CN108079316A - 干扰fxr表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医学领域。本发明提供了干预法尼醇X受体FXR(Farnesoid X Receptor，FXR)表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。具体的，本发明涉及利用FXR来治疗肝纤维化，通过给小鼠尾静脉注射干扰FXR表达的试剂(即携带FXR质粒的腺病毒)，使肝细胞中FXR的表达量显著提高，可以显著对抗CCl4诱导的肝纤维化，维持肝细胞形态和结构的完整性，降低血清转氨酶水平。从而提供了一种临床治疗肝病，尤其是肝纤维化的新手段。

Description

干扰FXR表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域。具体的，本发明属于生物制药领域中的基因药物，特别是涉及一种抗肝纤维化的基因治疗药物，即利用携带法尼醇X受体(Farnesoid XReceptor，FXR)的重组腺病毒在制备肝纤维化疾病防治药物中的应用。
技术背景
肝脏疾病尤其是病毒性肝炎、脂肪肝病、肝纤维化和肝癌等，在全球范围的发病率居高不下。如NAFLD在欧美普通成年人中的发病率为20-33％，肥胖人群中发病率达60-90％；在中国普通成年人患病率约为15％(Fan J G，Farrell G C.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China.Journal of hepatology，2009，50(1)：204-10.)。肝纤维化(Fibrosis)是一种病理状态，是指肝脏纤维结缔组织的过渡沉积。肝纤维化是慢性病毒性肝炎、代谢紊乱和慢性酒精性/非酒精性脂肪肝等慢性肝脏疾病进一步向肝硬化发展的中间环节，肝纤维化是慢性肝病的共同重要特征，且25-40％的慢性肝病患者最终发展为肝硬化甚至是肝癌。近几年的研究表明，肝纤维化是一个可以逆转的病变，而肝硬化是不可逆性病变。因此，抑制、阻止并逆转肝纤维化是治疗各种慢性肝病的中心环节。
抗肝纤维化药物的研发是当前肝药的研发热点，同时也取得了一定的研究进展。当前申报的防治肝纤维化相关的治疗药物主要有以下几类：1)中草药及其提取物，如姜黄、白藜芦醇、水飞蓟宾、别隐品碱及其盐(授权公告号CN10132721B)；2)化学药物及其制剂，如吡非尼酮和肌酐组合物(授权公告号CN103550242B)、闭花木酮Cleistanone衍生物(授权公开号CN104095857B)；3)生物制剂，包括重组蛋白和基因药物等，前者包括TGFβ1-抑制肽(授权公告号CN1203091C)、IL-4(授权公告号CN101318013B)、单克隆抗体HAb18GC2及其重链和轻链可变去基因和多肽(授权公告号CN100586960C)；基因药物包括肝细胞核因子1α基因(授权公告号CN102552935B)、表达肝细胞生成素的基因药物(申请号200610145523.0)、人肝细胞生长因子基因(授权公告号CN1142272C)等。尽管治疗的药物很多，但是目前尚未发现对肝纤维化的特效药物。因此，寻找确切有效的抗肝纤维化药物是今后努力发展的方向。
基因治疗是一种以改变基因表达为基础的治疗与预防疾病的方法，它通过基因工程的实验手段，将正常基因导入靶细胞中，以纠正或补充因基因缺陷或异常所引起的疾病，从而达到治疗的目的。目前全世界已获准的基因治疗临床试验方案达一千多项。已经报道的基因治疗的临床方案中，约26％是用腺病毒作为载体，如CN201410249547.5(申请号)公开了一种含有CRISPR/Cas9系统的靶向敲除载体及其腺病毒和应用，CN1142272C(授权公开号)公开了一种通过腺病毒载体携带的基因在纤维化疾病防治中的应用，腺病毒载体基因治疗具有巨大的潜力和广阔的前景。
法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)又称NR1H4(Nuclear ReceptorSubfamily 1，Group H，Member 4)，是核受体超家族的一员。自1995年被克隆以来，该受体越来越多的功能被认识：FXR不仅在胆汁酸、脂质和糖代谢等生理过程中发挥重要作用，同时对多种病理进程具有调控作用：FXR通过FXR-FGF15/19信号通路介导了胆汁酸的促肝再生作用；FXR通过FXR/NF-κB负反馈环发挥抗炎作用(Wang Y D，Chen W D，Wang M，etal.Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor kappaB in hepaticinflammatory response.Hepatology，2008，48(5)：1632-43.)；FXR通过阻断CREB-CRTC2复合体形成并抑制下游自噬相关基因表达进而发挥抗自噬作用(Seok S，Fu T，Choi SE，etal.Transcriptional regulation of autophagy by an FXR-CREB axis.Nature2014；516：108-U274.)；另外FXR与肝脏肿瘤的形成密切相关：FXR-/-小鼠正常饲养至15个月时全部自发性发生肝脏肿瘤，而同龄野生型小鼠未见同样变化(Yang F，Huang X，Yi T，etal.Spontaneous development of liver tumors in the absence of the bile acidreceptor farnesoid X receptor.Cancer Res 2007；67：863-867.)。上述研究表明，FXR与肝脏疾病的发生发展密切相关。目前基于FXR为靶点的药物研发策略主要集中于FXR强激动剂的研发，即旨在调控FXR的转录活性状态，FXR激动剂作为保肝药物的研发是当前的研究热点，有大量相关的专利申报(Sepe V，Distrutti E，Fiorucci S，Zampella A.FarnesoidX receptor modulators(2011-2014)：a patent review.Expert Opin Ther Pat.2015；25(8)：885-96.)，如CN201210482982.3(申请号)提供了细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗FXR介导疾病药物中的应用，CN201180067346.8和CN201080043283.8(申请号)公开了FXR活性调节剂在药物组合物中的应用，均已被授权。另外，6E-CDCA(又称奥贝胆酸)作为一种强FXR激动剂，其抗NASH药效正在进行临床III期研究，作为抗原发性胆汁性肝硬化(PBC)药物已于2016年5月被美国FDA批准上市(Markham A，Keam SJ.ObeticholicAcid：First Global Approval.Drugs.2016Aug；76(12)：1221-6.)，成为以FXR为靶点成功上市的第一例药物。但目前的研究尚局限于FXR转录活性在疾病中的作用，忽略了FXR的表达在肝脏生理病理过程中的作用；因此也局限与调控FXR转录活性的试剂的研发，而忽略了干预FXR表达的试剂，包括药物及基因(病毒和非病毒类载体)等试剂。
在本项目的研究中，我们提供了干扰FXR表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用，即FXR腺病毒在制备对于CCl4等诱导的肝纤维化的药物中的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供干扰FXR表达试剂的新用途，为肝纤维化的治疗具有重要意义。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
干扰FXR表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。
优选的，所述干扰FXR表达试剂为干扰FXR表达的各种载体，包括病毒性载体(慢病毒和腺病毒等)，非病毒性载体(阳离子多聚物载体，纳米颗粒载体，聚乙烯亚胺，脂质体，生物相容性载体材料)，以及对载体表面进行基团修饰得到的多种载体。优选的，在本项目这分别以腺病毒载体为病毒性载体代表、脂质体为非病毒性载体的代表。
优选的，所述干扰FXR表达的载体材料中包含FXR质粒，其转染细胞或机体后可使FXR表达(mRNA水平和蛋白水平)上调。
更优选的，干扰FXR表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明公开了干扰FXR表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用，通过在肝细胞中过表达FXR进而显著对抗肝纤维化，维持肝细胞形态和结构的完整性，降低血清转氨酶。因此将干扰FXR表达试剂用于肝纤维化的治疗，具有重要意义。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果的表述更加清楚，本发明提供了如下附图：
图1 CCl4诱导的肝纤维化状态下肝脏FXR及其下游靶基因SHP、BSEP、CYP7A1的mRNA水平。＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001compared with control group.
图2小鼠尾静脉注射Ad-FXR后肝脏转染效率验证。
图3 Ad-FXR转染小鼠后对CCl4诱导的肝纤维化状态下血清转氨酶水平升高的影响(A谷丙转氨酶；B谷草转氨酶)。＊＊＊P＜0.001compared with Vehicle-treatedgroup；##P＜0.01compared with CCl4-treated group.
图4 Ad-FXR转染小鼠后CCl4诱导的肝细胞形态的影响(H&E染色)。
图5 Ad-FXR转染小鼠后CCl4诱导的肝纤维化的影响(A Masson染色；B SiriusRed染色；CαSMA、Colla1、Colla2、Timp1、Timp2基因mRNA水平)。＊＊＊P＜0.001comparedwith Vehicle-treated group；##P＜0.01compared with CCl4-treated group.
具体实施方式
项目发明人在前期的研究中发现，在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中，FXR自身表达及其正性调控靶基因SHP、BSEP的表达均显著下调，负性调控靶基因CYP7A1显著上调，表明纤维化状态下FXR自身表达及信号通路受阻；
通过腺病毒携带FXR基因，使其在小鼠肝脏中过表达，可以有效缓解小鼠肝纤维的症状，具体表现为可以逆转血清转氨酶水平的升高，有效改善小鼠肝形态和功能，肝纤维化相关指标显著降低，说明本发明的技术方案适用于肝纤维化的治疗。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本发明实施例中所使用的生物材料(实验动物，质粒，腺病毒等)和试剂，如无特别说明，均可从市售渠道获得。
实施例1肝纤维化状态下FXR及其下游信号分子水平显著下调
1实验材料
实验小鼠(C57BL/6)购自扬州大学比较医学中心；
CCl4购自上海凌峰化学试剂公司，矿物油购置Sigma-Aldrich公司，TrizolRNAiso plus购自Takara公司，逆转录试剂盒和SYBR Green购自Applied Biosystems公司，所用引物由Life公司合成。
其余生物材料/试剂均可从市售途径获得。
2实验方法
2.1小鼠肝纤维化模型建立
动物适应性饲养一周后，将小鼠随机分为2组，每组8只，共计16只。分别为对照组和模型组，其中模型组通过腹腔注射方式给予CCl4(20％，溶解于矿物油)，对照组给予相应体积的溶媒(矿物油)，每周给2次，共持续6周。给药周期结束后处死小鼠，分离保存肝脏备用。
2.2 RT-PCR
2.2.1小鼠肝脏总RNA提取
1)每只小鼠取30mg肝组织，加入1ml Trizol试剂后，用组织匀浆机进行匀浆，室温放置5min后12000g离心5min；
2)转上清800μl，并加入160μl氯仿，剧烈振荡15sec，室温放置5min后12000g离心15min。样品分为三层：底层为黄色有机相，上层为无色水相和一个中间层。
3)小心转移上层水相300μl到新管中，并加入300μl异丙醇，颠倒混匀后，室温放置10min，而后12000g离心10min，弃去上清；
4)用预冷的75％乙醇1.0ml洗涤RNA沉淀，而后12000g离心5min，弃上清得到总RNA，并用30μl DEPC水复溶，定量后稀释至0.5μg/μl.
2.2.2逆转录
按照说明书要求的体系配比将RNA溶液和试剂盒成分配制成总体积为20μl的体系并设定程序温度进行逆转录，具体配比要求如下：
2.2.3PCR
PCR体系如下：
PCR使用条件如下：
Stage 1：预变性95℃1min
Stage 2：PCR反应95℃15sec；如60℃ 30sec for 40Cycles；72℃30sec
Stage 3：融解曲线分析65-95℃，0.5℃/5s
3实验结果
CCl4诱导的肝纤维化状态下，小鼠肝脏中FXR的mRNA水平显著下调；此外，FXR的正性调控靶基因SHP和BSEP的mRNA水平也显著下调，而负性调控靶基因CYP7A1的mRNA水平显著上调(图1)。表明在肝纤维化状态下，FXR自身表达及其信号通路受阻。
实施例2 FXR腺病毒注射小鼠可以显著改善肝纤维化症状
1实验材料
携带FXR的腺病毒(Ad-FXR)由美国NIH中心Frank J Gonzalez教授惠赠，并由百灵威生物科技有限公司扩增，对照腺病毒(Ad-Ctrl)由该公司设计合成并扩增；
实验小鼠购自扬州大学比较医学中心；
抗FXR抗体购自Abcam公司，抗GAPDH抗体购自Bioworld公司。
其余实验材料同实施例1。
2实验方法
2.1腺病毒转染小鼠
动物适应性饲养一周后，将小鼠随机分为4组，每组10只，共计40只。分别为空白对照组，FXR Adenovirus组，模型组，FXR Adenovirus给药保护组。腺病毒经由生理盐水稀释后，通过尾静脉注射的方式给予，剂量为1×109pfu/只，每周2次，连续6周。
2.2小鼠肝纤维化模型建立
具体方法同实施例1中2.1部分。给药周期结束后收集小鼠全血样本，处死小鼠后收集肝脏样本。
2.3血清生化指标检测
收集各组别的小鼠全血样本，并于8000rpm离心10min，转移上清得到血清样本，送于东南大学附属中大医院检验科，通过全自动生化检测仪，对血清中谷丙转氨酶(Alanineaminotransferase，ALT)和谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)水平进行检测分析。
2.4小鼠肝脏病理切片分析
部分肝脏组织于4％多聚甲醛中固定后，送于武汉谷歌生物科技有限公司(武汉，中国)进行双盲分析检测，检测项目分别为H&E染色分析、Masson染色分析和Sirius Red染色分析。
2.5肝组织蛋白提取
称取50mg左右的肝组织，加入1.0ml的RIPA裂解液(含PMSF)，在冰浴中匀浆2-3次，7-8s/次，而后在冰浴中裂解30min，并超声破碎5次，3s/次。而后子4℃，15000rpm离心10min，上清液即为总蛋白提取物，取一小部分通过BCA法确定蛋白浓度。将样本用裂解缓冲液稀释至相同浓度，而后按照1∶3的比例加入4×的上样缓冲液，混合均匀后在开水浴热变性10min。冷却后立即使用，或-20℃保存备用。
2.6 Western Blot
按照常规配方配制SDS-PAGE胶，包括10％分离胶，3％浓缩胶。将上述准备好的样品按顺序用上样针加在泳道中，上样体积为20μl，使上样的蛋白量为40μg。记录上样顺序，同时在旁边的空白泳道中加入5μl的预染marker作分子量参照。而后进行电泳分离，条件为浓缩胶恒压75V约40min，分离胶115V约65min。分离充分后进行转膜，取出凝胶，置于转移缓冲液中平衡15min，平放底部电极(阳极)，在上面分别放置滤纸、PVDF膜、凝胶和滤纸，排除各层气泡后将上方电极(阴极)放于夹层物上。按恒流200mA通电，电转移1.5h。而后将PVDF膜于37℃在5％脱脂奶粉封闭液中封闭1h，按约0.1mL/cm2的量加入适量一抗(FXR和GAPDH)，4℃孵育过夜。TBST漂洗滤膜4次，每次5min。将膜与HRP结合的二抗于37℃摇荡孵育1h，然后用TBST充分洗膜，漂洗4次，每次5min。最后在ChemiDocTMXRS+凝胶成像系统中采用增强型化学发光法(ECL法)进行目的蛋白的检测。
2.7 RT-PCR
具体方法同实施例1中2.2部分。
3实验结果
3.1小鼠尾静脉注射Ad-FXR后肝脏转染效率验证
首先，我们考察了Ad-FXR转染小鼠后肝脏中FXR的蛋白表达水平。通过提取肝脏总蛋白，并对其进行Western Blot分析，结果显示与注射对照腺病毒的小鼠相比，尾静脉注射FXR腺病毒后肝脏中FXR蛋白水平明显升高(图2)。
3.2 Ad-FXR转染小鼠后对血清转氨酶水平的影响
收集各组小鼠血清样本，通过全自动生化仪对肝功能主要指标谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平进行分析，结果发现(图3)，给予CCl4诱导小鼠肝纤维化后，小鼠ALT和AST水平均显著升高，提示小鼠肝脏出现较严重损伤，而通过尾静脉注射Ad-FXR，则可以显著缓解ALT和AST水平的升高。提示通过Ad-FXR干预肝脏中FXR表达，使其在肝脏中表达量升高具有肝保护作用。
3.3 Ad-FXR转染小鼠后对肝细胞损伤的影响
解剖小鼠后观察肝脏，发现对照组小鼠肝组织色泽红润，而注射CCl4后肝脏呈淡黄色，无光泽。而后对肝脏进行H&E染色分析，结果显示(图4)，对照组小鼠肝小叶结构完整，肝细胞围绕中央静脉放射状排列，无纤维增生及炎性细胞；肝细胞体积大，核圆，居中。而注射CCl4后肝血窦明显充血扩张，肝细胞发生颗粒样变，大量有部分肝细胞坏死灶，部分肝细胞水肿变性，炎性细胞浸润，部分肝内肝小叶结构破坏，汇管区及中央静脉周围出现脂肪变性，汇管区纤维组织异常增生，胶原纤维增生明显，呈带状增生。而长期给小鼠尾静脉注射Ad-FXR的小鼠，肝细胞坏死情况得到显著改善，肝细胞坏死灶明显减少，炎性细胞浸润减少，肝小叶结构紊乱情况得到显著的改善，汇管区胶原纤维较少。提示，通过Ad-FXR干预肝脏中FXR表达，使其在肝脏中表达量上调对肝细胞损伤具有显著的保护作用。
3.4 Ad-FXR转染小鼠后对肝纤维化的影响
首先我们通过Masson染色和Sirius Red染色两种染色方法考察了小鼠肝脏中的纤维化程度。Masson染色结果(图5A)显示，对照组小鼠肝脏中几乎没有蓝色纤维，而注射CCl4后蓝色胶原纤维增生明显，大量存在汇管区，少量见于中央静脉；而小鼠给予Ad-FXR后，肝脏中蓝色胶原纤维增生情况得到显著逆转。Sirius Red染色也是对胶原纤维半定量的染色方法，Sirius Red燃料与胶原纤维反应使胶原纤维呈红色。我们接下来通过SiriusRed染色(图5B)考察了肝脏的纤维化程度，结果显示对照组肝脏只有较少的红色胶原纤维染色，而注射CCl4后大量的红色胶原纤维存在于汇管区，小鼠给予Ad-FXR后，肝脏中红色胶原纤维增生情况得到显著的改善。上述染色结果提示，携载FXR的腺病毒可以显著改善肝纤维化状态。
为了进一步确证Ad-FXR的抗纤维化效果，我们通过RT-PCR法考察了纤维化的主要标记物水平，包括α-SMA，Col-1a1，Col-la2，Timp-1，Timp-2(图5C)。结果显示，注射CCl4诱导肝纤维状态下，上述标记物的mRNA水平显著上调，而给予Ad-FXR小鼠的肝脏中上述mRNA水平均得到显著逆转。提示，通过Ad-FXR干预肝脏中FXR表达，使其在肝脏中表达量上调对肝纤维化具有显著的保护作用。

Claims (4)

1.干扰FXR表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述干扰FXR表达试剂为干扰FXR表达的各种载体，包括病毒性载体和非病毒性载体。
3.根据权利要求2所述，其特征在于：所述干扰FXR表达试剂均携带FXR质粒，转染细胞或机体后可以使FXR表达(mRNA水平和蛋白水平)上调。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：干扰FXR表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。
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