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Verfahren zur Darstellung von 17-Äthinyl-A','-androsten.o1-17-on-3
und dessen Derivaten In dem Patent 873 842 ist ein Verfahren zur Darstellung
von ungesättigten Ketonen der Cyclopentanopolvh drophenanthrenreihe aus den entsprechen-3
y den sekundären Alkoholen beschrieben, welches darin besteht, daß man die sekundären
Alkohole in Form von Aluminium- bzw. Magnesiumalkoholaten oder in Gegenwart anderer
Aluminium- bzw. Magnesiumalkoholate mit einem Überschuß eines Ketons oder Aldehyds,
vorzugsweise in der Wärme, behandelt.
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Wie nun gefunden wurde, kann man zu physiologisch sehr wertvollen
Verbindungen gelangen, wenn man 17-Äthinyl-A5,6-androstendiol-3, 17 bzw. dessen
Derivate, in denen die Hydroxylgruppe am Kohlen-StoffatOm 17 durch eine in die Hydroxylgruppe
überführbare Gruppe ersetzt ist, als Ausgangsmaterialien verwendet.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Ketone oder
Aldehyde werden zweckmäßig irn Überschuß angewendet, wobei die Oxydation um so glatter
zu gehen pflegt, je größer der Überschuß an Keton oder Aldehyd ist; als Ketone
oder Aldehyde seien z. B. genannt Cyclohexanon, Aceton, Acetophenon, Benzaldehyd.
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Die verfahrungsgemäß gebildeten Ketoverbindungen können aus dem Reaktionsgemisch
in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation,
Destillation
oder Sublimation sowie mit Hilfe von Ketonrea-genzien, wie Semicarbazid u. dgl.,
in reinem Zustande gewonnen werden.
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Beispiel I Eine Lösung von 2 9 17-Äthinyl-A5,6 6-androstendi01-3,
17 und 3 g Aluminiumisopropylat in einem Gemisch vod50 ccm trockenem Aceton
und ioo ccm Benzol wird 15 Stunden bei iio' Badtemperatur unter Rückfluß gekocht.
Darauf wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Schwefelsäure gegossen und nach Zusatz
von Äther gut durchgeschüttelt. Nach dem Waschen wird das bereits teilweise auskristallisierte,
sehr schwer lösliche Keton abfiltriert und mit Äther gewaschen; Rohausbeute o,9
g. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Benzin wird das ,7-Ätjünyl-A4,5-androstenon-3-0I-I7
in Form kurzer Prismen erhalten, die bei 26o bis 262' schmelzen.
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Aus der Hauptmutterlauge (Benzol-Äther-Lösung) wird nach restlosem
Eindampfen der Lösung, Auskochen des Rückstandes mit Äther und Umkristallisieren
des unlöslichen Anteiles aus Chloroform-Benzin ein weiterer Teil des Ketons erhalten.
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Durch Umkristallisieren des mit Äther ausgekochten rohen Oxydationsproduktes
aus Chloroform-Alkohol läßt sich sogleich reines Äthinyltestosteron vom F.
= 264 bis 266' gewinnen, wobei das noch nicht umgesetzte Ausgangsmaterial,
das Äthinylandrostendiol, in der Mutterlauge bleibt. Durch Einengen und Verdünnen
dieser Mutterlauge läßt sich das Äthinylandrostendiol kristallin abscheiden und
karm nach dem Trocknen wiederum der Oxydationsreaktion unterworfen werden. Die Ausbeute
wird hierdurch annähernd quantitativ.
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Beispiel 2 50 9 i7-Äthinylandrostendi01-3, 17 und 40
g Aluminiumisopropylat werden mit einem Gemisch von 2 1 Benzol und
1 1 trockenem Aceton 15 Stunden bei einer Badtemperatur von iio' unter Rückfluß
gekocht. Die Reaktionslösung wird in überschüssige verdünnte Schwefelsäure gegossen
und nach Zugabe von reichlich Äther gut durchgeschüttelt, wobei sich das sehr schwer
lösliche Oxydationsprodukt zum großen Teil bereits abscheidet und an der Trennungsschicht
ansammelt. Die Ätherlösung wird ohne Rücksicht auf das auskristallisierte Material
mehrfach mit Wasser gewaschen und darauf die Lösung mitsamt dem Kristallisat zur
Trockne verdampft, zuletzt im Vakuum. Der Rückstand liefert nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Chlorofonn-Alkohol, wobei das Chloroform weitgehend abgedampft wird, nach
Ab-
saugen und Nachwaschen mit Alkohol 31 g reines i7-Äthinyl-.d4,5-androstenon-3-0I-I7
vom F. = -264 bis 266' und von der s-Dezifischen Drehung [al =
+ 21,5' (in Dioxan). Beispiel 3
24 9 i7-Äthinylandrostendi01-3,1:7
und 2,6 g Aluminiumisopropylat werden mit einem Gemisch von i,q,
1 Toluol und o,2 1 Cyclohexanon i Stunde zum Sieden erhitzt. Dann
wird das Toluol im Vakuum abdestüliert und hiernach die verbliebene Reaktionslösung
mit 6oo ccm kalter iou/,iger Schwefelsäure durchgeschüttelt. Der abgeschiedene Kristallbrei
wird abgesaugt, Init 50/,iger Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
wird das Produkt einmal aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert, wobei das Chloroform
vollständig abdestilliert wird. Man erhält 22,6 g Pregneninolon vom F. =
o-68 bis 269'.
Beispiel 4 Eine Mischung von 4,3 g i7-Äthinylandrostendiol-3,
17, 4,8 g Aluminiumisopropylat, 35 ccm Benzaldehyd und 2oo ccm Toluol
werden % Stunde unter Rückfluß gekocht, wobei durch die Lösung Stickstoffgas
geleitet wird. Dann wird die Lösung im Vakuum auf etwa 35 ccm eingeengt und
der abgekühlte Kolbeninhalt mit ioo ccm verdünnter Schwefelsäure und 5o ccm Äther
durchgeschüttelt, wobei sich die Hauptmenge des Pregneninolons kristallin abscheidet.
Die Kristalle werden abgesaugt und aus Chlorofonn-Alkohol umkristallisiert, wobei
2,6 g
reines Pregneninolon vom F. = 265 bis --67' erhalten werden.
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Die Äther-Benzaldehyd-Mutterlauge wird bis zum Verschwinden des Benzaldehyds
mit Wasserdampf destilliert und der Kolbeninhalt wieder mit Äther behandelt, wobei
sich eine weitere Menge Pregneninolon abscheidet, die ebenfalls abgesaugt und aus
Chloroform-Alkohol umkristallisiert wird. Beispiel 5
4,3 g i7-Äthinylandrostendi01-3,
17 werden mit einer Mischung von ii g Formaldehyd, 2oo ccm Toluol und 4,8
g Aluminiumisopropylat im Einschlußrohr unter StickstOff 40 Minuten auf i2o'
erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rohrinhalt im Vakuum zur Trockne verdampft und
der Rückstand mit ioo ccm verdünnter Schwefelsäure und 5o ccm Äther durchgeschüttelt.
Das abgeschiedene Pregneninolon wird abgesaugt und aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert;
F. = 265 bis 267'.