SK76699A3 - Pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and their use as medicaments - Google Patents
Pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- SK76699A3 SK76699A3 SK766-99A SK76699A SK76699A3 SK 76699 A3 SK76699 A3 SK 76699A3 SK 76699 A SK76699 A SK 76699A SK 76699 A3 SK76699 A3 SK 76699A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyrrolo
- methylpropyl
- naphthalenylmethyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- TUWOCBICGNGPKL-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-one Chemical class O=C1N=CC2=CN=CC2=N1 TUWOCBICGNGPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 5-substituted pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-diones Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 141
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 13
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- QWJUXNNLZSSYIY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfinyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)CCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 QWJUXNNLZSSYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RIBFGELHONOBMS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-pyridin-2-ylsulfanylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=CC=N1 RIBFGELHONOBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKVBLEJNIJDLLB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-pyridin-4-ylsulfanylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=NC=C1 JKVBLEJNIJDLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRKDJNNRHVJFBA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(SC2=C3C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C3=CN2CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 RRKDJNNRHVJFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXBWQHLLEQSBPA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=C2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CXBWQHLLEQSBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 3
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFCFLBXXGNQVOS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=CC=C1O RFCFLBXXGNQVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKIMVDWAUSGDSO-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfonyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)(=O)CCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 JKIMVDWAUSGDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASRYKYHHHXCVKB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CC(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C(SCCCOC)N1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ASRYKYHHHXCVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFYJGQPJOSKZNX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=C(O)C=C1 CFYJGQPJOSKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALHXPDPZFWWXCS-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-5-(3-hydroxypropylsulfinyl)-3-methyl-1-propan-2-ylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N1C=C2N(C(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1S(=O)CCCO ALHXPDPZFWWXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HLBHHRWDKUQESF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylbutanoate Chemical compound C1=C2N(CC(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C(SCCCC(=O)OC)N1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 HLBHHRWDKUQESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- LSDQVYBIWRXOQJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-[3-(2h-tetrazol-5-yl)propylsulfanyl]pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SCCCC1=NN=NN1 LSDQVYBIWRXOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QPMBKUWHQJMFBK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CCCCC(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 QPMBKUWHQJMFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSGYYWSMLDCHQO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 HSGYYWSMLDCHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- PWEFZPBGSCRZFV-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3I)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 PWEFZPBGSCRZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URQVSIAMYVDWTE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 URQVSIAMYVDWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- UIUWNILCHFBLEQ-NSCUHMNNSA-N trans-pent-3-enoic acid Chemical compound C\C=C\CC(O)=O UIUWNILCHFBLEQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- BTRPAUSEUDJVSV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-oxo-sulfanylidene-(4,4,4-trimethoxybutoxy)-$l^{6}-sulfane Chemical compound COC(OC)(OC)CCCOS(=O)(=S)C1=CC=C(C)C=C1 BTRPAUSEUDJVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDMOPNVGUJQMT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=CNC=C21 GSDMOPNVGUJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAIHSSYGQXJHKO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[(3-methoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC(SSC=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 PAIHSSYGQXJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMNZDEKDQGEQCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylsulfinyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)CCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 UMNZDEKDQGEQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEQCHCZALDYAI-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=CC(O)=C1 WAEQCHCZALDYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical group C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUKENKIBKOKFF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-2,6-dioxo-3-propan-2-ylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(C=O)C(=O)N(C)C1=O XRUKENKIBKOKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHOSLIEBCEAIY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[(2-methoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1OC USHOSLIEBCEAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQGLCGLPMWYBT-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SSC1=CC=C(OC)C=C1 PZQGLCGLPMWYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFAYWAUCHUMJMH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N=CN1 HFAYWAUCHUMJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAEWLQWSDPXZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyldisulfanyl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCSSCCN(C)C BAEWLQWSDPXZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXYZZRFMGRWLR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCC(C)C FJXYZZRFMGRWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLKYPVMMBONNJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-pyridin-2-ylsulfinylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1S(=O)C1=CC=CC=N1 BNLKYPVMMBONNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAJHZAIEXCLMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-2,4-dioxopyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl]sulfanylbutanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCC#N)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 GUAJHZAIEXCLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XDPAPHYVCHUGFY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=C2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CN1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 XDPAPHYVCHUGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQVTMWNKWZBAN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropylsulfinyl)-3-methyl-6-(naphthalen-1-ylmethyl)-1-propan-2-ylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3S(=O)CCCO)=O)C(C)C)=CC=CC2=C1 FOQVTMWNKWZBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZZEHFHFZBIHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybutyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 BKZZEHFHFZBIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGLKSVQXWQKTK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCN(C)C)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 CWGLKSVQXWQKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCWSVNPJBVXEG-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-5-(3-hydroxypropylsulfanyl)-3-methyl-1-propan-2-ylpyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N1C=C2N(C(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1SCCCO AOCWSVNPJBVXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OOMXGFUBBBFWHR-UHFFFAOYSA-N O.SS Chemical compound O.SS OOMXGFUBBBFWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTCNKZOKQWKIL-UHFFFAOYSA-N OO[SH](=S)=S Chemical compound OO[SH](=S)=S MFTCNKZOKQWKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPZUNZVUVXGPW-UHFFFAOYSA-N OS(=O)=S.Cc1ccccc1 Chemical compound OS(=O)=S.Cc1ccccc1 IWPZUNZVUVXGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010036775 Rectal inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MYIRARNXCGWFHI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-methylpentane Chemical compound CCOCC.CCCC(C)C MYIRARNXCGWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CN=CC2=N1 DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Predložený vynález poskytuje určité nové 5-substituované pyrolo[3,4-
d]pyrimidín-2,4-dióny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom, spôsob prípravy farmaceutických kompozícií a spôsob liečenia zahŕňajúci ich použitie.
Doterajší stav techniky
T-bunky hrajú dôležitú úlohu v imunitnej odpovedi, avšak v autoiminutných ochoreniach sú T-bunky aktivované voči konkrétnym tkanivám, spôsobujú napr. zápal asociovaný s reumatoidnou artritídou, lnterleukín-2 (IL-2) je esenciálnym autokrinným rastovým faktorom pre T-bunky a teda inhibícia IL-2 transkripcie je užitočná pri modulácii autoimunitného ochorenia. Pre transkripciu IL-2 je nevyhnutné vytvorenie transkripčného komplexu proteínového jadrového faktora aktivovaných Tbuniek-1 (NFAT-1) na IL-2 promótore. NFAT-1 sprostredkovaná transkripcia bola preto navrhnutá ako vhodný molekulárny cieľ pre imunomoduláciu, Y. Baine et al., J. Immunol., 1995, 154, 3667-3677.
W.F. Michne et al., v J. Med. Chem. (1995) 38, 2557-2569 popisujú množstvo chinazolín-2,4-diónov a pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4-diónov, ktoré inhibujú transkripciu regulovanú DNA oblasťou viazanou NFAT-1 proteínom.
WO 96/17610 popisuje použitie zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca a ich solí ako anti-ischemických činidiel,
kde R1, R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú N alebo CH; X1 a X2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodík, hydroxy alebo voliteľne
-2substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl alebo heterocyklickú skupinu a Z1 a Z2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú vodík, hydroxy, keto alebo voliteľne substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl alebo heterocyklickú skupinu alebo jeden zo Z1 a X1 a Z2 a X2 vytvárajú druhú väzbu dvojitej väzby v polohách 1,6 alebo 2,3, pod podmienkou, že najmenej jedno zo zoskupení R1Z1X1, R2Z2X2 a R1X1Z2 vytvára hydroxamátovú časť (-N(OH)C(=O)-), v ktorej R1 a/alebo R2 predstavuje N, Z1 a/alebo Z2 predstavuje =0 a X1 a/alebo X2 predstavuje OH alebo R1 predstavuje N, Z2 predstavuje =0 a X1 predstavuje OH a B je 5- alebo 6-členný kruh vzorca
alebo
v ktorých R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú CH alebo N, pod podmienkou, že kruh B nemôže obsahovať viac ako 3 i
I , členov kruhu, ktoré predstavujú dusík’a kruh B môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými hydroxy, keto a voliteľne substitovaným alkylom, alkenylom, alkynylom, cykloalkylom, arylom alebo heterocyklickou skupinou. Výhodné zlúčeniny podľa WO 96/17610 zahŕňajú tie zlúčeniny, v ktorých kruh B neobsahuje žiadne substitučné skupiny.
Podstata vynálezu
V súlade s predloženým vynálezom je poskytnutá zlúčenina všeobecného vzorca (I):
kde W predstavuje -CH2- alebo väzbu; Q predstavuje Ar1 alebo Ar2; v prípade, že W predstavuje -CH2-, Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, kde Ar1 predstavuje naftyl, fenyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofuranyl alebo benzotienyl; v prípade, že W
-3predstavuje väzbu, Q predstavuje arylovú skupinu Ar2, ktorá predstavuje acetnaftenyl, fluorenyl alebo indanyl; pričom kruhové systémy, ktoré predstavujú Ar1 a Ar2 môžu byť všetky voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z Ci-C4-alkylu, CrC^alkoxy, halogénu alebo trifluórmetylu; R10 predstavuje X-(A)P-Y; X predstavuje S(O)n> C=C, (CH2)2, CH=CH alebo CH2CH=CH; n predstavuje 0, 1 alebo 2; A predstavuje CrC6-alkylén; p je 0 alebo 1; Y predstavuje CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16, NHSO2R17, NHCOR18 alebo voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n a Y je iné ako voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, potom p je 1, a tiež s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n, p je 1 a Y predstavuje OH, potom n nie je 0; R13 a R14 nezávisle predstavujú H, CrC5-alkyl alebo fenyl, pričom fenyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z Ci-C4-alkylu, C1-C4-alkoxy, halogénu alebo CO2R21; a R1, R2, R11, R12, R15, R16, R17, R18 a R21 nezávisle predstavujú H alebo CrCs-alkyl; alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty.
Ak nie je uvedené inak, v predloženom popise alkylový substituent alebo alkylová časť valkoxy, alkoxykarbonyl,' alkylsufónamido; (di)alkylamido, (di)alkylamino alebo acylamino substitučnej skupine môže byť lineárny alebo rozvetvený.
Keď W vo vzorci (I) predstavuje -CH2-, potom Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, pričom Ar1 výhodne predstavuje naftylovú alebo fenylovú skupinu, hlavne naftylovú skupinu, pričom arylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma, substituentami vybranými z Ci-C4-alkylu, napr. metylom alebo etylom, Ci-C4-alkoxy, napr. metoxy alebo etoxy, halogénom, napr. fluórom, chlórom alebo brómom alebo trifluórmetylom. Ar1 je výhodne nesubstituovaná naftylová skupina.
Keď W vo vzorci (I) predstavuje väzbu, potom Q predstavuje arylovú skupinu Ar2, pričom Ar2 výhodne predstavuje indanyl skupinu, ktorá môže byť voliteľne substituovná jedným alebo viacerými, výhodne jedným až štyrmi, najmä jedným alebo dvoma substituentami vybranými z Ci-C4-alkylu, napr. metylom alebo etylom, Ci-C4-alkoxy, napr. metoxy alebo etoxy, halogénom, napr. fluórom, chlórom alebo brómom alebo trifluórmetylom. Ar2 je výhodne nesubstituovaná indanylová skupina.
-4X výhodne predstavuje S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2, CsC, (CH2)2 alebo CH2CH=CH. Výhodnými zlúčeninami vzorca (I) sú najmä tie, v ktorých X predstavuje S(O)n, kde n je 0, 1 alebo 2.
Ak p je 1, A výhodne predstavuje CrC4-alkylén, výhodnejšie CH2, (CH2)2 alebo (CH2)3.
Každá zo skupín R1, R2, R11, R12, R15, R16, R17, R18 a R21 výhodne predstavujú H alebo CrC4-alkylovú skupinu. R1 najvýhodnejšie predstavuje cyklickú alebo rozvetvenú C3-C4-alkýlovú skupinu, napr. 1-metyletylovú alebo 2-metylpropylovú skupinu, a R2 je najvýhodnejšie metylová skupina.
Každá zo skupín R13 a R14 výhodne predstavuje H, Ci-C3-alkyl alebo fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými, napr. jedným až štyrmi, substituentami vybranými z CrC4-alkylu, napr. metylom alebo etylom, C1-C4-alkoxy, napr. metoxy alebo etoxy, halogénom, napr. fluórom, chlórom alebo brómom, alebo CO2R21.
Výhodnejšie každá zo skupín R13 a R14 predstavuje H, Ci-C3-alkyl alebo fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými z C1-C4-alkylu, C^-alkoxy, halogénom alebo CO2R21.
Najvýhodnejšie každá zo skupín R13 a R14 predstavuje H, CrC3-alkyl alebo fenyl, najmä H.
Skupina Y môže predstavovať voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu. Výhodne p je 0, ak Y predstavuje voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu. Príklady arylových a heteroarylových skupín zahŕňajú fenylovú, furylo, imidazolylovú, pyrazinylovú, pyrazolylovú, pyridazinylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, pyrolylovú, tetrazolylovú a tienylovú skupinu. Najvýhodnejšími skupinami sú fenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl a 5-tetrazolyl. Príkladmi substituentov,· ktoré môžu byť prítomné varylovej alebo heteroarylovej skupine zahŕňajú Ci-C4-alkyl, napr. metyl alebo etyl, CrC^alkoxy, napr. metoxy alebo etoxy, halogén, napr. fluór, chlór alebo bróm, hydroxyl a trifluórmetyl. Môže byť prítomná jedená alebo viacero, napr. 1, 2, 3 alebo 4, substitučné skupiny, ale výhodne je prítomná len jedna substitučná skupina.
-5Výhodným podsúborom zlúčenín vzorca (I) je ten, kde W predstavuje -CH2alebo väzbu; Q predstavuje Ar1 alebo Ar2; v prípade, že W predstavuje -CH2-, Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, kde Ar1 predstavuje naftyl alebo fenyl; v prípade, že W predstavuje väzbu, Q predstavuje arylovú skupinu Ar2, ktorá predstavuje indanyl; pričom kruhové systémy, ktoré predstavujú Ar1 a Ar2 môžu byť všetky voliteľne substituované jedným alebo viacerými, napr. jedným, dvoma, troma alebo štyrmi, substituentami vybranými z Ci-C4-alkylu, C1-C4-alkoxy, halogénu alebo trifluórmetylu; R10 predstavuje X-(A)P-Y; X predstavuje S(O)n, C=C, (CH2)2 alebo CH2CH=CH; n predstavuje 0, 1 alebo 2; A predstavuje CrC6-alkylén; p je 0 alebo 1; Y predstavuje CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16 alebo voliteľne substituovanú fenylovú, pyridylovú alebo tetrazolylovú skupinu, s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n a Y je iné ako voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, potom p je 1, a tiež s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n, p je 1 a Y predstavuje OH, potom n nie je 0; R13 a R14 nezávisle predstavujú H, CrC5-alkyl alebo fenyl, pričom fenyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napr. jedným, dvoma, troma alebo štyrmi, substituentami vybranými z CrC4-alkylu, C-i-C4-alkoxy, halogénu alebo CO2R21; a R1, R2, R11, R12, R15, R16 a R21 nezávisle predstavujú H alebo Ci-C5-alkyl.
Výhodným podsúborom zlúčenín vzorca (I) je najmä ten, kde W predstavuje CH2- alebo väzbu; Q predstavuje Ar1 alebo Ar2; v prípade, že W predstavuje -CH2-, Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, kde Ar1 predstavuje naftyl; v prípade, že W predstavuje väzbu, Q predstavuje arylovú skupinu Ar2, ktorá predstavuje indanyl; R10 predstavuje X-(A)P-Y; X predstavuje S(O)n, C^C, (CH2)2 alebo CH2CH=CH; n predstavuje 0, 1 alebo 2; A predstavuje CrC3-alkylén; p je 0 alebo 1; Y predstavuje CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16 alebo fenylovú, pyridylovú alebo tetrazolylovú skupinu voliteľne substituovanú hydroxylovou alebo metoxy skupinou, s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n a Y je iné ako voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, potom p je 1, a tiež s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n, p je 1 a Y predstavuje OH, potom n nie je 0; R13 a R14 nezávisle predstavujú H; a R1, R2, R11, R12, R15 a R16 nezávisle predstavujú H alebo CrC4alkyl.
Konkrétnymi príkladmi výhodných zlúčenín vzorca (I) sú:
(i) 5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-1 Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-214(3H16H)-dión;
(ii) 5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(iii) metyl-4-[(2l3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-métylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2l4dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanónan;
(iv) 5-[(3-metoxypropyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H16H)-dión;
(v) 5-[(2-hydroxyetyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(vi) kyselina 4-[(2,3I4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)2l4-dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánová;
(vii) sodná soľ kyseliny 4-[(2,3I4I6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánovej;
‘ I (viii) 5-[(2-dimetylaminoetyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(ix) 6-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(1metyletyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2I4(3H,6H)-dión;
(x) 6-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-metyl-1-(1metyletylJ-IH-pyrolop^-dJpyrimidín^íSH.eHJ-dión (xi) 5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(1-metyletyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(xii) 4-[(2l3l4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxoIH^yrolop^-dJpyrimidín-S-ylJtioJbutánamid;
(xiii) kyselina 5-(2I3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)2l4-dioxo-1H-pyrolo[3l4-d]pyrimidín-5-yl)pent-3-ová;
(xiv) 5-(5-hydroxypent-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2I4(3H,6H)-dión;
(xv) 5-(5-hydroxypentyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[314-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(xvi) 5-(4-hydroxybut-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HpyrolotS^-dJpyrimidín-^^SH.eHJ-dión;
(xvii) 5-(4-hydroxybutyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-1 Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(xviii) kyselina 5-(2,3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-
2,4-dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)pentánová;
(xix) 4-[(2,3l4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2l4-dioxo-
H-pyrolofS^-dJpyrimidín-S-ylJtioJbutánnitril;
(xx) 5-[(3-{1H-tetrazol-5-yl}propyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión;
(xxi) 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio]-1H-pyrolo[3l4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
I (xxii) 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyÍ)sulfinyl]-1 Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-214(3H16H)-dión;
(xxiii) 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(4-pyridinyl)tio]-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(xxiv) 5-([3-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(xxv) 5-([3-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión;
(xxvi) 5-([4-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;
(xxvii) 5-([4-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HpyroloíS^-dJpyrimidín^íSH.eHJ-dión;
(xxviii) 5-([2-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HpyrolofS^-dlpyrimidin^^íaH.eHJ-dión; a
-8(xxix) 5-([2-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1 Ηpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión.
Podľa predloženého vynálezu je tiež poskytnutý spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, ktorý zahŕňa:
a) ak X predstavuje S(O)n a 'n je 1 alebo 2, oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (H)
(II) kde R1, R2, A, p, Y, W a Q sú definované, vrátane výnimiek, vyššie, v prítomnosti príslušného množstva oxidačného činidla (napr. kyseliny 3-chloroperoxybenzoovej alebo peroxysíranu draselného komerčne predávaného pod ochrannou známkou „OXONE“) a príslušného organického rozpúšťadla .(napr. dichlórmetánu) v podmienkachl ktoré sú dobre známe odborníkovi v oblasti;
b) ak Y predstavuje OR11 a R11 predstavuje CrCs-alkyl, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje OH, s alkylhalogenidom všeobecného vzorca (III)
R11aHal (III) kde R11a predstavuje Ci-C5-alkyl a Hal predstavuje halogénový atóm ako napríklad bróm alebo jód, napríklad pri 25°C v prítomnosti vhodnej zásady (napr. hydroxidu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. tetrahydrofuránu);
c) ak Y predstavuje CO2R12 a R12 predstavuje Ci-Cs-alkyl, esterifikáciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje CO2H, s alkoholom všeobecného vzorca (IV)
R12aOH (IV) kde R12a predstavuje CpCs-alkyl, v podmienkach, ktoré sú známe odborníkovi v oblasti;
d) ak Y predstavuje CONR13R14, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje CO2H, s amínom všeobecného vzorca (V)
R13R14NH (V) kde R13 a R14 sú definované vyššie, napríklad pri 25°C, v prítomnosti príslušného činidla pre peptidovú syntézu (napr. diizopropylkarbodiimidu a N,Ndimetylaminopyridínu alebo, alternatívne, etylchlorometananu a trietylamínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlorometánu);
e) Ak Y predstavuje CO2H, hydrolýzu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje CO2R12 a R12 predstavuje CpCs-alkyl, použitím vhodnej zásady (napr. hydroxidu lítneho alebo sodného) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. vodnom tetrahydrofuráne) pri teplote od 0°C do 80°C;
f) ak X predstavuje S, A predstavuje CrCg-alkylénovú skupinu, Y predstavuje CO2R12 a R12 predstavuje CrC5-alkyl, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
v ktorom R1, R2, W a Q sú definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca
L-S-A-C(OR12)3 (VII) *1 o kde L je vhodná odštepujúca sa skupina, napríklad para-toluénsulfinát, a A a R sú definované vyššie, v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad diizopropylamidu lítneho, v príslušnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplote -78°C až laboratórnej teplote, a potom nasleduje hydrolýza výsledného orto esteru;
g) ak X predstavuje S, A predstavuje C2-C6-alkylénovú skupinu, Y predstavuje NR15R16 a R15 a R16 sú definované vyššie, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II), ktorý je definovaný vyššie, v ktorom A predstavuje CpCs-alkylénovú skupinu, Y predstavuje CONR13R14, pričom R13 je zhodné s R15 a R14 je zhodné s R16, s vhodným redukčným činidlom, napríklad dibóranom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne;
h) ak X predstavuje S, A predstavuje Ci-Ce-alkylénovú skupinu, Y predstavuje NR15R16 a R15 a R16 sú definované vyššie, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
kde Ľ predstavuje odštepujúcu sa skupinu, napríklad para-toluénsulfonát, a R1, R2, A, W a Q sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca (V), pričom R13 je zhodné s R15 a R14 je zhodné s R16, typicky vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, v prítomnosti vhodnej zásady, ako napríklad trietylamínu;
j) ak X predstavuje C^C, CH=CH alebo CH2CH=CH, reakciu zlúčeniny všeobecnéhovzorca (IX)
(IX) v ktorom Hal predstavuje atóm halogénu, napr. bróm alebo jód, a R1, R2, W a Q sú definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
H-X'-(A)P-Y (X).
v ktorom X' predstavuje C=C, CH=CH alebo CH=CHCH2 a A, p a Y sú definované vyššie, v prítomnosti paládiového katalyzátora (napr. chloridu bistrifenylfosfínpaládnatého) a voliteľne hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (I), ktorá sa získa, keď X predstavuje ChC alebo CH=CH, v prítomnosti paládiového alebo
-11 uhlíkového katalyzátora, aby sa vytvorila ďalšia zlúčenina vzorca (I), v ktorej X predstavuje (CH2)2;
k) ak X predstavuje S, A predstavuje C^Ce-alkylénovú skupinu, Y predstavuje CN, reakciu zlúčeniny vzorca (VIII), ktorá je definovaná vyššie, s kyanidom sodným (NaCN);
l) ak X predstavuje S, A predstavuje CrC6-alkylénovú skupinu, Y predstavuje NHSO2R17, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje NH2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
R17SO2CI (XI), kde R17 je definované vyššie;
m) ak X predstavuje S, A predstavuje CrC6-alkylénovú skupinu, Y predstavuje NHCOR18, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje NH2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)
R18COCI (XII), kde R18 je definované vyššie;
n) ak X predstavuje S a Y predstavuje voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, reakciu zlúčeniny vzorca (VI), ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII)
Y'-(A)p-S-S-(A)p-Y' (XIII), v ktorom Y' predstavuje voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu a p a A sú definované vyššie; alebo
p) ak X predstavuje S, A predstavuje Ci-C6-alkylénovú skupinu a Y predstavuje tetrazolylovú skupinu, reakciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom X predstavuje S, A predstavuje CrC6-alkylénovú skupinu a Y predstavuje CN, s trialkyltínazidom (napr. trimetyltínazidom), typicky v rozpúšťadle ako napríklad toluéne, v refluxných podmienkach;
-12a voliteľne vytvorenie ich farmaceutický prijateľných derivátov.
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Y predstavuje OH, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (VI), ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV)
L-S-A-OR22 (XIV), v ktorom L je vhodná odštepujúca sa skupina, napríklad para-toluénsulfinát, A je definované vyššie, a R22 je H alebo vhodná ochranná skupina, ako napríklad tercbutyldimetylsilyl, v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad diizopropylamidu litneho, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri približne -70°C.
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Y predstavuje OR11, CO2R12, CONR13R14, NHSO2R17 alebo NHCOR18, a kde R11 alebo R12, podľa toho ako je vhodné predstavujú CrC5-alkyl a R13 a R14 alebo R17 alebo R18 sú príslušne definované vyššie, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (II), kde Y predstavuje OH, CO2H alebo NH2 podľa príslušných spôsobov popísaných, v krokoch
b) až d), í) a m) vyššie.
Zlúčeniny vzorca (VI) sú známe z J. Med. Chem. (1995) 38, 2557 alebo môžu byť pripravené analogicky v súlade s metódami popísanými vyššie.
Zlúčeniny vzorca (VIII) môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (II), v ktorom Y predstavuje OH, technikami známymi odborníkovi v oblasti.
Zlúčeniny vzorca (IX) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (VI) s diizopropylamidom lítnym pri -78°C, a následne pridaním halogénu.
Ostatné zlúčeniny vzorca (II), (III), (IV), (V), (VII), (X), (XI), (XII), (XIII) a (XIV) sú buď komerčne dostupné, alebo sú dobre známe z literatúry, alebo môžu byť jednoducho pripravené použitím známych techník.
Pre odborníka v oblasti bude zrejmé, že vo vyššie popísaných spôsoboch môže byť potrebné, aby funkčné skupiny (napr. hydroxy alebo amino skupiny) medziproduktov boli chránené ochrannými skupinami. Konečné štádium prípravy
-13zlúčenín vzorca (I) môže zahŕňať odstránenie jednej alebo viacerých ochranných skupín.
Chránenie a odstránenie ochrany funkčných skupín je úplne popísané v „Protective Groups in organic Chemistry“, vydanej J.W.F. McOmie, Plénum Press (1973), a v „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991).
Farmaceutický prijateľné deriváty zlúčeniny vzorca (I) zahŕňajú roztoky a soli.
Soli zlúčenín vzorca (I) môžu byť vytvorené reakciou voľnej kyseliny alebo jej soli, alebo voľnej zásady alebo jej soli alebo jej derivátov s jedným alebo viacerými ekvivalentami príslušnej zásady alebo kyseliny. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napr. v etanole, tetrahydrofuráne alebo dietylétere, ktoré môžu byť odstránené in vacuo, alebo lyofilizáciou. Reakcia môže byť tiež metatetickým procesom alebo sa môže uskutočňovať na iónomeničovej živici. Výhodnými sú netoxické, fyziologicky .prijateľné soli, hoci užitočné môžu byť aj ostatné soli, napr. na izoláciu alebo purifikáciu produktu.
Hlavné soli, ktoré možno uviesť zahŕňajú sodné, draselné, hydrochlorid, hydrobromid, sulfonát, tozylát a metánsulfonát.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu vykazovať tautomériu. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (I) majú množstvo chirálnych centier a môžu existovať ako rôzne stereoizoméry. Vynález poskytuje všetky optické a stereoizomerické, ako aj racemické zmesi. Izoméry sa môžu rozlíšiť a rozdeliť bežnými technikami, napr. chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry sa môžu izolovať rozdelením racemickej alebo inej zmesi zlúčenín použitím bežných techník, napr. chirálnej HPLC. Alternatívne možno vyrobiť požadované optické izoméry reakciou príslušne opticky aktívnych východiskových materiálov v podmienkach, ktoré nespôsobia racemizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad s homochirálnou kyselinou a následne rozdelením diastereomerických derivátov bežnými prostriedkami (napr. HPLC, chromatografiou na oxide kremičitom) alebo môžu byť vyrobené z achirálnych
- 14východiskových materiálov a chirálnych reaktantov. Všetky stereoizoméry sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Všetky zlúčeniny vzorca (I) môžu byť izolované z ich reakčných zmesí použitím bežných techník.
Zlúčeniny vzorca (I) sú užitočné, pretože vykazújú farmakologickú aktivitu u ľudí a u nehumánnych zvierat. Sú teda označené ako farmaceutické zlúčeniny. Sú užitočné hlavne preto, lebo vykazujú imunosupresívnu aktivitu, napríklad takú, ktorá je demonštrovaná v teste popísanom nižšie.
Takže zlúčeniny sú indikované na použitie na liečbu alebo prevenciu rezistencie voči transplantovaným orgánom alebo tkanivám, ako napríklad obličkám, srdcu, pľúcam, kostnej dreni, koži a rohovke; a autoimunitných, zápalových, proliferačných a hyperproliferačných chorôb vrátane rakoviny, a kožných manifestácií imunologický sprostredkovaných chorôb: napríklad reumatoidnej artritídy, lupus erytematózy, systémovej lupus erytematózy, Hashimotovej tyroiditídy, sklerózy multiplex, ťažkej myasténie, cukrovky typu 1, zápalu uveálneho traktu, nefrotického syndrómu, psoriázy, atopickej dermatitídy, kontaktnej dermatitídy a ďalších exematóznych dermatitíd, seboroickej dermatitídy, plochého lišaja, pemfigusu, bulóznej pemfigoídie, epidermolýznej bulózie, koprivky, angiodémie, zápalu ciev, sčervenania kože, kožných eozinofílií, miestnej plešatosti, eozinofilnej fasciity a artériosklerózy.
Zlúčeniny vzorca (I) sú tiež indikované na liečbu respiračných chorôb, napríklad sarkoidózy, „farmárskych“ pľúc a príbuzných chorôb, fibroidných pľúc, idiopatickej intersticiálnej pneumónie a reverzibilných obštrukčných chorôb dýchacích ciest, pričom posledne uvedené zahŕňajú stavy ako astma (napr. bronchiálna astma, alergická astma, vnútorná astma, extrincitná astma a prachová astma), najmä chronická alebo trvalá astma (napr. neskorá astma a hyperresponzivita dýchacích ciest) a bronchitída.
Ďalej sú zlúčeniny vzorca (I) indikované na liečbu chorôb vybraných z črevných zápalov alebo alergií, akými sú napríklad choroba brušnej dutiny, zápal konečníka, eozinofilná gastroenteritída, mastocytóza, Crohnova choroba a vredový zápal hrubého čreva; a alergické choroby vzťahujúce sa k potrave, ktorých
-15symptómy sa manifestujú mimo tráviaceho traktu, napríklad migréna, nádcha a ekzém.
Použitá dávka podávaného liečiva na vyššie uvedené terapeutické použitia bude samozrejme varírovať vzhľadom na použitú zlúčeninu, spôsob podávania, požadovanú liečbu a indikovanú chorobu.
t J
Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť použité ako také, ale vo všeobecnosti môžu byť podávané vo forme farmaceutickej kompozície, v ktorej je zlúčenina alebo derivát (aktívna zložka) v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom. Farmaceutická kompozícia bude výhodne obsahovať 0,05 až 80 % hmotn. (percent hmotnostných), výhodnejšie od 0,10 do 50 % hmotn. aktívnej zložky a od 20 do 99,95 % hmotn., výhodnejšie od 50 do 99,90 % hmotn. farmaceutický prijateľného adjuvans, riedidla alebo nosiča.
Takže predložený vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľný derivát v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, ktorý zahŕňa zmiešanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
V súlade s ďalším aspektom vynálezu je poskytnutý spôsob ovplyvňovania imunosupresie, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu pacientovi.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia alebo zníženia rizika reverzibilnej obštrukčnej choroby dýchacích ciest pacientov, ktorý trpia touto chorobou alebo, u ktorých je riziko tejto choroby, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu.
-16Prikladv uskutočnenia vynálezu
Vynález bude ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, v ktorých MS je skratka pre hmotnostná spektrometriu a MNR je skratka pre nukleárnu magnetickú rezonanciu.
i
Príklad 1
5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión (1) a 5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-metyl-1(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3l4-d]pyrimidin-2,4(3Hl6H)-dión (2) ,OH (1) (2)
Do rozmiešaného roztoku 5-[(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6(1-naftalenylmetyl)-pyrolo-[3,4-d]pyrimidín-2,4-diónu (0,39 g; 0,864 mmol; J. Med. Chem. (1995) 38, 2557) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridala kyselina 3chlórperoxybenzoová (55 až 60 %; 0,526 g). Po 30 minútach sa reakcia zriedila s dichlórmetánom (80 ml) a premyla roztokom uhličitanu sodného (50 ml) obsahujúcim meta-bis-siričitan sodný (1 g). Organická vrstva sa vysušila na sírane horečnatom (MgSO4), koncentrovala sa in vacuo a podrobila sa chromatografii na oxide kremičitom, pričom sa eluovala zmesou hexán.acetón (3:2), čím vznikli dve oddelené zlúčeniny uvedené v nadpise príkladu, z ktorých každá bola následne rekryštalízovaná zo zmesi hexán : etylacetát (1:2).
Zlúčenina z nadpisu príkladu 1
Teplota topenia: 204 až 206 °C Analýza prvkov (v %) Teória: C 64,22, H 6,25, N 8,99, S 6,86
- 17Získané: C 64,10, H 6,51, N 9,22, S 6,53
MS(FAB) 468 (M+H)+
Zlúčenina z nadpisu príkladu 2
Teplota topenia: 201 až 202 °C
Analýza prvkov (v %)
Teória: C 62,09, H 6,04, N 8,69, S 6,63
Získané: C 61,84, H 6,21, N 8,62, S 6,22
MS(FAB) 484 (M+H)+
Príklad 2
Metyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butanónan
a) 4,4,4-trimetoxybutyl-para-toluéntiosulfonát
Zmes draselnej soli kyseliny para-toluéntiosulfónovej (24 mmol), trimetyl-4brómortobutyrátu (22 mmol) a hexametylfosforamidu (30 ml) sa rozmiešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, pred tým, ako sa vliala do 10:1 hexán/dietyléteru (500 ml) a bola prudko pretrepaná. Zmes sa potom premyla vodou (2 x 200 ml) a roztokom soli. Zozbierala sa organická fáza a vysušila sa na sírane horečnatom (MgSO4) a evaporovala sa do sucha in vacuo, čím sa získal ester uvedený v podtitule príkladu ako olej (5,3 g) obsahujúci cca. 7 % 4,4,4trimetoxybutyl-para-toluén(ditioperoxy)sulfonátu.
Ή NMR (CDCIj) 5 1.95 (2H, m). 2.37 (2H, t), 2.44 (3 H, s). 3.02 (2H, t), 3.16 (9H, s).
7.33 (2H, d), 7.S0 (2H, d)
-18b) Metyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2I4dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butanónan
Do roztoku 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1 H-pyrolo-[3,4-
d]pyrimidín-214(3H16H)-diónu (1,4 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pri -78°C v dusíku pridal čerstvo pripravený 1M-roztok diizopropylamidu lítneho (8,5 mmol) v tetrahydrofuráne a následne 4,4,4-trimetoxybutyl-para-toluéntiosulfonát (2,3 mmol). Reakcia sa mohla zahriať na laboratórnu teplotu a potom zakaliť pridaním nasýteného vodného NH4CI a potom roztoku soli. Zmes sa extrahovala do dietyléteru, ktorý sa zozbieral, vysušil na sírane horečnatom (MgSO.·,) a in vacuo sa evaporoval do sucha. Zvyšný olej sa znovu rozpustil v metanol/vode a pôsobilo sa naň ľadovou kyselinu octovou 0,5 hodiny. Potom sa zvýšilo pH reakcie pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahovala do dietyléteru, premyla sa roztokom soli, vysušila sa na sírane horečnatom (MgSO4) a evaporovala sa do sucha in vacuo. Výsledný olej sa dva krát podrobil chromatografii (na oxide kremičitom), pričom sa eluoval so zmesou 1:3 hexán/dietyléter, čím vznikla zlúčenina uvedená v nadpise príkladu vo forme oleja (133 mg).
MS (APCI + ve) 464 (M + H)* 'H NMR(CDCh) δ 0.88 (6H, d), 1.85 (2H, m), 2.12 (1 H, m), 2.40 (2H, m), 3.04 (211, m),
3.42 (3H, s), 3.55 (2H, d), 3.62 (3H, s), 5.84 (2H. s). 6.35 (1 H. s). 6.80 (IH, d),
7.39 (IH. t), 7.57 (2H. m), 7.82 (IH, d), 7.91 (2H, m)
Príklad 3
5-[(3-metoxypropyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimídin-2,4(3H,6H)-dión
Do 60% disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (0,035 g, 0,886 mmol) sa v dusíku pridal roztok 5-[(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-diónu (0,20 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa 10 minút miešala pri laboratórnej teplote, pridal sa jodometán (0,055 ml), a miešanie pokračovalo 18 hodín. Zmes sa pridala do nasýteného roztoku uhličitanu sodného (20 ml) a extrahovala sa etylacetátom (20 ml). Organické extrakty sa vysušili na bezvodnom sírane horečnatom, prefiltrovali sa a evaporovali sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a eluoval sa zmesou hexán : acetón (4:1), a potom stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa eluoval zmesou hexán : etylacetát (2:1). Výsledný olej sa kryštalizoval z etylacetát/hexánovej zmesi, čím vznikla zlúčenina uvedená v nadpise príkladu (95 mg).
Teplota topenia: 92 až 94°C
MS (FAB) 466 (M + H)+ 'H NMR (CDClj) δ 0.87 (6H, d), 1.81 (2H. quin), 2.12 (IH, m), 3.07 (2H, t).
3.25 (3H, s), 3.38 (2H,’t), 3.43 (3H, s), 3.54 (2H, d), 5.84 (2H, s). 6.34 (IH, s),
6.82 (IH, d), 7.39 (IH, t), 7.53-7.59 (2H, m), 7.83 (IH, d), 7.91-7.93 (2H, m) Príklad 4
5-[(2-Hydroxyetyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
a) Bis-[dimetyl(1,1-dimetyl)silyloxyetyl]disulfid
Do rozmiešaného roztoku 2-hydroxyetyldisulfidu (2 g) a imidazolu (5,3 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal dimetyl(1,1 -dimetyletyl)silyl chlorid. Roztok sa miešal cez noc, a potom sa riedil dietyléterom. Zmes sa premyla riedenou kyselinou chlorovodíkovou, potom uhličitanom sodným a potom sa vysušila na sírane horečnatom. Po koncentrácii in vacuo nasledovala chromatografia na silikagéli (hexán.dietyléter, 20:1), čím vznikla zlúčenina uvedená vpodnadpise príkladu vo forme čistého oleja (3,75 g).
MS (EI) 382 (M-CH3)+).
b) 5-(2-Hydroxyetyl)tio-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Do rozmiešaného roztoku 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)pyrolo-[3,4-d]pyrimidín-4,6-diónu (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557; 0,50 g) a bis[dimetyl(1,1-dimetylezyl)silyloxyetyl]disulfidu (1,06 g) vbezvodnom tetrahydrofuráne ( I (15 ml) sa pri -78°C pridal po kvapkách roztok diizopropylamidu litneho (2,78 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml). Roztok sa miešal ďalšiu pol hodinu pri -78’C, a potom sa mohol zahriať na teplotu okolia. Pridal sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (10 ml) a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili na sírane horečnatom a in vacuo sa koncentrovali. Zvyšok sa znovu rozpustil v acetonitrile (10 ml) a pôsobilo sa naň 40 % kyselinou fluorovodíkovou pri teplote okolia. Roztok sa miešal 1 hodinu, potom sa neutralizoval vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili na sírane horečnatom a koncentrovali sa in vacuo. Výsledkom chromatografie na silikagéli (dietyléter) bola
... *'· zlúčenina (0,47 g) uvedená v podnadpise príkladu vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 138 až 141 °C
MS (FAB) 353 ((M+H)+).
c) 5-[(2-Hydroxyetyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Do rozmiešaného roztoku 5-(2-hydroxyetyl)tio-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3Hl6H)-diónu (100 mg) vmetanole (20 ml) sa pridal peroxysíran draselný (komerčne predávaný pod ochrannou známkou „OXONE“) (300 mg) vo vode (10 ml). Po 10 minútovom miešaní sa reakčná zmes rozriedila vodou a extrahovala sa etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili na sírane horečnatom a koncentrovali sa in vacuo. Výsledkom chromatografie na silikagéli (etylacetát) bola zlúčenina (70 mg) uvedená v nadpise príkladu vo forme bielej peny.
MS (FAB) 454 ((M + H)+) 'H NMR (CDClj) δ 0.85 (3H, d), 0.87 (3H, d), 2.05-2.13 (IH, m), 3.21-3.33 (1H, m),
3.36 (3H, s), 3.49-3.61 (2H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.84-4.05 (2H, m), 6.17-6.27 (2H, m).
6.42 (iH. s), 6.95 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.54-7.66 (2H, m) and 7.87-7.98 (3H, m).
Príklad 5 — I
Kyselina 4-[(2,3,4I6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-näftalenylmetyl)-2,4dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánová
O
Zlúčenina z príkladu 2, metyl-4-[(2l3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-
6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)tio]butanónan (400 mg), sa rozpustila v 3:1:1 tetrahydrofurán/metanol/1 M hydroxide lítnom a miešala sa
1,5 hodiny, pred tým, ako bola okyslená prikvapkávaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (HCI). Zmes sa potom extrahovala etylacetátom. Organická fáza bola premytá roztokom soli, vysušená na sírane horečnatom (MgSO4) a evaporovaná do sucha in vacuo. Výsledný žltý olej bol podrobený chromatografii (oxid kremičitý), eluovaný s 200:10:1 dichlorometán/metanol/lädovou kyselinou octovou. Výsledný červený olej sa rozpustil v toluéne, a potom sa evaporoval, potom podobne v trichlórmetáne, čím vznikla ružová pena. Pena sa rekryštalizovala z etylacetátu/hexánu, čím vzniklo 129 mg zlúčeniny z nadpisu príkladu.
MS (APCI + ve) (M+H)+480
Analýza prvkov (v %)
| Teória: | C 65,11, H 6,10, N 8,76, S 6,69 |
| Získané: | C 65,15, H 6,24, N 8,83, S 6,70 |
'H NMR (CDClj) δ O.SS (6H, d), 1.85 (2H, quin), 2.10 (IH, m), 2.47 (2H, t).
3.02 (2H, t), 3.42 (3H, s), 3.55 (2H, d). 5.84 (2H, s), 6.37 (IH, s), 6.79 (1 H, d),
7.38 (IH, t), 7.56 (2H. m), 7.82 (IH, d), 7.91 (2H, m)
Príklad 6
Sodná soľ kyseliny 4-[(2I3,4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánovej ' -
Analýza prvkov pre C27H28N3Na3O7S (v %)
Teória: C 53,37, H 4,65, N 6,92, S 5,28
Získané: C 53,51, H 5,15, N 6,65, S 5,07
Zlúčenina z príkladu 5, kyselina 4-[(2I3l4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1H-pyrolo[3I4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánová (200 mg), sa rozpustila v dioxáne (5 ml) a bol pridaný roztok hydroxidu sodného (2,5
M) (0,163 ml). Roztok sa odstránil evaporáciou a lyofilizáciou, čím vznikla zlúčenina uvedená v nadpise príkladu vo forme zmesi s uhličitanom sodným v pomere 1:1.
-23Teplota topenia: > 163°C, pomalé topenie
MS (APCl) 480 (M + H)+
7.86 (IH.d), 7.99 (IH.d), 8.18 (IH.d)
Príklad 7
5-[(2-dimetylaminoetyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HpyroloíS^-dJpyrimidin-^^SH.eHJ-dión
3-Metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo-[3,4-d]pyrimidín-2,4 (3H,6H)-dión (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) (473 mg) a bis(2-dimetylaminoetyljdisulfid (0,6 ml) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (10 ml) a ochladili sa na -78°C. Po kvapkách sa pridal diizopropylamid litny v tetrahydrofuráne (2,5 ekv.) a výsledný tmavočervený roztok sa miešal 75 minút pri -78°C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a roztok sa mohol miešať ďalších 60 minút. Pridal sa uhličitan sodný (vodný) a následne éter, a potom sa oddelili fázy. Vodná fáza sa dvakrát extrahovala éterom. Organické fázy sa zmiešali a dvakrát sa premyli roztokom soli pred tým, ako boli vysušené, prefiltrované a skoncentrované. Výsledný olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou (eluant, dichlórmetán:metanol:trietylamin 450:50:0,2) a rekryštalizoval sa z éter-izohexánu, čim vznikla zlúčenina uvedená v nadpise príkladu (230 mg).
Teplota topenia: 140 až 144°C
MS (APCl + ve) 465 (M + H)+
-24Ή NMR (DMSO dó) δ 0.87 (6H, d), 2.01 (6H. s). 2.10-2.16 (1 H, m). 2.25 (1H. t).
2.99 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.59 (2H, d), 5.92 (2H, s). 6.54 (1H. d), 7. IS (IH, s).
7.41 C t H. t), 7.53-7.67 (2H, m), 7.S6 (IH, d), 7.99 (IH, d), 8.17 (IH, d)
Príklad 8 · . .
6-(2,3-Dihydro-1H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(1-rnetyletyl)-
1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
a) 6-(2,3-Dihydro-1 H-indén-2-yl)-3-metyl-1 -(1 -metyletyl)-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-
I
2,4(3H,6H)-dión
3,6-Dimetyl-5-formyl-1-(1-metyletyl)pyrimidín-2,4-dión (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557; 1,70 g) sa rozpustil v chloroforme (25 ml) a roztok sa zahrial na 50°C. Do aldehydového roztoku sa 24 minút po kvapkách pridával roztok brómu (0,413 ml) v chloroforme (20 ml). Reakčná zmes sa udržiaval ďalších 15 minút pri 50°C, a potom sa mohla ochladiť na teplotu okolia. Reakčná zmes sa rozriedila dichlórmetánom a postupne sa premývala vodou, nariedeným roztokom tiosíranu sodného (dvakrát) a roztokom soli. Výsledný roztok sa vysušil, prefiltroval a evaporoval, čím vznikol surový olej, ktorý sa rozpustil v etanole (50 ml). Do roztoku sa pridal trietylamín (3,38 ml) a následne 2-aminoindán (1,49 g) a zmes sa cez noc miešala v dusíku. Reakčná zmes sa prefiltrovala a nazhromaždená biela pevná látka sa premyla troškou etanolu a filtrát sa evaporoval, čím vznikol hnedý olej. Do oleja sa pridal etylacetát a výsledný precipitát sa nazhromaždil filtráciou a bol premytý troškou etylacetátu. Filtrát sa premyl kyselinou chlorovodíkovou (HCI) (2,5 M), a potom roztokom soli. Výsledná etylacetátová fáza sa vysušila, prefiltrovala a evaporovala, čím vznikol olej. Olej bol čistený chromatografiou, eluovaný zmesou izohexániacetón (4:1), čím vznikla pevná látka, ktorá rozmelnila horúcou zmesou
-25etylacetát:izohexán (3:1), čím vznikla zlúčenina (0,50 g) uvedená vpodnadpise príkladu.
Teplota topenia: 158 až 160°C
MS (APCI+ve) 3,24 (M+H)+
b) 6-(2,3-Dihydro-1 H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1-(1-metyletyl)-1 Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
6-(2,3-Dihydro-1H-indén-2-yl)-3-metyl-1-(1-metyletyl)-1H-pyrolo[3,4-
d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (165 mg) a S-{3-[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxypropyljtoluéntiosulfonát (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) (362 mg) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (6 ml) a výsledný roztok sa ochladil na -78°C. Do schladeného roztoku sa po kvapkách pridal diizopropylamid lítny v tetrahydrofuráne (3 ekv.) a výsledný roztok sa miešal 75 minút pri -78°C, a potom sa odstránil chladiaci kúpeľ. Roztok sa miešal ďalších 75 minút, a potom sa pridal uhličitan sodný (vodný). Reakčná zmes sa trikrát extrahoval éterom. Organické fázy sa spojili a dvakrát sa premyli roztokom soli, pred tým, ako boli vysušené, prefiltrované a evaporované. Výsledný olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou (eluent, izohexán.etylacetát 7:2).
Produkt sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a pridala sa kyselina fluorovodíková (40 %, 6 kvapiek). Roztok sa miešal pri teplote okolia 30 minút, potom sa pridal uhličitan sodný (vodný). Do reakčnej zmesi sa pridala zmes éter-etylacetát (približne 1:1) a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa dvakrát extrahovala roztokom soli, pred tým, ako bola vysušená, prefiltrovaná a skoncentrovaná. Kryštalizáciou z étercyklohexánu vznikla zlúčenina (141 mg) uvedená v podnadpise príkladu.
Teplota topenia: 123 až 125°C
MS (APCI+ve) 414 (M+H)+
c) 6-(2,3-Dihydro-1H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinylJ-3-metyl-1-(1-metyletyl)1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
6-(2,3-Dihydro-1H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1-(1-metyletyl)1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (100 mg) sa rozpustil v metanole (40 ml).
-26Pridala sa voda (10 ml) a peroxysíran draselný .(komerčne predávaný pod ochrannou známkou „OXONE“) (185 mg) a roztok sa miešal 15 minút. Reakčná zmes sa nariedila vodou, a potom sa trikrát extrahovala etylacetátom. Extrakty sa zmiešali, premyli roztokom soli, a potom sa vysušili, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa evaporovalo.
Výsledný olej bol rozmelnený izohexánom, potom rekryštalizoval zo zmesi etylacetát- » izohexán a vznikla zlúčenina (15 mg) uvedená v nadpise príkladu.
Teplota topenia: 164 až 165°C
MS (APCI + ve) 430 (M + H)+ *H (DMSO d6) δ 1.35 (6H, d), 1.73 (2H, quin), 3.19 (3H, s), 3.26-3.56 (SH, m),
4.65 (I H. t), 4.71 (1H, sept), 6.08-6.12 (1H, m), 7.22-7.32 (4H, m), 7.50 (1H. s)
Príklad 9
6-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyljsulfonyl]-3-metyl-1-(1-metyletyl)1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión .OH
Zlúčenina z príkladu 8, 6-(2,3-dihydro-l H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(1-metyletyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (80 mg), sa rozpustila v dichlórmetáne (5 ml) a pridala sa kyselina 3-chloroperoxybenzoová (57 až 85%) (50 mg). Reakčná zmes sa miešala 75 minút, a potom sa pridala voda a meta-bis-siričitan sodný (45 mg), a zmes sa miešala 5 minút. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla uhličitanom sodným (vodným), potom sa vysušila, prefiltrovala a evaporovala. Výsledná pena s rekryštalizovala z izohexán-etylacetátéteru, čím vznikla zlúčenina (15 mg) uvedená v nadpise príkladu.
-27Teplota topqnia: 171 až 172 °C
MS (APCI + ve) 446 (M + H)+ 'H NMR (DMSO dó) δ 1.34 (6H, d), 1.73-1.83 (2H, m). 3.22 (3H. s), 3.39-3.50 (6H. m). 3.77-3.83 (2H, m), 4.66 (IH, t), 4.64-4.72 (IH, m), 6.24 (IH, quin), 7.22-7.32 (4H, m),
7.54 (IH, s)
Príklad 10
5-[(3-hydroxypropyl)sulfinylj-3-metyl-1-(1-metyletyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión
Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu sa pripravila z 5-[(3-hydroxypropyl)tio]3-metyl-1-(1-metyletyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4^^017^^-2,4(31-1,61-1)diónu (J. Med. Chem. (1995) 38, 2557) spôsobom, ktorý je analogický s metódou popísanou vyššie, v príklade 8 c).
Teplota topenia: 184 až 185°C
MS (APCI + ve) (M + H)+ 'H NMR (CDCIj) δ 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.97-2.07 (2H. m), 2.60 (IH, t), 3.24-3.51 (2H, m), 3.72-3.86 (2H, m), 4.68-4.70 (IH, m). 6.23 (2H, s). 6.48 (IH, s), 7.00 (1 H, d). 7.44 (1 H, t), 7.53-7.62 (2H, m), 7.86-7.94 (2H. m). 7.99-8.02 (IH. m)
Príkladu
4-[(2,3,4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1H- pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánamid
Zlúčenina z príkladu 5, kyselina 4-[(2,3,4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropylJ-e-íl-naftalenylmetyl^^-dioxo-IH-pyrolotS^-djpyrimidín-S-yOtioJbutánová (100 mg), sa rozpustila v tetrahydrofuráne (3 ml) a roztok sa schladil v ľade. Pridal sa trietylamín (30 μΙ) a následne etylchloromravčan (21 μΙ); ľadový kúpeľ sa odstránil a roztok sa mohol miešať 15 minút, a potom sa znova ochladil v ľade. Pridal sa vodný amoniak (merná hmotnosť 0,88, 1 ml) a zmes sa miešala 3 dni. Zmes sa vliala do vody a trikrát sa extrahovala dichlórmetánom. Organické extrakty sa spojili, premyli roztokom soli, vysušili, prefiltrqvali a evaporovali, čím vznikol olej, ktorý sa čistil chromatografiou, eluoval sa najprv zmesou etylacetát:izohexán:kyselina octová (75:25:1) a potom zmesou etylacetátkyselina octová (199:1), čím vznikla zlúčenina (70 mg) uvedená v názve príkladu.
Teplota topenia: 162 až 165°C
MS (APCI + ve) 479 (M + H)* ‘H NMR (CDCI3) 5 0.94 (6H, d), 1.86 (2H, quin), 2.12-2.16 (IH, m), 2.45 (2H, t),
2.90 (2H, t). 3.41 (3H. t), 3.56 (2H, d), 5.30 (IH. br), 5.S6 (2H, s), 6.08 (IH. br),
6.39 (IH, s), 6.81 (IH, d), 7.40 (IH. dd), 7.58 (2H, m), 7.84 (IH, d), 7.91 (2H. m)
Príklad 12
Kyselina 5-(2,3,4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)pent-3-ová
a) 5-Jodo-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín2,4(3H,6H)-dión
3-Metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenyImetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín2,4(3H16H)-dión (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557; 500 mg) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (15 ml) a ochladil sa na -78°C. Za miešania pri -78°C sa po kvapkách pridal roztok diizopropylamidu lítneho (2 ekv.) v tetrahydrofuráne (5 ml) Pridal sa jód (350 mg) a reakčná zmes sa mohla miešať pri -78°C jednu hodinu, a potom sa mohla zahriať na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom vliala do nasýteného roztoku chloridu amónneho a dvakrát sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli roztokom tioslranu sodného a roztokom soli, pred •tým,'ako boli vysušené a evaporované. Výsledná pena sa podrobila chromatografii použitím zmesi izohexán:dietyléter (1:3), čim vznikla pena, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi dietyléter/izohexán, čím vznikla zlúčenina (350 mg) uvedená v podnadpise príkladu vo forme svetložltej pevnej látky.
Teplote topenia: 140 až 142°C
MS (APCI + ve) 488 (M + H)+ 'H NMR (CDCIs) δ 0.85 (d, ÓH), 2.09 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (d, 2H), 5.65 (s, 2H),
6.51 (s, 1H), 6.85 (d. 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.84-7.95 (m, 3H)
b) Kyselina Trans-S-^.SAS-tetrahydro-S-metyl-l-^-metylpropylj-S-íl-naftalenylmetyl)-2l4-dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)pent-3-ová
5-Jodo-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (100mg), kyselina 4-pentoová (0,042 ml), octan paládičitý (5 mg) a tri(o-tolyl)fosfán (13 mg) sa rozpustili v trietylamíne (1 ml) a acetonitrile (5 ml) a zahrievali sa na 95°C v nepriepustné uzavretej skúmavke 3 hodiny. Reakčná zmes sa mohla ochladiť na laboratórnu teplotu, a potom sa evaporovala, čím vznikol zvyšok, ktorý sa podrobil chromatografii použitím etylacetátu obsahujúceho 1% kyselinu octovú, čím vznikol olej (160 mg). Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléter/izohexán vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu vo forme svetlohnedej pevnej látky (48 mg).
Teplota topenia: 176 až 180 °C
MS (APCI + ve) 460 (M + H)+ (APCI - ve) 458 (M - H)’ 'H NMR (CDC!3) ô 0.S9 (d, ÓH). 2.14 (m, IH), 2.98 (d, 2H), 3.40 (s. 3H), 3.56 (d, 211).
3.82 (d, 2H), 5.50 (dt, (J= 15Hz, 6Hz] IH), 5.57 (s, 2H), 5.65 (dt. [J= I5Hz. 7Hz] 1 H),
6.17 (s, IH), 6.69 (d, IH), 7.39 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.80-7.93 (m, 3H)
Príklad 13
5-(5-hydroxypent-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HργΓθΙο[3,4<Ι]ργππ·^ίη-2,4(3Η,6Ι-Ι)^ίόη
OH
5-Jodo-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (100 mg), 4-pentyn-1-ol (0,080 ml), chlorid bis-trifenylfosfánpaládnatý (3 mg) a jodid med'ný (1 mg) sa rozpustili v trietylamíne (3 ml) a acetonitrile (1 ml) a boli zahrievané na 90°C v nepriepustné uzavretej skúmavke 3 hodiny. Reakčná zmes sa mohla ochladiť na laboratórnu teplotu, a potom sa evaporovala, čím vznikol zvyšok, ktorý sa rekryštalizoval z etylacetátu. Výsledná hnedá pevná látka sa podrobila chromatografii a eluovala sa etylacetátom, čím vznikla biela pevná látka, ktorá sa rozmelnila s etylacetátom za vzniku zlúčeniny (45 mg) uvedenej v nadpise príkladu.
Teplote topenia. 176 až 177°C
MS (APCI + ve) 444 (M + H)+
H NMR (CDCIj) δ 0.S4 (d, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.36 (t, 1H). 2.65 (t, 2H).
3.40 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.77 (q, 2H), 5.67 (s, 2H). 6.10 (s, 1H), 7.03 (d, 1H),
7.47 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.86-7.94 (m, 3H)
Príklad 14
5-(5-hydroxypentyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-
d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
OH
Zlúčenina z príkladu'13, 5-(5-hydroxypent-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (75 mg), sa rozsuspendovala v etanole (50 ml). Pridala sa suspenzia 10% paládia na uhlíku (7 mg) v etanole (3 ml) a zmes sa hydrogenizovala. Keď sa ukončila absorpcia uhlíka, reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo rotačnou evaporáciou. Surový produkt sa čistil chromatografiou na oxide kremičitom, pričom sa eluoval zmesou etylacetát.’izohexán (3:1), čím vznikla zlúčenina (29 mg) uvedená v názve príkladu vo forme oleja.
MS (APCI + ve) 448 (M + H)+; (APCI - ve) 446 (M - H)* ‘H NMR(CDCIj) δ 0.90 (6H, d), 1.3-1.65 (6H, m), 2.17 (1H, m), 3.01 (2H, t),
3.41 (3H, s), 3.55-3.58 (4H. m), 3.64 (1H. t), 5.57 (2H, s), 6.70 (l H. d), 7.39 (I H, t),
7.56-7.60 (2H, m), 7.85-7.95 (3H, m)
Príklad 15
5-(4-Hydroxybut-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1 Hpyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión
Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu sa pripravila z 5-jodo-3-metyl-1-(2metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimídín-2,4(3H.6H)-diónu a 3butyn-1-olu spôsobom, ktorý je analogický s metódou popísanou vyššie v príklade 13.
Teplota topenia: 170 až 171°C
MS (APCI + ve) 430 (M + H)+ ’H NMR (CDClj) δ 0.84 (d, 6H). 2.09 (m, 1 H), 2.74 (ι. 2H), 3.40 (s, 3H), 3.50 (d, 2H). ’
3.88 (m, 3H).‘ 5.68 (s, 2H), 6.08 (s, IH), 7.10 (d, IH). 7.46 (t. 1 H). 7.55 (m, 2H), 7.87-7.94 (m, 3H)
Príklad 16
5-(4-Hydroxybutyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4 djpyrimidín-Ž^ÍSH.ôHJ-dión
Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu sa pripravila zo zlúčeniny z príkladu 15,
5-(4-hydroxybut-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrímidín-2,4(3H,6H)-diónu, spôsobom, ktorý je analogický s metódou popísanou vyššie v príklade 14.
-33MS (APCl + ve) 434 (M + H)*; (APCl - ve) 432 (M - H)' ’H NMR (CDC13) δ 0.88 (6H, d), 1.56-1.72 (4H, m). 2.18 (1H. m). 2.3 (1H. br).
3.01 (2H. t). 3.41 (3H,s), 3.57 (2H. d). 3.65-3.70 (2H. m). 5.58 (2H. s). 6.69 (1H, d).
7.41 (1H, t), 7.56-7.62 (2H, m), 7.84 (1H, d), 7.88-7.95 (2H. m)
Príklad 17
Kyselina 5-(2,3l4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2l4dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)pentánová
O
a) Kyselina 5-(2l3I4I6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4dioxo-IH-pyrololO^-dJpyrimidín-S-ylJpent^-ová
Zlúčenina uvedená vpodnadpise príkladu sa pripravila z 5-jodo-3-metyl-1-(2metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3I4-d]pyrimidín-2,4(3Hl6H)-diónu a kyseliny 4-pentoovej v prítomnosti bistrimetylsilyltrifluoroacetamidu spôsobom, ktorý je analogický s metódou popísanou vyššie v príklade 13.
MS )APCI + ve) 458 (M + H)+; (APCl - ve) 456 (M - H)' ’H NMR (CDCh) δ 0.85 (d, 6H). 2.07 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3.39 (s, 3Η),
3.48 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.11 (d, IH), 7.44 (dd, IH), 7.53 (m, 2H),
7.88-7.94 (m, 3H)
b) Kyselina 5-(2,3l4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2l4dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)pentánová
-34Zlúčenina uvedená v nadpise príkladu sa pripravila z kyseliny 5-(2,3,4,6tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1H-pyrolo[3l4d]pyrimidin-5-yl)pent-4-ovej spôsobom, ktorý je analogický s metódou popísanou vyššie v príklade 14.
Teplota topenia: 146 až Í47°C
MS (APCI + ve) 462 (M + H)*; (APCI - ve) 460 (M - H)’ 'H NMR (CDCIj) δ 0.90 (d, 6H). 1.66 (m, 4H), 2.16 (m, IH), 2.34 (t, 2H), 3.02 (t, 2H),
3.40 (s. 3x4). 3.56 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.15 (s. IH), 6.69 (d, IH), 7.38 (t. IH),
7.53-7.62 (m, 2H), 7.S2-7.94 (m, 3H)
Príklad 18
4-[(2,3,4,6-Tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánnitril
M
a) 5-[(3-{Metánsulfonyloxy}propyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-b-( i-nanaieiiyimciyir
1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
5-[(3-Hydroxypropyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (J. Med. Chem., 1995, 38 2557) (260mg), metánsulfonylchlorid (54 μΙ) a trietylamín (97 μΙ) sa rozpustili v dichlórmetáne (15 ml) a zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa vliala do uhličitanu sodného (vodného) a dvakrát sa extrahovala etylacetátom. Extrakty sa spojili, vysušili, prefiltrovali a evaporovali, čím vznikla zlúčenina (391 mg) uvedená vpodnadpise príkladu.
MS (+ve APCI) (M+H)+ 530
b) 4-[(2,3,4,6-Tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-
H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánnitríl
5-[(3-{Metánsulfonyloxy}propyl)tio]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-( 1 -naftalenylmetyl)-IH-pyrolofS^-djpyrimidín^^íSH.eHJ-dión (391 mg) sa rozpustil v dimetylformamide (15 ml) a pridal sa kyanid sodný (254 mg). Zmes sa sonifikovala 4 hodiny, a potom sa vliala do uhličitanu sodného (vodného). Zmes sa trikrát extrahovala etylacetátom, extrakty sa spojili, dvakrát sa premyli vodou a raz roztokom soli, potom sa vysušili, prefiltrovali a evaporovali. Výsledný olej sa podrobil chromatografii, eluoval sa zmesou etylacetát:izohexán (4:58), a potom zmesou cyklohexán-etylacetát, čím vznikla zlúčenina uvedená v nadpise príkladu (95 mg).
Teplota topenia: 127 až 128°C
MS(+ve APCI) (M + H)+ 461 'H MNR (CDCIj) δ0.89 (6Η, d), 1.86 (2H, quin), 2.07-2.19 (IH, m), 2.48 (2H, t),, f ,
3.02 (2H, t), 3.42 (3H, s), 3.57 (2H, d), 5.85 (2H, s), 6.42 (IH, s), 6.77 (IH, d),
7.37 (IH, t), 7.56-7.63 (2H, m), 7.85 (1 H, d). 7.91-7.95 (2H, m)
Príklad 19
5-((3-( 1H-Tetrazol-5-yl}propyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)1 H-pyrolo[314-d]pyrimidín-214(3H,6H)-dión
-36Zlúčenina z príkladu 18, 4-[(2,3,4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánnitril (98 mg) sa rozpustila v toluéne (20 ml) a bol pridaný trimetyltínazid (100 mg). Roztok sa pri refluxe zahrieval 110 hodín, potom sa evaporovalo rozpúšťadlo a zvyšok sa podrobil chromatografii a eluoval sa so zmesou etanokdichlorometán (1:19), čím vznikla zlúčenina uvedená v nadpise príkladu (30 mg).
MS (+ve APCI) (M + H)+ 504 ’H NMR (DMSO d-6) δ 0.86 (6H, d), 1.79 (2H, quin), 2.05-2.16 (1 H. m), 2.87 (211, t),
2.91 (2H, t), 3.23 (3H, s), 3.59 (2H, d), 5.90 (2H, s), 6.54 (1H, d), 7.19 (1H. s).
7.33 (1H, t). 7.57-7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d), 7.99 (IH, d), 8.17 (1 H, d)
Príklad 20
3-Metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio]-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Pripravený z 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1 H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-diónu (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) a 2,2'-pyridyldisulfidu podlá spôsobu uvedeného v príklade 7.
Teplota topenia: 146 až 148°C
MS (FAB) (M + H)+ 471 ’H NMR (CDClj) δ 0.85 (6H, d), 2.08 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.52 (2H, d), 5.78 (2H, s),
6.39 (1H, s), 7.03 (IH, m), 7.10 (2H, m), 7.44 (4H, m), 7.86 (3H, m), 8.38 (1H, d)
-37Príklad 21
3-Metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)sulfinyl]-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Pripravený zo zlúčeniny z príkladu 20, 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio]-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-diónu a peroxymonosíranu draselného (komerčne predávaný pod ochrannou známkou „OXONE“) spôsobom podľa príkladu 8 c).
MS (FAB) (M + H)+ 487 'H NMR (CDCIj) δ 0.81 (6H, d), 2.04 (IH, m), 3.43 (3H, s), 3.49 (2H, m), 5.S3 (1 H, d),
5.94 (IH, d), 6.24 (1H, s), 6.64 (IH, d), 7.07 (IH, m), 7.20 (1H, t), 7.47 (3H, m),
7.70 (2H, m), 7.S4 (IH, d), 7.92 (IH, d), 8.48 (IH, d)
Príklad 22
3-Metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(4-pyridinyl)tio]-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
-38Pripravený z 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1 H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-diónu (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) a 4,4'-pyridyldisulfidu podľa spôsobu uvedeného v príklade 7.
Teplota topenia: 154 až 156°C t f
MS (FAB) 471 (M + H)* ’ ’H N.'.ÍR (CDCIj) 50.S7 (6H, d), 2.11 (IH, m), 3.3S (3H, s), 3.56 (2H, d), 5.70 (211. s),
6.51 (IH. s). 6.SS (2H, m), 6.92 (IH. d), 7.35 (IH, t). 7.48 (2H, m), 7.75 (IH, d),
7.51 (iH. d), 7.87 (IH, d), 8.34 (2H, d)
Príklad 23
5-([3-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión o
a) 3-Metoxyfenyldisulfid
4-Toluénsulfonidchlorid (8 g) sa po častiach pridal do roztoku 3metoxytiofenolu (5 ml) a trietylamínu (5,6 ml) v dichlórmetáne (50 ml) pri 0°C. Po 3,5 hodinách sa reakčná zmes nariedila dichlórmetánom a raz sa premyla vodou, dvakrát riedenou kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom soli. Organická vrstva sa vysušila na sírane horečnatom, prefiltrovala sa a in vacuo sa evaporovala. Výsledkom purifikácie zvyšku chromatografiou na silikagély, a eluovania zmesou izohexán/etylacetát (19:1) bola zlúčenina uvedená v podnadpise príkladu vo forme oleja (2,65 g).
MS (El) (M+) 278 1H NMR (CDCI3) δ 3,77 (6H, s), 6,75 (2H, dd), 7,06 (2H, s), 7,07 (2H, s), 7,21 (2H, t)
b) 5-([3-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3I4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Do rozmiešaného roztoku 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión (0,50 g) (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) a 3metoxyfenyldisulfidu (0,77 g) v bezvodnom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pri -70°C po kvapkách pridal roztok diizopropylamidu lítneho (2,79 mmol) v tetrahydrofuráne (7 ml). Roztok sa miešal ďalšie dve hodiny pri -70°C a potom sa mohol zahriať na teplotu okolia. Pridala sa voda (10 ml) a roztok sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa oddelila a raz premyla vodou, dvakrát riedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom soli. Organická vrstva sa vysušila na sírane horečnatom a evaporovala sa t * in vacuo. Výsledkom purifikácie chromatografiou na silikagéli a eluovania so zmesou izohexán/etylacetát (4:1 až 2:1) a následnej rekryštalizácie zo zmesi izohexán/etylacetát (4:1) bola zlúčenina uvedená v názve príkladu (430 mg).
Teplota topenia: 130 až 133°C.
MS (APCI) 500 ((M + H)+) 'h NMR (DMSO) δ 0.S6 (6H, d), 2.1-2.2 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.62 (2H, d),
5.S6 (2H, s). 6.55-6.65 (3H, m), 6.73 (1 H, dd), 7.16 (1H, t), 7.33 (2H, t),
7.50-7.60 (2H, m), 7.S3 (1H, d), 7.96 (i H, dd), 8.05 (1H, dd)
Príklad 24
5-([3-Hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión
Roztok bromidu bóritého v dichlórmetáne (1M, 3 ml) sa pridal do roztoku 5-([3metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3.,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-diónu (200 mg) (zlúčeniny podľa príkladu 23) v dichlórmetáne (20 ml) pri teplote okolia. Po 6 hodinách sa opatrne pridala voda a reakčná zmes bola na rozhraní medzi dichlórmetánom a roztokom soli. Organická fáza sa vysušila na sírane horečnatom, prefiltrovala sa a evaporovala sa in vacuo. Výsledkom purifikácie chromatografiou na silikagéli, a eluovaním zmesou izohexán/etylacetát (2:1 až 1:1) a následne rekryštalizáciou zo zmesi izohexán/etylacetát (3:1) bola zlúčenina uvedená v nadpise príkladu (120 mg).
Teplota topenia: 150 až 151°C
MS (APCI) 486 ((M+H)*) ‘H NMR (DMSO) δ0.86 (6H, d), 2.1-2.2 (IH, m), 3.23 (3H, s), 3.61 (2H. d), 5.S3 (2H, s), 6.45(1 H, c), 6.53 (2H, dt), 6.63 (1 H. d), 7.03 (1 H, t), 7.30 (1 H, s), 7.36 (1 H, t), 7.50-7.60 (2H. m), 7.85 (IH, d), 7.96 (IH, dd), 8.05 (1 H, dd), 9.51 (1 H, brs)
Príklad 25
5-([4-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Pripravený z 3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1 H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-diónu (0,50 g) (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) a 4metoxyfenyldisuifidu podľa spôsobu uvedeného v príklade 23.
Teplota topenia: 60 až 63°C (pena)
MS (APCI) 500 ((M + H)+) ’H NMR (DMSO) δ 0.81 (ÓH, d), 2.1-2.2 (1H. m), 3.24 (3H, s), 3.58 (2H, d), 3.63 (3H. s),
5.91 (2H, s), 6.50 (IH, d), 6.80 (2H, d), 7.20 (3H, d), 7.31 (IH, t). 7.55-7.60 (2M. m),
7.S3 (IH, d), 7.98 (IH, dd), 8.08 (IH, dd)
Príklad 26
5-([4-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Pripravený zo zlúčeniny podľa príkladu 25 podľa spôsobu, ktorý je uvedený v príklade 24.
Teplota topenia: 228 až 230°C
MS (APCI) 486 ((M + H)+) 'H NMR (DMSO) δ 0.83 (6H, d), 2.1-2.2 (IH, m), 3.24 (3H. s), 3.56 (2H, d), 5.91 (2H, s),
6.52 (IH, d), 6.63 (2H, d),7.14-7.16 (3H, m), 7.35 (IH. t). 7.55-7.60 (2H, m), 7.S4 (IH, d),
7.97 (IH, dd), 8.06 (1 H, dd), 9.59 (IH, s)
Príklad 27
5-([2-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Pripravený podľa spôsobu, ktorý je uvedený v príklade 23, použitím 3-metyl-1(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-diónu (0,50 g) (J. Med. Chem., 1995, 38, 2557) a 2-metoxyfenyldisulfidu.
Teplota topenia: 153°C
MS (APCI) 500 ((M + H)+) 1 'H NMR (DMSO) δ 0.87 (ÓH, d), 2.1-2.2 (IH, m), 3.21 (3H, s), 3.61 (2H, d), 3.69 (3H, s),
5.85 (2H, s), 6.59 (IH, d), 6.69 (IH, dd), 6.81(1H, dt), 6.91 (IH, dd), 7.12(IH. dt),
7.34 (2H, t), 7.55-7.60 (2H. m), 7.S2 (IH. d), 7.96 (IH, dd), 8.05 (IH, dd)
Príklad 28
5-([2-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión
Pripravený zo zlúčeniny podľa príkladu 27 spôsobom podľa príkladu 24.
-43Teplota topenia: 190 až 192°C
MS (APCI) 486 ((M + H)+)
H N’MR (DMSO) δ 0.S5 (6H, c), 2.1-2.2 (IH, m), 3.22 (3H, s), 3.59 (2H, c), 5.SS (’H s)
6.63 ClH. d), 6.69 (IH, dd), 6.79 (2H, dt), 7.00 (IH. dt), 7.26 (IH, s), 7.37 (IH, t), 7.55-7.60 (2H, m), 7.85 (IH, d), 7.96 (IH, dd), 8.05 (IH, dd), 10.02 (IH, s)
Príklad 29
Inhibícia reakcie humánnych zmiešaných lymfokínov (MLR)
MLR test sa uskutočňoval v 96-jamkových mikrotitračných platničkách s plochým dnom. Zlúčeniny boli pripravené ako 10 mM zásobné roztoky v dimetylsulfoxide. Pripravilo sa 50 násobné riedenie v roztoku buniek získaných od Roswell Park Memoriál Inštitúte (RPMI 1640 médium). Z tohto roztoku sa pripravili série riedení. 10 μΙ z 50 krát zriedeného zásobného roztoku alebo z jeho riedení sa pridalo do jamiek tak, aby koncentrácie v teste začínali na 9,5 μΜ, a aby klesali. Do každej jamky sa umiestnilo 1,5 x 105 buniek každého z dvoch responzívnych donorov t
v konečnom objeme 0,2 ml, RPMI 1640 médium obohatené 10% humánnym sérom, 2 mM L-glutamín a penicilín/streptomycín. Bunky sa inkubovali pri 37°C vo vlhkej atmosfére s 5% oxidu uhličitého 120 hodín. 3H-tymidín (0,5 μΟί) sa pridal na posledných 6 hodín inkubácie. Potom sa určila hladina rádioaktivity inkorporovanej do buniek, čo je mierou proliferácie T-buniek.
Zistilo sa, že zlúčeniny z príkladov 1 až 28 vykazovali vo vyššie uvedenom teste IA5o hodnotu nižšiu ako 1x10'6 M.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÄROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):O R10R’ kde W predstavuje -CH2- alebo väzbu; Q predstavuje Ar1 alebo Ar2; v prípade, že W predstavuje -CH2-, Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, kde Ar1 predstavuje naftyl, fenyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, benzofuranyl alebo benzotienyl; v prípade, že W predstavuje väzbu, Q predstavuje arylovú skupinu Ar2, ktorá predstavuje acetnaftenyl, fluorenyl alebo indanyl; pričom kruhové systémy, ktoré predstavujú Ar1 a Ar2 môžu byť všetky voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z CrC^alkylu, C1-C4-alkoxyl halogénu alebo trifluórmetylu; R10 predstavuje X-(A)P-Y; X predstavuje S(O)n, C=C, (CH2)2, CH=CH alebo CH2CH=CH; n predstavuje 0, 1 alebo 2; A predstavuje Ci-C6alkylén; p je 0 alebo 1; Y predstavuje CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16, NHSO2R17, NHCOR18 alebo voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n a Y je iné ako voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, potom p je 1, a tiež s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n, p je 1 a Y predstavuje OH, potom n nie je 0; R13 a R14 nezávisle predstavujú H, CrCs-alkyl alebo fenyl, pričom fenyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zCr C4-alkylu, CrC4-alkoxy, halogénu alebo CO2R21; a R1, R2, R11, R12, R15, R16, R17, R18 a R21 nezávisle predstavujú H alebo CrCs-alkyl; alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde vo vzorci (I) W predstavuje -CH2- a Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, pričom Ar1 predstavuje naftylovú alebo fenylovú skupinu, z ktorých každá môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými-45substituentami vybranými z Ci-C^alkylu, C-|-C4-alkoxy, halogénu alebo trifluórmetylu.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde vo vzorci (I) W predstavuje väzbu a Q predstavuje arylovú skupinu vzorca Ar2, pričom Ar2 predstavuje indanylovú skupinu, ktorá môže byť voliteľne substituovaná jedným > alebo viacerými substituentami vybranými z C1-C4-alkylul Ci-C4-alkoxy, halogénu alebo trifluórmetylu.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde vo vzorci (I) X predstavuje S(O)n, pričom n je 0, 1 alebo 2, C=C, (CH2)2 alebo CH2CH=CH.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde vo vzorci (I) X predstavuje S(O)n, pričom n je 0, 1 alebo 2.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde vo vzorci (I) A predstavuje CrC4-alkylén.
- 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde vo vzorci (I) každá zo skupín R1, R2, R11, R12, R15, R16, R17, R18 a R21 predstavuje H alebo CrC4alkylovú skupinu.
- 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde vo vzorci (I) každá zo skupín R13 a R14 predstavuje H, CrC3-alkyl alebo fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z C-iC4-alkylu, Ci-C4-alkoxy, halogénu alebo CO2R21.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde vo vzorci (I) W predstavuje-CH2- alebo väzbu; Q predstavuje Ar1 alebo Ar2; v prípade, že W predstavuje -CH2-, Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, kde Ar1 predstavuje naftyl alebo fenyl; v prípade, že W predstavuje väzbu, Q predstavuje arylovú skupinu Ar2, ktorá predstavuje indanyl;pričom kruhové systémy, ktoré predstavujú Ar1 a Ar2 môžu byť všetky voliteľne substituované jedným alebo viacerými, napr. jedným, dvoma, troma alebo štyrmi, substituentami vybranými z Ci-C4-alkylu, Ci-C4-alkoxy, halogénu alebo trifluórmetylu; R10 predstavuje X-(A)P-Y; X predstavuje S(O)n, C=C, (CH2)2 aleboCH2CH=CH; n predstavuje 0, 1 alebo 2; A predstavuje CrC6-alkylén; p je 0 alebo 1; Y predstavuje CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16 alebo voliteľne-46substituovanú fenylovú, pyridylovú alebo tetrazolylovú skupinu, s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n a Y je iné ako voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, potom p je 1, a tiež s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n, p je 1 a Y predstavuje OH, potom n nie je 0; R13 a R14 nezávisle predstavujú H, CrCs-alkyl alebo fenyl, pričom fenyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z CrC4-alkylu, CrC4-alkoxy, halogénu alebo CO2R21; a R1, R2, R11, R12, R15, R16 a R21 nezávisle predstavujú H alebo CrCs-alkyl.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde vo vzorci (I) W predstavuje -CH2- alebo väzbu; Q predstavuje Ar1 alebo Ar2; v prípade, že W predstavuje -CH2-, Q predstavuje arylovú skupinu Ar1, kde Ar1 predstavuje naftyl; v prípade, že W predstavuje väzbu, Q predstavuje arylovú skupinu Ar2, ktorá predstavuje indanyl; R10 predstavuje X-(A)P-Y; X predstavuje S(O)n, OC, (CH2)2 alebo CH2CH=CH; n predstavuje 0, 1 alebo 2; A predstavuje CrC3-alkylén; p je 0 alebo 1; Y predstavuje CN, OR11, CO2R12, CONR13R14, NR15R16 alebo fenylovú, pyridylovú alebo tetrazolylovú skupinu voliteľne substituovanú hydroxylovou alebo metoxy skupinou, s podmienkou, že keď X predstavuje S.(O)n a Ϋ je 'iné ako voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, potom p je 1, a tiež s podmienkou, že keď X predstavuje S(O)n, p je 1 a Y predstavuje OH, potom n nie je 0; R13 a R14 nezávisle predstavujú H; a R1, R2, R11, R12, R15 a R16 nezávisle predstavujú H alebo CrC4-alkyl.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión; alebo5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-1 Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión; alebo metyl-4-[(2,3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4dioxo-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butanónan; alebo5-[(3-metoxypropyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión; alebo-475-[(2-hydroxyetyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión; alebo kyselina 4-[(2,3,4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánová; alebo sodná soľ kyseliny 4-[(2,3l4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidin-5-yl)tio]butánovej; alebo5- [(2-dimetylaminoetyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H- pyrolofS^-dJpyrimidín-Z^ÍSH.eHJ-dión; alebo6- (2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(1- metyletyl)-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión; alebo6-(2,3-dihydro-1 H-indén-2-yl)-5-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]-3-metyl-1 -(1 - metyletyl)-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión; alebo5-[(3-hydroxypropyl)sulfinyl]-3-metyl-1-(1-metyletyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HpyrolotS^-dlpyrimidín-Z^ÍSH.eHJ-dión; alebo4- [(2I3I4I6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo-1 H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánamid; alebo kyselina 5-(2,3,4l6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2.4- dioxo-1 H-pyrololBAdJpyrimidín-S-ylJpent-a-ová; alebo5- (5-hydroxypent-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H- pyrolop^-dJpyrimidín-Z^SH.eHJ-dión; alebo5-(5-hydroxypentyl)-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)-6-(1 -naftalenylmetyl)-1 HpyrolotS^-dJpyrimidín-Z^ÍSH.ôHJ-dión; alebo5-(4-hydroxybut-1-ynyl)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HpyroloíSAdJpynmidín-Z^SH.eHJ-dión; alebo5-(4-hydroxybutyl)-3-metyl-1-(2-mety!propyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1H-pyrolo[3I4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;kyselina 5-(2,3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2.4- dioxo-1H-pyiOlo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)pentánová;4- ((2,3,4,6-tetrahydro-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-2,4-dioxo1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-5-yl)tio]butánnitril;5- ((3-( 1H-tetrazol-5-yl}propyl)tio]-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)1H-pyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)tio]-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(2-pyridinyl)sulfinyl]-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-5-[(4-pyridinyl)tio]-1H-pyrolo[3,4d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión;5-([3-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4(3H,6H)-dión;5-([3-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2I4(3H16H)-dión;t I5-([4-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;5-([4-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión;5-([2-metoxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1HpyrolofS^-dJpyrimidín^^SH.eHJ-dión; alebo5-([2-hydroxyfenyl]tio)-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-6-(1-naftalenylmetyl)-1Hpyrolo[3,4-d]pyrimidín-2,4(3H,6H)-dión.
- 12. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:a) ak X predstavuje S(O)n a n je 1 alebo 2, oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde R1, R2,· A, p, Y, Wa Q sú definované, vrátane výnimiek, podľa nároku 1;b) ak Y predstavuje OR11 a R11 predstavuje Ci-Cs-alkyl, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje OH, s alkylhalogemdom všeobecného vzorca (III)R11aHal (III) kde R11a predstavuje CrC5-alkyl a Hal predstavuje halogénový atóm;c) ak Y predstavuje CO2R12 a R12 predstavuje C-i-Cs-alkyl, esterifikáciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje CO2H, s alkoholom všeobecného vzorca (IV)R12aOH · (IV) · kde R12a predstavuje CrC5-alkyl;d) ak Y predstavuje CONR13R14, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje CO2H, s amínom všeobecného vzorca (V)R13R14NH (V) kde R13 a R14 sú definované podľa nároku 1;e) Ak Y predstavuje CO2H, hydrolýzu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje CO2R12 a R12 predstavuje Ci-Cs-alkyl;f) ak X predstavuje S, A predstavuje CrC6-alkylénovú skupinu, Y predstavuje CO2R12 a R12 predstavuje Ci-C5-alkyl, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)ΟR2^ A__tJ I N-W—-q (V)IR’ v ktorom R1, R2, W a Q sú definované podľa nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorcaL-S-A-C(OR12)3 (VII) kde L je vhodná odštepujúca sa skupina a A a R12 sú definované podľa nároku 1, a potom nasleduje hydrolýza výsledného orto esteru;g) ak X predstavuje S, A predstavuje C2-C6-alkylénovú skupinu, Y predstavuje NR15R16 a R15 a R16 sú definované podľa nároku 1, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II), ktorý je definovaný vyššie, v ktorom A predstavuje Cr Cs-alkylénovú skupinu, Y predstavuje CONR13R14, pričom R13 je zhodné s R15 a R14 je zhodné s R16;I * j I 1 ) 1h) äk X predstavuje S, A predstavuje CrCô-alkylénovú skupinu, Y predstavuje NR15R16 a R15 a R16 sú definované podľa nároku 1, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) kde Ľ predstavuje odštepujúcu sa skupinu a R1, R2, A, W a Q sú definované podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca (V), pričom R13 je zhodné s R15 a R14 je zhodné s R16;j) ak X predstavuje C=C, CH=CH alebo CH2CH=CH, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) v ktorom Hal predstavuje atóm halogénu a R1, R2, W a Q sú definované podľa nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)H-X’-(A)P-Y (X), v ktorom X' predstavuje C=C, CH=CH alebo CH=CHCH2 a A, p a Y sú definované podľa nároku 1, v prítomnosti paládiového katalyzátora a voliteľne hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (I), ktorá sa získa keď X predstavuje C=C alebo CH=CH, v prítomnosti paládiového alebo uhlíkového katalyzátora, aby sa vytvorila ďalšia zlúčenina vzorca (I), v ktorej X predstavuje (CH2)2;k) ak X predstavuje S, A predstavuje Ci-Cs-alkylénovú skupinu, Y predstavuje CN, reakciu zlúčeniny vzorca (VIII), ktorá je definovaná vyššie, s kyanidom sodným (NaCN);l) ak X predstavuje S, A predstavuje CrC6-alkylénovú skupinu, Y predstavuje NHSO2R17, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje NH2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)R17SO2CI (XI), kde R17 je definované podľa nároku 1;m) ak X predstavuje S, A predstavuje Ci-Ce-alkylénovú skupinu a Y predstavuje NHCOR18, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y predstavuje NH2l so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)R18COCI (XII), kde R18 je definované podľa nároku 1;-52n) ak X predstavuje S a Y predstavuje voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, reakciu zlúčeniny vzorca (VI), ktorá je definovaná vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII)Y'-(A)p-S-S-(A)p-Y' (XIII), v ktorom Y' predstavuje voliteľne substituovanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu a p a A sú definované podľa nároku 1; alebo %, p) ak X predstavuje S, A predstavuje CrC6-alkylénovú skupinu a Y predstavuje ’„ tetrazolylovú skupinu, reakciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom X predstavuje S,A predstavuje CrC6-alkylénovú skupinu a Y predstavuje CN, s trialkyltínazidom;a voliteľne vytvorenie ich farmaceutický prijateľných derivátov.
- 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát podľa nároku 1, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
- 14. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa primiešavanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu podľa nároku 1, do farmaceutický prijateľného adjuvans, riedidla alebo nosiča.. -
- 15. Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát podľa nároku 1, na * použitie v terapii.
- 16. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného' derivátu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na použitie v terapii.
- 17. Spôsob ovplyvňovania imunosupresie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu podľa nároku 1 pacientovi.
- 18. Spôsob liečby, alebo znižovania rizika reverzibilnej obštrukčnej choroby dýchacích ciest pacientov trpiacich touto chorobou alebo pacientov, u ktorých je riziko tejto choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky-53účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu podľa nároku 1 pacientovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626643.2A GB9626643D0 (en) | 1996-12-21 | 1996-12-21 | Compounds |
| PCT/SE1997/002157 WO1998028301A1 (en) | 1996-12-21 | 1997-12-18 | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and their use as medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK76699A3 true SK76699A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=10804862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK766-99A SK76699A3 (en) | 1996-12-21 | 1997-12-18 | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and their use as medicaments |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6046204A (sk) |
| EP (1) | EP0946562B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001507687A (sk) |
| KR (1) | KR20000069605A (sk) |
| CN (1) | CN1246119A (sk) |
| AT (1) | ATE215088T1 (sk) |
| AU (1) | AU717429B2 (sk) |
| BR (1) | BR9714063A (sk) |
| CA (1) | CA2275312A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289925B6 (sk) |
| DE (1) | DE69711430T2 (sk) |
| EE (1) | EE9900315A (sk) |
| GB (1) | GB9626643D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0002839A3 (sk) |
| ID (1) | ID21682A (sk) |
| IL (1) | IL130538A0 (sk) |
| IS (1) | IS5082A (sk) |
| NO (1) | NO993027L (sk) |
| NZ (1) | NZ336124A (sk) |
| PL (1) | PL334228A1 (sk) |
| SK (1) | SK76699A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901433T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998028301A1 (sk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9801399D0 (sv) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | Astra Pharma Prod | Method and apparatus for filling containers |
| ES2242594T3 (es) | 1999-01-15 | 2005-11-16 | Altana Pharma Ag | N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv. |
| WO2000042034A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| AU2904300A (en) | 1999-01-15 | 2000-08-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
| US6361486B1 (en) * | 2000-02-29 | 2002-03-26 | Agilent Technologies, Inc. | Coaxial-drive centrifuge providing tilt control relative to centrifugal force |
| US20070105841A1 (en) * | 2000-08-14 | 2007-05-10 | Breitenbucher J G | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
| AU8125501A (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted pyrazoles |
| TW200407315A (en) * | 2002-04-23 | 2004-05-16 | Sankyo Co | Pyrimidine derivatives |
| WO2005009729A2 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Tecomet, Inc. | Assembled non-random foams |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
| EP2024367B1 (en) | 2006-05-04 | 2010-09-08 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors |
| US8198288B2 (en) | 2006-05-04 | 2012-06-12 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use in therapy |
| US9255099B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-02-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors |
| US8846693B2 (en) | 2007-12-06 | 2014-09-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Optionally substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diones |
| WO2009100403A1 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Neurogen Corporation | Substituted aryl pyrimidinones |
| JP5710492B2 (ja) * | 2008-12-06 | 2015-04-30 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| US8859564B2 (en) | 2008-12-06 | 2014-10-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6(5H,7H)-dione derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase 1 |
| MX2011005932A (es) | 2008-12-06 | 2011-12-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
| WO2011019737A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | The Regents Of The University Of California | Pyrimido-pyrrolo-quinoxalinedione inhibitors of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and uses therefor |
| US9371327B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-06-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
| WO2011153136A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US9062073B2 (en) | 2011-05-27 | 2015-06-23 | The Regents Of The University Of California | Pyrimido-pyrrolo-oxazine-dione compound inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and uses therefor |
| US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CN108129486B (zh) * | 2018-01-25 | 2020-06-05 | 华东理工大学 | 嘧啶酮衍生物及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2436792A (en) * | 1991-08-16 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
| GB9424842D0 (en) * | 1994-12-09 | 1995-02-08 | British Tech Group | Pharmaceutical compositions |
-
1996
- 1996-12-21 GB GBGB9626643.2A patent/GB9626643D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-18 NZ NZ336124A patent/NZ336124A/en unknown
- 1997-12-18 JP JP52869798A patent/JP2001507687A/ja not_active Ceased
- 1997-12-18 BR BR9714063-5A patent/BR9714063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 US US09/011,780 patent/US6046204A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 AT AT97952146T patent/ATE215088T1/de active
- 1997-12-18 DE DE69711430T patent/DE69711430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 ID IDW990507A patent/ID21682A/id unknown
- 1997-12-18 CA CA002275312A patent/CA2275312A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-18 CZ CZ19992204A patent/CZ289925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 IL IL13053897A patent/IL130538A0/xx unknown
- 1997-12-18 WO PCT/SE1997/002157 patent/WO1998028301A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 TR TR1999/01433T patent/TR199901433T2/xx unknown
- 1997-12-18 CN CN97181811A patent/CN1246119A/zh active Pending
- 1997-12-18 HU HU0002839A patent/HUP0002839A3/hu unknown
- 1997-12-18 SK SK766-99A patent/SK76699A3/sk unknown
- 1997-12-18 KR KR1019997005595A patent/KR20000069605A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 EE EEP199900315A patent/EE9900315A/xx unknown
- 1997-12-18 EP EP97952146A patent/EP0946562B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 PL PL97334228A patent/PL334228A1/xx unknown
- 1997-12-18 AU AU55809/98A patent/AU717429B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-14 IS IS5082A patent/IS5082A/is unknown
- 1999-06-18 NO NO993027A patent/NO993027L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-17 US US09/506,091 patent/US6229013B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 US US09/505,857 patent/US6136974A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 US US09/505,862 patent/US6211368B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-17 US US09/506,090 patent/US6166206A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 US US09/707,880 patent/US6306863B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-09 US US09/971,709 patent/US20020025966A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-05 US US10/378,913 patent/US20030162798A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK76699A3 (en) | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and their use as medicaments | |
| CA2150709C (en) | Pyrazolopyrimidines | |
| US20050032808A1 (en) | 5 6-diaryl-pyrazine-2-amide derivatives as cb1 antagonists | |
| EP3983064B1 (en) | Cot modulators and methods of use thereof | |
| SK151399A3 (en) | Thieno[2,3-d]pyrimidine diones, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
| KR20010006350A (ko) | 신규 화합물 | |
| CZ20021743A3 (cs) | Bicyklické dusíkové heterocykly substituované alkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy | |
| WO1995028387A1 (fr) | Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose | |
| US9260448B2 (en) | Thienopyrimidinone derivatives as mGluR1 antagonists | |
| KR19980039641A (ko) | 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| SK118798A3 (en) | Pharmaceutically useful compounds | |
| CA1293727C (en) | 9-deazaguanines | |
| CZ195293A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING IN 5-POSITION SUBSTITUTED PYRROLO(2,3-d) PYRIMIDINES | |
| US6472425B1 (en) | Methods for treating female sexual dysfunctions | |
| JP4109890B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US5281708A (en) | 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP | |
| WO1998054185A1 (en) | 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones | |
| MXPA99005779A (en) | Pyrrolo[3,4-d | |
| KR100377788B1 (ko) | 신규한 피리도피리미딘 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 | |
| CA3153115A1 (en) | Thienopyrimidones as trpa1 inhibitors | |
| CN116368137A (zh) | 用于治疗隐孢子虫病的化合物和组合物 | |
| KR100479019B1 (ko) | 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물 | |
| JPH06239840A (ja) | ピリミジン環縮合シクロペンチリデン誘導体 | |
| JPH06100541A (ja) | ピラゾリノン誘導体 |