KR102207440B1

KR102207440B1 - 고형 제제용의 코팅제 및 이것으로 형성된 피막 및 피복 고형 제제

Info

Publication number: KR102207440B1
Application number: KR1020167016379A
Authority: KR
Inventors: 스구루 타카키; 코토에 오타; 야스히데 호리우치
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2014-03-31
Filing date: 2015-03-31
Publication date: 2021-01-26
Also published as: ES2713160T9; JPWO2015152195A1; MX365922B; CN106456779B; CN106456779A; EP3127555A1; KR20160137507A; BR112016021123A2; BR112016021123B1; US20170105940A1; TW201542244A; EP3127555B1; ES2713160T3; CA2938394C; CA2938394A1; US10022331B2; EP3127555A4; EP3127555B8; WO2015152195A1; JP6443332B2

Abstract

본 발명은 속붕괴성을 확보하면서도 가스 배리어성을 고형 제제에 부여하는 코팅제 및 이것으로 형성된 피막을 제공하는 것, 및 속붕괴성과 가스 배리어성을 유지하고, 또한 가습 조건 하에서 피막에 균열이 발생하지 않는 피복 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 유당과 팽윤성 점토를 포함하지만, 수용성 고분자는 포함하지 않고, 상기 팽윤성 점토의 중량이 고형분 중량의 20∼50%인, 고형 제제용의 코팅제를 제공한다.

Description

고형 제제용의 코팅제 및 이것으로 형성된 피막 및 피복 고형 제제{SOLID PREPARATION FOR COATING AGENT, AND FILM AND COATED SOLID PREPARATION FORMED FROM SAME}

본 발명은 고형 제제용의 코팅제 및 이것으로부터 형성된 피막 및 피복 고형 제제에 관한 것이다.

최근, 질환, 나이가 듬, 타액 분비량의 저하 등이 원인으로 삼킴 기능이 저하되고 있는 환자가 복용하기 쉬운 의약품의 제형으로서, 구강 내에서 신속하게 붕괴되는 구강 내 붕괴성 정제의 개발이 진행되고 있다.

구강 내 붕괴성 정제의 피막으로서는 일정 이상의 경도를 갖는 구강 내 붕괴성 정제에 대하여, 수용성 고분자를 포함하는 코팅제(피복제)를 이용하여 피막을 실시하는 방법(특허문헌 1), 폴리비닐알콜 유도체와 특정 수용성 물질로 이루어지는 코팅제를 이용하여 피막을 실시하는 방법(특허문헌 2) 및 특정 당질과 수불용성 무기 화합물 또는 수불용성 지방산을 포함하는 피막(특허문헌 3)이 보고되어 있다.

한편, 의약품의 대부분은 산소나 수증기에 불안정해서, 무포장의 상태로 방치하면 그 약 4할에 어떠한 변화가 발생하고, 의약품의 품질상 치명적인 문제가 되는 것이 알려져 있다. 그 때문에, 시판 의약품, 특히 고형 제제의 대부분은 PTP(press through pack) 시트 등의 포장재로 포장되어, 산소나 수증기로부터 지켜지고 있다. 최근에는 수증기 배리어성(방습성)과 산소 배리어성이 뛰어난 폴리염화비닐리덴을 적층한 PTP 시트가 개발되어, 실용화되어 있다.

고형 제제의 산소나 수증기에 대한 안정성을 높이는 방법으로서는, 고형 제제를 당의하는 방법이나 고분자 물질로 필름 코팅하는 방법이 실용화되어 있다.

전자의 당의는 수크로오스를 주성분으로 한 피막이며, 가스 배리어성이 높고, 외관이 아름다운 것이 알려져 있다. 이러한 당의로서는 몬모릴로나이트 등의 무기 고분자 물질을 첨가한 당의제(특허문헌 4) 및 멘톨을 포함하는 저작정의 슈거 또는 슈거리스 코팅에 의한 당의정(특허문헌 5)이 보고되어 있다.

후자의 필름 코팅하는 방법에서는 산소 배리어성을 발휘하는 고분자 물질로서 폴리비닐알콜이나 카복시메틸셀룰로오스나트륨이 알려져 있고, 수증기 배리어성을 발휘하는 고분자 물질로서 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머E[EudragitEPO(등록상표); 데구사사]가 알려져 있다.

최근에는 가스 배리어 성능이 보다 높아진 피막으로서, 고수소 결합성 수지와 팽윤성 점토를 특정 구조체로 균일하게 분산시킨 피막(특허문헌 6) 및 폴리에틸렌글리콜과 팽윤성 점토로 이루어지는 코팅제로 형성된 피막(특허문헌 7)에 대해서도 보고되어 있다.

일본 특허 공개 2010-248106호 공보 국제 공개 제 2010/113841A1호 국제 공개 제 2012/147873A1호 일본 특허 공개 소 51-57814호 공보 일본 특허 공개 2003-125706호 공보 국제 공개 제 2010/074223A1호 국제 공개 제 2012/029820A1호

그러나, 고형 제제에 있어서의 속붕괴성과 높은 정제 경도는 상반되는 특성이기 때문에, 구강 내 붕괴성 정제에서는 정제 경도 부족이나 높은 마멸 손상성이 나타내어지고, 자동 분포기에 넣었을 때에 정제의 깨짐, 붕괴를 발생시켜, 조제 현장에서의 취급면에서 과제가 지적되고 있다. 또한, 자동 분포기 내에서는 정제가 비포장 형태로 보존되기 때문에, 광, 온도, 습도 등의 보존 환경의 영향을 받기 쉽고, 이것들의 외적 환경에 약한 약물은 적응할 수 없는 것이 현재의 상태였다. 이것을 해결하기 위해서, 예를 들면 특허문헌 1 및 2에 기재된 피막에서는 속붕괴성을 부여하는 것이 기재되고, 특허문헌 3에 기재된 피막으로는 속붕괴성에 추가해서 차광성이나 방습성이 향상된다는 기재가 있다. 그러나, 특허문헌 1 및 2는 피막의 균열에 관한 기재는 있지만, 방습성에 대해서는 기재되어 있지 않다. 또한, 특허문헌 3에서는 방습성에 관한 기재가 있지만, 방습 성능을 나타내는 실측값에 대해서는 일체 개시되어 있지 않고, 또한 막의 균열에 관해서는 기재되어 있지 않다.

한편, 특허문헌 6 및 7에 기재되는 코팅제를 이용하여 가스 배리어 성능을 갖는 피막을 형성함으로써 의해 수분 등을 차단하는 것으로 안정화를 도모하는 것도 생각되지만, 가스 배리어 성능을 부여하는 코팅제를 구강 내 붕괴성 정제에 적용했을 경우에는 피막에 의한 붕괴 지연이 염려되어, 개선은 곤란했다. 또한, 구강 내 붕괴성 정제는 흡습성의 부형제나 강인한 붕괴제를 첨가하여 속붕괴성을 부여하고 있기 때문에, 가습 조건 하에서는 구강 내 붕괴성 정제의 대부분은 체적 팽창이 발생하고, 구강 내 붕괴성 정제를 피복하는 경우에는 피막에 대하여 정제의 팽창에 견딜 수 있는 강도를 부여할 필요가 있었다.

이와 같이, 속붕괴성과 가스 배리어성을 동시에 실현하는 코팅제는 알려져 있지 않고, 물의 침입 과정을 고려하면 양쪽 특성을 동시에 달성하는 것은 곤란하다고 생각되고 있었다.

또한, 특허문헌 4 및 5에 기재되는 바와 같이 당의를 사용한 피막의 경우에는 당의 팬에서 액 코팅, 전연 및 건조 공정을 반복해서 피복하기 때문에, 제조에 장시간을 요할 뿐만 아니라 정제 자체의 대형화나 피막에 의한 붕괴 지연이 염려되고 있었다.

그래서, 본 발명은 속붕괴성을 확보하면서도 가스 배리어성을 고형 제제에 부여하는 코팅제 및 이것으로부터 형성된 피막을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 또한, 본 발명은 속붕괴성과 가스 배리어성을 유지하고, 또한 가습 조건 하에서 피막에 균열이 발생하지 않는 피복 고형 제제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 뛰어난 붕괴성을 확보하면서, 가스 배리어성을 갖고, 가습 조건 하에서 균열이 발생하지 않는 피막을 형성하는 것이 가능한 고형 제제용의 코팅제를 발견했다. 또한, 상기 피막으로 피복한 구강 내 붕괴성 피복 정제는 속붕괴성, 가습 조건 하에서의 정제 물성 개선 및 수불안정 약물의 안정화 효과를 갖는 것을 발견했다.

즉, 본 발명은 하기의 (1)∼(11)의 발명에 관한 것이다.

(1) 유당과 팽윤성 점토를 포함하지만, 수용성 고분자는 포함하지 않고, 상기 팽윤성 점토의 중량이 고형분 중량의 20∼50%인, 고형 제제용의 코팅제.

(2) 상기 팽윤성 점토는 벤토나이트 또는 규산 마그네슘알루미늄인, (1)에 기재된 코팅제.

(3) 백당, 트레할로오스, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 말토오스, 락티톨, 프룩토오스 및 포도당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 당질을 포함하는, (1) 또는 (2)에 기재된 코팅제.

(4) 상기 유당의 중량이 고형분 중량의 10∼70%인, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 코팅제.

(5) 상기 유당과 상기 당질의 총 중량이 고형분 중량의 30∼80%인, (3)에 기재된 코팅제.

(6) 상기 팽윤성 점토의 중량:상기 유당의 중량=1:0.5∼1:4이며, 또한 상기 팽윤성 점토의 중량:상기 당질의 중량=1:0.2∼1:4인, (3)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 코팅제.

(7) (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 코팅제로 형성된 피막.

(8) 구강 내에서 18초 미만에 붕괴되는, (7)에 기재된 피막.

(9) (7) 또는 (8)에 기재된 피막이 고형 제제의 표면에 형성되어 있는, 피복 고형 제제.

(10) 상기 피막의 중량이 상기 고형 제제의 중량의 2∼10%인, (9)에 기재된 피복 고형 제제.

(11) 구강 내 붕괴성 피복 정제인, (9) 또는 (10) 중 어느 하나에 기재된 피복 고형 제제.

(발명의 효과)

본 발명에 의하면, 속붕괴성을 확보하면서, 피막의 가스 배리어성에 의해 산소, 습도 등의 외적 환경 요인에 의한 정제의 경도 저하, 마멸 손상도의 증가, 약물의 물리 화학적인 변화를 억제한 코팅제 및 이것으로 형성된 피막 및 피복 고형 제제를 제공할 수 있다. 또한, 구강 내 붕괴성 정제에 피복했을 경우에는 구강 내에서의 속붕괴성 및 가스 배리어성을 갖고, 가습 조건 하에서도 피막에 균열이 발생하지 않는 구강 내 붕괴성 정제를 제공할 수 있다.

도 1은 보존 기간 0hr에 있어서의 참고예 2 및 실시예 14의 중량을 100%로 했을 때의, 보존 기간의 경과에 따른 참고예 2 및 실시예 14의 중량 증가율의 변화를 나타낸 도면이다.
도 2는 미피복의 발프로산 나트륨정과, 실시예 15에서 얻어진 피복 발프로산 나트륨정의 경시적인 용출률의 변화를 나타낸 도면이다.
도 3은 미피복의 올로파타딘 필름 제제(A), 로라타딘 필름 제제(C), 실시예 16(B) 및 실시예 17(D)에 대해서, 보존 전의 외관 사진과, 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 1일간 보존한 후의 외관 사진을 비교해서 나타낸 도면이다.

이하, 본 발명을 실시하기 위한 실시형태에 대하여 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별하게 명기할 일이 없는 한 「%」는 「질량%(w/w%)」를 나타낸다.

본 발명의 고형 제제용의 코팅제는 유당과 팽윤성 점토를 포함하지만, 수용성 고분자는 포함하지 않고, 상기 팽윤성 점토의 중량이 고형분 중량의 20∼50%인 것을 특징으로 하고 있다.

고형 제제란 고형의 제제이며, 예를 들면 서플리먼트, 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품 및 의약품을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 정제(설하정, 구강 내 붕괴성 정제를 포함함), 캡슐제(소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 트로키제 또는 필름 제제를 들 수 있다.

본 발명의 코팅제로 형성된 피막은 일반적인 수용성 고분자 및 위용성이나 장용성의 고분자 등으로 이루어지는 다른 피막을 갖는 고형 제제의 표면 상에 형성해도 좋고, 또는 본 발명의 피막을 갖는 고형 제제의 표면 상에 일반적인 수용성 고분자, 위용성이나 장용성의 고분자 등으로 이루어지는 다른 피막을 형성해도 좋다.

본 발명의 가스 배리어성의 피막은 고형 제제를 보존할 때에, 산소, 습도 등의 외적 환경 요인이 고형 제제 내로 침입하는 것을 피막이 차단하는 것, 또는 피막이 고형 제제 내부에 발생한 악취 또는 승화성 물질 등을 차단하여 외부로 방출하지 않는다고 하는 효과를 갖는 고형 제제 표면 상의 피막을 의미한다.

본 발명의 피막을 고형 제제의 표면에 형성하는 조작은 코팅제를 조제하는 공정과, 고형 제제에 피복하는 공정으로 이루어진다. 보다 상세하게는 본 발명의 피막을 형성하기 위한 코팅제를 조제하고, 고형 제제의 표면에 분무 또는 도포하고, 코팅제에 포함되는 용매를 건조 제거하면 좋다. 코팅제의 고형분 중량이란 코팅제에 포함되는 용매를 제거한 중량을 가리킨다.

코팅제를 조제하는 공정은 팽윤성 점토를 물 또는 에탄올, 메탄올 등의 용매를 첨가해서 팽윤시킨 분산액에 대하여, 유당 등의 분말을 첨가해서 용해 또는 분산시키거나, 또는 별도로 용해 또는 분산시켜 둔 유당 등의 액을 혼합해서 조제할 수 있다. 이들 용매는 단독 또는 혼합해서 사용하는 것이 가능하다. 팽윤성 점토를 팽윤시킨 분산액의 조제 방법으로서는, 예를 들면 팽윤성 점토를 분산매에 현탁시켜서 호모지나이저 등으로 교반한 분산액을 들 수 있지만, 그 분산액을 여과했을 경우에 있어서, 모든 팽윤성 점토가 여과지를 통과할 수 있을 정도로 분산된 상태인 것이 바람직하다. 또한, 상기 여과 조작에 사용하는 여과지로서는, 예를 들면 유리 섬유 여과지 GF/D(입자 유지능 2.7㎛; 와트만사)를 들 수 있다.

코팅제를 이용하여 피막을 고형 제제의 표면에 피복하는 공정은 일반적으로 사용되는 장치가 사용된다. 고형 제제가 과립상 또는 분말상이면, 예를 들면 유동층 코팅기 또는 전동(轉動) 유동층 코팅기의 사용을 들 수 있다. 고형 제제가 정제이면, 예를 들면 팬 코팅 장치 등을 사용할 수 있다. 운전 조건은 특별하게 제한은 없지만, 마멸 손상성이 높은 정제의 경우에는 팬의 회전수는 통상보다 저속으로 설정함으로써 정제의 에지 부분에도 균일하게 피막을 형성할 수 있다. 형성되는 피막의 두께는 제제의 형상이나 크기에 따라 다르지만, 가스 배리어성 및 속붕괴성인 관점으로부터 20∼200㎛ 정도인 것이 바람직하다.

물에 대하여 매우 불안정한 약물을 포함하는 고형 제제 또는 강력한 붕괴제의 흡습 등에 의해 피복 공정에서 물리 화학적인 변화가 발생할 경우에는, 용해 속도가 빠른 수용성 물질을 에탄올 단독 또는 물의 혼합액에 용해한 코팅제를 이용하여 얇은 피막(서브 코팅층)을 형성한 후, 본 발명의 피막을 형성함으로써 피복 공정에서의 흡습 분해를 억제할 수 있다.

본 발명의 피막의 중량은 제제의 형상이나 크기에 따라 다르지만, 가스 배리어성 및 속붕괴성인 관점으로부터 피복되는 고형 제제의 중량의 2∼10%가 바람직하고, 3∼9%가 바람직하고, 4∼6%가 더욱 바람직하다. 2% 미만에서는 가스 배리어성이 불충분해지고, 10% 초과에서는 붕괴성이 불충분해진다.

본 발명의 코팅제로 형성된 피막은 속붕괴성과 가스 배리어성을 양립하고, 또한 연속 제조가 가능하기 때문에, 당의의 대체로서 정제로의 피복에 사용할 수도 있다. 고형 제제 중에서도 특히 속붕괴성과 가스 배리어성의 양립이 강하게 요구되는 구강 내 붕괴성 정제로의 피복이 본 발명의 피막의 이용 가치가 높다.

본 발명의 코팅제로 형성된 피막을 필름 제제에 사용할 경우로서, 코팅제에 약물을 함유해서 약물을 함유하는 피막을 형성하거나 또는 약물을 함유하는 필름 제제의 외표면에 피막을 형성할 수 있다. 본 발명의 피막은 속붕괴성과 가스 배리어성을 양립하기 때문에, 흡습에 의한 형상 변화 또는 점착성의 발현을 방지할 수 있다.

구강 내 붕괴성 정제의 구강 내 붕괴 시간은 건강한 성인 남성 및 여성의 구강 내에서, 물을 복용하지 않고, 정제를 씹지 않고 타액에 의해 정제가 완전히 붕괴될 때까지의 시간을 측정하고, 3명 이상의 측정자의 평균값으로 함으로써 객관적인 값이 얻어진다. 여기에서, 정제가 완전하게 붕괴된다는 것은 구강 내에서 이물감을 느끼지 않게 된 시점을 의미한다. 구강 내 붕괴성 정제는 Patricia Van Arnum, "Advancing ODT Technology," Pharmaceutical Technology, Vol.3, No.10 pp.66-76, 2007(파마슈티컬·테크놀로지 「어드밴싱·오디티·테크놀로지」 아르넘 저, 3권 10호 66∼76쪽, 발행일 2007년 10월 2일.)에 기재되어 있는 바와 같이, 일반적으로 구강 내에서 물 없이 60초 이내에 붕괴되도록 설계된다. 그 때문에, 본 발명의 코팅제를 이용하여 피복한 구강 내 붕괴성 피복 정제의 구강 내 붕괴 시간은 60초 미만이면 좋고, 50초 미만인 것이 바람직하고, 40초 미만인 것이 더욱 바람직하다.

피막의 구강 내 붕괴 시간은, 우선 구강 내 붕괴성 피복 정제의 구강 내 붕괴 시간을 측정하고, 별도로 구강 내 붕괴성 피복 정제의 피막을 절삭한 내핵 부분의 구강 내 붕괴 시간을 측정하고, 구강 내 붕괴성 피복 정제의 붕괴 시간으로부터 내핵 부분의 붕괴 시간을 뺀 시간으로 구할 수 있다. 오키모토 저, 지호 출판, 월간 약사 제 50권 11호 47∼55쪽(발행일 2008년 10월 1일)에 기재되는 바와 같이, 시판품의 구강 내 붕괴성 정제의 구강 내 붕괴 시간은 10초∼42초 정도이기 때문에, 구강 내 붕괴성 피복 정제의 구강 내 붕괴 시간을 60초 미만으로 하기 위해서는 피막의 구강 내 붕괴 시간은 18초 미만이면 좋고, 15초 미만인 것이 바람직하고, 12초 미만인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 피막을 피복한 구강 내 붕괴성 피복 정제는 물 없이 복용하는 것을 한정하는 것은 아니고, 물과 함께 복용해도 좋다.

본 발명의 코팅제를 이용하여 구강 내 붕괴성 정제를 피복할 경우, 내핵인 구강 내 붕괴성 정제는 구강 내에서의 붕괴 시간이 1∼42초 정도이면, 제법, 조성에 관해서 특별하게 제한은 되지 않는다. 예를 들면, 직접 타정법, 간접 타정법 및 주형 성형법 등의 제제 분야에 있어서의 관용의 방법에 의해 제조되는 것을 사용할 수 있다. 이러한 제법으로서, 예를 들면 습윤한 입자를 타정해서 다공성 정제를 얻는 제법이나, 당류의 결정화 등의 물리 화학적 성질을 이용하는 제법, 동결 건조 기술을 사용한 제법, 크로스포비돈 등의 붕괴제를 이용한 제법 또는 외부 활택제법을 사용한 제법 등을 들 수 있다. 특히, 크로스포비돈 등의 붕괴제를 이용한 구강 내 붕괴성 정제는 가습 조건 하에서 체적 팽창 및 정제 경도의 저하를 일으키기 쉽기 때문에 이용 가치가 높다.

본 발명의 코팅제로 형성된 피막은 고형 제제가 가습 조건 하에서의 흡습에 의해 팽창했을 경우에 있어서도 피막에 균열이 발생하기 어렵다. 피막의 가스 배리어성에 의해 고형 제제의 흡습에 의한 팽창을 억제함과 아울러, 피막이 적당한 강도를 갖기 때문이다. 피막의 균열의 유무는 피복한 고형 제제를 40℃, 75% RH(Relative Humidity)의 분위기 하에 1일간 방치하고, 피막의 외관을 관찰함으로써 평가할 수 있다.

본 발명의 코팅제로 형성된 피막은 시판의 방습 성능을 갖는 피막과 동등 이상의 방습 성능을 갖는다. 그러한 피막의 수증기 투과도는 5×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 이하이며, 3×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 이하인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 사용되는 유당은 무수물이라도 좋고, 수화물이라도 좋지만 수화물이 바람직하다. 유당을 사용함으로써 피복 공정도에서의 제조성이 높고, 속붕괴성을 갖고, 가스 배리어성을 발휘할 수 있다. 유당의 중량이 코팅제의 고형분 중량의 10∼70%가 바람직하고, 30∼70%인 것이 바람직하고, 40∼70%인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 코팅제에는 또한 백당, 트레할로오스, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 말토오스, 락티톨, 프룩토오스 및 포도당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 당질을 포함할 수 있다. 유당 및 당질의 총 중량이 고형분 중량의 10∼80%가 바람직하고, 30∼80%인 것이 더욱 바람직하고, 50∼80%인 것이 더욱 바람직하다. 특히, 트레할로오스를 포함하는 것은 피막의 강도가 향상되기 때문에 바람직하다.

본 발명에 사용되는 팽윤성 점토란 팽윤성을 갖는 점토를 가리키고, 구체적으로는 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트, 헥토라이트, 소코나이트, 벤토나이트 및 규산 마그네슘알루미늄 등의 스멕타이트를 들 수 있고, 그 중에서도 벤토나이트 또는 규산 마그네슘알루미늄이 바람직하다. 이것들은 일반적으로 시판되고 있는 것을 사용하면 좋고, 벤토나이트 또는 규산 마그네슘알루미늄의 구체적인 상품으로서, 예를 들면 쿠니피아(등록상표) F(쿠니미네코교 가부시키가이샤), VEEGUM(등록상표) 시리즈(그래뉴, F, HV 그래뉴, HS 그래뉴, K 그래뉴; 밴더빌트사), 폴라겔(NF, T, HV; 가부시키가이샤 볼크레이 재팬사), 헥타브라이트 및 헥타라이트 등을 들 수 있다. 또한, 이것들의 구체예 중 1종 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.

팽윤성 점토는 피막에 있어서, 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다. 「균일하게 분산」이란 팽윤성 점토가 1층의 띠 형상 구조체로서 분산되어 있는 상태가 가장 바람직하지만, 통상 의약품 등 제조에 사용되는 제조 기기에 있어서, 1층까지 박리하는 것은 어렵다. 실제로는 팽윤성 점토는 띠 형상 구조체가 10∼100층 겹쳐진 띠 형상 적층 구조체로서 분산되어 있는 상태가 바람직하고, 띠 형상 적층 구조체의 적층수는 보다 적은 편이 바람직하다. 즉, 피막 중에 팽윤성 점토가 균일하게 분산됨으로써, 가스의 미로 효과에 의해 높은 가스 배리어성이 얻어진다.

팽윤성 점토의 중량은 코팅제의 고형분 중량의 20∼50%이면 좋고, 20∼45%인 것이 바람직하고, 20∼40%인 것이 더욱 바람직하다. 팽윤성 점토의 중량이 코팅제의 고형분 중량의 20% 미만이 되면 팽윤성 점토에 의한 성막성을 잃어, 가습 조건 하에서 피막에 균열이 발생하여 가스 배리어성이 저하된다. 또한, 팽윤성 점토의 중량이 코팅제의 고형분 중량의 50% 초과에서는 붕괴 시간이 지연된다.

본 발명의 코팅제에 있어서, 팽윤성 점토의 중량:유당의 중량=1:0.5∼1:4가 바람직하고, 보다 바람직하게는 팽윤성 점토의 중량:유당의 중량=1:0.5∼1:4이며, 또한 팽윤성 점토의 중량:당질의 중량=1:0.2∼1:4이면 가스 배리어성과 속붕괴성의 관점으로부터 바람직하고, 팽윤성 점토의 중량:유당의 중량=1:1∼1:3이며, 또한 팽윤성 점토의 중량:당질의 중량=1:0.2∼1:3이 보다 바람직하고, 팽윤성 점토의 중량:유당의 중량=1:1.5∼1:2.5이며, 또한 팽윤성 점토의 중량:당질의 중량=1:0.2∼1:1이 보다 더욱 바람직하다.

본 발명의 코팅제 및 이것으로 형성된 피막은 수용성 고분자를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 것이고, 종래의 코팅제 및 이것으로 형성된 피막에 일반적으로 포함되어 있었던 수용성 고분자를 함유하지 않고, 속붕괴성을 확보하면서, 가스 배리어성의 피막을 형성하고, 가습 조건 하에서 피막에 균열이 발생하지 않는 목적으로 하는 피막이 얻어진다. 본 발명에 있어서, 함유하지 않는다는 것은 전혀 포함하지 않거나, 포함해도 약간이며 피막으로서의 역할을 담당하지 않을 정도의 양이고, 본질적으로는 포함되어 있다고는 인정을 받지 않는 양을 의미하는 것이다. 또한, 본 발명의 피막에 함유하지 않는 수용성 고분자로서, 젤라틴 및 아라비아검 등의 천연 고분자류, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 및 폴리에틸렌글리콜(평균 분자량 950∼25000) 등의 합성 고분자 등을 들 수 있다.

본 발명의 코팅제 및 이것으로 형성된 피막에는 상술의 성분 이외에, 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 첨가제를 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위 내에서 첨가하는 것이 가능하다. 상기 첨가제로서, 예를 들면 교미제, 향료, 착색제, 활택제 및 차광제 등을 들 수 있다. 예를 들면, 교미제로서 아스파르탐, 수크랄로오스, 사카린나트륨, 글리시리진 2칼륨, 스테비아, 타우마틴 및 시트르산 등을 들 수 있다. 예를 들면, 향료로서 멘톨, 페퍼민트, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 박하유 및 각종 플레이버 등을 들 수 있다. 예를 들면, 착색제로서 타르계 색소, 우콘 추출액, 카라멜, 카로틴액, β-카로틴, 구리클로로필 및 리보플라빈 등을 들 수 있다. 예를 들면, 활택제로서 글리세린, 유동 파라핀, 실리콘, 각종 계면활성제 및 왁스류 등을 들 수 있다. 예를 들면, 차광제로서 산화티탄, 32산화철, 황색 32산화철, 흑산화철 및 탈크 등을 들 수 있다. 이것들 첨가제는 예시된 것이며, 조금도 한정하는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 피막의 외표면에 상기 첨가제를 첨가하는 것도 가능하다.

또한, 고형 제제가 정제 또는 캡슐인 경우, 피막의 외표면에 식별성이 높은 문자 등을, 잉크를 이용하여 그라비어 오프셋 인쇄, 잉크젯 인쇄 및 UV 레이저 인쇄 등에 의해 인자할 수 있다.

본 발명에 있어서의 고형 제제에 약물을 함유할 경우, 약물은 특별하게 한정할 필요는 없고, 약리활성을 갖는 약물이면 제한되지 않는다. 특히 수분, 산소에 대하여 물리 화학적으로 불안정한 약물에 대해서는 본 발명의 코팅제 및 이것으로 형성된 피막의 이용 가치가 높다.

실시예

이하, 본 발명의 뛰어난 효과를 명확하게 하기 위해서 실시예를 이용하여 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 제한되는 것은 아니다.

(구강 내 붕괴 시간의 측정)

건강한 성인 남성 및 여성으로 이루어지는 3명의 측정자에 의해 구강 내 붕괴 시간을 측정했다. 구강 내 붕괴성 피복 정제의 구강 내 붕괴 시간으로부터, 핵정의 구강 내 붕괴 시간을 뺀 시간을 피막의 구강 내 붕괴 시간으로서 산출했다.

(가습 조건 하의 피막의 균열)

40℃, 75% RH에 1일간 보존 후, 정제를 육안으로 관찰해 피막의 균열의 유무를 평가했다.

(단막을 사용한 수증기 투과도의 측정)

코팅제를 박리 필름 상에 분무, 건조를 반복해서 단막을 형성했다. 수증기 투과도는 JIS K8123(1994)을 일부 개변해서 측정했다. 구체적으로는, 핀홀이 없는 균일한 두께의 부분을 선택해서 직경이 3.5㎝가 되도록 원형으로 잘라내고, 임의의 5개소에서 단막의 두께를 측정했다. 이어서, 3g의 염화칼슘(850∼2000㎛의 입도)을 알루미늄 컵(직경 30㎜)에 넣고, 알루미늄 컵 상에 원형으로 잘라낸 단막과 단막 고정용의 링을 순차적으로 얹고, 링 상에 추를 얹어서 링을 고정하고, 그 상태에서 용융한 파라핀왁스를 알루미늄 컵의 가장자리에 흘려넣었다. 파라핀왁스가 고화된 후, 추를 제거하고, 알루미늄 컵 전체의 질량을 측정해서 개시시 질량으로 했다. 그 후에 알루미늄 컵을 40℃, 75% RH의 항온조에 넣고, 24시간마다 취출해서 질량을 측정하고, 이하의 식 1을 사용해서 수증기 투과 계수를 산출했다. 이하에 기재한 수증기 투과도의 측정 시험에 있어서는, r=1.5㎝, t=24시간, C=1atm이다.

수증기 투과도 P(g·㎜/㎠·24hr·atm)=(W×A)/(B×t×C) ···식 1

W: 24시간에 증가한 질량(g)

A: 5개소의 필름의 두께의 평균값(㎜)

B: 투과 면적 πr²(㎠)

t: 경과 시간(시간)

C: 기압(atm)

시판의 방습 성능을 갖는 피막으로서 OPADRY(등록상표) AMB 및 EUDRAGIT(등록상표) EPO의 수증기 투과도를 측정한 결과, 각각 5.2×10^-4, 2.6×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm이었다. 거기에서 피막의 방습 성능을 이하의 2단계로 판정했다.

○: 수증기 투과도가 3×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 이하, 즉 시판의 방습 성능을 갖는 피막과 동등 이상의 방습 성능을 갖는 피막.

×: 수증기 투과도가 3×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 초과, 즉 시판의 방습 성능을 갖는 피막보다 뒤떨어지는 방습 성능을 갖는 피막.

(산소 투과 계수의 측정 방법)

본 발명의 고형 제제용의 코팅제에 의해 형성한 피막의 산소 투과 계수는 JIS K7126-1(2006) 가스크로마토그래피법에 의한 가스 투과 시험 방법에 의거하고, 산소 투과 계수 측정 장치(GTR-30XAD2G 및 2700T.F; GTR 테크사)를 사용하여, 23±2℃의 온도에서 90% 상대 습도(90% RH)의 조건으로 측정했다.

(참고예 1) 구강 내 붕괴성 정제(핵정)의 제조

만니톨[페아리톨(등록상표); 로켓 재팬사] 122.6225중량부(이하 「부」라고 약기한다. 이하에도 특별히 언급하지 않을 경우에는 마찬가지로 한다.), 날퓨라핀 염산염을 0.0025부, 티오황산 나트륨 수화물 0.225부, 크로스포비돈[Kollidon(등록상표) CL; BASF사] 6.5부를 유동층 조립기(FLO-5; 프로인트 산교)에 투입해서 조립(造粒) 과립을 제조했다. 이어서, 코 밀(197S; 파우렉사)을 사용해서 처리하여 정립 과립을 얻었다. 정립 과립 129.35부에 대하여, 스테아르산 마그네슘(오히라카가쿠 산교) 0.65부를 혼합해서 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기(Correct19; 기쿠스이 세이사쿠쇼)를 이용하여 130㎎의 7㎜φ SR 정제로 했다. 본 정제의 구강 내 붕괴 시간은 9초였다.

(참고예 2) 흡습성 구강 내 붕괴성 정제(핵정)의 제조

만니톨[페아리톨(등록상표); 로켓 재팬사] 26.3부, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 니혼소다사) 1.5부, N-[(5R,6R,14S)-17-(시클로프로필메틸)-4,5-에폭시-3,14-디히드록시모르피난-6-일]프탈이미드 0.2부를 유동층 조립기에 투입해서 조립 과립을 제조했다. 이어서, 코 밀을 사용해서 처리하여 정립 과립을 얻었다. 정립 과립 28부에 대하여, 분말 소르비톨[NEOSORB(등록상표); 로켓 재팬사] 94.2부, 크로스포비돈 6.5부를 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 1.3부를 혼합하여 타정용 과립을 얻었다. 타정용 과립을 타정기를 이용하여 130㎎의 7㎜φ WR 정제로 했다. 본 정제의 구강 내 붕괴 시간은 41초였다.

(실시예 1)

벤토나이트[쿠니피아(등록상표) F; 쿠니미네 코교] 30부를 증류수에 첨가하여 호모지나이저(폴리트론 Model KR)로 교반하고, 유리 섬유 여과지 GF/D(와트만사)를 이용하여 흡인 여과하여 3% 벤토나이트 분산액을 얻었다. 유당(유당 수화물 Pharmtose200M, DMV) 60부, 트레할로오스(트레할로오스100; 가부시키가이샤 하야시바라) 10부를 3% 벤토나이트 분산액(벤토나이트로서 30부)에 첨가하고, 또한 증류수를 첨가해서 교반하여 고형분 6중량%의 코팅제를 조제했다. 참고예 1의 구강 내 붕괴성 정제 200g을 필름 코팅기(DRC-200; 파우렉사)에 투입하고, 코팅제를 분무하여 130㎎의 정제에 대하여 3.9㎎, 7.8㎎, 11.7㎎의 피막을 갖는 각각 133.9㎎(피복률 3중량%), 137.8㎎(피복률 6중량%), 141.7㎎(피복률 9중량%)의 구강 내 붕괴성 피복 정제로 했다.

(실시예 2)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 20부, 유당 10부 및 트레할로오스 70부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 3)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 40부, 유당 50부 및 트레할로오스 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 4)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 50부, 유당 40부 및 트레할로오스 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 1)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 10부, 유당 80부 및 트레할로오스 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 2)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 60부, 유당 30부 및 트레할로오스 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

표 1은 비교예 1과 2 및 실시예 1∼4에서 얻어진 구강 내 붕괴성 피복 정제에 대해서, 그 성능 및 피막 조성을 나타낸 것이다.

(비교예 3)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 40부, 유당 50부 및 폴리비닐알콜(4-88; 메르크사) 10부로 이루어지는 고형분 4중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 4)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 50부, 트레할로오스 10부, 폴리비닐알콜 10부로 이루어지는 고형분 4중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 4중량%).

(비교예 5)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 60부 및 폴리비닐알콜 10부로 이루어지는 고형분 4중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 6)

특허문헌 7에 기재된 코팅제를 이용하여 참고예 1의 구강 내 붕괴성 정제를 피복했다. 벤토나이트 64부를 증류수에 첨가하여 호모지나이저로 교반하고, 유리 섬유 여과지 GF/D(와트만사)를 이용하여 흡인 여과하여 3% 벤토나이트 분산액을 얻었다. 폴리에틸렌글리콜(마크로골6000; 니치유 가부시키가이샤) 27부, Span20(와코쥰야쿠 코교) 9부를 3% 벤토나이트 분산액(벤토나이트로서 64부)에 첨가하여 호모지나이저로 교반하고, 유리 섬유 여과지 GF/D(와트만사)를 이용하여 흡인 여과했다. 또한, 적당량의 증류수를 첨가해서 교반하여 고형분 중량 4%의 코팅제를 조제했다. 실시예 1과 마찬가지의 조작으로 피복을 행하고, 130㎎의 정제에 대하여 9.1㎎의 피막을 갖는 139.1㎎의 구강 내 붕괴성 피복 정제로 했다(피복률 7중량%).

(비교예 7)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 40부, 유당 50부 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC-RW; 신에쓰가가쿠사) 10부로 이루어지는 고형분 4중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 8)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 40부, 유당 50부 및 코폴리비돈[Kollidon(등록상표) VA64; BASF사] 10부로 이루어지는 고형분 3중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 9)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 40부, 유당 50부 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L; 신에쓰가가쿠사) 10부로 이루어지는 고형분 4중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 10)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 40부, 유당 50부 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na; 고토쿠야쿠힌) 10부로 이루어지는 고형분 3중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

표 2는 비교예 3∼10에서 얻어진 구강 내 붕괴성 피복 정제에 대해서, 그 성능 및 피막 조성을 나타낸 것이다.

(비교예 11)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부 및 말티톨[MALTISORBP(등록상표) 200; 로켓 재팬사] 70부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 3중량%).

(비교예 12)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부 및 만니톨[페아리톨(등록상표) 50C; 로켓 재팬사] 70부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 5중량%).

(비교예 13)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부 및 에리스리톨(닛켄카세이) 70부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(비교예 14)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부 및 백당(프로스트슈거 FS-2; 닛신세이토우사) 70부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 5중량%).

(실시예 5)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부 및 유당 70부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행하고, 130㎎의 정제에 대하여 3.9㎎, 7.8㎎의 피막을 갖는 각각 133.9㎎(피복률 3중량%), 137.8㎎(피복률 6중량%)의 구강 내 붕괴성 피복 정제로 했다.

(실시예 6)

실시예 1의 코팅제의 조성을 VEEGUM(등록상표) F(밴더빌트사) 30부 및 유당 70부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

표 3은 비교예 11∼14 및 실시예 5와 6에서 얻어진 구강 내 붕괴성 피복 정제에 대해서, 그 성능 및 피막 조성을 나타낸 것이다.

(실시예 7)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 60부 및 말티톨 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 8)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 60부 및 락티톨(락티톨MC; 다니스코 재팬사) 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 9)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 60부 및 말토오스(정제 말토오스; 가부시키가이샤 하야시바라) 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 10)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 60부 및 프룩토오스[KRYSTAR(등록상표) 300; 다니스코 재팬사] 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 11)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 60부 및 포도당(니혼 약쿄쿠호우 포도당 NG-TDA; 산에이토카 가부시키가이샤) 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 12)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 60부 및 백당 10부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

(실시예 13)

실시예 1의 코팅제의 조성을 벤토나이트 30부, 유당 55부, 트레할로오스 10부 및 실리콘(SH200C FLUID100CS; 도레이다우코닝사) 5부로 이루어지는 고형분 6중량% 수분산액으로 변경한 것 이외에는 마찬가지의 조작으로 피복을 행했다(피복률 6중량%).

표 4는 실시예 7∼13에서 얻어진 구강 내 붕괴성 피복 정제에 대해서, 그 성능 및 피막 조성을 나타낸 것이다.

(실시예 14)

폴리에틸렌글리콜(마크로골6000; 니치유 가부시키가이샤) 90부 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC E; 신에쓰가가쿠사) 10부에 소량의 증류수를 첨가해서 용해하고, 석출되지 않도록 에탄올을 첨가해서 코팅제A를 얻었다. 벤토나이트 30부를 증류수에 첨가하여 호모지나이저로 교반하고, 유리 섬유 여과지 GF/D(와트만사)를 이용하여 흡인 여과한 3% 벤토나이트 분산액을 얻었다. 유당 60부, 트레할로오스 10부를 3% 벤토나이트 분산액(벤토나이트로서 30부)에 첨가해서 교반하여 고형분 6중량%의 코팅제B를 조제했다. 참고예 2의 흡습성 구강 내 붕괴성 정제 200g을 필름 코팅기(DRC-200; 파우렉사)에 투입하고, 코팅제A를 분무하여 130㎎의 정제에 대하여 1.3㎎의 피막을 갖는 131.3㎎(피복률 1중량%) 서브 코팅 구강 내 붕괴성 피복 정제를 얻었다. 또한, 코팅제B를 분무하여 131.3㎎의 정제에 대하여 7.86㎎의 피막을 갖는 139.16㎎(피복률 6중량%)의 구강 내 붕괴성 피복 정제를 얻었다. 서브 코팅 구강 내 붕괴성 피복 정제의 구강 내 붕괴 시간은 42초이며, 구강 내 붕괴성 피복 정제의 구강 내 붕괴 시간은 52초, 피막의 붕괴 시간은 10초였다.

(정제를 사용한 피막의 방습 성능 평가)

참고예 2에서 얻어진 구강 내 붕괴성 정제(핵정)와, 실시예 14의 구강 내 붕괴성 피복 정제를 25℃, 70% RH 환경 하에서 보존하고, 총 중량에 대한 증가율로부터 피막의 방습 성능을 평가했다.

보존 기간 0hr에 있어서의 참고예 2 및 실시예 14의 총 중량을 100%로 했을 때의, 보존 기간의 경과에 따른 참고예 2 및 실시예 14의 중량 증가율의 변화를 도 1에 나타낸다.

(실시예 15)

25g의 발프로산 나트륨정[데파켄정(등록상표) 100㎎; 쿄와핫코기린사] 및 225g의 플라시보정(부피 증가용)을 코팅 팬에 투입하고, 실시예 1의 코팅제로 발프로산 나트륨정을 피복했다(피복률 5중량%).

미피복의 발프로산 나트륨정과, 실시예 15에서 얻어진 피복 발프로산 나트륨정의 용출 프로파일에 대해서 조사했다. 용출 시험은 제 15 개정 니혼 약쿄쿠호우 용출 시험법 제 2법에 따라서 행하고, 증류수를 시험액으로 해서 시험액 900mL에 정제를 투입하고, 경시적으로 용출액을 채취해서 하기 HPLC 조건으로 정량했다. 그 결과 얻어진, 경시적인 용출률의 변화를 도 2에 나타낸다.

≪HPLC 조건≫

이동상: 50mM 인산 2수소나트륨/아세토니트릴=5/5(v/v)

컬럼： Devolosil ODS-5(4.6×150㎜)

검출 파장: 210㎚

도 2에 나타내어지는 바와 같이, 실시예 15에서 얻어진 피복 발프로산 나트륨정은 발프로산 나트륨정과 동등한 용출 프로파일인 것이 명확해졌다.

미피복의 발프로산 나트륨정과, 실시예 15에서 얻어진 피복 발프로산 나트륨정을 25℃, 상대 습도 60%의 조건 하에서 보존하고, 외관의 변화를 관찰했다. 그 결과, 발프로산 나트륨정(실시예 15의 핵정)에서는 1일 경과 후에는 흡습에 의해 조해되고 있었던 것에 대하여, 실시예 15는 6주간 경과 후에도 외관에 변화는 확인되지 않았다.

(비교예 15)

특허문헌 2에 기재된 코팅제를 이용하여 참고예 1의 구강 내 붕괴성 정제를 피복했다. 증류수에 PVA 30부 및 유당 40부를 증류수에 용해하고, 또한 산화티탄(HA-R; 프로인트 산교) 27부, 32산화철(키시카세이사) 3부를 첨가하여 호모지나이저로 교반하고, 또한 증류수를 첨가해서 교반하여 고형분 10%의 코팅제를 조제했다. 참고예 1에 의해 제조한 구강 내 붕괴성 정제 200g을 필름 코팅기에 투입하고, 코팅제를 분무하여 130㎎의 정제에 대하여 3.9㎎의 피막을 갖는 133.9㎎의 구강 내 붕괴성 피복 정제로 했다(피복률 3중량%).

(비교예 16)

팽윤성 점토를, 비팽윤성 무기 화합물인 탈크로 변경한 코팅제를 이용하여 참고예 1의 구강 내 붕괴성 정제를 피복했다. 유당 70부, 탈크(빅토리라이트 SK-C; 쇼코잔 코교쇼) 30부를 증류수에 첨가하여 호모지나이저로 교반하고, 개구 사이즈 150㎛의 체를 이용해서 여과하여 고형분 중량 4.5%의 코팅제를 조제했다. 실시예 1과 마찬가지의 조작으로 피복을 행하고, 130㎎의 정제에 대하여 4.4㎎의 피막을 갖는 134.4㎎의 구강 내 붕괴성 피복 정제로 했다(피복률 3중량%).

(비교예 17)

특허문헌 3에 기재된 코팅제를 이용하여 참고예 1의 구강 내 붕괴성 정제를 피복했다. 트레할로오스 50부, 탈크 50부를 증류수에 첨가하여 호모지나이저로 교반하고, 개구 사이즈 150㎛의 체를 이용해서 여과하여 고형분 중량 5%의 코팅제를 조제했다. 실시예 1과 마찬가지의 조작으로 피복을 행하고, 130㎎의 정제에 대하여 4.4㎎의 피막을 갖는 134.4㎎의 구강 내 붕괴성 피복 정제로 했다(피복률 3중량%).

표 5는 비교예 16 및 17에서 얻어진 구강 내 붕괴성 피복 정제에 대해서, 그 성능 및 피막 조성을 나타낸 것이다.

(정제 경도 측정)

참고예 1에서 얻어진 구강 내 붕괴성 정제(핵정)와, 실시예 1(피복률 6%) 및 비교예 15(피복률 3%)의 구강 내 붕괴성 피복 정제에 있어서의, 제조 직후의 정제 경도 및 40℃, 75% RH 조건 하에서 5일간 보존한 후의 정제 경도를 경도계(포터블 체커 PC-30; 오카다세이코)를 이용하여 측정했다(표 6).

(마멸 손상도 측정)

참고예 1에서 얻어진 구강 내 붕괴성 정제(핵정)와, 실시예 1(피복률 6%)의 구강 내 붕괴성 피복 정제에 있어서의, 제조 직후의 마멸 손상도 및 40℃, 75% RH 조건 하에서 5일간 보존한 후의 마멸 손상도를 제 15 개정 니혼 약쿄쿠호우 통칙 제 F-131쪽에 기재된 마멸 손상도 시험법에 따라 측정했다(표 7).

(산소 투과 계수의 측정)

실시예 1, 비교예 15 및 17의 코팅제로 형성된 피막의 산소 투과 계수를 표 8에 나타낸다.

그 결과, 실시예 1은 비교예 15 및 17과 비교하여, 산소에 대해서도 뛰어난 가스 배리어 성능을 갖는 것이 명확해졌다.

(실시예 16)

올로파타딘 필름 제제(올로파타딘 염산염 필름 2.5㎎「마루호」; 큐큐야쿠힌 코교) 상에 실시예 1의 코팅제를 분무, 건조를 반복하여, 표리면에 각각 피막(두께 24㎛)을 형성했다.

(실시예 17)

로라타딘 필름 제제(로라타딘 OD 필름 「KN」; 코바야시 카코사) 상에 실시예 1의 코팅제를 분무, 건조를 반복하여, 표리면에 각각 피막(두께 24㎛)을 형성했다. 본 피복 필름 제제의 붕괴 시간은 22초이며, 피막 부분의 붕괴 시간은 5초였다.

(필름 제제를 사용한 피막의 방습 성능 평가)

미피복의 올로파타딘 필름 제제(A), 로라타딘 필름 제제(C), 실시예 16(B) 및 실시예 17(D)를 40℃, 상대 습도 75%의 조건 하에서 보존하고, 외관의 변화를 관찰했다. 보존 전의 외관 사진과, 1일간 보존한 후의 외관 사진을 비교한 것을 도 3에 나타낸다.

그 결과, A 및 C에서는 흡습에 의해 필름 제제의 형상 변화, 점착성이 관찰된 것에 대하여, B 및 D는 외관에 변화는 확인되지 않고, 취급도 용이했다.

표 1∼5에 나타내어지는 바와 같이, 실시예 1∼13에 기재된 유당과 팽윤성 점토를 포함하지만, 수용성 고분자를 포함하지 않고, 팽윤성 점토의 중량이 고형분 중량의 20∼50%인, 고형 제제용의 코팅제로 형성된 피막은 비교예 1∼14, 비교예 16 및 17의 처방에 비해서 뛰어난 속붕괴성을 가짐과 아울러, 40℃, 75% RH 조건의 가습 조건 하에서 보존했을 경우에도 피막에 균열을 발생시키지 않는 것이 명확해졌다. 또한, 표 6에 나타내어지는 바와 같이 흡습에 의한 구강 내 붕괴성 정제의 정제 경도의 저하를 현저하게 억제하는 것이 명확해졌다. 또한, 표 7에 나타내어지는 바와 같이 마멸 손상성을 현저하게 개선하는 것이 명확해졌다. 또한, 도 1에 나타내어지는 바와 같이 현저한 가스 배리어성을 갖고, 수분에 불안정한 고형 제제를 취급할 때에 충분한 안정성을 확보할 수 있는 것이 명확해졌다. 또한, 도 3에 나타내어지는 바와 같이 필름 제제의 흡습에 의한 점착성 발현, 형상 변화를 억제하고, 간편한 취급을 확보할 수 있는 것이 명확해졌다. 또한, 표 8에 나타내어지는 바와 같이 본 발명의 코팅제로 형성된 피막은 현저한 산소 배리어성을 갖고 있기 때문에, 수분뿐만 아니라 산소에 불안정한 고형 제제에 대해서도 유용한 것이 시사되었다.

[산업상의 이용 가능성]

본 발명의 고형 제제용의 코팅제 및 이것으로 형성된 피막 및 피복 고형 제제는 수분에 불안정한 고형 제제의 취급성을 향상시킬 수 있고, 지금까지 일포화 포장 불가능했던 구강 내 붕괴성 정제에 대해서도 일포화 포장이 가능해지고, 특히 의약 제제에 있어서 환자의 복약 컴플라이언스를 개선하고, 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

Claims

유당과 팽윤성 점토를 포함하지만, 수용성 고분자는 포함하지 않고,
상기 팽윤성 점토의 중량이 고형분 중량의 20∼50%인, 고형 제제용의 코팅제.
제 1 항에 있어서,
상기 팽윤성 점토는 벤토나이트 또는 규산 마그네슘알루미늄인, 코팅제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
백당, 트레할로오스, 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 말토오스, 락티톨, 프룩토오스 및 포도당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 당질을 포함하는, 코팅제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 유당의 중량은 고형분 중량의 10∼70%인, 코팅제.
제 3 항에 있어서,
상기 유당과 상기 당질의 총 중량은 고형분 중량의 30∼80%인, 코팅제.
제 3 항에 있어서,
상기 팽윤성 점토의 중량:상기 유당의 중량=1:0.5∼1:4이며, 또한 상기 팽윤성 점토의 중량:상기 당질의 중량=1:0.2∼1:4인, 코팅제.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 코팅제로 형성된 피막.
제 7 항에 있어서,
구강 내에서 18초 미만에 붕괴되는, 피막.
제 7 항에 기재된 피막이 고형 제제의 표면에 형성되어 있는, 피복 고형 제제.
제 9 항에 있어서,
상기 피막의 중량은 상기 고형 제제의 중량의 2∼10%인, 피복 고형 제제.
제 9 항에 있어서,
구강 내 붕괴성 피복 정제인, 피복 고형 제제.