CH2COOH csoport, -CO2R¹¹, -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹³, -SO₂R¹³, -CON(RⁿR¹²) , -SOR¹³,

-SO₂N(R^uR¹²) , -N(RⁿR¹²), -O(CH2) nN(RⁿR¹²) , -0 (CH2) _nC0₂R^u,

-OCOR¹¹, -CH2OCOR¹¹, -CH2NHCOR¹¹, -CH2NHC00R¹³, -CH2SR¹¹,

-CH₂SCORⁿ, -CH2S (0)mR¹³, -CH2NHC0 (CH₂) _nC0₂Rⁿ, -N (R¹¹) COR¹²,

-NHCOCF3, -NHCO (CH₂) _nC0₂R¹¹, -NHCO (CH₂) _n0C0R^u vagy

-NHCO (CH₂) nOR¹¹ általános képletű csoport, ahol az általános képletekben m értéke 1 vagy 2, értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, ··· «*

R^u és R¹² mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcso port, és jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

Rí és R₂, R₂ és R₃, R₃ és R₄, valamint R₄ és R₅, vagy R₆ és R?, R? és R₈, Rb és Rg, valamint Rg és Rio azokkal a szénatomokkal együttesen, amelyekhez kapcsolódnak, egy adott esetben helyettesített benzolgyűrűt alkotnak — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy észterének felhasználása egy plazminogén aktivátor inhibitor inhibitoraként történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására .
14. A 13. igénypont szerinti felhasználás, amelyben a ve- gyület egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület.