JP2001507687A

JP2001507687A - ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジノン誘導体および医薬としてのその使用

Info

Publication number: JP2001507687A
Application number: JP52869798A
Authority: JP
Inventors: クーパー，マーティン; チェシア，デイヴィッド; ドナルド，デイヴィッド; ファーバー，マーク; ペリー，マシュー; ハリスン，リチャード; トムキンスン，ニコラス
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-12-21
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2001-06-12
Also published as: NZ336124A; US6046204A; US6211368B1; US20030162798A1; BR9714063A; CA2275312A1; US6229013B1; US6136974A; HUP0002839A3; HUP0002839A2; ID21682A; US6166206A; EP0946562A1; IS5082A; AU5580998A; US6306863B1; KR20000069605A; CN1246119A; CZ289925B6; IL130538A0

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）のある種の新規な５−置換ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4−ジオン、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、医薬組成物の製造法、およびそれらを使用する治療法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ピロロ〔3,4−Ｄ〕ピリミジノン誘導体および医薬としてのその使用本発明はある種の新規な５−置換ピロロ〔3,4-d〕ピリミジン−2,4−ジオン、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、医薬組成物の製造法、およびそれらを使用する治療法を提供する。Ｔ−細胞は免疫反応において重要な役割を果たすが、自己免疫疾患ではＴ−細胞は例えばリウマチ性関節炎と関係のある炎症を引き起こす特定の組織に対して活性化される。インターロイキン−２（IL-2）はＴ−細胞の必須自己(autocrine )増殖因子であり、そのためIL-2転写反応の阻害は自己免疫疾患の調節において有益である。IL-2プロモーターにおける活性化Ｔ−細胞−１のタンパク質核因子（NFAT-1）の転写複合体の生成はIL-2転写反応にとって不可欠である。そのため、NFAT-1が関与する転写は免疫調節のための適当な分子ターゲットとして提案されている(Y．BaineらのJ．Immunol.，154，3667〜3677(1995年))。 W.F．MichneらのJ．Med．Chem.，38，2557〜2569(1995年)はNFAT-1タンパク質により結合されたDNA領域により調節される転写を阻害する幾つかのキナゾリン −2,4−ジオンおよびピロロ〔3,4-d〕ピリミジン−2,4−ジオンを開示している。 WO 96／17610は次の一般式（式中、R¹、R²およびR³は同一または異なってＮまたはCHであり；X¹およびX²は同一または異なって水素、ヒドロキシまたは場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であり；Z¹およびZ²は同一または異なって水素、ヒドロキシ、ケトまたは場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基であるか、あるいはZ¹およびX¹とZ²およびX²の一方は1,6または2,3位で二重結合の第２結合を形成するが、但しR¹Z¹X¹、 R²Z²X² _およびR¹X¹Z²基のうち少なくとも１つはヒドロキサメート部分（-N(OH)C( =O)-）を形成し、ここでR¹および／またはR²はＮであり、Z¹および／またはZ²は =Oであり、X¹および／またはX²はOHであるか、あるいはR¹はＮであり、Z₂は=Oであり、X¹はOHであり；そしてＢは式（式中、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は同一または異なってCHまたはＮである）の５−または６−員環であるが、但し環Ｂは環原子として３個以上の窒素を含有できず、また環Ｂは場合により１個以上のヒドロキシ、ケトおよび場合により置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基により置換されうる）の化合物およびそれらの塩の抗虚血剤としての使用を開示している。WO 96／17610の好ましい化合物は環Ｂが置換基を含まない化合物である。本発明によれば、一般式〔式中、Ｗは-CH₂-または結合であり;ＱはAr¹またはAr²であり;Ｗが-CH₂-である場合、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここでAr¹はナフチル、フェニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり;Ｗが結合である場合、Ｑはアリール基Ar²であり、ここでAr² はアセナフテニル、フルオレニルまたはインダニルであり;Ar¹およびAr²が示す環系はすべて場合によりC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基により置換されてもよく;R¹⁰ はX-(A)_p-Yであり；ＸはS(O)_n、C≡C、(CH₂)₂、CH=CHまたはCH₂CH=CHであり;ｎは０、１または２であり;ＡはC₁〜C₆アルキレンであり;ｐは０または１であり; ＹはCN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶、NHSO₂R¹⁷、NHCOR¹⁸あるいは場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であり、但しＸがS(O)_nであり、Ｙが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基以外である場合、ｐは１であり、またＸがS(O)_nであり、ｐが１であり、ＹがOHである場合、ｎは０ではない;R¹³およびR¹⁴は独立してＨ、C₁〜C₅アルキルまたはフェニルであり、ここで後者の基はC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはCO₂R²¹ から選択される１個以上の置換基により置換されてもよく;そしてR¹、R²、R¹¹ 、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸およびR²¹は独立してＨまたはC₁〜C₅アルキルである〕の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体が提供される。本明細書において、特に断りがなければ、アルキル置換基あるいはアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホンアミド、(ジ)アルキルアミド、(ジ) アルキルアミノまたはアシルアミノ置換基のアルキル部分は直鎖状または分枝鎖状である。式（Ｉ）においてＷが-CH₂-である場合、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここでAr¹ は好ましくはナフチルまたはフェニル基、特にナフチル基であり、アリール基は場合によりC₁〜C₄アルキル、例えばメチルまたはエチル、C₁〜C₄アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素、あるいはトリフルオロメチルから選択される１個以上、好ましくは１〜４個、特に１または２個の置換基により置換される。 Ar¹は好ましくは未置換のナフチル基である。式(Ｉ)においてＷが結合である場合、Ｑはアリール基Ar²であり、ここでAr²は好ましくはインダニル基であり、それは場合によりC₁〜C₄アルキル、例えばメチルまたはエチル、C₁〜C₄アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素、あるいはトリフルオロメチルから選択される１個以上、好ましくは１〜４個、特に１または２個の置換基により置換される。 Ar²は好ましくは未置換のインダニル基である。好ましくはＸはS(O)_n(ここでｎは０、１または２である）、C≡C、(CH₂)₂またはCH₂CH=CHである。特に有利な式(Ｉ)の化合物はＸがS(O)_n（ここでｎは０、１または２である）である化合物である。ｐが１である場合、Ａは好ましくはC₁〜C₄アルキレン、より好ましくはCH₂、( CH₂)₂または(CH₂)₃である。 R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸およびR²¹基はそれぞれ好ましくはＨまたはC₁〜C₄アルキル基である。R¹は最も好ましくは環状または分枝鎖状のC₃〜 C₄アルキル基、例えば１−メチルエチルまたは２−メチルプロピル基であり、そしてR²は最も好ましくはメチル基である。 R¹³およびR¹⁴基はそれぞれ好ましくはＨ、C₁〜C₃アルキルまたはフェニルであり、後者の基はC₁〜C₄アルキル、例えばメチルまたはエチル、C₁〜C₄アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素、あるいはCO₂R²¹から選択される１個以上、例えば１〜４個の置換基により置換されうる。より好ましくは、R¹³およびR¹⁴基はそれぞれＨ、C₁〜C₃アルキルまたはフェニルであり、後者の基はC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはCO₂R²¹ から選択される１または２個の置換基により置換されうる。最も好ましくは、R¹³およびR¹⁴基はそれぞれＨ、C₁〜C₃アルキルまたはフェニル、特にＨである。Ｙ基は場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基である。好ましくは、Ｙが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基である場合、ｐは０である。アリールおよびヘテロアリール基の例はフェニル、フリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリルおよびチエニル基である。フェニル、２−ピリジル、４ −ピリジルおよび５−テトラゾリル基が最も好ましい。アリールまたはヘテロアリール基に存在する置換基の例はC₁〜C₄アルキル、例えばメチルまたはエチル、 C₁〜C₄アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭素、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルである。１個以上、例えば１、２、３または４個の置換基が存在するが、好ましくは置換基は１個だけ存在する。好ましい式（Ｉ）のサブセットの化合物は、Ｗは-CH₂-または結合であり;Ｑは Ar¹またはAr²であり：Ｗが-CH₂-である場合、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここで Ar¹はナフチルまたはフェニルであり；Ｗが結合である場合、Ｑはアリール基Ar² であり、ここでAr²はインダニルであり;Ar¹およびAr²が示す環系はすべて場合によりC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される１個以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されてもよく;R¹⁰はX-(A)_p-Yであり；ＸはS(O)_n、C≡C、(CH₂)₂またはCH₂CH=CHであり; ｎは０、１または２であり;ＡはC₁〜C₆アルキレンであり;ｐは０または１であり ;ＹはCN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶あるいは場合により置換されるフェニル、ピリジルまたはテトラゾリル基であり、但しＸがS(O)_nであり、Ｙが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基以外である場合、ｐは１であり、またＸがS(O)_nであり、ｐが１であり、ＹがOHである場合、ｎは０ではない;R¹³およびR¹⁴は独立してＨ、C₁〜C₅アルキルまたはフェニルであり、ここで後者の基はC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはCO₂R²¹から選択される１個以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されてもよく;そしてR¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶およびR²¹は独立してＨまたはC₁〜C₅アルキルである化合物である。特に好ましい式(Ｉ)のサブセットの化合物は、Ｗは-CH₂-または結合であり;ＱはAr¹またはAr²であり;Ｗが-CH₂-である場合、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここでAr¹はナフチルであり;Ｗが結合である場合、Ｑはアリール基Ar²であり、ここでAr²はインダニルであり;R¹⁰はX-(A)_p-Yであり；ＸはS(O)_n、C≡C、(CH₂)₂またはCH₂CH=CHであり；ｎは０、１または２であり；ＡはC₁〜C₃アルキレンであり; ｐは０または１であり；ＹはCN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶あるいは場合によりヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されるフェニル、ピリジルまたはテトラゾリル基であり、但しＸがS(O)_nであり、Ｙが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基以外である場合、ｐは１であり、またＸがS(O)_n であり、ｐが１であり、ＹがOHである場合、ｎは０ではない;R¹³およびR¹⁴は独立してＨであり；そしてR¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁ 〜C₄アルキルである化合物である。好ましい式（Ｉ）の化合物の例は特に (ｉ) ５−［（３−ヒドロキシプロピル）スルフィニル］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4- d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ii) ５−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−メチル−１−（２ −メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d ］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (iii)メチル４−［（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4 -d］ピリミジン−５−イル）チオ］ブタノエート； (iv) ５−［（３−メトキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｖ) ５−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］−３−メチル−１−（２ −メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d ］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (vi) ４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）チオ］ブタン酸； (vii) ４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)チオ］ブタン酸，ナトリウム塩； (viii) ５−［(２−ジメチルアミノエチル)チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ix) ６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル）スルフィニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ −ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘ) ６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルホニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ− ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (xi) ５−[(３−ヒドロキシプロピル)スルフィニル]−３−メチル−１−（１− メチルエチル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (xii) ４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)チオ］ブタンアミド； (ｘiii) ５−(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)ペンタ−３−エン酸； (ｘiv) ５−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘｖ) ５−（５−ヒドロキシペンチル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2 ,4(3H,6H)−ジオン； (ｘvi) ５−(４−ヒドロキシブタ−１−イニル)−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘvii) ５−（４−ヒドロキシブチル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘviii) ５−（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）ペンタン酸； (ｘix) ４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)チオ］ブタンニトリル； (ｘｘ) ５−［(３−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝プロピル)チオ］−３− メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ −ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；（ｘｘｉ）３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−５−[(２−ピリジニル)チオ]−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2 ,4(3H,6H)−ジオン； (ｘｘii) ３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−５−[(２−ピリジニル)スルフィニル]−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘｘiii) ３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−５−[(４−ピリジニル)チオ]−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2 ,4(3H,6H)−ジオン； (ｘｘiv) ５−（[３−メトキシフェニル]チオ）−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘｘｖ) ５−（［３−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘｘvi) ５−（[４−メトキシフェニル]チオ)−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (ｘｘvii) ５−（［４−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２ −メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d ］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン； (xｘviii) ５−（[２−メトキシフェニル]チオ）−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；および (ｘｘix) ５−（［２−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンである。本発明によれば、 (ａ) ＸがS(O)_nであり、ｎが１または２である場合、一般式（式中、R¹、R²、Ａ、ｐ、Ｙ、ＷおよびＱは但し書を含む上記で定義された通りである）の化合物を当業者によく知られている条件下、適当な量の適当な酸化剤（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸またはカリウムペルオキシモノスルフェート;商標「オキソン(OXONE)」で市販されている）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で酸化する； (ｂ) ＹがOR¹¹であり、R¹¹がC₁〜C₅アルキルである場合、ＹがOHである相当する式（Ｉ）の化合物を一般式 R^11aHal (III) （式中、R^11aはC₁〜C₅アルキルであり、そしてHalは臭素または沃素のようなハロゲン原子である）のハロゲン化アルキルと例えば適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）および適当な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下、25℃ で反応させる； (ｃ) ＹがCO₂R¹²であり、R¹²がC₁〜C₅アルキルである場合、ＹがCO₂Hである相当する式（Ｉ）の化合物を当業者によく知られている条件下、一般式 R^12aOH (IV) （式中、R^12aはC₁〜C₅アルキルである）のアルコールでエステル化する; (ｄ) ＹがCONR¹³R¹⁴である場合、ＹがCO₂Hである相当する式(Ｉ)の化合物を一般式 R¹³R¹⁴NH (Ｖ) （式中、R¹³およびR¹⁴は上記で定義された通りである）のアミンと例えば適当なペプチド合成剤(例えばジイソプロピルカルボジイミドおよびN,N−ジメチルアミノピリジン、またはエチルクロロホルメートおよびトリエチルアミン)および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、25℃で反応させる； (ｅ) ＹがCO₂Hである場合、ＹがCO₂R¹²であり、R¹²がC₁〜C₅アルキルである相当する式（Ｉ）の化合物を０℃〜80℃の温度で適当な溶媒（例えば水性テトラヒドロフラン）中の適当な塩基(例えば水酸化リチウムまたはナトリウム)を使用して加水分解する； (ｆ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、ＹがCO₂R¹²であり、そしてR¹²がC₁〜C₅アルキルである場合、一般式（式中、R¹、R²、ＷおよびＱは上記で定義された通りである）の化合物を一般式 L-S-A-C(OR¹²)₃ (VII) (式中、Ｌは適当な脱離基、例えばパラートルエンスルフィネートであり、そしてＡおよびR¹²は上記で定義された通りである)の化合物と適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在下、−78℃〜室温で反応させ、次に得られたオルトエステルを加水分解する； (ｇ) ＸがＳであり、ＡがC₂〜C₆アルキレン基であり、ＹがNR¹⁵R¹⁶であり、そしてR¹⁵およびR¹⁶が上記で定義された通りである場合、相当する上記の式(II) （式中、ＡはC₁〜C₅アルキレン基であり、ＹはCONR¹³R¹⁴であり、そしてR¹³およびR¹⁴はそれぞれR¹⁵およびR¹⁶と相等しい）の化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において適当な還元剤、例えばジボランで還元する； (ｈ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、ＹがNR¹⁵R¹⁶であり、そしてR¹⁵およびR¹⁶が上記で定義された通りである場合、一般式（式中、L'はパラ−トルエンスルホネートのような脱離基であり、そしてR¹、R² 、Ａ、ＷおよびＱは上記で定義された通りである）の相当する化合物をR¹³およびR¹⁴がそれぞれR¹⁵およびR¹⁶と相等しい式(Ｖ)の化合物と典型的には適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中において適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる； (ｊ) ＸがC≡C、CH=CHまたはCH₂CH=CHである場合、一般式（式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素または沃素であり、そしてR¹、R²、ＷおよびＱは上記で定義された通りである）の化合物をパラジウム触媒（例えばビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロライド）の存在下で一般式（Ｘ） H-X'-(A)_p-Y （式中、X'はC≡C、CH=CHまたはCH=CHCH₂であり、そしてＡ、ｐおよびＹは上記で定義された通りである）と反応させ、そして場合により得られた式(Ｉ)（式中、ＸはC≡CまたはCH=CHである）の化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下で水素化してＸが(CH₂)₂である別の式（Ｉ）の化合物を生成する； (ｋ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹがCNである場合、上記の式（VIII）の化合物をシアン化ナトリウム（NaCN）と反応させる； (ｌ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹがNHSO₂R¹⁷である場合、ＹがNH₂である相当する式（Ｉ）の化合物を一般式(XI) R¹⁷SO₂Cl （式中、R¹⁷は上記で定義された通りである）の化合物と反応させる； (ｍ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹがNHCOR¹⁸である場合、ＹがNH₂である相当する式（Ｉ）の化合物を一般式(XII) R¹⁸COCl （式中、R¹⁸は上記で定義された通りである）の化合物と反応させる； (ｎ) ＸがＳであり、そしてＹが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基である場合、上記の式（VI）の化合物を一般式 Y'-(A)_p-S-S-(A)_p-Y' (ＸIII) （式中、Y'は場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてｐおよびＡは上記で定義された通りである）の化合物と反応させる；または (ｐ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹがテトラゾリル基である場合、式(Ｉ)（式中、ＸはＳであり、ＡはC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹはCNである）の化合物をアジ化トリアルキルスズ（例えばアジ化トリメチルスズ）と典型的には還流条件下、トルエンのような溶媒中で反応させることからなり、場合によりその製薬上許容しうる誘導体を生成する式（Ｉ）の化合物の製造法もまた提供される。ＹがOHである式（II）の化合物は上記の式（VI）の化合物を一般式 L"-S-A-OR²² (ＸIV) （式中、L"は適当な脱離基、例えばパラートルエンスルフィネートであり、Ａは上記で定義された通りであり、そしてR²²はＨまたは適当な保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルである）の化合物と適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約−70℃で反応させることにより製造することができる。式(II)（式中、ＹはOR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NHSO₂R¹⁷またはNHCOR¹⁸であり、R¹¹またはR¹²は好適にはC₁〜C₅アルキルであり、R¹³およびR¹⁴またはR¹⁷またはR¹⁸は好適には上記で定義された通りである）の化合物はＹが好適にはOH、CO₂ HまたはNH₂である相当する式(II)の化合物から上記の工程(ｂ)〜(ｄ)、(ｌ)および(ｍ)に記載の方法に従って製造することができる。式（VI）の化合物はJ．Med．Chem.，38，2557(1995年)から知られており、またそれに記載の方法と同様にして製造することができる。式（VIII）の化合物はＹがOHである式（II）の化合物から当業者に知られている方法により製造することができる。式（IX）の化合物は式（VI）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドと−78 ℃で反応させ、次にハロゲンを加えることにより製造することができる。他の式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VII)、(Ｘ)、(XI)、(XII)、(ＸIII)および (ＸIV)の化合物は商業的に入手できるか、文献でよく知られているか、または既知の方法を使用して容易に製造することができるかの何れかである。上記の方法において中間体化合物の官能基（例えばヒドロキシまたはアミノ基）は保護基で保護する必要があることは当業者ならば理解されよう。式（Ｉ）の化合物の製造における最終段階は１個以上の保護基の除去を含むことがある。官能基の保護および脱保護はJ.W.F．McOmie編の「有機化学の保護基」、プレナムプレス(1973年)、並びにT.W．GreeneおよびP.G.M．Wutsの「有機合成の保護基」、第２版、ウィリー・インターサイエンス(1991年)に詳しく記載されている。式(Ｉ)の化合物の製薬上許容しうる誘導体は溶媒和物および塩を含む。式（Ｉ）の化合物の塩は遊離酸またはその塩、あるいは遊離塩基またはその塩または誘導体を１当量以上の適当な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。反応は塩が不溶性の溶媒または媒質、あるいは塩が可溶性の溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行なうことができ、それは真空下で、または凍結乾燥することにより除去することができる。反応はまた複分解工程であってよく、イオン交換樹脂において行なうことができる。他の塩は例えば生成物を単離または精製するのに有用であるが、非毒性の生理学的に許容しうる塩が好ましい。塩の例としてナトリウム、カリウム、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルホン酸塩、トシレートおよびメタンスルホン酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲に包含される。式（Ｉ）の化合物は幾つかのキラル中心を有し、様々な立体異性体として存在することができる。本発明はすべての光学異性体、立体異性体およびラセミ混合物を提供する。異性体は慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分割または分離することができる。エナンチオマーは慣用の方法、例えばキラルHPLCを使用する本化合物のラセミまたは他の混合物の分離により単離することができる。別法として、所望の光学異性体は適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化が起こらない条件下で反応させることにより、または例えばホモキラルな酸で誘導化し、次に慣用の手段（例えばHPLC、シリカ上のクロマトグラフィー）でジアステレオマー誘導体を分離することにより製造することができ、あるいはアキラルな出発物質とキラルな試薬を用いて製造することができる。すべての立体異性体が本発明の範囲に包含される。式（Ｉ）の化合物は慣用の方法を使用してそれらの反応混合物から単離することができる。式（Ｉ）の化合物はヒトおよびヒトでない動物において薬理活性を示すため有用である。したがって、これらは薬剤として使用される。特に、これらは例えば下記の試験で証明されるように免疫抑制活性を示すため有用である。本化合物は腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚および角膜のような移植された臓器または組織の耐性；ガンを含む自己免疫性、炎症性、増殖性および過増殖性疾患；並びに皮膚に現れる免疫学的に関与する疾患、例えばリウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡、全身紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、乾せん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔せん、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、水疱性表皮剥離症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎およびアテローム性動脈硬化症の治療または予防において使用される。式（Ｉ）の化合物はまた、呼吸性疾患、例えばサルコイド症、農夫肺および関連の疾患、肺線維症、特発性間質性肺炎および可逆性気道閉塞疾患の治療において使用され、後者の疾患には喘息（例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性または難治性の喘息（例えば後発喘息および気道の過剰反応）および気管支炎のような症状が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物は腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎のような腸の炎症／アレルギー；並びに胃腸管から離れた所に症状が現れる食物に関連するアレルギー性疾患、例えば片頭痛、鼻炎および湿疹から選択される疾患の治療において使用される。上記の治療的使用において、その投与量葉もちろん、使用する化合物、投与の方法、所望の治療および対象の疾患に応じて変動する。式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容しうる誘導体はそれらだけで使用することができるが、一般には化合物または誘導体（活性成分）を製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合する医薬組成物の形態で投与される。医薬組成物は好ましくは0.05〜80重量％、より好ましくは0.10〜50重量％の活性成分および20〜99.95重量％、より好ましくは50〜99.90重量％の製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体を含有する。したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物もまた提供する。さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合することからなる医薬組成物の製造法を提供する。本発明の別の見地によれば、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を患者に投与することからなる免疫を抑制する方法が提供される。本発明はまた、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を患者に投与することからなる、可逆性気道閉塞疾患にかかっているまたはその恐れのある患者において前記疾患を治療またはその恐れを低減する方法を提供する。次の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。MSおよびNMRはそれぞれ質量分析法および核磁気共鳴の略語である。実施例１５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルフィニル］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(１)および５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルホニル］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル） −６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H, 6H)−ジオン(２) ジクロロメタン(20ml)中における５−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］− ３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）− ピロロ[3,4-d]−ピリミジン−2,4−ジオン(0.39ｇ;0.864ミリモル;J．Med．Chem ．38，2557(1995年))の攪拌溶液に３−クロロ−ペルオキシ安息香酸(55〜60％;0 .526ｇ)を加えた。30分後、反応混合物をジクロロメタン（80ml）で希釈し、メタナトリウムジスルフィド（１ｇ）を含有する重炭酸ナトリウム溶液（50ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO₄)上で乾燥し、真空下で濃縮し、ヘキサン：アセトン(３：２)で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して別々に２つの表題化合物を得、次にそれらをそれぞれヘキサン：酢酸エチル [１：２]から再結晶した。表題化合物１融点：204〜206℃ 元素分析値：理論値：C 64.22％ H 6.25％ N 8.99％ S 6.86％実測値：C 64.10％ H 6.51％ N 9.22％ S 6.53％ MS(FAB)468(M+H)⁺ 表題化合物２融点：201〜202℃ 元素分析値：理論値：C 62.09％ H 6.04％ N 8.69％ S 6.63％実測値：C 61.84％ H 6.21％ N 8.62％ S 6.22％ MS(FAB)484(M+H)⁺ 実施例２メチル４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−５−イル）チオ］ブタノエートａ）4,4,4−トリメトキシブチルパラートルエンチオスルホネートパラ−トルエンチオスルホン酸カリウム塩(24ミリモル)、トリメチル４−ブロモオルトブチレート(22ミリモル)およびヘキサメチルホスホラミド（30ml）の混合物を室温で48時間攪拌し、10：１のヘキサン／ジエチルエーテル（500ml）に注ぎ、激しく振騰した。混合物を水(２×200ml)、次にブラインで洗浄した。有機相を集め、硫酸マグネシウム(MgSO₄)上で乾燥し、真空下で蒸発乾固して副題のエステルを約７％の4,4,4−トリメトキシブチルパラトルエン（ジチオペルオキシ）スルホネートを含有する油状物（5.3ｇ）として得た。ｂ）メチル４−［（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）チオ］ブタノエート窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン（４ml）中における３−メチル−１−（２−メチルプロピル） −６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3 H,6H)−ジオン（1.4ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン中における新しく製造したリチウムジイソプロピルアミド（8.5ミリモル）の１Ｍ溶液、次に4,4,4 −トリメトキシブチルパラ−トルエンチオスルホネート(2.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、飽和NH₄Cl水溶液、次にブラインを加えて急冷した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、それを集め、硫酸マグネシウム（Mg SO₄）上で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留油状物をメタノール／水に再溶解し、0.5時間氷酢酸で処理した。炭酸水素ナトリウム固体を加えて反応混合物を塩基性にした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO₄)上で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。得られた油状物を１：３のヘキサン／ジエチルエーテルで溶離するクロマトグラフィー（シリカ）により２回処理して表題化合物（133mg）を油状物として得た。 MS（APCI+ve）464(M+H)⁺ 実施例３５−［（３−メトキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4 (3H,6H)−ジオン窒素下で鉱油中における水素化ナトリウム（0.035ｇ，0.886ミリモル）の60％分散液に、無水テトラヒドロフラン(10ml)中における５−［３−ヒドロキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（0.20 ｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、ヨードメタン(0.055ml)を加え、攪拌を18時間続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（20ml）に加え、酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン：アセトン（４：１）で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、次にヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物を酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶させて表題化合物（95mg）を得た。融点92〜94℃ MS（FAB）466(M+H)⁺ 実施例４５−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］−３−メチル−１−（２ −メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルーメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4- d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンａ）ビス−［ジメチル（1，1−ジメチル）シリルオキシエチル］ジスルフィドジクロロメタン(100ml)中における２−ヒドロキシエチルジスルフィド（２ｇ）およびイミダゾール（5.3ｇ）の攪拌溶液にジメチル（1,1−ジメチルエチル）シリルクロライドを加えた。溶液を一晩攪拌し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を希塩酸、次に重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル／20：１）により処理して副題化合物を透明な油状物（3.75ｇ）として得た。 MS（EI）382（(M-CH₃)⁺）ｂ）５−（２−ヒドロキシエチル）チオ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3 H,6H)−ジオン −78℃で無水テトラヒドロフラン（15ml）中における３−メチル−１−(２− メチルプロピル)−６−(１−ナフタレニルメチル)−ピロロ[3,4-d]ピリミジン− 4,6−ジオン((J．Med．Chem.，38，2557(1995年);0.50ｇ)およびビス−［ジメチル(1,1−ジメチルエチル)シリルオキシエチル］ジスルフィド（1.06ｇ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（５ml）中におけるリチウムジイソプロピルアミド（2.78ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を−78℃でさらに0.5時間攪拌し、周囲温度まで加温した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（10ml）に再溶解し、周囲温度において40％フッ化水素酸水溶液で処理した。溶液を１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）により処理して副題化合物（0.47ｇ）を白色の固体として得た。融点：138〜141℃ MS（FAB）353（(M+H)⁺）ｃ）５−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］−３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンメタノール（20ml）中における５−（２−ヒドロキシエチル）チオ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（100mg）の攪拌溶液に、水(10ml) 中のカリウムペルオキシモノスルフェート（商標「オキソン」で市販されている）(300mg)を加えた。10分間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル）により処理して表題化合物（70 mg）を白色の泡状物として得た。 MS（FAB）454（(M+H)⁺）実施例５４−［（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ６−（１−ナフタレニルメチル）−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）チオ］ブタン酸実施例２の化合物のメチル４−［（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１ −（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ− １Ｈ−ピロロ[3,4-d]−ピリミジン−５−イル）チオ］ブタノエート(400mg)を３：１：１のテトラヒドロフラン／メタノール／１Ｍ水酸化リチウムに溶解し、1. 5時間攪拌し、濃塩酸（HCl）を滴加して酸性にした。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO₄)上で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。得られた黄色の油状物を200：10：１のジクロロメタン／メタノール／氷酢酸で溶離するクロマトグラフィー（シリカ）により処理した。得られた赤色の油状物をトルエンに溶解し、蒸発させ、次にトリクロロメタンで同様にしてピンク色の泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して129mgの表題化合物を得た。 MS（APCI+ve）(M+H)⁺ 480 元素分析値：理論値：C 65.11％ H 6.10％ N 8.76％ S 6.69％実測値：C 65.15％ H 6.24％ N 8.83％ S 6.70％実施例６４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６− (１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン− ５−イル)チオ］ブタン酸ナトリウム塩実施例５の化合物の４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−2,4−ジオキソ−１Ｈ− ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)チオ］ブタン酸（200mg）をジオキサン( ５ml)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2.5Ｍ)(0.163ml)を加えた。溶媒を蒸発させて除去し、凍結乾燥して表題化合物を炭酸ナトリウムとの１：１混合物として得た。元素分析値(C₂₇H₂₈N₃Na₃O₇Sとして): 理論値：C 53.37％ H 4.65％ N 6.92％ S 5.28％実測値：C 53.51％ H 5.15％ N 6.65％ S 5.07％融点：＞163℃（ゆっくりと融解した） MS（APCI）480(M+H)⁺ 実施例７５−［（２−ジメチルアミノエチル）チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2 ,4(3H,6H)−ジオン３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル） −１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(J．Med.Chem.，38， 2557(1995年);473mg)およびビス（２−ジメチルアミノエチル）ジスルフィド（0 .6ml）をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、−78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド（2.5当量）を滴加し、得られた濃い赤色の溶液を−78℃で75分間攪拌した。冷却浴を取り除き、溶液をさらに60分間攪拌した。重炭酸ナトリウム（水溶液）、次にエーテルを加え、相を分離した。水相をエーテルで２回抽出した。有機相を合一し、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン450：50：0.2）により精製し、エーテル−イソヘキサンから再結晶して表題化合物（230mg）を得た。融点：140〜144℃ MS（APCI+ve）465(M+H)⁺ 実施例８６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルフィニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ −ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンａ）６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン 3,6−ジメチル−５−ホルミル−１−(１−メチルエチル)ピリミジン−2,4−ジオン（J．Med．Chem.，38，2557(1995年);1.70ｇ）をクロロホルム（25ml）に溶解し、溶液を50℃まで加熱した。クロロホルム（20ml）中における臭素(0.413ml )の溶液を24分間にわたってアルデヒド溶液に滴加した。反応混合物を50℃でさらに15分間維持し、周囲温度まで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、希チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）およびブラインで連続的に洗浄した。得られた溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させて粗製油状物を得、それをエタノール（50ml）に溶解した。トリエチルアミン(3.38ml)、次に２−アミノインダン（1.49ｇ）を溶液に加え、混合物を窒素下で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、集めた白色の固体を少量のエタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させて褐色の油状物を得た。酢酸エチルを油状物に加え、得られた沈澱物をろ過により集め、少量の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を塩酸(HCl)(2.5Ｍ)、次にブラインで洗浄した。得られた酢酸エチル相を乾燥し、ろ過し、蒸発させて油状物とした。油状物をイソヘキサン：アセトン(４：１)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して固体を得、それを熱酢酸エチル:イソヘキサン(３：１)で摩砕して副題化合物（0.50ｇ）を得た。融点：158〜160℃ MS（APCI+ve）3.24（M+H)⁺ ｂ）６−(2,3−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［ 3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン６−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−メチル−１−（１− メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（165 mg）およびＳ−｛３−［1,1−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］オキシプロピル｝トルエンチオスルホネート(J．Med．Chem.，38,2557(1995年))（362mg）をテトラヒドロフラン（６ml）に溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド（３当量）を冷溶液に滴加し、得られた溶液を−78℃で75分間攪拌し、そして冷却浴を取り除いた。溶液をさらに75分間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム（水溶液）を加えた。反応混合物をエーテルで３回抽出した。有機相を合一し、ブラインで２回洗浄した後、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤、イソヘキサン：酢酸エチル７：２）により精製した。生成物をアセトニトリル（10ml）に溶解し、フッ化水素酸(40％、６滴）を加えた。溶液を周囲温度で30分間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム（水溶液）を加えた。エーテル−酢酸エチル混合物（約１：１）を反応混合物に加え、相を分離した。水相をエーテル−酢酸エチル混合物で２回抽出した。有機相を合一し、ブラインで２回洗浄した後、乾燥し、ろ過し、濃縮した。エーテル−シクロヘキサンから結晶させて副題化合物(141mg)を得た。融点：123〜125℃ MS（APCI+ve）414(M+H)⁺ ｃ）６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルフィニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）− １Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン６−(2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［3, 4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（100mg）をメタノール（40ml）に溶解した。水（10ml）およびカリウムペルオキシモノスルフェート（商標「オキソン」で市販されている）(185mg)を加え、溶液を15分間攪拌した。反応混合物を水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をイソヘキサンで摩砕し、酢酸エチル−イソヘキサン混合物から再結晶して表題化合物（15mg）を得た。融点：164〜165℃ MS（APCI+ve）430(M+H)⁺ 実施例９６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン実施例８の化合物の６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５ −［（３−ヒドロキシプロピル）スルフィニル］−３−メチル−１− （１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（80mg）をジクロロメタン（５ml）に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（57〜85％）（50mg）を加えた。反応混合物を75分間攪拌し、水およびメタ重亜硫酸ナトリウム（45mg）を加え、混合物を５分間攪拌した。相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた泡状物をイソヘキサン−酢酸エチル−エーテルから再結晶して表題化合物（15 mg）を得た。融点：171〜172℃ MS（APCI+ve）446(M+H)⁺ 実施例 10 ５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルフィニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオン上記実施例８(ｃ)の方法と同様にして表題化合物を５−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−(１−メチルエチル)−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（J．Med ．Chem.，38，2557(1995年)）から製造した。融点：184〜185℃ MS（APCI+ve）(M+H)⁺ 実施例 11 ４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６− (１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン− ５−イル)チオ］ブタンアミド実施例５の化合物の４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−2,4−ジオキソ−１Ｈ− ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)チオ］ブタン酸（100mg）をテトラヒドロフラン（３ml）に溶解し、溶液を氷中で冷却した。トリエチルアミン（30μl ）、次にエチルクロロホルメート（21μl）を加え、氷浴を取り除き、溶液を15 分間攪拌し、再び氷中で冷却した。アンモニア水溶液（比重0.88、１ml）を加え、混合物を３日間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて油状物を得、それを最初に酢酸エチル：イソヘキサン：酢酸（75：25：1）、次に酢酸エチル：酢酸(199：１)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（70mg）を得た。融点：162〜165℃ MS（APCI+ve）479(M+H)⁺ 実施例 12 ５−（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−( １−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン− ５−イル）ペンタ−３−エン酸ａ）５−ヨード−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル） −１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(J．Med.Chem.，38， 2557(1995年);500mg)をテトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ml）中におけるリチウムジイソプロピルアミド（２当量）の溶液を−78℃で攪拌しながら滴加した。沃素(350mg)を加え、反応混合物を−78℃で１時間攪拌し、室温まで加温した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥し、蒸発させた。得られた泡状物をイソヘキサン：ジエチルエーテル（１：３）を使用するクロマトグラフィーにより処理して泡状物を得、それをジエチルエーテル／イソヘキサンから再結晶して副題化合物を淡黄色の固体（350mg）として得た。融点：140〜142℃ MS（APCI+ve）488(M+H)⁺ ｂ）トランス−５−(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4 -d］ピリミジン−５−イル)ペンタ−３−エン酸５−ヨード−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（100mg）、４−ペンテン酸（0.042ml）、酢酸パラジウム（５mg）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（13mg）をトリエチルアミン（１ml）およびアセトニトリル(５m l)に溶解し、密閉した圧力管中で３時間95℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて残留物を得、それを１％酢酸を含有する酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにより処理して油状物(160mg)を得た。ジエチルエーテル／イソヘキサンから再結晶して表題化合物を淡褐色の固体（48mg）として得た。融点：176〜180℃ MS（APCI+ve）460(M+H)⁺（APCI-ve）458(M-H)^- 実施例 13 ５−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン５−ヨード−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（100mg）、４−ペンチン−１−オール（0.080ml）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロライド（３mg）および沃化銅（Ｉ）（１mg）をトリエチルアミン（３ml）およびアセトニトリル（１ml）に溶解し、密閉した圧力管中で３時間 90℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させて残留物を得、それを酢酸エチルから再結晶した。得られた褐色の固体を酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより処理して白色の固体を得、それを酢酸エチルで摩砕して表題化合物（45mg）を得た。融点：176〜177℃ MS（APCI+ve）444(M+H)⁺ 実施例 14 ５−（５−ヒドロキシペンチル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H )−ジオン実施例13の化合物の５−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−メチル −１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（75mg）をエタノール（50ml）中で懸濁した。エタノール（３ml）中における10％パラジウム／炭素（７mg）の懸濁液を加え、混合物を水素化した。水素の取り込みが終了した後、反応混合物をろ過し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製生成物を酢酸エチル：イソヘキサン（３：１）で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（29mg）を油状物として得た。 MS（APCI+ve）448(M+H)⁺;（APCI-ve）446(M-H)^- 実施例 15 ５−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオン上記実施例13の方法と同様にして表題化合物を５−ヨード−３−メチル −１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンおよび３−ブチン−１−オールから製造した。融点：170〜171℃ MS（APCI+ve）430(M+H)⁺ 実施例 16 ５−（４−ヒドロキシブチル）−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６− （１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)− ジオン上記実施例14の方法と同様にして表題化合物を実施例15の化合物の５−（４− ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６ −（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H) −ジオンから製造した。 MS（APCI+ve）434(M+H)⁺;（APCI-ve）432(M-H)^- 実施例 17 ５−（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６ −(１−ナフタレニルメチル）−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−５−イル）ペンタン酸ａ）５−（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)− ６−（１−ナフタレニルメチル）−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イン酸上記実施例13の方法と同様にして副題化合物をビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドの存在下で５−ヨード−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H ,6H)−ジオンおよび４−ペンチン酸から製造した。 MS（APCI+ve）458(M+H)⁺,（APCI-ve）456(M-H)^- ｂ）５−（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)− ６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−1Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）ペンタン酸上記実施例14の方法と同様にして表題化合物を５−(2,3,4,6−テトラヒドロ− ３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）− 2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イン酸から製造した。融点：146〜147℃ MS（APCI+ve）462(M+H),（APCI-ve）460(M-H) 実施例 18 ４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６− (１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン −５−イル)チオ］ブタンニトリルａ）５−［（３−｛メタンスルホニルオキシ｝プロピル）チオ］−３−メチル− １−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ［ 3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン５−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2 ,4(3H,6H)−ジオン（J．Med．Chem.，38，2557(1995年)）（260mg）、塩化メタンスルホニル（54μl）およびトリエチルアミン(97μl）をジクロロメタン(15ml )に溶解し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合一し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて副題化合物をゴム状物(391mg)として得た。 MS（+ve APCI）(M+H)⁺530 ｂ）４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル） −６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)チオ］ブタンニトリル５−［（３−｛メタンスルホニルオキシ｝プロピル）チオ］−３−メチル−１ −（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［ 3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（391mg）をジメチルホルムアミド（15 ml）に溶解し、シアン化ナトリウム(254mg)を加えた。混合物を４時間超音波処理し、重炭酸ナトリウム（水溶液）に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を合一し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル：イソヘキサン（４：５）で溶離するクロマトグラフィーにより処理し、シクロヘキサン−酢酸エチルで摩砕して表題化合物（95mg）を得た。融点：127〜128℃ MS（+ve APCI）(M+H)⁺461 実施例 19 ５−［（３−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝プロピル）チオ］−３−メチル −１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン実施例18の化合物の４−[(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−2,4−ジオキソ−１Ｈ− ピロロ[3,4-d]ピリミジン−５−イル)チオ］ブタンニトリル（98mg）をトルエン（20ml）に溶解し、アジ化トリメチルスズ(100mg)を加えた。溶液を110時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール：ジクロロメタン（１：19）で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題化合物（30mg）を得た。 MS（+ve APCI）(M+H)⁺504実施例 20 ３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）− ５−［(２−ピリジニル)チオ］−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H )−ジオン実施例７の方法に従って３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１ −ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)− ジオン(J．Med．Chem.，38，2557(1995年))および2,2'−ピリジルジスルフィドから製造した。融点：146〜148℃ MS（FAB）((M+H)⁺)471 実施例 21 ３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）− ５−［（２−ピリジニル）スルフィニル］−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオン実施例８ｃ）の方法に従って実施例20の化合物の３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−５−［（２−ピリジニル）チオ］−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンおよびカリウムペルオキシモノスルフェート（商標「オキソン」で市販されている）から製造した。 MS（FAB）((M+H)⁺)487 実施例 22 ３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）− ５−［（４−ピリジニル）チオ］−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H )−ジオン実施例７の方法に従って３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１ −ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ−［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)− ジオン(J．Med．Chem.，38，2557(1995年))および4,4'−ピリジルジスルフィドから製造した。融点：154〜156℃ MS（FAB）471（(M+H)⁺）実施例 23 ５−（［３−メトキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4 (3H,6H)−ジオンａ）３−メトキシフェニルジスルフィド４−トルエンスルホニルクロライド(８ｇ)を０℃でジクロロメタン(50ml)中における３−メトキシチオフェノール（５ml）およびトリエチルアミン（5.6ml）の溶液に滴加した。3.5時間後、反応混合物をジクロロメタンで稀釈し、水で１回、希塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物をイソヘキサン／酢酸エチル(19：１)で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して副題化合物を油状物（2.65ｇ）として得た。 MS（EI）(M⁺)278 ｂ）５−（［３−メトキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン −70℃で無水テトラヒドロフラン（20ml）中における３−メチル−１−（２− メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（0.50ｇ）（J．Med．Chem.，38， 2557(1995年)）および３−メトキシフェニルジスルフィド（0.77ｇ）の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン（７ml）中におけるリチウムジイソプロピルアミド（2. 79ミリモル）の溶液を滴加した。溶液を−70℃でさらに２時間攪拌し、その後周囲温度まで加温した。水(10ml)を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で１回、希塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。イソヘキサン／酢酸エチル（４：１〜２：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、次にイソヘキサン／酢酸エチル（４：１）から再結晶して表題化合物（430mg）を得た。融点：130〜133℃ MS（APCI）500（(M+H)⁺）実施例 24 ５−（［３−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオンジクロロメタン中における三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ，3ml）を周囲温度でジクロロメタン（20ml）中における５−（［３−メトキシフェニル］チオ）−３− メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ −ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(200mg)（実施例23の化合物）の溶液に加えた。６時間後、水（10ml）を注意しながら加え、反応混合物をジクロロメタンおよびブラインに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。イソヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、次にイソヘキサン／酢酸エチル（３：１）から再結晶して表題化合物（120mg）を得た。融点：150〜151℃ MS（APCI）486（(M+H)⁺）実施例 25 ５−（［４−メトキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4 (3H,6H)−ジオン実施例23の方法に従って３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６ −（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H )−ジオン（0.50ｇ）(J．Med．Chem.，38，2557(1995年))および４−メトキシフェニルジスルフィドから製造した。融点：60〜63℃（泡状物） MS（APCI）500（(M+H)⁺) 実施例 26 ５−（［４−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオン実施例24の方法に従って実施例25の化合物から製造した。融点：228〜230℃ MS（APCI）486（(M+H)⁺）実施例 27 ５−（［２−メトキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4 (3H,6H)−ジオン実施例23の方法に従って３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１− ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン（ 0.50ｇ）(J．Med．Chem.，38，2557(1995年))および２−メトキシフェニルジスルフィドを使用して製造した。融点：153℃ MS（APCI）500（(M+H)⁺）実施例 28 ５−（［２−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオン実施例24の方法に従って実施例27の化合物から製造した。融点：190〜192℃ MS（APCI）486（(M+H)⁺）実施例 29 ヒト混合リンパ球反応（MLR）の阻害 MLR試験を96ウエルの平底マイクロタイタープレートにおいて行った。化合物をジメチルスルホキシド中の10mMストック溶液として調製した。これの50倍希釈液をロスウエルパークメモリアル研究所から入手した細胞培養液(RPMI 1640培地 )で調製した。この溶液から逐次希釈液を調製した。50倍に希釈したストック溶液またはその希釈液の10μlを各ウエルに加えて、アッセイ濃度を9.5μmから段々と減少させた。10％ヒト血清、２mMのＬ−グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補足した最終容量が0.2mlのRPMI 1640培地中における２人のドナーからの1.5×10⁵細胞をそれぞれ各ウエルに入れた。細胞を37℃において湿気のある雰囲気下、５％二酸化炭素で120時間インキュベートした。³H−チミジン（0.5μCi）をインキュベーションの最後の６時間に加えた。次に、Ｔ−細胞増殖の目安である細胞が取り込んだ放射能の量を測定した。実施例１〜28の表題化合物は上記試験において１×10^-6Ｍ未満のIA₅₀値を与えることがわかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 17/08 17/08 17/14 17/14 19/02 19/02 21/04 21/04 25/06 25/06 37/06 37/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ドナルド，デイヴィッドイギリス国レスターシア州エル・イー11 ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェルロード．アストラチャーンウッド (72)発明者ファーバー，マークイギリス国レスターシア州エル・イー11 ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェルロード．アストラチャーンウッド (72)発明者ペリー，マシューイギリス国レスターシア州エル・イー11 ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェルロード．アストラチャーンウッド (72)発明者ハリスン，リチャードイギリス国レスターシア州エル・イー11 ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェルロード．アストラチャーンウッド (72)発明者トムキンスン，ニコラスイギリス国レスターシア州エル・イー11 ５アール・エイチ．ラフバラ．ベイクウェルロード．アストラチャーンウッド

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式［式中、Ｗは-CH₂-または結合であり;ＱはAr¹またはAr²であり;Ｗが-CH₂-である場合、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここでAr¹はナフチル、フェニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｗが結合である場合、Ｑはアリール基Ar²であり、ここでAr²はアセナフテニル、フルオレニルまたはインダニルであり;Ar¹およびAr²が示す環系はすべて場合によりC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基により置換されてもよく；R¹⁰はX-(A)_p-Yであり；ＸはS(O)_n、C≡C、(CH₂)₂、CH=CHまたはCH₂CH=CHであり;ｎは０、１または２であり;ＡはC₁〜C₆アルキレンであり;ｐは０または１であり;ＹはCN、OR¹¹、CO₂R¹ ² 、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶、NHSO₂R¹⁷、NHCOR¹⁸あるいは場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であり、但しＸがS(O)_nであり、Ｙが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基以外である場合、ｐは１であり、またＸがS(O)_nであり、ｐが１であり、ＹがOHである場合、ｎは０ではない;R¹³およびR¹⁴は独立してＨ、C₁〜C₅アルキルまたはフェニルであり、ここで後者の基はC₁ 〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはCO₂R²¹から選択される１個以上の置換基により置換されてもよく;そしてR¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷ 、R¹⁸およびR²¹は独立してＨまたはC₁〜C₅アルキルである］の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体。２．式（Ｉ）においてＷは-CH₂-であり、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここでAr¹はそれぞれ場合によりC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基により置換されるナフチルまたはフェニル基である請求項１記載の化合物。３．式(Ｉ)においてＷは結合であり、Ｑはアリール基Ar²であり、ここでAr²は場合によりC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される１個以上の置換基により置換されるインダニル基である請求項１記載の化合物。４．式（Ｉ）においてＸはS(O)_n（ここでｎは０、１または２である）、C≡C、( CH₂)₂、またはCH₂CH=CHである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。５．式(Ｉ)においてＸはS(O)_n(ここでｎは０、１または２である）である請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。６．式（Ｉ）においてＡはC₁〜C₄アルキレンである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。７．式(Ｉ)においてR¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸およびR²¹基はそれぞれＨまたはC₁〜C₄アルキル基である請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。８．式（Ｉ）においてR¹³およびR¹⁴基はそれぞれＨ、C₁〜C₃アルキルまたはフェニルであり、後者の基はC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはCO₂ R²¹から選択される１個以上の置換基により置換されうる請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。９．式(Ｉ)においてＷは-CH₂-または結合であり;ＱはAr¹またはAr²であり;Ｗが- CH₂-である場合、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここでAr¹はナフチルまたはフェニルであり;Ｗが結合である場合、Ｑはアリール基Ar²であり、ここでAr²はインダニルであり;Ar¹およびAr²が示す環系はすべて場合によりC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される１個以上、例えば１、２、３または４個の置換基により置換されてもよく;R¹⁰はX-(A)_p-Yであり;ＸはS(O)_n、C≡C 、(CH₂)₂またはCH₂CH=CHであり;ｎは０、１または２であり;ＡはC₁〜C₆アルキレンであり;ｐは０または１であり;ＹはCN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶あるいは場合により置換されるフェニル、ピリジルまたはテトラゾリル基であり、但しＸがS(O)_nであり、Ｙが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基以外である場合、ｐは１であり、またＸがS(O)_nであり、ｐが１であり、ＹがOHである場合、ｎは０ではない;R¹³およびR¹⁴は独立してH、C₁〜C₅アルキルまたはフェニルであり、ここで後者の基はC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ハロゲンまたはCO₂R²¹から選択される１個以上の置換基により置換されてもよく; そしてR¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶およびR²¹は独立してＨまたはC₁〜C₅アルキルである請求項１記載の化合物。 10．式(Ｉ)においてＷは-CH₂-または結合であり;ＱはAr¹またはAr²であり;Ｗが- CH₂-である場合、Ｑはアリール基Ar¹であり、ここでAr¹はナフチルであり;Ｗが結合である場合、Ｑはアリール基Ar²であり、ここでAr²はインダニルであり;R¹⁰ はX-(A)_p-Yであり;ＸはS(O)_n、C≡C、(CH₂)₂またはCH₂CH=CHであり;ｎは０、１または２であり;ＡはC₁〜C₃アルキレンであり;ｐは０または１であり;ＹはCN、O R¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶あるいは場合によりヒドロキシルまたはメトキシ基により置換されるフェニル、ピリジルまたはテトラゾリル基であり、但しＸがS(O)_nであり、Ｙが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基以外である場合、ｐは１であり、またＸがS(O)_nであり、ｐが１であり、ＹがOH である場合、ｎは０ではない;R¹³およびR¹⁴は独立してＨであり;そしてR¹、R²、 R¹¹、R¹²、R¹⁵およびR¹⁶は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルである請求項１記載の化合物。 11．５−［（３−ヒドロキシプロピル）スルフィニル］−３−メチル−１−（２ −メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ− ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；または５−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；またはメチル４−［（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−５−イル）チオ］ブタノエート；または５−［（３−メトキシプロピル）チオ］−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4( 3H,6H)−ジオン；または５−［（２−ヒドロキシエチル）スルフィニル］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；または４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル)チオ］ブタン酸；または４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−５−イル)チオ］ブタン酸，ナトリウム塩；または５−［（２−ジメチルアミノエチル）チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；または６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルフィニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；または６−（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−［(３−ヒドロキシプロピル)スルホニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；または５−［（３−ヒドロキシプロピル）スルフィニル］−３−メチル−１−（１− メチルエチル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；または４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ６−(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−５−イル)チオ］ブタンアミド；または５−（2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６ −(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）ペンタ−３−エン酸；または５−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；または５−（５−ヒドロキシペンチル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル） −６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H, 6H)−ジオン；または５−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン −2,4(3H,6H)−ジオン；または５−（４−ヒドロキシブチル）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H,6H )−ジオン；５−（2,3,4.6−テトラヒドロ−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６ −(１−ナフタレニルメチル)−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；４−［(2,3,4,6−テトラヒドロ−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）− ６−（１−ナフタレニルメチル）−2,4−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−５−イル)チオ］ブタンニトリル；５−［（３−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝プロピル）チオ］−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル） −５−［（２−ピリジニル）チオ］−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H, 6H)−ジオン；３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル） −５−［（２−ピリジニル）スルフィニル］−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル） −５−［（４−ピリジニル）チオ］−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4(3H, 6H)−ジオン；５−（［３−メトキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4 (3H,6H)−ジオン；５−（［３−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−(２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2 ,4(3H,6H)−ジオン；５−（［４−メトキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−(１−ナフタレニルメチル)−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2,4 (3H,6H)−ジオン；５−（［４−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン；５−(［２−メトキシフェニル］チオ)−３−メチル−１−(２−メチルプロピル)−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ[3,4-d]ピリミジン−2, 4(3H,6H)−ジオン；または５−（［２−ヒドロキシフェニル］チオ）−３−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ピロロ［3,4-d］ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンである請求項１記載の化合物。 12.(ａ)ＸがS(O)_nであり、ｎが１または２である場合、一般式（式中、R¹、R²、Ａ、ｐ、Ｙ、ＷおよびＱは但し書を含む請求項１で定義された通りである）の化合物を酸化する； (ｂ)ＹがOR¹¹であり、R¹¹がC₁〜C₅アルキルである場合、ＹがOHである相当する式（Ｉ）の化合物を一般式 R^11aHal (III) （式中、R^11aはC₁〜C₅アルキルであり、そしてHalはハロゲン原子である）のハロゲン化アルキルと反応させる； (ｃ) ＹがCO₂R¹²であり、R¹²がC₁〜C₅アルキルである場合、ＹがCO₂Hである相当する式（Ｉ）の化合物を一般式 R^12aOH (IV) (式中、R^12aはC₁〜C₅アルキルである)のアルコールでエステル化する； (ｄ) ＹがCONR¹³R¹⁴である場合、ＹがCO₂Hである相当する式(Ｉ)の化合物を一般式 R¹³R¹⁴NH (Ｖ) （式中、R¹³およびR¹⁴は請求項１記載で定義された通りである）のアミンと反応させる； (ｅ) ＹがCO₂Hである場合、ＹがCO₂R¹²であり、R¹²がC₁〜C₅アルキルである相当する式（Ｉ）の化合物を加水分解する； (ｆ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、ＹがCO₂R¹²であり、そしてR¹²がC₁〜C₅アルキルである場合、一般式（式中、R¹、R²、ＷおよびＱは請求項１で定義された通りである）の化合物を一般式 L-S-A-C(OR¹²)₃ (VII) （式中、Ｌは脱離基であり、ＡおよびR¹²は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させ、次に得られたオルトエステルを加水分解する； (ｇ) ＸがＳであり、ＡがC₂〜C₆アルキレン基であり、ＹがNR¹⁵R¹⁶であり、そしてR¹⁵およびR¹⁶が請求項１で定義された通りである場合、相当する上記の式 (II)（式中、ＡはC₁〜C₅アルキレン基であり、ＹはCONR¹³R¹⁴であり、そしてR¹³ およびR¹⁴はそれぞれR¹⁵およびR¹⁶と相等しい）の化合物を還元する； (ｈ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、ＹがNR¹⁵R¹⁶であり、そしてR¹⁵およびR¹⁶が請求項１で定義された通りである場合、一般式（式中、L'は脱離基であり、R¹、R²、Ａ、ＷおよびＱは請求項１で定義された通りである）の相当する化合物をR¹³およびR¹⁴がそれぞれR¹⁵およびR¹⁶と相等しい式(Ｖ)の化合物と反応させる； (ｊ) ＸがC≡C、CH=CHまたはCH₂CH=CHである場合、一般式（式中、Halはハロゲン原子であり、そしてR¹、R²、ＷおよびＱは請求項１で定義された通りである）の化合物をパラジウム触媒の存在下で一般式（Ｘ） H-X'-(A)_p-Y （式中、X'はC≡C、CH=CHまたはCH=CHCH₂であり、そしてＡ、ｐおよびＹは請求項１で定義された通りである）と反応させ、そして場合により得られた式(Ｉ)（式中、ＸはC≡CまたはCH=CHである）の化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下で水素化してＸが(CH₂)₂である別の式（Ｉ）の化合物を生成する； (ｋ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹがCNである場合、上記の式（VIII）の化合物をシアン化ナトリウムと反応させる； (ｌ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹがNHSO₂R¹⁷である場合、ＹがNH₂である相当する式(Ｉ)の化合物を一般式(XI) R¹⁷SO₂Cl （式中、R¹⁷は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる； (ｍ)ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹが NHCOR¹⁸である場合、ＹがNH₂である相当する式（Ｉ）の化合物を一般式 (XII) R¹⁸COCl （式中、R¹⁸は請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる； (ｎ) ＸがＳであり、そしてＹが場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基である場合、上記の式（VI）の化合物を一般式 Y'-(A)_p-S-S-(A)_p-Y' (ＸIII) （式中、Y'は場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてｐおよびＡは請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる；または (ｐ) ＸがＳであり、ＡがC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹがテトラゾリル基である場合、式(Ｉ)（式中、ＸはＳであり、ＡはC₁〜C₆アルキレン基であり、そしてＹはCNである）の化合物をアジ化トリアルキルスズと反応させることからなり、場合によりその製薬上許容しうる誘導体を生成する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 13．請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を製薬上許容しうる補助剤、稀釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物。 14．請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を製薬上許容しうる補助剤、稀釈剤または担体と混合することからなる請求項13 記載の医薬組成物の製造法。 15．治療に使用される請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体。 16．治療に使用される医薬の製造における請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体の使用。 17．治療的に有効な量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を患者に投与することからなる、免疫を抑制する方法。 18．治療的に有効な量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる誘導体を患者に投与することからなる、可逆性気道閉塞疾患にかかっているまたはその恐れのある患者において前記疾患を治療するまたはその恐れを軽減する方法。