CZ177892A3 - AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS - Google Patents

AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS Download PDF

Info

Publication number
CZ177892A3
CZ177892A3 CS921778A CS177892A CZ177892A3 CZ 177892 A3 CZ177892 A3 CZ 177892A3 CS 921778 A CS921778 A CS 921778A CS 177892 A CS177892 A CS 177892A CZ 177892 A3 CZ177892 A3 CZ 177892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CS921778A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Prof Dr Arlt
Hans-Georg Dr Heine
Rudolf Dr Schohe-Loop
Thomas Dr Glaser
Vry Jean Marie Viktor Dr De
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ177892A3 publication Critical patent/CZ177892A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká aminomethylsubstituovaných
2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridinů, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště při onemocněních centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známo, že N-substituované deriváty aminomethyl-tetralinu a jejich heterocyklické analogy mají vysokou afinitu k receptorům typu 5-HT1 a vykazují účinek jak na kardiovaskulární systém, tak také na centrální nervový systém (viz EP 352 613 A2) .
Kromě toho jsou popsány deriváty 2H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-olu s antihypertensivním účinkem a deriváty 4-karboxylové kyseliny jako inhibitory aldosoreduktasy (viz J. Med. Chem. 33 /11/, 3023 - 3027 ; 33 /7/,
1859 - 1865) .
Předmětem předloženého vynálezu jsou aminomethylsubstituované 2,3-dihydro-pyrano/2, 3-b/pvridiny obecného vzorce I
Podstata vynálezu
ve kterém značí x .
R a R ktere jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a číslo 0 nebo 1 ,
A přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
D cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupiny vzorců
-NR4R5 , -OR6 , -CO2R7 a -CO-NR®R9 , přičemž a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupiny vzorce
-CQ-R10 nebo -SO2R11 ve kterých jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupi nu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo značí benzylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocvklus s až 4 hete roatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo 4 5
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem zbytek vzorce
HjC—<CHz)d
\
N
OjS
přičemž d a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a e značí číslo 0 , 1 nebo 2 značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,nebo značí benzylovou skupinu, arylovou skupinu se δ až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný nenasycený heterocyklus s až 4
- 5 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R? značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
R a R jsou stejné nebo různé a znacr vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu -A-D , přičemž A a D mají výše uvedený význam, jakož i jejich soli .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně lze zde uvést soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou fyziologicky neškodné soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se bud vyskytují jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Fyziologicky neškodné soli aminomethylsubstituovaných 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridinů mohou být soli sloučenin podle vynálezu s minerálními karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou oxalovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou benzoovou.
Heterocyklus v rámci uvedené definice představuje všeobecně pětičlenný až sedmičlenný aromatický kruh, který může jako heteroatomy obsahovat kyslík, síru a/nebo dusík a může být nakondensován na další aromatický kruh. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné aromatické kruhy, které obsahují jeden atom kyslíku, jeden atom síry a/nebo až 2 atomy dusíku a které jsou popřípadě kondensované s benzenem. Jako obzvláště výhodné heteroarylové zbytky je možno uvést :
thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pvrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinolvlovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinoxazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, benzothiazolvlovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu a indolylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
2
R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom , . bromu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy , a číslo 0 nebo 1 ,
A přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
D cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo skupinu vzorce
5 β 7 8 9
-NRk , OR , -CO2R a -CO-NR R , přičemž
5
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou o
'J skupinu, benzylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupiny vzorce
-CO-R^O nebo -SC^R^ , přičemž a R11 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skuoinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethýlovou skupinou, fluorem, chlorem, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
5 „ „
R a R spolecne s dusíkovým atomem tvoří zbytek vzorce
so, (CHj)®
O
O-C N-CgHg .Ň
— N
O
S kterém a f jsou stejné nebo různé a zanačí číslo 1 nebo 2 a značí číslo 0 , 1 nebo 2 , značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy , vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a g
a R ktere jsou stejné nebo různé, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu
R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu
-A-D , přičemž A a D mají výše uvedený význam, jakož i jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzor ce I , ve kterém značí
12.
R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvět vénou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a číslo 0 nebo 1 ,
A přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkeny lenovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy ,
D cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo fenylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-NR^rS , přičemž
R^ a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
1 nebo
5
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem zbyt ky vzorců
přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a
R^ vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu
-A^D , přičemž
A a D mají výše uvedený význam, jakož i jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočí vá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
2
(Π) význam, (ITT)
2 ve kterém mají R a R výše uvedený se sloučeninou obecného vzorce III
L - A - D ve kterém mají A a D výše uvedený význam a
L značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například brom, chlor, jod, tosylová skupina nebo mesylová skupina, výhodně brom, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a urychlovače reakce, přičemž v případě, že substituent R8 neznačí vodíkový atom, následuje běžná alkylace, a v případě 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridin-N-oxidu (a=1) následuje běžná oxidace.
Jako rozpouštědlo je možno použít vodu nebo
3 nebo běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo butylmethylether, ketony, jako je aceton nebo butanon, amidy, jako je dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methyl piperidin. Rovněž tak se mohou použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dimethylformamid .
Jako base jsou vhodné běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo ethanolát draselný nebo methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické amina, jako je triethylamin, pikolin nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid, nebo organokovové sloučeniny, jako je butyllithium nebo fenyllithium. Jako výhodný je možno uvést triethylamin.
Base se při tom používají v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce III . Sloučeniny obecného vzorce III se používají výhodně v až trojnásobném přebytku, výhodně v 1,5-násobném přebytku, vzhledem ke sloučeninám obecného vzorce II .
4
Jako urychlovače reakce se všeobecně používají jodidv alkalických kovů, výhodně jodid sodný nebo jodid draselný, v množství 0,01 mol až 0,5 mol , výhodně 0,01 mol až 0,1 mol , vztaženo na 1 mol sloučeniny obec ného vzorce III .
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí O °C až 150 °C , výhodně v rozmezí od teploty míst nosti do 80 °C .
Reakce se všeobecně provádí při normálním tlaku. Je však ale rovněž možné provádět reakci za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa) .
Alkylace probíhá všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí O °C až 158 °C , výhodně v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C .
Jako alkvlační činidla se při uvedeném způsobu mohou například použít alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfáty se 6 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně methyljodid, estery kyseliny p-toluensulfonové nebo dimethylsulfát .
Oxidace na N-oxid probíhá všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylenchloridu, s oxidačními činidly, jako je například kyselina metachlorperbenzoová, peroxid vodíku nebo kyselina perocto vá, výhodně pomocí kyseliny metachlorperbenzoové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C , výhodně v rozmezí 20 až 80 °C .
o
5
Jak oxidace, tak taká alkylace se může provádět všeobecně při normálním tlaku. Je však také možné provádět reakci při zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa .
Sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém značí 12
R a R které jsou stejné nebo různé,
- vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo
- přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, jsou nové a dají se připravit tak, že se sloučenina obecné ho vzorce IV
2 ve kterém má R a R výše uvedený význam a
T značí atom halogenu, obzvláště bromu a/nebo chloru, popřípadě jako směs (T-Br, T-Cl), nejprve nechá reagovat s kaliumftalimidem v inertním rozpouštědle a pod ochrannou atmosférou na sloučeninu obecného vzorce V
2 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, a ve druhém stupni se reakcí s 2-aminoethanolem nebo s hydrazinhydrátem uvolní aminová funkce.
Jako rozpouštědlo pro reakci s kaliumftalimidem nebo 2-aminoethanolem jsou vhodná výše uváděná rozpouštědla, především dimethylformamid vedle toluenu, přičemž ve druhém stupni může popřípadě fungovat sám 2-amino ethanol, použitý ve velikém přebytku, jako rozpouštědlo.
Reakce probíhají při teplotě v rozmezí 50 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 60 °C až 120 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé (viz Beilstein 2. , 1 97 , 201 , 250 , 278 ; _3, 9, 10 ; 21 ,
401, 462, 463) .
7
Sloučeniny obecného vzorce V jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených postupů.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou rovněž nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VI
2 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, převedou nejprve bromací, výhodné elementárním bromem, v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v methy lenchloridu, na sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) ve kterém mají
R a R‘ výše uvedený význam, a potom se ve dvoustupňovém procesu reakcí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a s roztokem uhličitanu sodného
3 a hydrogenuhličitanu sodného cyklisuje na šestičlenný heterocyklus.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou rovněž nové.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VIII
, , 1 ?
ve kterem má R a R“ výše uvedený význam, chlorují reakcí s běžnými chloračními činidly, výhodně thionvlchloridem, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dichlormethanu, a v následujícím stupni se redukují například zinkem aktivovaným mědí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylalkoholu, nebo pomocí tributylcínhydridu v uhlovodíku, v tomto případě výhodně v toluenu.
Výše uváděné reakce se všeobecně provádějí při teplotách v rozmezí 0 °C až 120 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou rovněž nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechá reago1 9 vat buá z literatury známý 2-methoxypyridin-3-karbaldehyd (r\/r2 = h) nebo jeho deriváty (rVr^ / H) s allylbromidem a hliníkem za přítomnosti chloridu rtutnatého v jednom z výše uvedených etherů, výhodně v tetrahydrofuranu.
Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -50 °C až 50 °C , výhodně -60 °C až 25 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují překvapivě výhodné účinky na centrální nervový systém a mohou být použity pro terapeutickou aplikaci u lidí a zvířat. Oproti již známým strukturně příbuzným sloučeninám se vyznačují vysokou selektivitou pro 5-HT^^-receptor, zčásti serotoninantagonistickým účinkem a nepatrnými vedlejšími účinky.
Mají agonistické, parcielně agonistické nebo antagonistické účinky na serotoninové receptory. Ve srovnání se strukturně příbuznými známými sloučeninami vykazují překvapivě vyšší terapeutickou šíři.
V předloženém vynálezu popsané vysoce afinní ligandy pro seronin-1-receptory představují tedy účinné látky pro aplikaci při nemocech, které se vyznačují poruchami serotoninového systému, obzvláště při involvaci receptorů, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytryptaminu /serotonin) (5-HT^-typ) . Jsou tedy vhodné pro aplikaci při onemocněních centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, při sexuálních poruchách, podmíněných centrálním nervovým systémem a při poruchách spánku a příjmu potravy. Dále jsou vhodné pro odstranění kognitivního deficitu, pro zlepšení výkonu při učení a výkonu paměti a pro aplikaci při Alzheimerově nemoci .
Také jsou vhodné uvedené účinné látky pro modulování kardiovaskulárního systému. Zasahují také do regulace cerebrálního prokrvení a představují tedy účinné prostředky pro aplikaci při migréně.
Také jsou vhodné předmětné účinné látky pro profylaxi a aplikaci při následcích infarktových stavů cerebrálních, jako je záchvat mrtvice, akutní zranění mozku, cerebrální ischemie, jakož i při následných procesech. Rovněž tak se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro aplikaci při onemocněních intestinálního traktu, která se vyznačují poruchami serotoninového systému, jakož i poruchami v hospodaření s uhlohydráty.
Afinita k 5-HT^-receptorů
V tabulce 1 je například znázorněna vysoká afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k
5-hydroxytryptamin-receptorům subtyp 1 . U udaných hodnot se jedná o data, která byla zjištěna pomocí metody Kalbs-Hippocampus-Membranpráparation . Jako radioaktivně značený ligand zde byl použit ^H-serotonin .
Tabulka 1
Sloučenina z př. IC(nmol/l)
1,0
Do předmětu předloženého vynálezu patří také farmaceutické přípravky, které obsahují vedle inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo které z jedné nebo několika účinných látek obecného vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I mají v těchto přípravcích koncentraci v rozmezí 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou uvedené farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutické účinné látky.
Výše uváděné farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocnou látkou nebo nosičem, nebo s pomocnými látkami nebo nosiči.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až 100 mg/kg , výhodně v celkovém množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin. , popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek, k docílení požadovaného výsledku.
Může být ale popřípadě výhodné od uvedených množství upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti zpracovávaného objektu, na individuální reakci vůči medikamentu, druhu a těžkosti onemocnění, typu přípravku a aplikace, jakož i na době, popřípadě intervalu, při kterém podávání probíhá.
Příklady provedení vynálezu
A. Výchozí sloučeniny
Příklad I
3-(1-hydroxy-but-3-en-1-yl)-2-methoxypyridin
29,9 g (1,1 g-at) hliníkových šupinek a 100 mg chloridu rtutnatého se suspenduje ve 300 ml suché ho tetrahydrofuranu pod argonovou atmosférou. Potom se zahřeje na teplotu 40 °C a přikape se pomalu 1 až 2 ml roztoku 214,0 g (1,77 mol) allylbromidu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu. Při tom stoupne teplota na asi 50 °C . Nyní se k reakční směsi přikape roztok allyl bromidu za míchání tak, aby teplota roztoku nepřestoupila 50 °C . Potom se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C , potom se ochladí na teplotu -60 °C a při této teplotě se přikape 112,4 g (0,765 mol) 2-methoxypyridin-3-karbaldehydu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě O °c a po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C . Potom se za chlazení přikape 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, míchá se po dobu 0,5 hodiny, reakční směs se přefiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného.
Získá se takto 135,1 g světležluté olejovité kapaliny, která se frakcionované destiluje.
Výtěžek : 110,9 g (81 % teorie)
Tepl. varu : 91 - 100 °C /0,5 Torr .
Příklad II
3-(1-chlor-but-3-en-1-yl)-2-methoxypyridin
56,5 g (0,32 mol) sloučeniny z příkladu I se míchá přes noc ve 400 ml vysušeného dichlormethanu se 277 ml (3,8 mol) thionylchloridu při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C . Potom se ve vakuu vodní vývěvy při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C odtáhne dichlormethan a nezreagovaný thionylchlorid. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 59,3 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě olejovité kapaliny.
Výtěžek : 94 % teorie.
Příklad III
3-(but-3-en-1-yl)-2-methoxypyridin
N OCH3
118,5 g (0,54 mol) sloučeniny z příkladu II se v 1000 ml vysušeného methylalkoholu smísí s celkem
71,4 g zinku (aktivovaného mědí) a po dobu 2 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem k varu. Sraženina se potom odfiltruje a filtrát se potom ve vakuu odpaří. Frakciono vanou destilací zbytku se získá 20,0 g v názvu uvedené sloučeniny.
Výtěžek : 23 % teorie
Tepl. varu : 96 °C/20 Torr .
Příklad IV
3-(3,4-dibrom-but-1-yl)-2-methoxypyridin
Br
Br
N OCH3
14,4 g (83 mmol) bromu ve 30 ml vysušeného dichlormethanu se při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C přikape k roztoku 14,0 g (88 mmol) sloučeniny z příkladu III v 70 ml vysušeného dichlormethanu za míchání reakční směsi. Po 15 minutách se smísí reakční směs se studeným roztokem (nasyceným) hydrogenuhličitanu sodného přidá se několik ml roztoku siřičitanu sodného a fáze se oddělí. Dichlormethanová fáze se vysuší a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 28,1 g surové sloučeniny uvede né v názvu ve formě olejovité kapaliny.
Výtěžek : 100 % teorie.
Příklad V a VI (2-brom-methyl)-2,3-dihvdropyrano/2,3-b/pyridin (př. V)
Br (V) a
( 2-clor-methvl)-2,3-dihydropyrano,/2,3-b/pyridin ( př . VI) (VI)
- ο ς _
23,1 g (33 mmol) surové sloučeniny z příkladu IV se pod dusíkovou atmosférou a za míchání zahřívá po dobu 4,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem s 212 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu 20 °C se reakční směs extrahuje n-hexanem. Potom se vodná fáze přídavkem roztoku uhličitanu sodného zalkalisuje a extrahuje se dichlormethanem. Odpařením těchto fází ve vakuu se získá 15,0 g krystalického produktu, který obsahuje v názvu uvedené sloučeniny v poměru 12 :
: 5 (V/VI) .
Výtěžek : asi 79 % teorie .
Příklad VII
2-ftalimidomethyl-2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridin
15,0 g /70 mmol) směsi sloučenin z příkladu V a VI (poměr 12 : 5) se zahřívá se 16,0 g (86 mmol) kaliumftalimidu ve 150 ml dimethylformamidu pod dusíkovou atmosférou a za míchání po dobu 20 hodin na teplotu 100 °C . Dimethylformamid se potom ve vakuu oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Získá se takto 24,0 g krystalů o teplotě tání v rozmezí 152 až 158 °C .
1 ,70 - 2,00 (m, 1H) ; 2,00 - 2,20 (m, 1H) ·,
2,80 - 2,90 (m, 2H) ; 3,80 - 3,95 a 4, ,10 -
4,25 (AB-systém, 2H) i 4,50 - 4,65 (m, , 1H) ·,
6,75 - 6,90 (m, 1H) ; 7,30 - 7,40 (m, 1H) ;
7,65 - 7,80 (m, 2H) i 7,30 - 7,95 (m, 2H)
a 3,00 - 8,10 (m, 1Η) ppm .
Výtěžek : asi 100 % teorie .
Příklad VIII
2-aminomethyl-2,3-dihvdropyrano/2,3-b/pyridin
3,2 g (11 mmol) sloučeniny z příkladu VII a 9,2 g (150 mmol) 2-aminoethanolu se pod dusíkovou atmosférou zahřeje na teplotu 80 °C . Po 5 minutách se reakční směs ochladí a rozdělí se mezi 70 ml toluenu a 92 ml 5% roztoku chloridu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší a ve vakuu se odpaří. Získá se takto 1,7 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě světležluté olejovité kapaliny.
Výtěžek : 94 % teorie
NMR (CDCl-j) : 1 ,73 - 1 ,85 (m, 1H) ·, 1 ,93 - 2,00 (m, 3H,
2H, změna na přídavek D20) ' 2,74 - 2,95 (m) jakož i 2,95 (quasi d, 4H) ; 4,09 - 4,13 (m, 1H) ; 5,81 - 5,36 (m, 1H) ·, 7,35
- 7,37 (m, 1H) ; a 8,04 - 8,05 (m, 1H) ppm
B. Výrobní příklady
Příklad 1 a 2
2-N-bis-(4-butylsacharinyl)-aminomethyl-2,3-dihydropvrano/2,3-b/pyridin (1)
a
2-N-(4-butylsacharinyl)-aminomethyl-2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridin (2)
NH-(CH2)4— Nx / so2
(2)
2,1 g (11 mmol) sloučeniny z příkladu VIII,
3,5 g (11 mmol) 4-brombutvlsacharinu, 1,1 g (11 mmol) triethylaminu a 10 mg jodidu sodného se míchá v 10 ml dimethylformamidu po dobu 9 hodin při teplotě SO °C (úplná konverse) pod argonovou atmosférou. Dimethylformamid se potom při 0,01 Torr a při teplotě 40 °C oddestiluje. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a fáze se oddělí. Organická fáze se zalkalisuje pomocí 0,1 n hydroxidu sodného, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 4,0 g světležluté olejovité kapaliny, která se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsi toluenu a ethylesteru kyseliny octové (gradient) . Získá se takto 0,7 g 2-N-bis-(4-butylsacharinyl)-aminomethyl-2,3-dihydropvrano/2,3-b/pyridinu (1) .
Výtěžek : 10 % teorie
NMR (CDC13) : 1,54 - 1,86 (m, 9H) f 2,19 - 2,34 (m, 1H) ·,
2,54 - 2,86 (m, 8H) f 3,76 - 3,82 (m, 4H) i
4,20 - 4,30 (m, 1H) f 6,77 - 6,82 (m, 1H) ;
7,34 - 7,37 (m, 1H) r 7,78 - 7,91 (m, 6H) }
a 8,01 — 3, 04 (m, 3H) ppm .
Vodná fáze (pH 5,5) se zalkalisuje pomocí
0,1 n hydroxidu sodného a vytřepe se dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se potom promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek (1,2 g) se chromatografuje na 60 g silikagelu za použití směsi toluenu a methylesteru kyseliny octové (1 : 1) a získá se 0,2 g 2-N-(4-butylsacharinyl)-aminomethyl-2,3-dihvdropyrano./2,3-b/pvridinu (2) .
Výtěžek : 5 ¾ teorie .
NMR (CDC13
1 ,52 - 2,05 ím, 6H) t 2,74 - 3,40 (m, 7H)
3,76 - 3,82 (m, 2H) f 4,32 - 4,00 (m, 1H)
5,30 - 6,85 (m, 1H) f 7,36 - 7,39 (m, 1H)
7,79 - 7,93 (m, 3H) f a 8,02 - 8,05 (m,
2H) ppm .
Příklad 3
2-N-bis-(4-butylsacharinyl)-aminomethyl-2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridin - HCl-sůl
°v (CH2)4-Nx N O \ V <CH2)4—Nx
xHCl
0,7 g sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí ve 100 ml diethyletheru a pomocí 1 m etherické kyseliny chlorovodíkové se silně okyselí (pH 4-5) . Získá se v názvu uvedené sloučeniny ve formě amorfní x 2IIC1
C 52,32 H 5,10 N 7,87
C 53,1 - 53,5 takto 0,5 g soli.
C31H34N4°7S2
Spočteno :
ziistěno :
H 5,01 - 5,02
N 7,88 - 7,97.
Příklad 4
2-N-(4-butylsacharinyl)-aminomethvl-2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridin - HCl-sůl
NH- (CH^—Ns
xHCl se rozpustí (pH 4-5) pomoHygroskopická
0,2 g sloučenny z příkladu 2 v 50 ml diethyietheru a silně se okyselí cí 1 m etherické kyseliny chlorovodíkové, sraženina se odsaje a promyje se diethyletherem. Získá se takto 0,1 g krystalické soli v názvu uvedené sloučeniny o teolotě tání v rozmezí 42 - 50 °C .
NMR (CDCl^/DMSO-dg) : charakteristické signály při 4,6 4.8 (široký m, 2-3H) ; 7,0 - 7,1 (m, 1H) ; 7,7 - 7,8 (m, 1H) ; 7,9- 8,1 (m, 4H) ; 8,2 - 8,3 (m, 1H) ·, jakož i 9,3 a 9,5 (m, vždy 1H) ppm.
® r. assož VSETÉ» hW FRMf- '. J> íf

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aminomethylsubstituované 2,3-dihydro-pyrano/2,3-b/pyridiny obecného vzorce I ve kterém značí
    R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a číslo 0 nebo 1 ,
    A přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
    D cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupiny vzorců
    5 6 7 8 9
    -NR^R3 , -OR , -CO2RZ a -CO-NR°R~ ,
    II pncemz
    5 - . - ,
    R a R jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo skupiny vzorce
    -CO-R10 nebo -SO2R11 ve kterých
    R a R jsou stejne nebo ruzne a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupi nu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo značí benzylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 4 hete roatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R4 a r5 tvoří společně s dusíkovým atomem zbytek vzorce
    III
    H2c—(CH2)d přičemž d a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a e značí číslo 0 , 1 nebo 2 g
    R značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,nebo značí benzylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný nenasycený heterocyklus s až 4
    IV heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kvanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
    9
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a r3 vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu -A-D , přičemž A a D mají výše uvedený význam, jakož i jejich soli .
  2. 2. Aminomethylsubstituované 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridiny podle nároku 1 , ve kterém značí
    2
    R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nitroskuv pinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až δ uhlíkovými at omy , a číslo 0 nebo 1 ,
    A přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    D cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo skupinu vzorce
    5 6 7 8 9
    -NR κ , OR , -CO2RZ a -CO-NR°Ry , přičemž
    R4 a R6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupiny vzorce
    11 -CO-R nebo -SO2R · přičemž
    R a R jsou stejne nebo ruzne a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, fluorem, chlorem, karboxylovou skupinou, hyVI droxvskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    ΛΧ VX XX XX X
    R a R spolecne s dusíkovým atomem tvoři zbytek vzorce o
    HjC—{Chyd ve kterém d a f jsou stejné nebo různé a zanačí číslo 1 nebo 2 a e značí číslo 0 , 1 nebo 2 , r6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětveVII nou alkylovou, alkoxykarbonylovou nebo karbamoylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy , vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
    9
    R a R které jsou stejné nebo různé, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a
    R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu
    -A-D , přičemž A a D mají výše uvedený význam, jakož i jejich soli.
  3. 3. Aminomethylsubstituované 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridiny podle nároku 1 , ve kterých značí
    VIII které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, číslo 0 nebo 1 , přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo fenylovou skupinu, nebo skupinu vzorce
    5
    -NR R , přičemž 4 5
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíko vý atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo tvoří společně s dusíkovým atomem zbytky vzorců
    IX přičemž e značí číslo 0 nebo 1 a
    R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu
    -A-D , přičemž
    A a D mají výše uvedený význam, jakož i jejich soli.
  4. 4. Způsob výroby aminomethylsubstituovaných 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridinů obecného vzorce I r3 i
    N-A-D (O)a (I) ve kterém značí
    2
    R a R ktere jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozX větvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, a číslo 0 nebo 1 ,
    A přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkeny lenovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
    D cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupiny vzorců
    -NR4R5 , -OR6 , -CO2R7 a -CO-NR8R9 ,
    XI přičemž 4 5
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu sa 3 až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo skupiny vzorce
    -CO-R10 nebo -SC>2R11 , ve kterých
    R a R jsou stejne nebo ruzne a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupi nu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo značí benzylovou skupinu, arylovou skupinu se β až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 4 hete roatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R4 a R5 tvoří společně s dusíkovým atomem zbytek vzorce
    XII přičemž d a f jsou stejné nebo různé a značí číslo 1 nebo 2 , a e značí číslo 0 , 1 nebo 2 r6 značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,nebo značí benzylovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný nenasycený heterocyklus s až 4
    XIII heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík, které jsou popřípadě substituované nitroskupinou, kvanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, halogenem, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    R7 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
    9
    R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylo vou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy a
    R vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo skupinu -A-D , přičemž A a D mají výše uvedený význam, jakož i jejich solí f vyznačující se sloučenina obecného vzorce II že se nechá reagovat tím
    XIV ve kterém mají R a R výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    L - A - D (III) ve kterém mají A a D výše uvedený význam a
    L značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například brom, chlor, jod, tosylová skupina nebo mesylová skupina, výhodně brom, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a urychlovače reakce, přičemž v případě, že substituent R neznačí vodíkový atom, následuje běžná alkylace, a v případě 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridin-N-oxidu (a=1) následuje běžná oxidace.
  5. 5. Léčivo, obsahující aminomethylsubstituované
    2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridiny podle nároku 1 .
    XV
    5. Způsob výroby léčiv podle nároku 5 , vyznačující se tím, že se aminomethylsubstituované 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridiny převedou popřípadě za pomoci nosičů a pomocných látek na vhodnou aplikační formu.
  6. 7. Použití aminomethylsubstituovaných 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridinů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
  7. 8. Aminomethylsubstituované 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridiny podle nároku 1 pro použití při léčení nemocí.
  8. 9. Aminy obecného vzorce II ve kterém značí
    12.
    R a R které jsou stejné nebo různé,
    - vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo
    - přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy.
  9. 10.
    Způsob výroby aminů obecného vzorce II
    XVI ve kterém značí 1 2
    R a R které jsou stejné nebo různé,
    - vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo
    - přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxy lovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV , - 1 2 ve kterem ma R a R výše uvedený význam a
    T značí atom halogenu, obzvláště bromu a/nebo chloru, popřípadě jako směs (T-Br, T-Cl), nejprve nechá reagovat s kaliumftalimidem v inertním rozpouštědle a pod ochranXVII nou atmosférou na sloučeninu obecného vzorce a ve druhém stupni se reakcí s 2-aminoethanolem nebo s hydrazinhydrátem uvolní aminová funkce.
    i
CS921778A 1991-06-20 1992-06-11 AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS CZ177892A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4120322A DE4120322A1 (de) 1991-06-20 1991-06-20 Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ177892A3 true CZ177892A3 (en) 1993-02-17

Family

ID=6434336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921778A CZ177892A3 (en) 1991-06-20 1992-06-11 AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5250540A (cs)
EP (1) EP0519291B1 (cs)
JP (1) JP3135170B2 (cs)
KR (1) KR930000520A (cs)
CN (1) CN1067656A (cs)
AT (1) ATE147388T1 (cs)
AU (1) AU649331B2 (cs)
CA (1) CA2071398A1 (cs)
CZ (1) CZ177892A3 (cs)
DE (2) DE4120322A1 (cs)
DK (1) DK0519291T3 (cs)
ES (1) ES2095984T3 (cs)
FI (1) FI922874L (cs)
GR (1) GR3022557T3 (cs)
HU (1) HU209890B (cs)
IE (1) IE922004A1 (cs)
IL (1) IL102227A0 (cs)
MX (1) MX9202983A (cs)
NO (1) NO922198L (cs)
NZ (1) NZ243191A (cs)
RU (1) RU2044737C1 (cs)
SK (1) SK177892A3 (cs)
TW (1) TW221439B (cs)
ZA (1) ZA924517B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL177516B1 (pl) * 1993-08-19 1999-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Nowy związek,pochodna dihydropiranopirydyny o właściwościach naczyniozwężających, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnej dihydropiranopirydyny
DE4444288A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Rainer Dr Med Etzel Verwendung von Weihrauch zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit
AU734578B2 (en) * 1997-07-31 2001-06-14 Du Pont Pharmaceuticals Company A process for the preparation of cyclopropylacetylene
DE19742508A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6235957B1 (en) 1998-06-29 2001-05-22 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
WO2000000472A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-ht7 receptor antagonists
WO2000018706A1 (en) 1998-10-01 2000-04-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
US6288297B1 (en) 1998-10-01 2001-09-11 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
JP2001131177A (ja) * 1999-11-08 2001-05-15 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9202066D0 (en) 1992-09-28
JP3135170B2 (ja) 2001-02-13
JPH05202054A (ja) 1993-08-10
GR3022557T3 (en) 1997-05-31
AU649331B2 (en) 1994-05-19
ZA924517B (en) 1993-03-31
FI922874A7 (fi) 1992-12-21
NZ243191A (en) 1994-04-27
CN1067656A (zh) 1993-01-06
TW221439B (cs) 1994-03-01
ES2095984T3 (es) 1997-03-01
DE59207824D1 (de) 1997-02-20
DK0519291T3 (da) 1997-06-09
KR930000520A (ko) 1993-01-15
ATE147388T1 (de) 1997-01-15
AU1739292A (en) 1992-12-24
CA2071398A1 (en) 1992-12-21
IL102227A0 (en) 1993-01-14
MX9202983A (es) 1992-12-01
FI922874A0 (fi) 1992-06-18
FI922874L (fi) 1992-12-21
RU2044737C1 (ru) 1995-09-27
SK177892A3 (en) 1995-03-08
NO922198D0 (no) 1992-06-04
HU209890B (en) 1994-11-28
NO922198L (no) 1992-12-21
US5250540A (en) 1993-10-05
EP0519291A1 (de) 1992-12-23
IE922004A1 (en) 1992-12-30
HUT64959A (en) 1994-03-28
DE4120322A1 (de) 1992-12-24
EP0519291B1 (de) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69331122T2 (de) 4-Aminochinazolin-Derivate, deren Verwendung als Heilmittel
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
JP5892550B2 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
KR930005175B1 (ko) 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법
JPS6330911B2 (cs)
CZ99494A3 (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds
CZ99994A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
CA1282411C (en) 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
DE2921001A1 (de) Tetrahydrothiopyrano eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4139749A1 (de) Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide
DE4226649A1 (de) Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists
CS231970B2 (en) Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives
FR2640975A1 (cs)
JPS62148481A (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩
CZ100194A3 (en) Esters of 2-amino-5-cyano-4-quinolyl dihydropyridine, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds