CZ289925B6 - Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití - Google Patents
Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289925B6 CZ289925B6 CZ19992204A CZ220499A CZ289925B6 CZ 289925 B6 CZ289925 B6 CZ 289925B6 CZ 19992204 A CZ19992204 A CZ 19992204A CZ 220499 A CZ220499 A CZ 220499A CZ 289925 B6 CZ289925 B6 CZ 289925B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- formula
- methyl
- naphthalenylmethyl
- methylpropyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- TUWOCBICGNGPKL-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-one Chemical class O=C1N=CC2=CN=CC2=N1 TUWOCBICGNGPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 5-substituted pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-diones Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 198
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- GSDMOPNVGUJQMT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=CNC=C21 GSDMOPNVGUJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWJUXNNLZSSYIY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfinyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)CCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 QWJUXNNLZSSYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- GUAJHZAIEXCLMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylbutanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCC#N)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 GUAJHZAIEXCLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASRYKYHHHXCVKB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CC(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C(SCCCOC)N1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ASRYKYHHHXCVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPGFPDFKHIMDBP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]pent-3-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CC=CCC(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 IPGFPDFKHIMDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RIBFGELHONOBMS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-pyridin-2-ylsulfanylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=CC=N1 RIBFGELHONOBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRQZWERTJOTKDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCC(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 KRQZWERTJOTKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDPAPHYVCHUGFY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=C2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 XDPAPHYVCHUGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAEQCHCZALDYAI-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=CC(O)=C1 WAEQCHCZALDYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCJFSSRCXXIFBK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-hydroxypentyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CCCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 NCJFSSRCXXIFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWGLKSVQXWQKTK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCN(C)C)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 CWGLKSVQXWQKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPMBKUWHQJMFBK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CCCCC(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 QPMBKUWHQJMFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- LSDQVYBIWRXOQJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-[3-(2h-tetrazol-5-yl)propylsulfanyl]pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SCCCC1=NN=NN1 LSDQVYBIWRXOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKIMVDWAUSGDSO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)(=O)CCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 JKIMVDWAUSGDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFYJGQPJOSKZNX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=C(O)C=C1 CFYJGQPJOSKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXBWQHLLEQSBPA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=C2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CXBWQHLLEQSBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HSGYYWSMLDCHQO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 HSGYYWSMLDCHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- PWEFZPBGSCRZFV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3I)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 PWEFZPBGSCRZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URQVSIAMYVDWTE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 URQVSIAMYVDWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLBHHRWDKUQESF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylbutanoate Chemical compound C1=C2N(CC(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C(SCCCC(=O)OC)N1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 HLBHHRWDKUQESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PAIHSSYGQXJHKO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[(3-methoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC(SSC=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 PAIHSSYGQXJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRKDJNNRHVJFBA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(SC2=C3C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C3=CN2CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 RRKDJNNRHVJFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDFDAGTUYWZXQH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybut-1-ynyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3C#CCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 DDFDAGTUYWZXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKZZEHFHFZBIHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybutyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 BKZZEHFHFZBIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJZUNMRPYHQAF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-3-methyl-1-propan-2-ylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N1C=C2N(C(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 VSJZUNMRPYHQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#C MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTRPAUSEUDJVSV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-oxo-sulfanylidene-(4,4,4-trimethoxybutoxy)-$l^{6}-sulfane Chemical compound COC(OC)(OC)CCCOS(=O)(=S)C1=CC=C(C)C=C1 BTRPAUSEUDJVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPGFPDFKHIMDBP-VOTSOKGWSA-N (e)-5-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]pent-3-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3C\C=C\CC(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 IPGFPDFKHIMDBP-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical group C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUKENKIBKOKFF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-2,6-dioxo-3-propan-2-ylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(C=O)C(=O)N(C)C1=O XRUKENKIBKOKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHOSLIEBCEAIY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[(2-methoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1OC USHOSLIEBCEAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQGLCGLPMWYBT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SSC1=CC=C(OC)C=C1 PZQGLCGLPMWYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFAYWAUCHUMJMH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N=CN1 HFAYWAUCHUMJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1 TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAEWLQWSDPXZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyldisulfanyl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCSSCCN(C)C BAEWLQWSDPXZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVSFGLPGPZRFY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCC(N)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 FWVSFGLPGPZRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLJMYITBNHQOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound COC(OC)(OC)CCCBr QBLJMYITBNHQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CACDLVPKFMLCNT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 CACDLVPKFMLCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNZDEKDQGEQCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylsulfinyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)CCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 UMNZDEKDQGEQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQVTMWNKWZBAN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfinyl)-3-methyl-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-1-propan-2-ylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)CCCO)=O)C(C)C)=CC=CC2=C1 FOQVTMWNKWZBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLBFVWJKIPNLJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-hydroxypent-1-ynyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3C#CCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 MDLBFVWJKIPNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALHXPDPZFWWXCS-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-5-(3-hydroxypropylsulfinyl)-3-methyl-1-propan-2-ylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N1C=C2N(C(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1S(=O)CCCO ALHXPDPZFWWXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- IWPZUNZVUVXGPW-UHFFFAOYSA-N OS(=O)=S.Cc1ccccc1 Chemical compound OS(=O)=S.Cc1ccccc1 IWPZUNZVUVXGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CN=CC2=N1 DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M thiosulfonate group Chemical group S(=S)(=O)[O-] GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Deriv ty 5-substituovan²ch pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-dion obecn ho vzorce I, kde substituenty maj specifick² v²znam, zp sob jejich p° pravy, farmaceutick prost°edky, kter je obsahuj a pou it t chto deriv t pro l bu nebo prevenci revmatoidn artritidy nebo rezistence k transplantovan²m org n m nebo tk n m.\
Description
Oblast techniky
Zde uvedený vynález poskytuje určité nové deriváty 5-substituovaných pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-dionů, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
T-buňky hrají důležitou roli v imunitní odpovědi, avšak u autoimunitních onemocnění jsou Τ’buňky aktivovány proti jednotlivým tkáním, jsou například příčinou zánětu spojeného s revmatoidní artritidou. Interleukin-2 (IL—2) je základním autokrinním růstovým faktorem pro T-buňky a proto inhibice transkripce IL-2 je užitečná v modulaci autoimunitních onemocnění. Vytvoření transkripčního komplexu proteinového jaderného faktoru aktivovaných T-buněk-1 (NFAT-1) je nezbytné pro transkripci IL-2. NFAT-1 zprostředkovaná transkripce byla proto navržena jako vhodný molekulární terč pro imunomodulaci Baine Y. a kol., J. Immunol. 154. 3667 až 3677 (1995).
W. F. Michne a kol. v J. Med. Chem. 38,2557 až 2569 (1995) nalezli větší počet chinazolin-2,4dionů a pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-dionů, které inhibují transkripci regulovanou DNA regionem vázaným proteinem NFAT-1.
WO 96/17610 popisuje použití sloučenin následujícího obecného vzorce a jejích solí jako antiischemických agans,
ve kterém R1, R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, značí atom dusíku nebo CH skupinu; XI a X2, které mohou být stejné nebo různé, značí atom vodíku, hydroxyskupinu popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklovou skupinu; a
Z1 a Z2, které mohou být stejné nebo různé, značí atom vodíku, hydroxyskupinu, ketoskupinu popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinu nebo jeden zZl až XI a XI a Z2 a X2 vytváří druhou vazbu dvojné vazby v 1,6 nebo 2,3 pozici, s výhodou, že alespoň jedno ze seskupení R1Z1X1, ZRZ2X2 a R1X1Z2 tvoří hydroxamátovou skupinu (-N(OH)C(=O)-), ve které R1 a nebo R2 značí atom dusíku, Z1 a/nebo Z2 značí = O a XI a/nebo X2 značí OH skupinu nebo R1 značí atom dusíku, Z2 značí - O a XI značí OH skupinu a B značí pěti-nebo šestičlenný kruh obecného vzorce
-1 CZ 289925 B6
ve kterém R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10, které mohou být stejné nebo různé a značí skupinu CH nebo atom dusíku s výhradou, že kruh B nemůže obsahovat více než tři jaderné členy, kterými jsou atomy dusíku a kruh B může být volitelně substituován jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, ketoskupinou a volitelně substituovanou alkylovou, alkenylovou, alkynylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinou. Preferované sloučeniny z WO 96/17610 zahrnují takové sloučeniny, ve kterých kruh B neobsahuje substituční skupiny.
V souladu se zde uvedeným vynálezem jsou poskytnuty nové sloučeniny odpovídající obecnému vzorce I.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu obecného vzorce I
(I) ve kterém
W značí skupinu -CH2- nebo vazbu; Q značí Ar1 nebo Ar2; v případě, že W značí skupinu CH2-, Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar1 značí naftyl, fenyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benofuryl nebo benzothienyl; v případě, že W značí vazbu, Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí acenaftenyl, fluorenyl a indanyl; přičemž kruhové systémy, které značí Ar1 a Ar2, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu nebo trifluormethylu; R10 značí X-(A)p-Y; X značí S(O)n, C=C, (CH2)2, CH=CH nebo CH2CH=CH; n je 0,1 nebo 2; A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; p je 0 nebo 1; Y značí CN, OR11, CO2R12, CONRbR14, NR15R16, NHSO2R17, NHCOR18 nebo fenylovou, furylovou, imidazolylovou, pyrazinylovou, pyrazolylovou, pyridazinylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, tetrazolylovou a thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo trifluormethylem, za předpokladu, že když X značí S(O)n, Y má jiný význam než popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, p je 1, a rovněž za předpokladu, že když X značí S(O)n, p je 1 a Y značí hydroxyskupinu, n není 0;
R13 a R14 nezávisle značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogen nebo CO2R21; a R1, R2, R11, R , R , R , R , R a R nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
-2CZ 289925 B6
Dále se uvádějí jeho detailní a výhodná provedení.
V zde uvedeném popisu, jestliže není uvedeno jinak, alkylový substituent nebo alkylová skupina v alkoxyskupině, alkoxykarbonylové, alkylsulfoamidové, (di)alkylamidové, (di)alkylaminové nebo acylaminové substituční skupině může mít rozvětvený nebo nerozvětvený řetězce.
Pokud W v obecném vzorci I značí -CH2-, pak Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar1 přednostně značí naftylovou nebo fenylovou skupinu, zvláště naftylovou skupinu, jejíž arylová skupina může být volitelně substituována jedním nebo více, přednostně 1 až 4, nejlépe 1 nebo 2 substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 a 4 atomy uhlíku, například methylu nebo ethylu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny, atomu halogenu, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluoromethylu. Ar1 je přednostně nesubstituovaná naftylová skupina.
Pokud W v obecném vzorci (I) značí vazbu, pak Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí indanylovou skupinu, která může být volitelně substituována jedním nebo více, přednostně 1 až 4, zvláště 1 nebo 2 substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylu nebo ethylu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny, atomu halogenu, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluoromethylu. Ar2 je přednostně nesubstituovaná indanylová skupina.
Přednostně X značí S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2, CsC, (CH2)2, nebo CH2CH=CH. Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou takové, ve kterých X značí S(O)n, kde n je 0, 1 nebo 2.
Pokud p je 1, A přednostně značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména CH2, (CH2)2 nebo (CH2)3.
Každá ze skupin R1, R2, R11, R12, R15, R16, R17, R18 a R21 přednostně značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. R1 značí nejlépe cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, například 1-methylethylovou skupinu nebo 2-methylpyrolovou skupinu, R2 značí nejlépe methylovou skupinu.
Každá ze skupin R13 a R14 značí přednostně atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina může být substituována jedním nebo více, například 1 až 4, substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylu nebo ethylu, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny, atomu halogenu, například fluoru, chloru nebo bromu, nebo CO2R21.
Lépe je, když každá ze skupin R13 a R14 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo CO2R21.
Nejlépe je, když každá ze skupin R13 a R14 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenyl, ale obzvláště atom vodíku.
Skupina Y může značit volitelně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu. Když Y značí volitelně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, je p přednostně 0. Příklady arylových a heteroarylových skupin zahrnují fenylovou, furylovou, imidazolylovou, pyrazinylovou, pyrazolylovou, pyridazinylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, tetrazolylovou a thienylovou skupinu. Nejvíce preferovány jsou skupiny fenylová, 2-pyridylová, 4pyridylová a 5-tetrazolylová. Příklady substituentů, které mohou být přítomny v arylové nebo heteroaiylové skupině, zahrnují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl nebo
-3CZ 289925 B6 ethyl, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, atom halogenu, například fluor, chlor nebo brom, nebo trifluoromethyl. Může být přítomna jedna nebo více substitučních skupin, například 1, 2, 3 nebo 4, ale přednostně je přítomna pouze jedna substituční skupina.
Preferovaná podskupina ze sloučenin obecného vzorce (I) je taková, kde W značí -CHr- nebo vazbu; Q značí Ar1 nebo Ar2; v případě, že W značí skupinu -CH2-, Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar1 značí naftyl nebo fenyl; v případě, že W značí vazbu, Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí indanyl; ve kterých kruhové systémy, které značí Ar1 a Ar2, mohou být všechny volitelně substituovány jedním nebo více substituenty, například 1, 2, 3 nebo 4, vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo trifluoromethylu; R10 značí X-(A)P-Y; X značí S(O)n, CsC, (CH2)2, nebo CH2CH=CH; n je 0, 1 nebo 2; A značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; p je 0 nebo 1; Y značí CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16 popřípadě substituovanou fenylovou, pyridylovou nebo tetrazolylovou skupinu, za předpokladu, že když X značí S(O)n a Y má jiný význam než volitelně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, potom p je 1, a rovněž za předpokladu, že když X značí S(O)n, p je 1 a Y značí OH skupinu, potom n není 0; R13 a R14 nezávisle značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž tato fenylová skupina může být substituována jedním nebo více substituenty, například 1, 2, 3 nebo 4, vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo CO2R21; R1, R2, R11, R12, R15, R16 a R21 nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
Zvláště preferovaná podskupina ze sloučenin vzorce (I) je taková, kde W značí -CH2- nebo vazbu; Q značí Ar1 nebo Ar; v případě, že W značí skupinu -CH2-, Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar značí naftyl; v případě, že W značí vazbu, Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí indanyl;
R10 značí X-(A)p-Y; X značí S(O)n, C=C, (CH2)2 nebo CH2CH=CH; n je 0 nebo 1; A značí alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; p je 0 nebo 1; Y značí CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NRI5R16 nebo fenylovou, pyridylovou nebo tetrazolylovou skupinu, volitelně substituovanou hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, za předpokladu, že když X značí S(O)n a p je 1, Y má jiný význam než volitelně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, a rovněž za předpokladu, že když X značí S(O)n p je 1 a Y značí hydroxyskupinu, potom n není 0; R13 a R14 nezávisle značí atom vodíku; R1, R2, R11, R12, R16 a R16 nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Zvláštní příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou:
5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-methyl-l -(2-methylpropyl)-6-( 1 -naftaleny lmethyl)-1Hpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(3-hydroxypropy l)-sulfonyl]-3-methy 1-1 -(2-methy lpropyl)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-l Hpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo methyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4dioxo-1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanoát; nebo
5-[(3-methoxypropyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(2-hydroxyethyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-(3H,6H)-dion; nebo
-4CZ 289925 B6
4- [(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-niethylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo(3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanová kyselina; nebo sodná sůl 4-((2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l -(2-methylpropyl)-6-( 1 -naftaienylmethyl}-2,4dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanové kyseliny; nebo
5- ((2-dimethylaminoethyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl}-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
6- (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
6-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
4- [(2,3,4,6-tetrahydro-3-inethyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanamid; nebo
5- (2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH- pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pent-3-enová kyselina; nebo
5-(5-hydroxypent-l-ynyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylniethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-(3H,6H)-dion; nebo
5-(5-hydroxypentyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-(4-hydroxybut-l-ynyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-(4-hydroxybutyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(I-naftalenyImethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pentanová kyselina; nebo
4- [(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butannitril; nebo
5- ((3-( lH-tetrazol-5-yl}propyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
3-methyl-l-(2-methylpropyi)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(2-pyridyl)thio]-lH-pyrrolo(3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(2-pyridyl)sulfinyl]-lH-pyrrolo(3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(4-pyridyl)thio]-lH-pyrrolo(3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
-5CZ 289925 B6
5-[(3-methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(3-hydroxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(4-methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(4-hydroxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-(3H,6H)-dion; nebo
5-[(2-methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(2-hydroxyfenyl)thio]-3-methyl-1 -(2-methy lpropy 1)-6-( 1 -naftaleny lmethy 1)-1 H-py rrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6)-dion.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje:
(a) když X značí S(O)„ a n je 1 nebo 2, oxidaci sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2, A, p Y, W aQ jsou takové, jak byly definovány výše, včetně podmínek, v přítomnosti odpovídajícího množství vhodného oxidačního činidla (například 3-chloperoxybenzoové kyseliny nebo peroxomonosulfátu draslíku (komerčně prodávaného pod ochrannou známkou „OXONE“) a odpovídajícího organického rozpouštědla (například dichlormethanu) za podmínek, které jsou dobře známy pracovníkům vyškoleným v oboru;
(b) když Y značí ORn a Rn značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y značí skupinu OH, s alkylhalogenidem obecného vzorce (III)
R,,aHal (III), ve kterém
Rlla značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a Hal značí atom halogenu, jako je například brom nebo jod, například při teplotě 25 °C v přítomnosti vhodné báze (například hydridu sodíku) a vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrofuranu);
-6CZ 289925 B6 (c) když Y značí CO2R12 a R12 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, esterifikaci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y značí CO2H, s alkoholem obecného vzorce (IV)
R12aOH (IV ), ve kterém
R12a značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, za podmínek, které jsou dobře známy pracovníkům vyškoleným v oboru;
(d) když Y značí CONR13R14, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y značí CO2H, s aminem obecného vzorce (V)
R13R14NH (V ), ve kterém
R13 a R14 jsou takové, jak byly definovány výše, například při teplotě 25 °C v přítomnosti vhodného peptidového syntetizujícího činidla (například diizopropylkarbodiimidu a N,N-dimethylaminopyridinu nebo alternativně ethyl-chlorformiátu a triethylaminu) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu);
(e) když Y značí CO2H, hydrolýzu odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Y značí COŽR12 a R12 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, za použití vhodné báze (například hydroxidu sodného nebo lithného) ve vhodném rozpouštědle (například vodném tetrahydrofuranu) při teplotě v rozmezí od 0 °C do 80 °C;
(f) když X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí CO2R12 a R12 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce (VI)
ve kterém
R1, R2, W a Q jsou takové, jak byly definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce (VII)
L-S-A-C(OR,2)3 (VII), ve kterém
L je vhodná odštěpující se skupina, například paratoluensulfinát a A a R12 jsou takové, jak byly definovány výše, v přítomnosti vhodné báze, například íithiumdiiozopropyiamidu, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, následně hydrolýzou výsledného ortho-esteru;
(g) když X značí atom síry, A značí alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, Y značí NR15R16 a R15 a R16 jsou takové jak byly definovány výše, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (II) definované výše, ve které A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí
-7CZ 289925 B6
CONR13R14 a R13 a R14 jsou navzájem stejné jako R15 a R16, vhodným redukčním činidlem, například diboranem, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu;
(h) když X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí NR15R16 a R13 a Rl6jsou tak, jak byly definovány výše, reakci odpovídající sloučeniny vzorce (VIII)
(VIII), ve kterém
L' značí odštěpující se skupinu, jako například paratoluensulfonát, a R1, R2, A, W a Q jsou takové, jak byly definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce (V), ve které R13, a R14 jsou navzájem stejné jako R15 a R16, typicky ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu, v přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu;
(j) když X značí CsC, CH=CH nebo CH2CH=CH, reakci sloučeniny obecného vzorce (IX)
(IX), ve kterém
Hal značí atom halogenu, například brom nebo jod, a R1, R2, W a Q jsou takové, jak byly definovány dříve, se sloučeninou obecného vzorce (X)
H-X'-(A)p-Y (X).
ve kterém
X' značí C^C, CH=CH nebo CH=CHCH2 a A, p a Y jsou takové, jak byly definovány dříve, v přítomnosti palladiového katalyzátoru (například bis-triethylfosfinpalladium(II)-chloridu) a volitelnou hydrogenaci získané sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X značí CsC nebo CH=CH, v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru, v přípravě jiné sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X značí (CH2)2;
(k) když X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Y značí CN, reakci sloučeniny obecného vzorce (VIII) takové, jak byla definována výše, s kyanidem sodným (NaCN);
(l) když X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Y značí NHSO2R17, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce (I), ve které Y značí skupinu NH2, se sloučeninou obecného vzorce (XI)
R17SO2C1 (XI),
-8CZ 289925 B6 ve kterém
R17 je takové, jak bylo definováno výše;
(m) když X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Y značí NHOCR18, reakci odpovídající sloučeniny vzorce (I), ve které Y značí skupinu NH2, se sloučeninou obecného vzorce (XII)
R18COC1 (XII), ve kterém
R18 je takové, jak bylo definováno výše;
(n) když X značí atom síry a Y značí volitelně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce (VI) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (XIII)
Y'-(A)p-S-S-(A)p-Y' (XIII), ve kterém
Y' značí volitelně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu a p a A jsou takové, jak byly definovány výše;
(p) když X značí atom síiy, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Y značí tetrazolylovou skupinu, reakci sloučeniny obecného vzorce (I), ve které X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Y značí CN, s trialkylcínazidem (například trimethylcínazidem), obvykle v rozpouštědle, jako je například toluen, za podmínek refluxu; a popřípadě vytvoření farmaceuticky přijatelného derivátu takové sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém Y značí skupinu OH, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (XIV)
L-S-A-OR22 (XIV ), ve kterém
L značí vhodnou odštěpující se skupinu, například paratoluensulfinát, A je takové, jak bylo definováno výše a R22 značí atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu, například tercbutyldimethylsilyl v přítomnosti vhodné báze, například lithiumdiizopropylamidu, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofiiranu, při teplotě okolo —70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém Y značí OR11, CO2R12, CONR13R14, NHSO2R17 nebo NHCOR18 a ve kterém R11 a R12 značí vhodnou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a R13 a R14 nebo R17 nebo R18 jsou takové, jak byly definovány výše, mohou být připraveny z příslušných sloučenin obecného vzorce (II), ve kterém Y značí skupinu OH, CO2H nebo NH2, jak je vhodné v souladu s metodami popsanými výše v bodech (b) až (d), (1) a (m).
Sloučeniny obecného vzorce (VI) jsou známy z J. med. Chem. 38, 2557 (1995) nebo mohou být připraveny analogicky podle tam uvedených metod.
-9CZ 289925 B6
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce (II), ve kterém Y značí OH skupinu, pomocí technik které jsou známy pracovníkům vyškoleným v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce (IX) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (VI) s lithiumdiizopropylamidem při teplotě -78 °C, následovanou adicí halogenu.
Ostatní sloučeniny obecného vzorce (II), (III), (IV), (V), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIII) a (XIV) jsou buď dostupné komerčně a jsou dobře známé v literatuře nebo mohou být jednoduše připraveny použitím známých technik.
Pracovníci vyškolení v oboru chápou, že ve výše uvedených procesech může být zapotřebí funkční skupiny (například hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny) intermediálních sloučenin chránit chránícími skupinami. Poslední krok v přípravě sloučenin obecného vzorce (I) může zahrnovat odstranění jedné nebo více chránících skupin.
Ochrana a odstranění funkčních skupin jsou úplně popsány v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vyd. J. W. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují solváty a soli.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být vytvořeny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo mohou být vytvořeny reakcí volné báze nebo její soli nebo jejího derivátu s jedním nebo více ekvivalenty příslušné báze nebo kyseliny. Reakce se může uskutečnit v rozpouštědle nebo v médiu, ve kterém je sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém sůl je rozpustná, například v ethanolu, tetrahydrofúranu nebo diethyletheru. Ty mohou být potom odstraněny ve vakuu nebo sušeny vymražením. Reakce může rovněž probíhat jako výměnný proces nebo se může uskutečnit na iontoměničové pryskyřici. Jsou upřednostňovány netoxické fyziologicky přijatelné soli, ačkoli i jiné soli mohou být užitečné, například při izolaci nebo purifikaci produktu.
Jednotlivé soli, které mohou být zmíněny zahrnují sodík, draslík, hydrochlorid, hydrobromid, sulfonát, tosylát a methansulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou vykazovat tautomerizmus. Všechny tautomemí formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mají mnoho center chirality a mohou existovat v různých stereoizomerech. Vynález poskytuje všechny optické izomery a stereoizomery a rovněž tak i racemické směsi. Izomery mohou být rozštěpeny nebo separovány pomocí konvenčních technik, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Enantiomery mohou být izolovány pomocí separace racemických nebo jiných směsí sloučenin použitím konvenčních technik, například chirální HPLC. Alternativně mohou být požadované optické izomery připraveny reakcí příslušných opticky aktivních výchozích materiálů za podmínek, které nezpůsobí racemizaci, nebo derivatizací, například s homochirální kyselinou, následnou separací diastereomemích derivátů za použití konvenčních prostředků (například HPLC, chromatografie na oxidu křemičitém) nebo mohou být připraveny z achirálních výchozích materiálů a chirálních reagencí. Všechny stereoizomery jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být izolovány ze svých reakčních směsí použitím konvenčních technik.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou užitečné, protože mají farmakologickou účinnost u člověka a nehumánních živočichů. Proto jsou indikovány jako farmaka. Zejména jsou užitečné, protože mají imunosupresivní účinek, jak je například doloženo na testech popsaných níže.
-10CZ 289925 B6
Sloučeniny jsou tedy indikovány pro použití v léčbě nebo prevenci rezistence k transplantovaným orgánům nebo tkáním, jako jsou například ledviny, srdce, plíce, kostní dřeň, kůže a rohovka; dále pro použití u autoimunitních, zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativních onemocnění včetně nádorových, a kožních manifestacích imunologicky podmíněných onemocnění: jako je například revmatoidní artritida, lupus erytematodes, systémový lupus erytematodes, Hashimotova thyroitida, roztroušená skleróza, myastenia gravis, diabetes typu 1, uveitida, nefrotický syndrom, psoriáza, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a další ekzematické dermatitidy, seborhoická dermatitida, lichen planus, pemfigus bulózní pemfigoid, epidermolysis bullosa, urtikárie, vaskulitidy, erytémy, kožní eosinofilie, alopecia areata, eosinofilní fasciitida a ateroskleróza.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou rovněž indikovány k léčbě onemocnění respiračního traktu, například sarkoidózy, farmářské plíce a příbuzných onemocnění, fibroidní plíce, idiopatické intersticiální pneumonie a reverzibilních obstrukčních onemocnění dýchacích cest, přičemž ty dále zahrnují stavy jako je například astma (například astma bronchiale, alergické astma, intrinsické astma, extrinsické astma a prachové astma), zvláště chronické nebo zastaralé astma (například pozdní astma a zvýšená reaktivita dýchacích cest) a bronchitidy.
Dále jsou sloučeniny obecného vzorce (I) indikovány k léčbě intestinálních zánětlivě/alergických onemocnění jako je například coeliakie, proktitida, eosinofilní gastroenteritida, mastocytóza, Crohnova choroba a ulcerózní kolitida; v léčbě onemocnění způsobených potravinovou alergií, jejíž manifestace symptomů je vzdálená od gastrointestinálního traktu, například migréna, rinitida a ekzém.
Pro výše zmíněné terapeutické použití se podávané dávky samozřejmě odlišují podle použití sloučeniny, podle způsobu podávání, podle požadované léčby a podle onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být použity samy o sobě, ale obecně budou podávány ve formě farmaceutických směsí, ve kterých je sloučenina nebo derivát (účinná složka) ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem. Farmaceutická směs bude přednostně obsahovat 0,05 až 80 % hmotnostních, lépe 0,10 až 50% hmotnostních, účinné složky a 20 až 99,5% hmotnostních, lépe 50 až 99,9% hmotnostních farmaceuticky přijatelného adjuvans, ředidla nebo nosiče.
Zde uvedený vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutickou směs, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát a farmaceuticky přijatelné adjuvans, ředidlo nebo nosič.
Vynález dále poskytuje způsob přípravy farmaceutické směsí v souladu s tímto vynálezem, který zahrnuje přimíšení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu k farmaceuticky přijatelnému adjuvans, ředidlu nebo nosiči.
V souladu s dalšími aspekty vynálezu je zde rovněž poskytnut způsob účinné imunosuprese, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby nebo snižování rizika u pacientů trpících reverzibilní obstrukční chorobou dýchacích cest, které zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátů pacientovi.
Vynález je dále ilustrován odkazy na následující příklady, ve kterých Hs je zkratka pro hmotnostní spektrometrii aNMRje zkratka pro nukleární magnetickou rezonanci.
-11CZ 289925 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[(3-Hydroxypropyl)sulfmyl]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion (1) a 5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyll-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-( 1-naftalenylmethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion (2)
K míchanému roztoku 5-[(3-hydroxypropyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-pyrrolo-[3,4-d]pyrimidin-2,4-dionu (0,39 g; 0,864 mmol; J. Med. Chem. 38,2557 (1995)) v dichlormethanu (20 ml) se přidá kyselina 3-chlor-peroxybenzoová (55 až 60%; 0,526 g). Po 30 minutách se reakční směs zředí dichlormethanem (80 ml) a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), který obsahuje disiřičitan sodný (1 g). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým (MgSO4), odpaří se ve vakuu a chromatografuje se na oxidu křemičitém eluováním hexanem/acetonem (3 :2), čímž jednotlivě vzniknou dvě sloučeniny z názvu, které se každá postupně rekrystalují z hexanu/ethylacetátu (1 : 2).
Titulní sloučenina (1) Teplota tání: 204 až 206 °C. Elementární analýza (v %): Teorie: C 64,22; H 6,25; N 8,99; S 6,86. Nalezeno: C 64,10; H 6,51; N 9,22; S 6,53. Hs (FAB) 468 (M + H)+.
Titulní sloučenina (2) Teplota tání: 201 až 202 °C. Elementární analýza (v %): Teorie: C 62,09; H 6,04; N 8,69; S 6,63. Nalezeno: C 61,84; H 6,21; N 8,62; S 6,22. Hs(FAB) 484(M + H)+.
Příklad 2
Methyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanoát
-12CZ 289925 B6
a) 4,4,4-Trimethoxybutyl-para-toluenthiosulfonát
Směs draselné soli kyseliny para-toluensulfonové (24 mmol), trimethyl-4-brom-ortho-butyrátu (22 mmol) a hexamethylfosforamidu (30 ml) se při teplotě místnosti míchá po dobu 48 hodin, potom se vlije do hexanu/diethyletheru (10 : 1; 500 ml) a intenzivně se protřepe. Směs se promývá vodou (2 x 200 ml) a potom solným roztokem. Organická fáze se sebere a suší se síranem hořečnatým (MgSO4) a odpaří se do sucha ve vakuu za poskytnutí esteru sloučeniny z názvu ve formě oleje (5,3 g), který obsahuje asi 7 % 4,4,4-trimethoxybutyl-paratoluen(dithioperoxy)thiosulfonátu.
*H NMR (CDClj) δ 1,95 (2H, m); 2,37 (2H, t); 2,44 (3H, s); 3,02 (2H, t); 3,16 (9H, s), 7,33 (2H, d); 7,80 (2H, d).
b) Methyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanoát
K roztoku 3-methyl-l -(2-methy)propyl)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-l H-pyrrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)dionu (1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se při teplotě -78 °C pod dusíkem přidá čerstvě připravený 1-molámí roztok lithiumdiizopropylamidu (8,5 mmol) v tetrahydrofuranu a následně se přidá 4,4,4-trimethoxybutyl-para-toluenthiosulfonát (2,3 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se ochladí přidáním nasyceného vodného chloridu amonného (NH4C1) a solného roztoku. Směs se extrahuje do diethyletheru, který se sebere, vysuší síranem hořečnatým (MgSO4) a odpaří se do sucha ve vakuu. Zbylý olej se znovu rozpustí v methanolu/vodě a půl hodiny se upravuje ledovou kyselinou octovou. Reakční směs se potom alkalizuje přidáním tuhého hydrogenuhličitanu sodného. Směs se potom extrahuje do diethyletheru, promývá se solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým (MgSCU) a odpaří se do sucha ve vakuu. Výsledný olej se dvakrát chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním hexanem/diethyletherem (1 : 3) za poskytnutí sloučeniny z názvu ve formě oleje (133 mg).
Hs (APCI + ve) 464 (M + H)+.
'H NMR (CDCI3) δ 0,88 (6H, d); 1,85 (2H, m); 2,12 (1H, m); 2,40 (2H, m); 3,04 (2H, m); 3,42 (3H, s); 3,55 (2H, d); 3,62 (3H, s); 5,84 (2H, s); 6,35 (1H, s); 6,80 (1H, d); 7,39 (1H, t); 7,57 (2H, m); 7,82 (1H, d); 7,91 (2H, m).
Příklad 3
5-[(3-Methoxypropyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyI)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
-13CZ 289925 B6
K 60% disperzi hydridu sodného v minerálním oleji (0,035 g; 0,886 mmol) pod dusíkem se přidá roztok 5-[(3-hydroxypropyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-( l-naftalenylmethyl)-l Hpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-(3H,6H)-dionu (0,20 g) vbezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, potom se přidá jodmethan (0,055 ml) a pokračuje se smícháním po dobu 18 hodin. Směs se přidá knasycenému roztoku hydroenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (20 ml). Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a odpaří se při sníženém tlaku. Zbytek se purifikuje na chromatografícké koloně na oxidu křemičitém eluováním hexanem/diethylacetátem (4:1) a potom na chromatografícké koloně na oxidu křemičitém eluováním hexanem/diethylacetátem (2 : 1). Výsledný olej krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku sloučeniny v názvu (95 mg).
Teplota tání: 92 až 94 °C.
HS (FAB) 466 (M + H)+.
Ή NMR (CDClj) δ 0,87 (6H, d); 1,81 (2H, kv.); 2,12 (1H, m); 3,07 (2H, t); 3,25 (3H, s); 3,38 (2H, t); 3,43 (3H, s); 3,54 (2H, d); 5,84 (2H, s); 6,34 (1H, s); 6,82 (1H, d); 7,39 (1H, t); 7,53-7,59 (2H, m); 7,83 (1H, d); 7,91-7,93 (2H, m).
Příklad 4
5-[(2-Hydroxyethyl)sulfínyl]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
a) Bis-[dimethyl(l,l-dimethyl)silyloxyethyl]disulfid
K míchanému roztoku 2-hydroxyethyldisulfidu (2 g) a imidazolu (5,3 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidá dimethyl(l,l-dimethylethyl)silylchlorid. Roztok se míchá přes noc a potom se zředí diethyletherem. Směs se promývá zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením se ve vakuu, následovaným chromatografíí na silikagelu (eluent:hexan/diethylether; 20:1) dostane sloučenina z názvu jako čirý olej (3,75 g).
HS (El) 382 (M-CH3)+).
-14CZ 289925 B6
b) 5-[(2-Hydroxyethyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
K míchanému roztoku 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)pyrrolo[3,4-d]5 pyrimidin-4,6-dionu (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) (0,50 g) a bis-[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyloxyethyl]disulfidu (1,06 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) o teplotě -78 °C se po kapkách přidá roztok lithiumdiizopropylamidu (2,78 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Roztok se míchá další půl hodiny při teplotě -78 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (lO ml) a roztok se extrahuje ίο ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a upraví se 40% vodnou kyselinou fluorovodíkovou při teplotě místnosti. Potom se roztok 1 hodinu míchá, neutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografíí na silikagelu (diethylether) se dostane 15 sloučenina z názvu jako pevná bílá látka (0,47 g).
Teplota tání: 138 až 141 °C.
HS (FAB) 353 ((M + H)+).
c) 5-[(2-Hydroxyethyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
K míchanému roztoku 5-(2-hydroxyethyl)thio-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (100 mg) v methanolu (20 ml) se přidá 25 peroxymonosulfát draslíku (komerčně prodávaný pod ochrannou známkou „OXONE“) (300 mg) ve vodě (10 ml). Po 10 minutách míchání se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se suší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Chromatografíí na silikagelu (ethylacetát) se dostane sloučenina z názvu (70 mg) jako bílá pěna.
HS (FAB) 454 ((M + H)+).
’H NMR (CDC13) δ 0,85 (3H, d); 0,87 (3H, d); 2,05-2,13 (1H, m); 3,21-3,33 (1H, m); 3,36 (3H, s); 3,49-3,61 (2H, m); 3,65-3,73 (1H, m); 3,84-4,05 (2H, m); 6,17-6,27 (2H, m); 6,42 (1H, s); 6,95 (1H, d); 7,44 (1H, t); 7,54-7,66 (2H, m); 7,87-7,98 (3H, m).
Příklad 5
4-((2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-l Hpyrrolo(3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanová kyselina
Sloučenina z příkladu 2, methyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl}-6-(lnaftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH-pynOlo(3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanoát (400 mg) se zředí 45 tetrahydrofuranem/methanolem/l-molárním hydroxidem lithným (3 : 1 : 1) a míchá se po dobu
1,5 hodiny,, potom se acidifíkuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (HC1), která se
-15CZ 289925 B6 přidává po kapkách. Potom se směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se potom promývá solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha ve vakuu. Výsledný žlutý olej se chromatografuje na oxidu křemičitém s eluováním dichlormethanem/methanolem/ledovou kyselinou octovou (200 : 10 : 1). Výsledný červený olej se rozpustí v toluenu a potom se odpaří, potom podobně s trichlormethanem a vznikne růžová pěna. Pěna potom rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu a poskytne 129 mg sloučeniny z názvu.
HS (APCI + ve) (Μ + H) 480.
Elementární analýza (v %):
Teorie: C 65,11; H 6,10; N 8,76; S 6,69.
Nalezeno: C 65,15; H 6,24; N 8,83; S 6,70.
’H NMR (CDC13) δ 0,88 (6H, d); 1,85 (2H, kv.); 2,10 (1H, m); 2,47 (2H, t); 3,02 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,55 (2H, d); 5,84 (2H, s); 6,37 (1H, s); 6,79 (1H, d); 7,38 (1H, t); 7,56 (2H, m); 7,82 (lH,d); 7,91 (2H, m).
Příklad 6
Sodná sůl 4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-( 1-naftalenylmethy 1)-2,4dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanové kyseliny
Sloučenina z příkladu 5,4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanová kyselina (200 mg) se rozpustí vdioxanu (5 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (2,5-molámí) (0,163 ml). Rozpouštědlo se odpařením odstraní a vysuší se mrazem za zisku sloučeniny z názvu jako směsi s uhličitanem sodným v poměru 1:1.
Elementární analýza pro C27H2sN3Na3O7S (v %):
Teorie: C 53,37; H 4,65; N 6,92, S 5,28.
Nalezeno: C 53,51; H 5,15; N 6,65, S 5,07.
Teplota tání: >163 °C pomalé tání.
HS (APCI) 480 (M + H)+.
'H NMR (DMSO) δ 0,85 (6H, d); 1,4-1,6 (2H, m); 1,8 (2H, t); 2,0-2,2 (1H, m); 2,88 (2H, t); 3,57 (2H, d); 5,89 (2H, s); 6,57 (1H, d); 7,12 (1H, s); 7,41 (1H, t); 7,5-7,7 (2H, m); 7,86 (1H, d); 7,99 (lH,d); 8,18 (lH,d).
Příklad 7
5-[(2-Dimethylaminoethyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
-16CZ 289925 B6
3-Methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) (473 mg) a bis(2-dimethylaminoethyl)disulfid (0,6 ml) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. Po kapkách se přidá lithiumdiizopropylamid v tetrahydrofuranu (2,5 ekvivalentu) a výsledný tmavě červený roztok se při teplotě -78 °C míchá po dobu 75 minut. Potom se odstraní chladicí lázeň a roztok se míchá dalších 60 minut. Přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný, následně ether a separují se fáze. Vodná fáze se dvakrát extrahuje etherem. Organické fáze se spojí a dvakrát se promývají solným roztokem, suší se, filtrují a odpaří. Výsledný olej se purifikuje pomocí kolonové chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol/triethylamin 450 : 50 : 0,2) a rekrysta z ether/izohexanu za zisku sloučeniny z názvu (230 mg).
Teplota tání: 140 až 144 °C.
HS (APCI + ve) 465 (M + H)+.
'H NMR (DMSO d6) δ 0,87 (6H, d); 2,01 (6H, s); 2,10-2,16 (1H, m); 2,25 (1H, t); 2,99 (2H, t); 3,25 (3H, s); 3,59 (2H, d); 5,92 (2H, s); 6,54 (1H, d); 7,18 (1H, s); 7,41 (1H, t); 7,58-7,67 (2H, m); 7,86 (1H, d); 7,99 (1H, d); 8,17 (1H, d).
Příklad 8
6-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
a) 6-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-3-methyl-l-(l-methylethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
3,6-Dimethyl-5-formyl-l-(l-methylethyl)pyrimidin-2,4-dion (J. Med. Chem. 38,2557 (1995)) (1,70 g) se rozpustí v chloroformu (25 ml) a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C. Roztok bromu (0,413 ml) v chloroformu (20 ml) se po kapkách přidává do roztoku aldehydu po dobu více než 24 minut. Reakční směs se udržuje při teplotě 50 °C dalších 15 minut, potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční se zředí dichlormethanem a následně se promývá vodou, zředěným roztokem thiosíranu sodného (dvakrát) a solným roztokem. Výsledný roztok se suší, filtruje a odpaří se surový olej, který se rozpustí v ethanolu (50 ml). Do roztoku se přidá triethylamin (3,38 ml), následně se přidá 2-aminoindan (1,49 g) a směs se pod dusíkem míchá přes noc.
-17CZ 289925 B6
Reakční směs se filtruje, sebere se pevná bílá látka a promývá se malým množstvím ethanolu a filtrát se odpaří za vzniku hnědého oleje. Koleji se přidá ethylacetát, výsledný precipitát se sebere filtrací a promývá se malým množstvím ethylacetátu. Potom se filtrát promývá kyselinou chlorovodíkovou (2,5-molámí) a poté solným roztokem. Výsledná ethylacetátová fáze se vysuší, 5 filtruje a odpaří za vzniku oleje. Olej se purifikuje pomocí chromatografíe eluováním izohexanem/acetonem (3:1) za zisku pevné látky, která se trituruje s horkým ethylacetátem/izohexanem za vzniku sloučeniny z názvu (0,50 g).
Teplota tání: 158 až 160 °C.
HS (APCI + ve) 3,24 (M + H)+.
b) 6-(2,3-Dihydro-l H-iden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)thio]-3-methyl-l-( 1-methylethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-(3H,6H)dion
6-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-3-methyl-l-(l-methylethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin2,4(3H,6H)-dion (165 mg) a S-[3-(l,l-dimethylethyl)-dimethylsilyloxypropyl]toluenthiosulfonát (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) (362 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (6 ml) a výsledný roztok se ochladí na teplotu -78 °C. Potom se do chladného roztoku po kapkách přidává lithiumdiizopropylamid v tetrahydrofuranu (3 ekvivalenty) a výsledný roztok se míchá při teplotě 20 -78 °C po dobu 75 minut a potom se ochladí lázeň odstraní. Roztok se míchá dalších 75 minut a potom se přidá vodný hydrogenuhličitan sodný. Reakční směs se třikrát extrahuje etherem. Organické fáze se spojí dvakrát se promývají solným roztokem a potom se suší, filtrují a odpaří. Výsledný olej se purifikuje pomocí kolonové chromatografíe (eluent: izohexan/ethylacetát 7:2).
Produkt se potom rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a přidá se kyselina fluorovodíková (40%, 6 kapek). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se přidá vodný hydrogenuhličitan sodný. Do reakční směsi se přidá směs etheru a ethylacetátu (1 : 1) a separují se fáze. Vodná fáze se dvakrát extrahuje směsí etheru a ethylacetátu. Organické fáze se sloučí a dvakrát se promývají solným roztokem, potom se suší, filtrují a odpaří. Krystalízací z etheru a 30 cyklohexanu se získá sloučenina z názvu (141 mg).
Teplota tání: 123 až 125 °C.
HS (APCI + ve) 414 (M + H)+.
c) 6-(2,3-Dihydro-l H-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-methyl-l -(1-methylethylj-l H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
6-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)thio]-3-methyl-l-(l-methylethyl)-lpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)dion (100 mg) se rozpustí v methanolu (40 ml). Přidá se 40 voda (10 ml) a peroxomonosulfát draselný (komerčně prodávaný pod ochrannou známkou „OXONE“) (185 mg) a roztok se míchá po dobu 15 minut. Potom se reakční směs zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promývají se solným roztokem, suší se, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný olej se trituruje s izohexanem, potom rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a izohexanu za vzniku sloučeniny z názvu (15 mg). Teplota tání: 164 až 45 1 65 °C.
HS (APCI + ve) 430 (M + H)+.
'H NMR (DMSO d6) δ 1,35 (6H, d); 1,73 (2H, kv.); 3,19 (3H, s); 3,26-3,56 (8H, m); 4,65 (1H, t); 4,71 (1H, sept.); 6,08-6,12 (1H, m); 7,22-7,32 (4H, m); 7,50 (1H, s).
-18CZ 289925 B6
Příklad 9
6-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-(3H,6H)dion
Sloučenina z příkladu 8, 6-(2,3-dihydro-lH-iden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3methyl-l-(l-methylethyl)-lH-pynolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion (80 mg) se rozpustí 10 v dichlormethanu (5 ml) a přidá se kyselina 3-chloroperoxybenzoová (57 až 85%) (50 mg).
Reakční směs se míchá po dobu 75 minut, potom se přidá voda a disiřičitan sodný (45 mg) a směs se míchá po dobu 5 minut. Separují se fáze a organická fáze se promývá vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se, filtruje a odpaří se. Výsledná pěna rekrystaluje ze směsi izohexanu, ethylacetátu a etheru, čímž se dostane sloučenina z názvu (15 mg).
Teplota tání: 171 až 175 °C.
HS (APCI + ve) 446 (M + H)+.
*H NMR (DMSO d6) δ 1,34 (6H, d); 1,73-1,83 (2H, m); 3,22 (3H, s); 3,39-3,50 (6H, m); 3,773,83 (2H, m); 4,66 (1H, t); 4,64-4,72 (1H, m); 6,24 (1H, kv.); 7,22-7,32 (4H, m); 7,54 (1H, s).
Příklad 10
5-[(3-Hydroxypropyl)sulfmyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH25 pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Sloučenina z názvu se připraví z 5-[(3-hydroxypropyl)thio]-3-methyl-l-(l-methylethyl)-6-(l30 naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) způsobem analogickým metodě z příkladu 8 c), která je uvedena výše.
Teplota tání: 184 až 185 °C. HS (APCI + ve) (M + H)+.
-19CZ 289925 B6 'H NMR (CDC13) δ 1,35 (3H, d); 1,37 (3H, d); 1,97-2,07 (2H, m); 2,60 (1H, t); 3,24-3,51 (2H, m); 3,72-3,86 (2H, m); 4,68-4,70 (1H, m); 6,23 (2H, s); 6,48 (1H, s); 7,00 (1H, d); 7,44 (1H, t); 7,53-7,62 (2H, m); 7,86-7,94 (2H, m); 7,99-8,02 (1H, m).
Příklad 11
4-[(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH- pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanamid
Sloučenina z příkladu 5,4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanová kyselina (100 mg) se rozpustí v tetrahydrofiiranu (3 ml) a roztok se ochladí v ledu. Potom se přidá triethylamin (3 μΐ) a následně se přidá ethylchlorformitá (21 μΐ); ledová lázeň se odstraní a roztok se míchá po dobu 15 minut a potom se znovu ochladí v ledu. Přidá se vodný amoniak (specifická hmotnost 0,88 g/ml; 1 ml) a směs se míchá 3 dny. Směs se nalije do vody a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promývají se solným roztokem, suší se, filtrují a odpaří se za získání oleje, který se purifikuje pomocí chromatografie eluováním nejprve ethylacetátem/izohexanem/kyselinou octovou (75 :25 : 1) a potom ethylacetátem/kyselinou octovou (199 : 1) za vzniku sloučeniny z názvu (70 mg).
Teplota tání: 162 až 165 °C.
HS (APCI + ve) 479 (M + H)+.
'H NMR (CDClj) δ 0,94 (6H, d); 1,86 (2H, kv.); 2,12-2,16 (1H, m); 2,45 (2H, t); 2,90 (2H, t); 3,41 (2H, t); 3,56 (2H, d); 5,30 (1H, široký signál); 5,86 (2H, s); 6,08 (1H, široký signál); 6,39 (1H, s); 6,81 (1H, d); 7,40 (1H, dd); 7,58 (2H, m); 7,84 (1H, d); 7,91 (2H, m).
Příklad 12
5-(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pent-3-enová kyselina
-20CZ 289925 B6
a) 5-Jod-3-methyl-l -(2-methylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-l H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin2,4(3H,6H)-dion
3-Methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) (500 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. Po kapkách se přidá roztok lithiumdiizopropylamidu (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu (5 ml) za míchání při teplotě -78 °C. Přidá se jod (350 mg) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se směs nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promývají roztokem thiosíranu sodného a solným roztokem, potom se suší a odpaří. Výsledná pěna se chromatografuje použitím izohexanu/diethyletheru (1 : 3) za zisku pěny, která rekrystaluje z diethyletheru/izohexanu, aby se dostala sloučenina z názvu jako světle žlutá pevná látka (350 mg).
Teplota tání: 140 až 142 °C.
HS (APCI + ve) 488 (M + H)+.
’H NMR (CDC13) 5 0,85 (d, 6H); 2,09 (m, 1H); 3,41 (s, 3H); 3,53 (d, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,51 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,84-7,95 (m, 3H).
b) trans-5-(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4dioxo-1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pent-3-enová kyselina
5-Jod-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin2,4(3H,6H)-dion (100 mg), kyselina 4-pentanová (0,042 ml), octan palladnatý (5 mg) a tri(o— tolyl)fosfin (13 mg) se rozpustí v triethylaminu (1 ml) a acetonitrilu (5 ml) a zahřívá se po dobu 3 hodin na teplotu 95 °C v uzavřené tlakové trubici. Reakční směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se odpaří za zisku odparku, který se chromatografuje za použití ethylacetátu, který obsahuje 1 % kyseliny octové za zisku oleje (160 mg). Rekrystalováním z diethyletheru/izohexanu se dostane sloučenina z názvu jako světle hnědá pevná látka (48 mg).
Teplota tání: 176 až 180 °C.
HS (APCI + ve) 460 (M + H)+; (APCI - ve) 458 (Μ - H)~.
'H NMR (CDC13) 6 0,89 (d, 6H); 2,14 (m, 1H); 2,98 (d, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 3,82 (d, 2H); 5,50 (dt, [J = 15 Hz, 6 HzjlH), 5,57 (s, 2H); 5,65 (dt, [J = 15 Hz, Ί HzjlH); 6,17 (s, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,80-7,93 (m, 3H).
Příklad 13
5-(5-Hydroxypent-1 -ynyl)-3-methyl-l -(2-methy lpropy 1)-6-( 1 -naftaleny lmethy 1)-1 Hpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
5-Jod-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-nafta!enylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin2,4(3H,6H)-dion (100 mg), 4-pentin-l-ol (0,08 ml), bistrifenylfosfinpalladium(Il) chlorid (3 mg) a jodid měďný (1 mg) se rozpustí v triethylaminu (3 ml) a acetonitrilu (1 ml) a zahřívá se po dobu 3 hodin na teplotu 90 °C v uzavřené tlakové trubici. Reakční směs se potom nechá
-21CZ 289925 B6 ochladit na teplotu místnosti a potom se odpaří za zisku odparku, který se rekrystaluje z ethylacetátu. Výsledná hnědá pevná látka se chromatografuje eluováním ethylacetátu za zisku bílé pevné látky, která se trituruje ethylacetátem a dostane se sloučenina z názvu (45 mg).
Teplota tání: 176 až 177 °C.
HS (APCI + ve) 444 (M + H)+.
'H NMR (CDC13) δ 0,84 (d, 6H); 1,82 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,36 (t, 1H); 2,65 (t, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,50 (d, 2H); 3,77 (q, 2H); 5,67 (s, 2H); 6,10 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,86-7,94 (m, 3H).
Příklad 14
5-(5-Hydroxypenty l)-3-methy 1-1 -(2-methylpropy 1)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-1 H-pyrrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Sloučenina z příkladu 13, 5-(5-hydroxypent-l-inyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(lnaftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion (75 mg) se suspenduje v ethanolu (50 ml). Přidá se suspenze 10% palladia na uhlí (7 mg) vethanolu (3 ml) a směs se hydrogenuje. Když se absorpce vodíku zastaví, reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařením. Surový produkt se purifíkuje pomocí chromatografíe na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem/izohexanem (3 : 1) za vzniku sloučeniny z názvu jako (29 mg).
HS (APCI + ve) 488 (M + H)+; (APCI - ve) 446 (M - H)~.
'H NMR (CDClj) δ 0,90 (6H, d); 1,3-1,65 (6H, m); 2,17 (1H, m); 3,01 (2H, t); 3,41 (3H, s); 3,55-3,58 (4H, m); 3,64 (1H, t); 5,57 (2H, s); 6,70 (1H, d); 7,39 (1H, t); 7,56-7,60 (2H, m); 7,85-7,95 (3H, m).
Příklad 15
5-(4-hydroxybut-l-inyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Sloučenina z názvu se připraví z 5-jod-3-methyl-l-(2-methylpropyl}-6-(l-naftalenylmethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu a 3-butin-l-olu způsobem analogickým metodě z příkladu 13, který je uveden výše.
-22CZ 289925 B6
Teplota tání: 170 až 171 °C.
HS (APCI + ve) 430 (M + H)+.
'H NMR (CDClj) δ 0,84 (d, 6H); 2,09 (m, 1H); 2,74 (t, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,50 (d, 2H); 3,88 (m, 3H); 5,68 (s, 2H); 6,08 (s, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,87-7,94 (m, 3H).
Příklad 16
5-(4-Hydroxybutyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Sloučenina z názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu 15, 5-(4-hydroxybut-l-inyl)-3-methyll-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu způsobem analogickým metodě z příkladu 14, který je uveden výše.
HS (APCI + ve) 434 (M + H)+; (APCI - e) 432 (M - H)l· ’H NMR (CDClj) 5 0,88 (6H, d); 1,56-1,72 (4H, m); 2,18 (1H, m); 2,3 (1H, široký signál); 3,01 (2H, t); 3,41 (3H, s); 3,57 (2H, d); 3,65-3,70 (2H, m); 5,58 (2H, s); 6,69 (1H, d); 7,41 (1H, t); 7,56-7,62 (2H, m); 7,84 (1H, d); 7,88-7,95 (2H, m).
Příklad 17
5-(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l-(3-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pentanová kyselina
a) 5-(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l -(2-methylpropy 1)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-2,4-dioxo1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pent-4-inová kyselina
Sloučenina z názvu se připraví z 5-jod-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu a kyseliny 4-pentinové za přítomnosti bistrimethylsilyltrifluoracetamidu způsobem analogickým metodě z příkladu 13, kteiýje uveden výše.
HS (APCI + ve) 458 (M + H)+; (APCI - ve) 456 (M - Hf.
'H NMR (CDCb) δ 0,85 (d, 6H); 2,07 (m, 1H); 2,61 (m, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,48 (d, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,09 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,88-7,94 (m, 3H).
-23CZ 289925 B6
b) 5-(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methy 1-1 -(2-methylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-2,4-dioxo1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pentanová kyselina
Sloučenina z názvu se připraví z 5-(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(lnaftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pent-4-inové kyseliny způsobem analogickým metodě z příkladu 14, který je uveden výše.
Teplota tání: 146 až 147 °C.
HS (APCI + ve) 462 (M + H); HS (APCI - ve) 460 (Μ - H).
’H NMR (CDC13) δ 0,90 (d, 6H); 1,66 (m, 4H), 2,16 (m, 1H); 2,34 (t, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,40 (s, 3H); 3,56 (d, 2H); 5,56 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,69 (d, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,53-7,62 (m, 2H); 7,827,94 (m, 3H).
Příklad 18
4-[(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH- pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butannitril
a) 5-[(3-{Methansulfonyloxy}propyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion (54 μΐ) a triethylamin (97 μΐ) se rozpustí v dichlormethanu (15 ml) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se spojí, suší, filtrují a odpaří za získání sloučeniny z názvu jako gumy (391 mg).
HS (+ve APCI) (M + H)+530.
b) 4-[(2,3,4,6-Tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxolH-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butannitril
5-[(3-{Methansulfonyloxy}propyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimÍdin-2,4(3H,6H)-dion (391 mg) se rozpustí vdiethylformamidu (15 ml) a přidá se kyanid sodný (254 mg). Směs se podrobí působení ultrazvuku a potom se nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, extrakty se spojí, dvakrát se promývají vodou a jednou solným roztokem, potom se suší, filtrují a odpaří. Výsledný olej se chromatografuje eluováním ethylacetátem/izohexanem (4 : 5) a potom se trituruje s cyklohexanemethylacetátem za získání sloučeniny z názvu (95 mg).
-24CZ 289925 B6
Teplota tání: 127 až 128 °C.
HS (+ ve APCI) (M + H)+ 461.
’H NMR (CDCIj) δ 0,89 (6H, d); 1,86 (2H, kv.); 2,07-2,19 (1H, m); 2,48 (2H, t); 3,02 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,57 (2H, d); 5,85 (2H, s); 6,42 (1H, s); 6,77 (1H, d); 7,37 (1H, t); 7,56-7,63 (2H, m); 7,85 (1H, d); 7,91-7,95 (2H, m).
Příklad 19
5—[(3—{ 1H-T etrazol-5-y 1} propyl)thio]-3-methyl-1 -(2-methy lpropy 1)-6-( 1 -naftalenylmethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Sloučenina z příkladu 18, 4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butannitril (98 mg) se rozpustí v toluenu (20 ml) a přidá se trimethylcínazid (100 mg). Roztok se zahřívá pod refluxem po dobu 110 hodin, potom se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje eluováním ethanolem/dichlormethanem (1 : 19) za získání sloučeniny z názvu (30 mg).
HS (+ ve APCI) (M + H)+ 504.
*H NMR (DMSO d6) δ 0,86 (6H, d); 1,79 (2H, kv.); 2,05-2,16 (1H, m); 2,87 (2H, t); 2,91 (2H, t); 3,23 (3H, s); 3,59 (2H, d); 5,90 (2H, s); 6,54 (1H, d); 7,19 (1H, s); 7,38 (1H, t); 7,57-7,66 (2H, m); 7,85 (1H, d); 7,99 (1H, d); 8,17 (1H, d).
Příklad 20
3-Methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(2-pyridyl)thio]-l-pyrrolo[3,4-d]- pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
-25CZ 289925 B6
Připraví se z 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) a 2,2'-pyridyldisulfidu podle způsobu uvedeného v příkladu 7.
Teplota tání: 146 až 148 °C.
HS(FAB) ((M + H/471.
’H NMR (CDC13) δ 0,85 (6H, d); 2,08 (1H, m); 3,38 (3H, s); 3,52 (2H, d); 5,78 (2H, s); 6,39 (1H, s); 7,03 (1H, m); 7,10 (2H, m); 7,44 (4H, m); 7,86 (3H, m); 8,38 (1H, d).
Příklad 21
3-Methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(2-pyridyl)sulfinyl]-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Připraví se ze sloučeniny z příkladu 20, 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)5-[(2-pyridyl)thio]-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu a peroxymonosulfátu draselného, (komerčně prodávaného pod ochrannou známkou „OXONE“) podle způsobu uvedeného v příkladu 8 c).
HS (FAB) ((M + Ff) 487.
*H NMR (CDClj) δ 0,81 (6H, d); 2,04 (1H, m); 3,43 (3H, s); 3,49 (2H, m); 5,83 (1H, d); 5,94 (1H, d); 6,24 (1H, s); 6,64 (1H, d); 7,07 (1H, m); 7,20 (1H, t); 7,47 (3H, m); 7,70 (2H, m); 7,84 (1H, d); 7,92 (1H, d); 8,48 (1H, d).
Příklad 22
3-Methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(4-pyridyl)thio]-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
-26CZ 289925 B6
Připraví se z 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynoio[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) a 4,4'-pyridyldisulfidu podle způsobu uvedeného v příkladu 7.
Teplota tání: 154 až 156 °C.
HS (FAB) 471 ((M + H)+).
*H NMR (CDCI3) δ 0,87 (6H, d); 2,11 (1H, m); 3,38 (3H, s); 3,56 (2H, d); 5,70 (2H, s); 6,51 (1H, s); 6,88 (2H, m); 6,92 (1H, d); 7,35 (1H, t); 7,48 (2H, m); 7,75 (1H, d); 7,81 (1H, d); 7,87 (1H, d); 8,34 (2H, d).
Příklad 23
5-[(3-Methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
a) 3-Methoxyfenyldisulfid
4-Toluensulfonylchlorid (8 g) se po částech přidá do roztoku 3-methoxythiofenolu (5 ml) a triethylaminu (5,6 ml) v dichlormethanu (50 ml) při teplotě 0 °C. Po 3,5 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a promývá se jednou vodou, dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solným roztokem. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Odparek se purifikuje chromatografováním na silikagelu (eluent: izohexan/ethylacetát (19 : 1)) za získání sloučeniny z názvu jako oleje (2,65 g).
HS (El) (M+) 278.
*H NMR (CDCI3) δ 3,77 (6H, s); 6,75 (2H, dd); 7,06 (2H, s); 7,07 (2H, d); 7,21 (2H, t).
b) 5-[(3-Methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l -(2-methylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-l Hpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
K míchanému roztoku 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (0,50 g) (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) a 3-methoxyfenyldisulfidu (0,77 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -70 °C po kapkách přidá roztok lithiumdiizopropylamidu (2,79 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml). Roztok se míchá další 2 hodiny při teplotě -70 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (10 ml) a roztok se extrahuje ethylacetátem. Oddělí se organická fáze, promyje se jednou vodou, dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solným roztokem. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Potom se provede purifikace chromatografíí na silikagelu eluováním izohexanem/ethylacetátem (4 : 1 až 2 : 1) a následuje rekrystalování z izohexanu/ethylacetátu (4 : 1) za získání sloučeniny z názvu (430 mg).
-27CZ 289925 B6
Teplota tání: 130 až 133 °C.
HS(APCI) 500 ((M + H)+).
'H NMR (DMSO) δ 0,86 (6H, d); 2,1-2,2 (1H, m); 3,22 (3H, s); 3,60 (3H, s); 3,62 (2H, d); 5,86 (2H, s); 6,55-6,65 (3H, m); 6,73 (1H, dd); 7,16 (1H, t); 7,33 (2H, t); 7,50-7,60 (2H, m); 7,83 (1H, d); 7,96 (1H, dd); 8,05 (1H, dd).
Příklad 24
5-([3-Hydroxyfenyl]thio)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo- [3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1-molámí, 3 ml) se přidá do roztoku 5—[(3— methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (200 mg) (sloučenina z příkladu 23) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě místnosti. Po 6 hodinách se opatrně přidá voda (10 ml) a reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a solný roztok. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří se ve vakuu. Potom se provede purifikace chromatografíí na silikagelu eluováním izohexanem/ethylacetátem (2 : 1 až 1 : 1) a následuje rekrystalování z izohexanu/ethylacetátu (3 : 1) za získání sloučeniny z názvu (120 mg).
Teplota tání: 150 až 151 °C.
HS (APCI) 486 ((M + H)+).
Ή NMR (DMSO) δ 0,86 (6H, d); 2,1-2,2 (1H, m); 3,23 (3H, s); 3,61 (2H, d); 5,83 (2H, s); 6,45 (1H, t); 6,53 (2H, dt); 6,63, 3,61 (2H, d); 5,83 (2H, s); 6,45 (1H, t); 6,53 (2H, dt); 6,63 (1H, d); 7,03 (lH,t); 7,30 (1H, s); 7,36 (1H, t); 7,50-7,60 (2H, m); 7,85 (1H, d); 7,96 (1H, dd); 8,05 (1H, dd); 9,51 (1H, široký s).
Příklad 25
5-[(4-Methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrÍmidin-2,4(3H,6H)-dion
-28CZ 289925 B6
Připraví se z 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) (0,50 g) a 4-methoxyfenyldisulfídu podle způsobu uvedeného v příkladu 23.
Teplota tání: 60 až 63 °C (pěna).
HS (APCI 500 ((M + H)+).
*H NMR (DMSO) δ 0,81 (6H, d); 2,1-2,2 (1H, m); 3,23 (3H, s); 3,58 (2H, d); 3,68 (3H, s); 5,91 (2H, s); 6,50 (1H, d); 6,80 (2H, d); 7,20 (3H, d); 7,31 (1H, t); 7,55-7,60 (2H, m); 7,83 (1H, d); 7,98 (1H, dd); 8,08 (1H, dd).
Příklad 26
5-[(4-Hydroxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Připraví se ze sloučeniny z příkladu 25 podle způsobu uvedeného v příkladu 24.
Teplota tání: 228 až 230 °C.
HS (APCI) 486 ((M + H)+).
'H NMR (DMSO) δ 0,83 (6H, d); 2,1-2,2 (1H, m); 3,24 (3H, s); 3,56 (2H, d); 5,91 (2H, s); 6,52 (1H, d); 6,63 (2H, d); 7,14-7,16 (3H, m); 7,35 (1H, t); 7,55-7,60 (2H, m); 7,84 (1H, d); 7,97 (1H, dd); 8,06 (1H, dd); 9,59 (1H, s).
Příklad 27
5-[(2-Methoxyfenyl)thio]-3-methy 1-1 -(2-methy lpropy 1)-6-( 1 -naftaleny lmethyl)-1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Připraví se podle způsobu uvedeného v příkladu 23 použitím 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dionu (J. Med. Chem. 38, 2557 (1995)) (0,50 g) a 2-methoxyfenyldisulfidu.
-29CZ 289925 B6
Teplota tání: 153 °C.
HS (APCI) 500 ((M + H)+).
'H NMR (MDSO) 8 0,86 (6H, d); 2,1-2,2 (1H, m); 3,21 (3H, s); 3,61 (2H, d); 3,69 (3H, s); 5,85 (2H, s); 6,59 (1H, d); 6,69 (1H, dd); 6,81 (1H, dt); 6,91 (1H, dd); 7,12 (1H, dt); 7,34 (2H, t);
7,55-7,60 (2H, m); 7,82 (1H, d); 7,96 (1H, dd); 8,05 (1H, dd).
Příklad 28
5-[(2-Hydroxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion
Připraví se ze sloučeniny z příkladu 27 podle způsobu uvedeného v příkladu 24.
Teplota tání: 190 až 192 °C.
HS (APCI) 486 ((M + H)+).
'H NMR (DMSO) 8 0,85 (6H, d); 2,1-2,2 (1H, m); 3,22 (3H, s); 3,59 (2H, d); 5,88 (2H, s); 6,63 (1H, d); 6,69 (1H, dd); 6,79 (2H, dt); 7,00 (1H, dt); 7,26 (1H, s); 7,37 (1H, t); 7,55-7,60 (2H, m); 7,85 (1H, d); 7,96 (1H, dd); 8,05 (1H, dd); 10,02 (1H, s).
Příklad 29
Inhibice humánní smíšené lymfocytámí reakce (MLR = Mixed Lymhocyte Reaction)
Test smíšené lymfocytámí reakce (MLR) se provede v 96-jamkových mikrotitračních destičkách 30 s plochým dnem. Sloučeniny se připraví jako 10-milimolámí zásobní roztok vdimethylsulfoxidu. Připraví se padesátinásobné zředění v roztoku buněčné kultury, která se získá od Roswell Park Memoriál Institute (RPMI 1640 médium). Z tohoto roztoku se připraví sériové zředění. 10 μΐ padesátinásobné zředěného zásobného roztoku nebo jeho zředění, se přidá do jamek za vzniku koncentrace v testu, která začíná na 9,5 pm a klesá. Do každé jamky se umístí 35 1,5 x 105 buněk od každého ze dvou odpovídajících donorů v konečném objemu 0,2 ml média
RMPI 1640 doplněného 10% humánním sérem, 2-milimolámím L-glutaminem a penicilinem/streptomycinem. Buňky se inkubují při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s 5 % oxidu uhličitého po dobu 120 hodin. Na posledních 6 hodin inkubace se přidá 3H-thymidin (0,5 pCi). Potom se určí hladina radioaktivity inkorporovaná buňkami, která je měřítkem T40 buněčné proliferace.
Bylo nalezeno, že sloučeniny z názvů příkladů 1 až 28 vykazují ve výše uvedeném testu hodnotu IA50 menší než 1 x ÍO^M.
Claims (15)
1. Deriváty pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu obecného vzorce I ve kterém
W značí skupinu -CH2- nebo vazbu; Q značí Ar1 nebo Ar*; v případě, že W značí skupinu —CH2—, Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar1 značí naftyl, feny], chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofuryl nebo benzothienyl; v případě, že W značí vazbu, Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí acenaftenyl, fluorenyl nebo indanyl; přičemž kruhové systémy, které značí Ar1 a Ar2, 15 mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny
1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo trifluormethylu;
R10 značí X-(A)p-Y; X značí S(O)/C=C, (CH
2)2, CH=CH nebo CH2CH=CH; n je 0,1 nebo 2; A značí alkylenovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku; p je 0 nebo 1; Y značí CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16, NHSO2R17, NHCOR18 nebo fenylovou, furylovou, imidazolylovou, 20 pyrazinylovou, pyrazolylovou, pyridazinylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyrrolylovou, tetrazolylovou a thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo trifluormethylem,
25 za předpokladu, že když X značí S(O)„, Y má jiný význam než popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, p je 1, a rovněž za předpokladu, že když X značí S(O)n, p je 1 a Y značí hydroxyskupinu, n není 0;
R13 a R14 nezávisle značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl, který 30 může být substituován jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo CO2R21; a R1, R2, R11, R12, R15, R16, R17, R18 a R21 nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
35 2. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém W značí —CH2— a Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar1 značí naftylovou nebo fenylovou skupinu, kde každá z nich může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo trifluormethylu.
3. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém W značí vazbu a Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí indanylovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo trifluormethylu.
4. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde X značí S(O)„, kde n je 0,1 nebo 2, CsC, (CH2)2 nebo CH2CH=CH.
-31CZ 289925 B6
5. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde X značí S(O)n, kde n je 0,1 nebo 2.
6. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde A značí alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
7. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, kde každá ze skupin R1, R2, R10 11, R12, R15, R16, R17, R18 a R21 ve vzorci I značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
8. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, kde každá ze skupin R13 a R14 značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo CO2R21.
9. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde W značí skupinu -CH2- nebo vazbu; Q značí Ar nebo Ar2; v případě, že W značí skupinu -CHr-, Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar1 značí naftyl nebo fenyl; v případě, že W značí vazbu, Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí indanyl; přičemž kruhový systém, který značí Ar1 a Ar2, může být vždy popřípadě substituován jedním nebo více, například jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty vybranými z alkylové skupiny 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo trifluormethylu; R10 značí X-(A)P-Y; X značí S(O)n, C=C, (CH2)2 nebo CH2CH=CH; n je 0, 1 nebo 2; A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; p je 0 nebo 1; Y značí CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16 nebo popřípadě substituovanou fenylovou, pyridylovou nebo tetrazolylovou skupinu, za předpokladu, že když X značí S(O)n a Y má jiný význam než popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, potom p je 1, a rovněž za předpokladu, že když X značí S(O)n, p je 1 a Y značí hydroxyskupinu, potom n není 0; R13 a R14 nezávisle značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu nebo CO2R21; a R1, R2, R11, R12, R15, R16 a R21 nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
10. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém W značí skupinu -CHr- nebo vazbu; Q značí Ar1 nebo Ar2; v případě, že W značí skupinu -CHr-, Q značí arylovou skupinu Ar1, kde Ar1 značí naftyl; v případě, že W značí vazbu, Q značí arylovou skupinu Ar2, kde Ar2 značí indanyl; R10 značí X-(A)P-Y; X značí S(O)n, CsC, (CH2)2 nebo CH2CH=CH; n je 0, 1 nebo 2; A značí alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; p je 0 nebo 1; Y značí CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16 nebo fenylovou, pyridylovou nebo tetrazolylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, za předpokladu, že když X značí S(O)n a Y má jiný význam než popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, potom p je 1, a rovněž za předpokladu, že když X značí S(O)n, p je 1 a Y značí hydroxyskupinu, potom n není 0; R13 a R14 nezávisle značí atom vodíku; a R1, R2, R11, R12, R15 a R16 nezávisle značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
11. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu podle nároku 1, kterým je
5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrroIo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo methyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l -(2-methylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmethylý-2,4dioxo-1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanoát; nebo
-32CZ 289925 B6
5-[(3-methoxypropyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(2-hydroxyethyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(2-methyIpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-<iion; nebo
4- [(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanová kyselina; nebo sodná sůl 4-((2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4dioxo-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanové kyseliny; nebo
5- [(2-dimethylaminoethyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-{l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
6- (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
6-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-methyl-l-(l-methylethyl)1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(3-hydroxypropy l)sulfínyl]-3-methyl-1-(1-methy lethyl)-6-( 1-naftalenylmethyl)-1Hpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
4- [(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butanamid; nebo
5- (2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pent-3-enová kyselina; nebo
5-(5-hydroxypent-l-ynyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lHpyrrolo[3,4-d]yrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-(5-hydroxypenty l)-3-methy 1-1 -(2-methy Ipropy 1)-6-( 1-naftalenylmethy 1)-1 H-pyrrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 5-(4-hydroxybut-l-ynyl)-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-(4-hydroxybuty l)-3-methy 1-1 -(2-methy lpropyl)-6-( 1 -naftalenylmethyl)-1 H-pyrrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 5-(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pentanová kyselina; nebo
4- [(2,3,4,6-tetrahydro-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-2,4-dioxo-lHpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)thio]butannitril; nebo
5- [(3-{lH-tetrazol-5-yl}propyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)1 H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(2-pyridyl)thio]-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(2-pyridyl)sulfinyl]-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-5-[(4-pyridyl)thio]-lH-pyrrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 5-[(3-methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3 H,6H)-dion·, nebo 5-[(3-hydroxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-(3H,6H)-dion; nebo 5-[(4-methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyI)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pynOlo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 5-[(4-hydroxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo 5-[(2-methoxyfenyl)thio]-3-methyl-l-(2-methylpropyl)-6-(l-naftalenylmethyl)-lH-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion; nebo
5-[(2-hydroxyfeny l)thio]-3-methy 1-1 -(2-methy Ipropy 1)-6-( 1 -naftalenylmethy 1)-1 H-pyrrolo[3,4—d] pyrimidin-2,4(3H,6H)-dion.
-33CZ 289925 B6
12. Způsob přípravy derivátu pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí S(O)n, n je 1 nebo 2 a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, oxiduje sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R1, R2, A, p, Y, W a Q mají význam definovaný v nároku 1, včetně tam uvedených podmínek;
(b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y značí ORn, R11 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí hydroxyskupinu, s alkylhalogenidem obecného vzorce III
R1,aHal (III), ve kterém
Rlla značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a Hal značí atom halogenu;
(c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y značí CO2R12, R12 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, esterifikuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí CO2H, alkoholem obecného vzorce IV
R12aOH (IV), ve kterém
R12a značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
(d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde Y značí CONR13R14 a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí CO2H, s aminem obecného vzorce V
R13R14NH (V), ve kterém
R13 a R14 mají význam definovaný v nároku 1;
(e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kdy Y značí CO2H a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, hydrolyzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí CO2R12 a R12 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;
(f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atomy síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí CO2R12, R12 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy
-34CZ 289925 B6 uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, reaguje sloučenina obecného vzorce VI ve kterém
R1, R2, W a Q mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII
L-S-A-C(OR’2)3 (VII), ve kterém
L je odstupující skupina a A a R12 mají význam definovaný v nároku 1, s následnou hydrolýzou výsledného ortho-esteru;
(g) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, Y značí NR15R16, R15 a R16, stejně jako ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce II definovaná výše, ve kterém A značí alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, Y značí CONR13R14 a R13 a R14 jsou stejné jako R15 a R16;
(h) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí NRI5R16 a R15 a R16, stejně jako ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII (VIII), ve kterém
L' značí odstupující skupinu a R1, R2, A, W a Q mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou vzorce V definované výše, ve kterém R13 a R14 jsou stejné jako R15 a R16;
(j) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí C=C, CH=CH nebo CH2CH=CH a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, reaguje sloučenina obecného vzorce IX (IX),
-35CZ 289925 B6 ve kterém
Hal značí atom halogenu, R1, R2, W a Q mají význam definovaný nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce X
H-X'-(A)p-Y (X), ve kterém
X' značí CsC, CH=CH nebo CH2CH=CH a A, p a Y mají význam definovaný v nároku 1, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, a popřípadě se hydrogenuje získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí feC nebo CH=CH, v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru, k přípravě další sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X značí (CH2)2;
(k) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí CN a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, reaguje sloučenina obecného vzorce VIII, jak byla definována výše, s kyanidem sodným vzorce NaCN;
(l) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atom siry, A značí alkylenovou skupinu s 1 a 6 atomy uhlíku, Y značí NHSO2CR17 a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, reaguje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu NH2, se sloučeninou obecného vzorce XI
R’7SO2C1 (XI), ve kterém
R17 má význam definovaný v nároku 1;
(m) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí NHOCR18 a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, reaguje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y značí skupinu NH2, se sloučeninou obecného vzorce XII
R,8COC1 ( XII), ve kterém
R18 má význam definovaný v nároku 1;
(n) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atom síry, Y značí popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu jak jsou definovány v nároku 1 a ostatní substituenty mají význam také uvedený v nároku 1, reaguje sloučenina vzorce VI definovaná výše se sloučeninou obecného vzorce XIII
Y'-(A)p-S-S-(A)p-Y' (XIII), ve kterém
Y' značí popřípadě substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu jak jsou definovány v nároku 1 a p a A mají význam definovaný v nároku 1; nebo
-36CZ 289925 B6 (p) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y značí tetrazolylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, reaguje sloučenina obecného vzorce I, ve které X značí atom síry, A značí alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Y značí CN, s trialkycínazidem;
a popřípadě přípravu jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát pyrrolo[3,4djpyrimidinonu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle nároku 1, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
14. Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle nároku 1, pro použití v terapii.
15. Použití derivátu pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, nebo solvátu podle nároku 1, pro výrobu léčiv pro léčbu nebo prevenci revmatoidní artritidy nebo rezistence k transplantovaným orgánům nebo tkáním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626643.2A GB9626643D0 (en) | 1996-12-21 | 1996-12-21 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220499A3 CZ220499A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ289925B6 true CZ289925B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=10804862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992204A CZ289925B6 (cs) | 1996-12-21 | 1997-12-18 | Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6046204A (cs) |
| EP (1) | EP0946562B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001507687A (cs) |
| KR (1) | KR20000069605A (cs) |
| CN (1) | CN1246119A (cs) |
| AT (1) | ATE215088T1 (cs) |
| AU (1) | AU717429B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714063A (cs) |
| CA (1) | CA2275312A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289925B6 (cs) |
| DE (1) | DE69711430T2 (cs) |
| EE (1) | EE9900315A (cs) |
| GB (1) | GB9626643D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0002839A3 (cs) |
| ID (1) | ID21682A (cs) |
| IL (1) | IL130538A0 (cs) |
| IS (1) | IS5082A (cs) |
| NO (1) | NO993027L (cs) |
| NZ (1) | NZ336124A (cs) |
| PL (1) | PL334228A1 (cs) |
| SK (1) | SK76699A3 (cs) |
| TR (1) | TR199901433T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998028301A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9801399D0 (sv) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | Astra Pharma Prod | Method and apparatus for filling containers |
| DE60019894T2 (de) | 1999-01-15 | 2006-01-12 | Altana Pharma Ag | Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung |
| EP1147087B1 (en) | 1999-01-15 | 2005-05-11 | ALTANA Pharma AG | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| JP2002534506A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン |
| US6361486B1 (en) * | 2000-02-29 | 2002-03-26 | Agilent Technologies, Inc. | Coaxial-drive centrifuge providing tilt control relative to centrifugal force |
| US20070105841A1 (en) * | 2000-08-14 | 2007-05-10 | Breitenbucher J G | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
| WO2002014314A2 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazoles |
| TW200407315A (en) * | 2002-04-23 | 2004-05-16 | Sankyo Co | Pyrimidine derivatives |
| EP1648348B1 (en) * | 2003-07-24 | 2015-06-17 | Tecomet Inc. | Assembled non-random foams |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
| US8198288B2 (en) | 2006-05-04 | 2012-06-12 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use in therapy |
| ATE480543T1 (de) | 2006-05-04 | 2010-09-15 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Tetrahydropyrrolopyrimidindione und ihre verwendung als inhibitoren der humanen neutrophilen elastase |
| CA2651519A1 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US8846693B2 (en) | 2007-12-06 | 2014-09-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Optionally substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diones |
| WO2009100403A1 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Neurogen Corporation | Substituted aryl pyrimidinones |
| WO2010065152A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CA2740398A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CA2740385A1 (en) * | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| WO2011019737A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | The Regents Of The University Of California | Pyrimido-pyrrolo-quinoxalinedione inhibitors of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and uses therefor |
| WO2011153135A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
| WO2012166658A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | The Regents Of The University Of California | Pyrimido-pyrrolo-oxazine-dione compound inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and uses therefor |
| US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CN108129486B (zh) * | 2018-01-25 | 2020-06-05 | 华东理工大学 | 嘧啶酮衍生物及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2436792A (en) * | 1991-08-16 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| GB9424842D0 (en) * | 1994-12-09 | 1995-02-08 | British Tech Group | Pharmaceutical compositions |
-
1996
- 1996-12-21 GB GBGB9626643.2A patent/GB9626643D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-18 EE EEP199900315A patent/EE9900315A/xx unknown
- 1997-12-18 CN CN97181811A patent/CN1246119A/zh active Pending
- 1997-12-18 HU HU0002839A patent/HUP0002839A3/hu unknown
- 1997-12-18 TR TR1999/01433T patent/TR199901433T2/xx unknown
- 1997-12-18 BR BR9714063-5A patent/BR9714063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 KR KR1019997005595A patent/KR20000069605A/ko not_active Withdrawn
- 1997-12-18 DE DE69711430T patent/DE69711430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 ID IDW990507A patent/ID21682A/id unknown
- 1997-12-18 SK SK766-99A patent/SK76699A3/sk unknown
- 1997-12-18 WO PCT/SE1997/002157 patent/WO1998028301A1/en not_active Ceased
- 1997-12-18 NZ NZ336124A patent/NZ336124A/en unknown
- 1997-12-18 PL PL97334228A patent/PL334228A1/xx unknown
- 1997-12-18 IL IL13053897A patent/IL130538A0/xx unknown
- 1997-12-18 US US09/011,780 patent/US6046204A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 AT AT97952146T patent/ATE215088T1/de active
- 1997-12-18 AU AU55809/98A patent/AU717429B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 JP JP52869798A patent/JP2001507687A/ja not_active Ceased
- 1997-12-18 CZ CZ19992204A patent/CZ289925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 EP EP97952146A patent/EP0946562B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 CA CA002275312A patent/CA2275312A1/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-06-14 IS IS5082A patent/IS5082A/is unknown
- 1999-06-18 NO NO993027A patent/NO993027L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-17 US US09/506,091 patent/US6229013B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 US US09/505,862 patent/US6211368B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 US US09/506,090 patent/US6166206A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 US US09/505,857 patent/US6136974A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 US US09/707,880 patent/US6306863B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-09 US US09/971,709 patent/US20020025966A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-05 US US10/378,913 patent/US20030162798A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289925B6 (cs) | Derivát pyrrolo[3,4-d]pyrimidinonu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho pouľití | |
| EP1226144B1 (en) | Alkylamino substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase | |
| US5416211A (en) | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines | |
| SK135699A3 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| US20120302608A1 (en) | Novel Imidazole Derivatives Useful for the Treatment of Arthritis | |
| HUP0100280A2 (hu) | Pirrolo-, tieno-, furano- és pirazolo [3,4d] piridazonok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JP2009502734A (ja) | Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環 | |
| US5663339A (en) | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-D] pyrimidines | |
| WO2025139240A1 (zh) | Parp7抑制剂及其用途 | |
| US5281708A (en) | 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP | |
| MXPA99005779A (en) | Pyrrolo[3,4-d | |
| CZ360599A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| JP4028236B6 (ja) | ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 | |
| CN116063325A (zh) | 具有btk调节作用的大环化合物及其用途 | |
| CZ158097A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING A DERIVATIVE OF PYRROLO£2,3/d|PYRIMIDINE BEING SUBSTITUTED IN POSITION 5 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19971218 |