CN103006725A - 一种治疗糖尿病伴高血脂症的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病伴高血脂症的药物组合物及其制备方法，和在治疗糖尿病伴高血脂症药物中的应用，该药物组合物以粉碎的白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)干燥根为原料，经水、水（0.1%-99.9%）-乙醇（99.9%-0.1%）和水（0.1%-99.9%）-甲醇（99.9%-0.1%）提取，提取液浓缩后，使用正己烷、环己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有机溶剂萃取，有机溶剂萃取液回收萃取溶剂，干燥后所得到的白花前胡提取物，和常规药物载体组成，所述的白花前胡提取物和常规药物载体重量百分比含量为0.1%-99.9%。该药物组合物主要应用于制备治疗糖尿病伴高血脂症药物。本发明的药物组合物原料来源丰富，对糖尿病伴高血脂症有显著的防治作用，使用方便，为患者提供了新的治疗候选药物。

Description

一种治疗糖尿病伴高血脂症的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制药领域，具体地说，涉及一种治疗糖尿病伴高血脂症的药物组合物及其制备方法。 

背景技术

糖尿病已经严重影响人类健康和生活质量。近年来，糖尿病发病人数呈上升趋势。中国糖尿病最新流行病学调查结果显示，在20岁至70岁的人口中，我国男性、女性和总人口糖尿病患病率分别为12.0%，9.5%和10.5%，糖尿病患病率是2001年、1994年的2倍和4倍，成年人糖尿病患病率已高达9.7%（《国家基本公共卫生服务项目（2011版）100问》）。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，据统计，我国血脂异常患病人数已高达1.6亿，成人血脂异常总患病率为18.6％，35岁以上的人群中有2000多万人同时患有糖尿病和高脂血症。糖尿病伴高血脂症的防治是当今面临的重要课题。糖尿病、高血脂症现代医学称为代谢性疾病，由糖代谢障碍和脂代谢障碍引起。糖尿病主要由遗传因素和环境因素等共同诱发，其中营养过剩导致的肥胖引起脂代谢异常是主要诱因之一，同时，糖尿病又是继发性脂代谢障碍的主要诱因（《内科学》第七版）。 

中药材前胡为伞形科植物白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)的干燥根，苦、辛，微寒；归肺经，具有降气化痰，散凤清热的功能，主治痰热喘满，咯痰黄稠，风热咳嗽痰多。近年的药理学研究表明，前胡粗提物及前胡甲素(Pd-Ia)在不影响心率的情况下降压作用明显，降低肺动脉压、肺血管阻力的同时还能改善心脏功能和组织氧化，对心肌细胞有保护作用，还具有抗癌、抗菌、抗病原微生物、抗过敏、抗炎、抗溃疡、抗心律失常等作用。前胡的主要活性成分有香豆素类，挥发油，三萜皂苷类，甾醇，鞣质和糖类等。目前尚没有中药材前胡提取物用于糖尿病伴高血脂症治疗的文献报道，将香豆素类用于糖尿病伴高血脂症的治疗是香豆素类用于医药领域的新用途。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病伴高血脂症的药物组合物，该药物组合物的活性成分以中药材前胡为原料，经水、水-乙醇和水-甲醇提取，提取液浓缩后，使用正己烷、环己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有机溶剂萃取，有机溶剂萃取液回收萃取溶剂，干燥后所得到的白花前胡提取物。所述白花前胡提取物，以及药学可接受的载体和/或赋形剂，用于制备丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液等口服剂型的药物组合物。 

所述的白花前胡提取物制备方法，其步骤包括：将白花前胡干燥根粉碎成粗粉或细粉，加水、水（0.1%-99.9%）-乙醇（99.9%-0.1%）和水（0.1%-99.9%）-甲醇（99.9%-0.1%），浸泡0-45min，加热回流、索氏回流或加压加热提取，滤液常压或减压浓缩，回收乙醇至无醇味，得到的膏状物加入适量的蒸馏水拌散，使用正己烷、环己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有机溶剂中的一种或几种，分次萃取，合并萃取液回收有机溶剂，浓缩成稠膏。再加入石油醚超声5-30min使充分溶散，-2℃-10℃静置1-48小时，使析出沉淀物，过滤，沉淀物再用石油醚洗涤2-3次至洗涤液无色，100℃以下常压或减压干燥沉淀物，即得白花前胡提取物。 

所述的白花前胡提取物制备中，优选水-乙醇为提取溶剂，乙醇浓度为50%-95%，更优选提取溶剂乙醇浓度为95%； 

所述的白花前胡提取物制备中，优选加热回流为提取方法，提取2-3次，每次提取溶剂用量为白花前胡细粉重量的8-10倍，每次提取时间为0.5-2小时；更优选加热回流提取3次，提取溶剂第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量，每次提取1小时。 

所述的白花前胡提取物制备中，优选滤液减压浓缩至无醇味；所得白花前胡膏状物加1-5倍的乙酸乙酯萃取3-5次，优选2倍量乙酸乙酯萃取3次。 

所述的白花前胡提取物制备中，乙酸乙酯萃取液浓缩后的稠膏加石油醚超声溶散后，优选0℃-5℃静置24小时，使析出沉淀物。 

所述的白花前胡提取物制备中，析出沉淀物经室温挥干残留溶剂、120℃以下加热烘干、80℃以下减压干燥或低温冷冻干燥，即得白花前胡提取物。 

白花前胡提取物按照重量百分比计，含白花前胡甲素（C₂₁H₂₂O₇）0.1%-99.9%；白花前胡乙素（C₂₄H₂₆O₇）0.1%-99.9%。 

药物组合物的特定特征在于：可以使用白花前胡提取物，其重量百分比含量为0.1%-99.5%，更优选所述白花前胡提取物的重量百分比含量为5%-90%。为了产生所述药物组合物，优选将白花前胡提取物与对该物质为惰性的赋形剂混合，随后制备丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液等口服药物剂型，并将它们包装在合适的包装中。 

在患者中，包含白花前胡提取物作为活性成分的药物组合物剂量，取决于活性成分在体内的治疗效能和生物利用度、它们的代谢和从身体排泄的速率来调整。另外，有效剂量还取决于患者的体重、年龄、性别、病症严重程度、共存疾病状况，以及特定的给药方式等而相应调整。一般情况下，成人日剂量10mg-1000mg，优选100mg-800mg。根据医生指导，这种药物可以一天服用几次，例如，一到五次，优选一到三次。 

术语“药物组合物”是指白花前胡提取物和如下组分的至少一种，所述组分选自药学可接受的和药学相容的载体、填料、赋形剂、溶剂或稀释剂、递送介质、防腐剂、稳定剂和其它靶向添加剂。有可能与赋形剂一起使用润湿剂、乳化剂、增稠剂、甜味剂、芳香剂、延长递送的调节剂（例如单硬脂酸铝、明胶）、助悬剂（例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇醚）、微晶纤维素、偏铝酸、膨润土以及这些物质的混合物；诸如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙这样的填料；诸如淀粉、糊精、海藻酸及其盐、硅酸盐这样的共悬剂；抗菌剂和抗真菌剂（例如，对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、山梨酸）。 

所述的赋形剂可以与其它活性成分组合使用，条件是它们不引起例如过敏反应等副作用。 

具体实施方式

药物组合物可用于口服、舌下给药。适合的标准剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液等口服药物剂型。 

以下结合实施举例对本发明做进一步描述，而非限制本发明。 

实施例1.降血糖、降血脂药物活性。 

血糖、血脂（血清总胆固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）变化是糖尿病高血脂症治疗效率的主要指标。这就是为什么该参数允许评价药物作用并选择有前途的化合物进行下一步工作。 

用于测定抗糖尿病的药物组合物具有以下组成：白花前胡提取物-100mg，0.5%羧甲基纤维素钠水溶液100ml、白花前胡提取物-200mg，0.5%羧甲基纤维素钠水溶液100ml、白花前胡提取物-400mg，0.5%羧甲基纤维素钠水溶液100ml，即药物(低剂量、中剂量组、高剂量)组。 

药物组合物抗糖尿病伴高血脂症作用的比较使用链脲佐菌素（STZ，美国Sigma公司）诱导糖尿病模型，辅以高脂乳剂制备高糖高脂大鼠模型，使用脂必妥片（成都地奥九泓制药厂）作为对比药物进行。 

高脂乳剂的配制：取猪油20g，置 200ml烧杯中，于40℃水浴加热融化，缓慢加入10g胆固醇，加热溶化，边加热边搅拌,使其充分溶化，然后加入1g丙硫氧嘧啶，充分搅拌、溶解，制成油相；在另一烧杯中加入30m l蒸馏水、吐温- 80 20ml和1,2丙二醇20ml水浴加热至60℃，然后加入2g胆酸钠，充分搅拌直至完全溶解制成水相，然后将水相缓缓加入油相，边加入边搅拌，充分混合后即制成含10 %胆酸钠、25%的猪油，2%的胆酸钠和1%的丙硫氧嘧啶的高脂乳剂。冰箱保存。使用时先37℃水浴中融化。 

高糖高脂标准模型大鼠的制备：将健康的SD大鼠，常规饲料观察一周，然后于试验前一天晚上禁食不禁水12小时，第二天早上腹腔注射1%STZ（30mg/kg），3天后再次腹腔注射STZ（30 mg/kg），然后正常饲养72小时后眼眦取血测血糖，测血糖前禁食不禁水12小时，挑选血糖值高于11.1mmol/L的动物， 作为高血糖模型动物。将造成高血糖模型的大鼠分为5组，即模型组、脂必妥组、药物(低剂量、中剂量组、高剂量)组，每组10只，正常对照组为10只正常饲养的健康SD大鼠，称定各组大鼠的体重。每组上午分别给予相应的药物，2ml/100g，下午灌高脂乳剂，每次1ml/100g。连续灌胃4周，禁食12h后称定各组大鼠的体重，并测定血糖、TC、TG、HDL-C。 

所有测定结果用

 表示，采用组间t检验进行统计学分析。模型组与正常对照组比较：^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；给药组与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。 

实验结果： 

药物组合物对高糖高脂模型大鼠体重的影响 

从表2可以看出，所示STZ造模成功后的各组大鼠与正常对照组相比，体重有明显减轻，有显著性差别。给予高脂饲料及药物后，脂必妥组和药物组合物三个剂量组动物的体重减轻程度，相对于模型组减缓。 

表2药物组合物对高糖高脂肪模型大鼠体重的影响表（

 n=10） 

  

表2 药物组合物对高糖高脂肪模型大鼠体重的影响

药物组合物对高糖高脂模型大鼠血糖变化的影响 

从表3可以看出，模型组与正常对照组相比，血糖明显升高，有显著性差异，说明对大鼠腹腔注射1%STZ，可造成高血糖大鼠模型；脂必妥组及药物组合物的三个剂量组分别与模型组相比，血糖下降，并有显著性差异，说明脂必妥和药物组合物都有降血糖作用。 

表3药物组合物对高糖高脂肪模型大鼠血糖变化的影响（

 n=10） 

  

表3  前胡香豆素对高糖高脂肪模型大鼠血糖变化的影响

药物组合物对高糖高脂模型大鼠血液中TC、TG、HDL-C值的影响 

从表4可以看出，模型组与空白组相比，其血清中TC、TG的浓度均显著升高，HDL-C的浓度显著降低，说明1%STZ结合四周的高脂乳剂的灌喂，可造成大鼠高血脂模型。脂必妥组及药物组合物的三个剂 量组分别与模型组相比，其血清中TC、TG的浓度均降低，HDL-C浓度有所升高。说明药物组合物具有降低血脂的功效。 

表4药物组合物对高糖高脂肪模型大鼠血液中TC、TG、HDL-C值的影响（ n=10） 

  

表4 药物组合物对高糖高脂肪模型大鼠血液中TC、TG、HDL-C值的影响

本发明具有以下有益效果： 

1. 本发明首次证明了从前胡中提取的香豆素类物质具有降血糖、降血脂的功能，为糖尿病伴高血脂症患者提供了新的治疗候选药物。 

2. 本发明的药物组合物原料来源丰富，质量易于控制，可加工成丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液等口服药物剂型，使用方便。 

3. 本发明的药物组合物具有显著治疗和预防糖尿病伴高血脂症的作用，由于可显著降低糖尿病大鼠的血糖、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），表明对糖尿病伴高血脂症有显著的防治作用。 

实施实例2：本发明药物组合物片剂的制备 

取白花前胡提取物经超微粉碎过200目筛后的细粉20g；乳糖90g，淀粉87.5g，硬脂酸镁2.5g。 

制备方法：将活性成分细粉、乳糖和淀粉混合，用水均匀润湿，把润湿后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重0.2g，活性成分含量为20mg。该片剂用于防治糖尿病伴高血脂症具有良好的效果。 

实施实例3：本发明药物组合物颗粒剂的制备 

取活性成分经超微粉碎过200目筛后的细粉50g、可溶性淀粉380g、糊精60g，甜菊苷10g。 

制备方法：将活性成分细粉与可溶性淀粉、糊精、甜菊苷混匀，制成颗粒，干燥。装量为每袋1g，活性成分含量为100mg。该颗粒剂用于防治糖尿病伴高血脂症具有良好的效果。 

实施实例3：本发明药物组合物胶囊剂的制备 

取活性成分经超微粉碎过200目筛后的细粉50g、淀粉45g、微晶纤维素100g、微粉硅胶3g、硬脂酸钙2g。 

制备方法：将活性成分细粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、硬脂酸钙混匀，将粉末状混合物，以装量为每粒0.2g填装在适合大小的胶囊中，活性成分含量为50mg。该胶囊剂用于防治糖尿病伴高血脂症具有良好的效果。 

实施实例4：本发明药物组合物软胶囊剂的制备 

取活性成分经超微粉碎过200目筛后的细粉50g、色拉油220g、蜂蜡30g。 

制备方法：将活性成分细粉、与色拉油、蜂蜡混合，加热至60℃-120℃，搅拌混合均匀，60℃保温，经软胶囊机装入用制剂常规方法制得的软胶囊壳中，干燥，即得。装量为每粒0.3g，活性成分含量为 50mg。该软胶囊剂用于防治糖尿病伴高血脂症具有良好的效果。 

实施实例5：本发明药物组合物滴丸的制备 

取活性成分经超微粉碎过200目筛后的细粉50g、聚乙二醇6000 150g。 

制备方法：将活性成分细粉加入加热至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲苯硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。装量为每粒0.02g，活性成分含量为5mg。该滴丸用于防治糖尿病伴高血脂症具有良好的效果。 

实施实例6：本发明药物组合物口服液的制备 

取活性成分经超微粉碎过200目筛后的细粉100g、炼蜜100g、苯甲酸钠3g。 

制备方法：将活性成分细粉加水5000ml加热使溶解，加入炼蜜、苯甲酸钠，搅拌混合均匀，加水至10000ml，即得。装量为每支2ml，活性成分含量为20mg；每支10ml，活性成分含量为100mg。该口服液用于防治糖尿病伴高血脂症具有良好的效果。 

所述药物组合物的含量测定方法： 

照高效液相色谱法（中华人民共和国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（75:25）为流动相；检测波长321nm。理论板数按白花前胡甲素峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备  取白花前胡甲素对照品和白花前胡乙素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含50μg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备  取本品10-100mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加甲醇使溶解，稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定峰面积；按外标法以峰面积计算，即得。 

Claims (12)

1.一种治疗糖尿病伴高血脂症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物以粉碎的白花前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)干燥根为原料，经水、水-乙醇和水-甲醇提取，提取液浓缩后，使用正己烷、环己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有机溶剂萃取，有机溶剂萃取液回收萃取溶剂，干燥后所得到的白花前胡提取物，以及药学可接受的载体和/或赋形剂。

2.根据权利要求1的白花前胡提取物，按照重量百分比计，含白花前胡甲素（C₂₁H₂₂O₇）0.1%-99.9%；白花前胡乙素（C₂₄H₂₆O₇）0.1%-99.9%。

3.根据权利要求1、2所述的白花前胡提取物制备方法，其步骤包括：将白花前胡干燥根粉碎成粗粉或细粉，加水、水（0.1%-99.9%）-乙醇（99.9%-0.1%）和水（0.1%-99.9%）-甲醇（99.9%-0.1%），浸泡0-45min，加热回流提取，滤液浓缩回收乙醇至无醇味，得到的膏状物加入适量的蒸馏水拌散，使用正己烷、环己烷、石油醚、乙醚或醋酸乙酯等有机溶剂中的一种或几种，分次萃取，合并萃取液回收有机溶剂，浓缩成稠膏。再加入石油醚超声5-30min使充分溶散，-2℃-10℃静置1-48小时，使析出沉淀物，过滤，沉淀物再用石油醚洗涤2-3次至洗涤液无色，常压或减压干燥沉淀物，即得白花前胡提取物。

4.根据权利要求3所述的白花前胡提取物制备方法，优选水-乙醇为提取溶剂，乙醇浓度为50%-95%，优选提取溶剂乙醇浓度为95%。

5.根据权利要求3、4所述的白花前胡提取物制备方法，加热回流提取2-3次，每次提取溶剂用量为白花前胡细粉重量的8-10倍，每次提取时间为0.5-2小时；优选加热回流提取3次，提取溶剂第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量，每次提取1小时。

6.根据权利要求3、4、5所述的白花前胡提取物制备方法，浓缩至无醇味的白花前胡膏状物加1-5倍的乙酸乙酯萃取3-5次，优选2倍量乙酸乙酯萃取3次。

7.根据权利要求3、4、5、6所述的白花前胡提取物制备方法，乙酸乙酯萃取液浓缩后的稠膏加石油醚超声溶散后，优选0℃-5℃静置24小时，使析出沉淀物。

8.根据权利要求3、4、5、6、7所述的白花前胡提取物制备方法，析出沉淀物经室温挥干、加热烘干、减压干燥或冷冻干燥，即得白花前胡提取物。

9.用于生产权利要求1所述的药物组合物方法，其包括如下步骤：将白花前胡提取物与药用填料和/或稀释剂混合，随后制备丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、口服液等口服药物剂型，并将它们包装在合适的包装中，特征在于：将白花前胡提取物作为活性物质。

10.根据权利要求1、8的药物组合物，其特征在于：所述的常规药物载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及香味剂、甜味剂中的任意一种或一种以上，其中赋形剂为水，填充剂为淀粉、糊精、蔗糖或乳糖，粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，润湿剂为甘油，崩解剂为琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠中的任意一种，吸收促进剂为季铵化合物，表面活性剂为十六烷醇，吸附载体为高岭土或皂粘土，润滑剂为滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇。

11.通过对患者给予权利要求1的药物组合物来治疗和预防糖尿病伴高血脂症的方法。

12.根据权利要求1、2、3、8所述药物组合物的含量测定方法：

照高效液相色谱法（中华人民共和国药典2010年版一部附录Ⅵ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（75:25）为流动相；检测波长321nm。理论板数按白花前胡甲素峰计算应不低于3000。

对照品溶液的制备  取白花前胡甲素对照品和白花前胡乙素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含50μg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备  取本品10-100mg，精密称定，置25ml容量瓶中，加甲醇使溶解，稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定峰面积；按外标法以峰面积计算，即得。