DE1593225A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-(2'-Tetrahydropyranoxy)-Derivaten von Steroid-OEstrogenen - Google Patents

Description

PATE NTANWA LTE DR. ING. A, VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER SI HAMIURC-HAIIlUkC T533225 · MÖNCHEN · WUITOIl ΠΙ ·Τ·. ·* - Mt. «4111 »7·· ·Ι tUCIW-βΒΑΜΚ-ΟΤ«. ■· -Tit..«·!» 44··4* München, den 30. November 1966

Anmelder: ORMONOTSRAPIA HICHTER S.p.A., Mailands, Italien, Via Chioggia 2

Vorfahren zur Herstellung von >~(2' -Tetrahydropyranojy)-Derivaten von Ster^oid-Öetrogenen

Die Ei-findung betrifft die Herstellung von pharaalcologiech aktiven Verbiudunisen der allgemeinen Fonsal:

in dar R^ ein Wasser stoff a ton, eine Hydroxylgruppe, eine** -Ö-Acylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine -0-2' ^TetrfiOiydropyt'anylgruppe, H₂ ein Wasserstoff atoa oder eine Methyl-, Sthylr* Vinyl- oder Xthinylgruppe oder R₁ uva Rg zusacBtengenocaen ein Xeto-Sauerotoffatoe und !U eine 2'-Tetrahydropyranoxygruppe der Formel:

0 H \ / C

CH₂— Ci^ 0 — darsteiXen.

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BAD ORIGiNAL

Durch die Kombination dee 2· -Tetrahydropyranoxyreetee dar Formel:

welcher ein mit C* bezeichnetes asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, mit dem optisch aktiven Ster*x>idrest entstehen für jeden Steroidrest zwei Diastereoisomere, "welche voneinander getrennt werden können. Die getrennten, reinen Diastereoisomeren werden im Folgenden als ät bzw. Ö-Anosere bezeichnet und unterscheiden sich im Schmelzpunkt, der optischen Drehung, der optischen Ratationsdispereion, der löslichkeit, der chemischen Reaktionsfähigkeit und der pharmazeutischen Aktivität.

Bei nieder Verbindung unterscheiden sioh die beiden Diastereoisomeren duroh die räumliche Anordnung um das mit C* bezeichnete hemiacetalisohe Kohlenstoffatom der 2*-Tetrahydropyranoxygruppe« Durch Messung der optischen Rotationadispersion konnte festgestellt werden, daS für Jedes Diastereoisomerenpaar das stärker rechtsdrehende c^-Anoaere der absoluten 2*- R- Konfiguration:

und das weniger reoht«drehende B-Anomaro der absoluten 209817/1369

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2¹ -S-Xonflguration:

entspricht;

Erfinaungogeniäß wird nun ein Verfahren vorgeschlagen, zur Herateilung von 3-(2*-TetranyUropyranoxy)-Derivaten von Steroid-5strogenen der allgemeinen Formel:

in der H₁ ein Waaseretoffafcom, eine Itydroxylgruppe, eine -O-Aey !gruppe mit 2 ble 10 Kohlenstoffatomen oder einen -O-Tetrahydropyranylreot, H₂ ein Vfasserßtoffaton oder eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe oder Rj und außaranengenomnen ein Keto-Sauerstoffatom und R, einen 2^f-Tetrahydropyranyloxyreet der Fornels

darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß san Jeweils in einem inerten Lösungsmittel entweder die entsprechenden

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Phenol-Steroide in Gegenwart von Katalysatoren, wie Chlorwasserstoffeäure, p-Toluolsulfonsäure oder Fhoaphoroxychlorid mit 2,3-Dihydropyran oder in Gegenwart von Silbersalzen* insbesondere Silbercarbonat, mit dl-2-Cblortetrahydropyran oder die ilkalisalze der Phenol steroide mit dl-2-Chlorpgrran umsetzt und gegebenenfalls aus der Mischung der beiden Dia« stereoisofneron mindestens einea der Diastereoisoraeren in reiner Form isoliert.

PUr dio beiden Diastereoisomeren, nämlich das ς/L -Anomere mit 2'-R-Konfiguration und das ß-Anomere mit 2*-δ-Konfiguration gelten die folgenden allgemeinen

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Die Erfindung betrifft auch die Abtrennung der Diastereolsonteren in reiner Form ( ca -Anotneres und S-Anoeeres) aus der erhaltenen Realrtlonsnilschung.

Die Trennung der reinen Diastereoisooeren erfolgt aus der Reakticnsmifichung, die durch Umsetzung des Phenol-Steroids mit 2,3-Dihydropyran in Gegenwart saurer Katalysatoren in einem inerten lösungsmittel oöer 2,>-Dlhydropyran oder durch Umsetzung des Natriumsalzes des Phenol«Steroids Bit D,L-2-Chlorpyran in Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid oder durch Umsetzung des Phenyl "Steroids mit D ,L-2-Chlor pyran in den gleichen Lösungsmitteln in Gegenwart von Silbercarbonat erhalten wurde►

Die Trennung der Diastereoisomeren erfolgt nach physlkalisehen Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, Gasohromatographie, Säulenchromatographle, Gegenstromchroinatographie, Säulenchronjafcographie oder präparatlve Chromatographie an dünnen Schichten aus Aluminlumoxyd, Silikagel oder dergleichen· Die Trennung gelingt bei einigen Verbindungen dieser Gruppe besser, als bei anderen. Dies beruht, abgesehen von einer unterschiedlichen Löslichkeit, auch auf sterIschen Paktoren und V/&s3»Fstoffbindungen. So 1st beispielsweise die Abtrennung der reinen of-- und ß-Anomeren aus dem beide Diastereoieomeren enthaltenden rohen 3-(2· -Tetrahydropyrano3iy)-östrain 3f 5(10)-trien-17-on sehr mühsans, »Shrend das durch Reduk-

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tion des Rohprodukts mit ltetriumborhydrid KaBHk, Lithiuaaluialniumhydrid LiAIHj₁ Natrium und Alkohol oder dergleichen sich sehr leicht in das ©c-Anoitrere (2¹ -R-Konfiguration) und das 3-Anomere (-2·-S-Konfiguration) zerlegen läßt. Durch Oxydation von 3(2'-R-TetrafcydrOpyranoxyJ-Oetra-1,3,5(10)-trien-17 B-ol mit Chronisäureanhydrid in fyridin wird das entsprechende 3(2*-R-Tetrahydropyranoxy)-östra-l,3_#5(10)-trien-'r/'-on und entsprechend aus dem 3(^s' -S-Tetrahydropyranoxy)-östra-l,3,5#(l0)-trien-17 ß-ol das entsprechende 17-KetoKtoroid erhalten, wobei die Konfiguration hlnatahb

aaycgaetri sehen Acetal-Kohlenstoff a ton· des 2* -Tetra -

hydropyranoxyrestea nicht verändert wird*

Aus den jeweils stärker reohtsdrehenden o<—Anomeren ncrden durch nicht am 2'-Totrahydropyranoxyrest angreifende Reaktionen wioderua reine ct-Anomere mit 2*-R-Konfiguration erhalten. Bae gleiohe gilt w für die a-Anomeren.

Aus den beiden Diastereo isoateren 3(2' -R-Tetrahydrojyranoxy)-öatra-1,3,5 (10)-trien-17-on und 3(2* -S-Tetrahydroßsrranoxy)-öetra-1^,5 (lo)-trien-17-on wird durch Xthinylierung rxoä nachfolgende teilweise oder vollständige Redwuktion das Jeweils entsprechende οί-Anomere (2'-R-KoHfIgUTAtIOn) oder e-Anonere (2■-S-Konfiguration) des 17ot - 170c -Vinyl- bzw. 17 C*-Xthyl-3(2» -Tetrabydropyraöojg^-Öetra diolß erhalten.

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*m *T m*

Die Oxydation des 3-(2'-R- bzw» 3-\2·-ί_ ös'cr-a-l,3»5(lO)-trien-17 ß-ols zua entsprechenden 17-Ketostercld cut anechlie3endej» Kthinsrlierung und Reduktion verliiuffc nach folgenden Reaktionsscheraata;

9H 0. OH

i ι

i-

Oh

CK-CH₂

i „ r

209817/1369 ή

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OH

OH

Die gleichen Anomeren, wie auch die beiden 3(2·-R) und 3(2· rS-Tetrahydropyranoxy)-Derivate des 17⁰⁶-Methyl-oOtradiols können auch.leicht durch fraktionierte Kristallisation oder Sgulenchromatographie der Epimerenmisohung abgetrennt werden.

Aus Verbindungen mit einer freien hydroxylgruppe in 17-Stellung, d.h. Östradiol,* oder in 17e>£ -Stellung durch eine Ä'thinyl-, Vinyl-, Äthyl- oder Hethy!gruppe substituiertem östradiol werden ferner durch Umsetzung der getrennten Anoiaeren oder der Mischung der Diastereoisomeren mit 2,5-Di· hydropyran die entsprechenden 17 S-TetrahyöropyranylSfchör dieser Steroide erhalten, deren Anomerenmisohung wiederum getrennt werden kann.

Schließlich ergibt die Acylierung der oC~ und ß-Anooaeren des 3(2' -Tetrahydropyranoxy)-8stra-l,35_i5(10)-trien-17ß-ols alt Anhydriden aliphatischer Säuren mit 2-10 Kohlenstoffatomen, solchen aromatischer Säuren wie Benzoesäure,p-Aminobenzoesäure oder-o-lfydroxybenzoesäure, arylaliphatiachen Säuren wie Fheny!propionsäure, Phenyleseigsäure, Phenylproplolßäure oder Zimtsäure oder cyaloaliphatiechee Säuren wie Cyclopentyl- oder CyoloheKyl-propionsÄure 17S-Acylderivate des 3-(2' -Tetrahydropyranoxy)-östradiol«in Fora der reinen 0^- oder ß-Anomeren.

Die F^rstellung des 3~(2»-Tatrahydropyranyläfchers) des 209817/1369

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17 <*> -Hethy1-östradiol» erfolgt; durch Einwirkung von dl-2-Calor--tetrahydropyran auf dessen Alkalisalze oder das freie Phenol in Gegenwart von Silbersalzen in Lösungsmitteln wie Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oder Ditaethylf ormaaid.

Durch öle Anwendung der Umsetzung mit 2,5-Dihydropyran auf das leb2tgenannte Steroid wird der bis-Tetrahydropyranylfitbar des 17«* Htfetbyl-Östradiols erhalten.

Z)Ie Zerlegung der Diastereoisomerenaiisohung in ihre Komponenten, d.h* ein als ^-Anomeres definiertes DiastoreoisomkjVBB feilt starker rechtsgerichteter optischer Drehung, für welches die absolute 2¹ ~H-Konfiguration festgestellt wurde, und ein ale 3-Anomeres definiertes Diastereoisomerec mit «reniger rechtsgerichteter optischer Drehung, für welches die absolute 2' -S-Konfiguration festgestellt wurde, hat erhebliche praktische Bedeutung.

Da die oL - und 8-Anoaeren verschiedene Pharmazeutisehe Aktivität besitzen, gehört ihre 'Trennung mit zua Gegenstand der Erfindung« Die ©£ -Anoaeren (2^f-H-Konfiguration) zeigen bei oraler Anwendung eine mäßige ustrogenaktivltät« «ine eehi' stark« ovulatioaaheomende Aktivität mit Blockierung der fiörpophyaen-Corsadotroplne und eine mangelnde Aktivität hinsichtlich des Blutlipoidbildes. Di© 3-Aiiomeren (2¹-S-Konfiguration.) zeigen dagegen einen vollständigen Mangel an ösir-ogener Aktivität, fehlende ovulationshemmendct und hypo-

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- XO-

physon-blocfeierendeyAktivitfit, jedoch eine ausgeprägte llpodiattische Aktivität (Senkung des Blutcholesteringehaltes, Modifizierung des oC,ß~Lipopioteinbildes und des TrigJyoerio¹ gehaltes des Serums).

Derartige Unterschiede in der pharmazeutischen Aktivität können auf die verschiedene räumliche Stellung des 2*-Tetrahydropyranosysubstitusnten relativ zur Ebene des Steroidmolelriils üurüclrgeführt werden, wodurch das Eintreten oder Ausbleiben einer Bindung des 3teroldmolekt!la an das für eine biologische Aktivität verantwortliche enzyraatiache Systea begünstigt wird.

Ic Folgenden werden bevorzugte Ausf ührungsfonaen des er~ findungagemäßen Verfahrens anhand von Beispielen welter erläutert .

Beispiel 1 Herstellung von ^-(«i'-TetrahydropyranoxyJ-östra-l.JjSilO)-

trien-17-on (Mischung der Isomeren)

Zu einer lösung von 100 Teilen östra-l,5,5(10)-trien-5-ol-17-on in 400 Teilen 2,3-Dihydropyran wurden unter Rtbren und KuSerer Kühlung mit Slswasser 2 Teile Fhosphoroxyohlorid zugetropft· Nach .fünfzehn Hinuten wurde die Mischung unter Ausschluß von Feuchtigkeit auf einen Wasserbad vorsichtig auf 6O⁰C exvKrrat, um eine vollständige Auflösung

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dee Steroids ssu erzielen. Nachfolgend wurde die Reaktioneraischung achtzehn Stunden bsi Raumtemperatur gehalten, dann mit einer Natriumraethylatlösung neutralisiert, mit 2500 Teilen Methylenchlorid verdünnt, mit Was3er neutral gewaschen una nach Trocknen Übor Natriumsulfat zur Trockne eingedampft Durch Kristallisation nus einer Köthylenchlorid-Hexan-Misohung wurden 125 Teile 3-(2· -Tetrahydropyranoxy)H5stra· 1,3,5(10;-trien-17-on οίε Mischung der beiden Andmeren mit einem Scamclzpunkf; von 136 bis 13O⁰C und einer spezifischen Drehung C^]₀ van + 120° (o~l % in Chloroform) erhalten.

Beispiel _2

3-(2» -Tetrt-hydropyrcaorcy)*öatra-l,3,5(10)-trien-17-ß-ol (Biiscr.ung der Anomercn)

3-(2 · -R-Tetrahydropy:-ano>ry -öetra-1,3,5(10) ~trien-17ß~ol (reiaes et- -Ancineres)

3- (Ä^-Tetrabydropyrunoxy) -östra-1,3,5 (10 ) -trien-lTfl-ol (roinae ß-Anooereß)

Bs wurden 122 Teile ;H(2^ITetranyaropyranoxy)-B8tra-l,3,5(10)·" trien-17-on (Mijschunß der Anoraeren) in l80 Teilen Methanol uoS 360 Teilen Dioxar. gelöst und nach Zugabe von 30 Teilen Natriumborhydrid drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsfflischung wurde mittels eines rotierenden Verdaepfere lEt V&kuuEi konzentriert und gleichzeitig mit Waoeer^erdünnt und ciann gründlich mit Wasser verdünnt- Der gebildete krista?Ilone Hioclaraehlag wurde ur.'cer Vakuum auf eines Pllter

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gesammelt und mit Wasser neutral gewaschen. Ee wurden 220 Teile 3-(2· -Tetraligrdropyranoxy)-öetra-l,5,5(10)-trien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 142 bis 148°C mit einer spezifischen Drehung [<^j _D von +6$° bis +75° (e«l % in Chlorofoma) erhalten.

Dieses eine Mischung der beiden Anomeren darstellende Produkt wurde in 4000 Teilen Äthylüther gelöst und die Lösung stufenweise auf 3400 Teile, 2000 Teile, 1500 Teile und 1000 Teile eingeengt und jeweils der spontanen Kristallisation überlassen. Die Mutterlaugen wurden aufbewahrt und die abgetrennten rosenförmigen Kristalle vereinigt (55 Teile) und aus 2000 Teilen X thy lather duroh stufenweises Konzentrieren auf 1500, 1000, 750 und 500 Teile kristallisiert. D*s kristalline Produkt wurde gesammelt und erneut aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 58 Teile 3-(2·-S-Tetrahydropyranoxy)-östra-l,2,5(10)-trien-17fl-ol vom Schmelzpunkt 154,5 bis 156 ^C mit einer spezifischen Drehung C^T ρ von - 26° (0= 1 % in Chloroform), Bauowoll-Effekt, O.R.D. negativ erhalten. Die aufbewahrten Mutterlaugen wurden stufenweise auf 800, 700, 400 und 250 Volumenteile eingeengt und die abgetrennten Peststoffe, welche ein anderes, seidenartig kristallines Aussehen zeigten, aus Schwefeläther und Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 26 Teile j5-(2* -R-Tetrahydropyranoxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 126 bis 129 ⁰C mit einer spezifischen Drehung £<£} _D von ψ 150° (c« 1 % in Chloroform), Baunwoll-Effekt, O.R.D* positiv erhalten.

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Beispiel 3

•j.(2· -R-Tetrahydropyranoxy )-östra-1, 3,5(10) -trien-17-on

Zu einer Suspension von 1 Teil ChroasSureanhydrid in 10 TeI-lon ?yridin wurde eine Lösung von 1 Teil 3-(2^f -R-Tetrahydropyranoxy) -Östra-l,3i 5(10)""trien-17ß-ol (Schmelzpunkt: 127,5 Ms 329 °C> spezifiaohe Drehung£<* "J^. + 150° bei c a 1 % in Chloroform)zugegeben, die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, dann gründlich alt Wasser verdünnt und filtriert* Das auf einem Filter gesammelte Rohprodukt wurde aus Äthyläther kristallisiert, wobei o,82 Teile 3-(2» -R-Tetoabydropyranoay )-9stra-l,3*5(10)-trien-17-on mit einer spezifischen Drehung Γ ^ 3 υ ^{von +} ° (c β 1 % in Chloroform) erhalten wurden·

Beistiel fr

3-(2' -3

In eine Suspension von 20 Teilen ChronsKureanbydrld in 200 Teilen fyridln wurde eine Lösung von 20 Teilen 3-(2* -S-Tetrahydropyranoxy)-östra-1,3,5(10)-*¥ß-ol {Sohnelzpunkt: 154,5 bis 156 °C₄spezifisohe Drehung CVl₀* - 86° in Chloroform) zugegeben« die erhaltene Lösung Über Naoht bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Wasser verdünnt» Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, auf einem Wasserbad getrocknet und aus Äthyläther kristallisiert. Es wurden 16,4 Teile 3-(2· -S-Tetrahydropyrano3qr)-östra-l,3*5(10)-trien 17-on vom Schmelzpunkt X56 bisl5&* ⁰C mit einer spezifischen

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-H-

* Drehung CV3j> ^ν<>^η + 55° (ο « 1 Jf in Chloroform) erhalten.

Beispiel 5

3- (2¹-Tetrahydropyranoxy )-Bstra-1,3,5(10)-trien-17-on 3-(2* -S-Tetrahydropyranoxy)-östra-l,3,5(10)-ti»ien-17-on

Sine Lösung von 125 Teilen rohem 3-(2' -Tetrahydropyranoxy)-östra-l,3,5(10)-trlen-17- on, welches eine Mischung der bei den Anoineren darstellte, in 750 Teilen Aceton wurden duroh Einengen der Lösung auf 500 und dann auf 350 Teile zur Kristallisation, gebracht > Die abgetrennten Feststoffe wurden aus 4000 Teilen *» Äthylather durch stufenweise8 Einengen zur Kristallisation gebracht, die Feststoffe abgetrennt und aus Methanol umkristalllsiert. Es wurden 7,2 Teile 3-(2'-S-Tetrahydropyranoa3r)-östra-l,3,5(10)-trien-17-on voa Soheelz punkt 156 bis 158 ⁰C, mit einer spezifischen Drehung C 9S- \ von + 35° (0 « 1 % in Chloroform), Baumwoll-Bffeiet, O.R.D. negativ erhalten.

Die reinen Aoeton-Mutterlaugen ergaben nach den Eindampfen 2ur Trockne rohes 3-(2* -Tetrahydropyrano3iy)-UBtron alt einer spezifischen Drehung f 0* J^ von + °

Dieser Rückstand wurde in 500 Teilen Sohwefel&ther gelöst und nach Konzentration auf 400 Teile die kristallinen Feststoffe abgetrennt und verworfen. Die auf 250 Teile eingeengten Mutterlaugen ergaben rohes 3-(2*-R-Tetrahydropyranoxy)-

östra-l,3,5(10)-trian-17-on »alt einer spezifischen Drehung 209817/1369

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ζ ei J_n von + 195° (c ·» 1 # in Chloroform), »reiches nach Kristallisation aus Methanol 11,8 Teile 3-(2· -R-Tetrahydropyranoxy)-Östra-l,3,5(10)-trlen-17-on vom Schmelzpunkt 147,5 bis lk$ ⁰C mit einer spezifischen Drehung C^ J_n von + (c β ι jg in Chlorofom) ergab.

Beispiel 6

-l»3,5(10)-

Zu einer Lösung von 3,6 Teilen 3-(2* -R-TetrahydropyrÄnoxy)-östra-i3,5(10)-trien-17-on (Schmelzpunkt U7»5 bis U9 ⁰C, spezifische Dreh^ung T⁰^J₁)S ♦ 220° in Chloroform) in l8 Teilen wasserfreien Tetrahydrofuran wurden o,72 Teile LithlumaluminiuiDhydrid IdAlH^ zugegeben und die Hiaohung eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Überschüssige Lithlumaluminiumhydrld wurde mit 1,5 Teilen Kthylaoetat zerlegt, die Mischung filtriert und grtindlloh mit Wasser verdünnt. Das abfiltrierte Rohprodukt ergab nach Kristallisation aus Kthyläther 2,9 Teile 3-(2* -|-Tetrahydropyranoocy)-'östra-l,3,5 (10)»trien-178-ol von Schmelzpunkt 127,5 bis 129 ⁰C Kit einer spezifischen Drehung C^ Jj₅ von + 150° (c β i % in Chloroform ).

Beipslel ?

3~(2*-S-Tetrahydropyranoxy)-8stra-l,3,5(10)-trlen-17ß-ol

Zu einer X£sung von 1 Teil ?-(2* -S-Tetrahydropyranoxy)-Östra-

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l»3*5(10)-trien-17~on (Schmelzpunkt; 156 bis 158 ⁰C, spezifische Drehung Γ &r ^: + 55° bei c « l # in Chloroform) in 3,6 Teilen Dioxen und 1,5 Teilen Methanol wurden 0,2 Teile Natriuaaborhydrid zugegeben und die Mischung zwei Stunden sum Rückfluß erhitzt, im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das abfiltrierte Produkt ergab nach Kristallisation aus fithyläther 0,91 Teile 3-(2*-S-Tetrahydropyrano3y)-öatra-*l,3i5(10)~trion-17ß-ol voa Schmelzpunkt 15^,5 biß 156 ⁰C rait einer apesifieohen Drehung - 26° (c « 1 £ in Chloroform).

Beispiel 8_

3-(2' "R-Tetrahydropyranoxy ) -cjstra-l,^,5(10)-acetat

3-(2·-S-Tetrahydropyranoxy)-östra-1,3, aoetat

Zu einer lösung von 3 Teilen rohem 3-(2* -Tetrahydropyranoxy)-öatra-l,3,5,(10)-trien-17ß-ol, welches eine Mischung der beiden Diastereoisomeren darstellte, in 8 Teilen iyridin v/urden 4- Teile Essigaäureanhydrid zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemporatur wurde mit Wasser verdünnt und das kristalline Produkt abfiltriert. Die erhaltenen 3,1 Teile 3'*(2ⁱ -Tetrahydropyranoasy)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol-17-acetat ( eine Mischung des c£-und ß-Anomeren) wurden in 8 Teilen Sthylather gelöst und in einer Säule von 120 g aktiviertem Aluminiumoxid ΪΪ nach Brcclanann adsorbiert*

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Durch Eluieran ait einer Petroläther-Benzol-Mischung wurden 1,2 Teile eines Produktes aufgefangen, welches nach Kristal- !isation aus Hexan 0,92/reines ?~(2» ^S-Tetrabydropyraitty )-ostra-I,3»5(10)-trien-17Ö-ol-17ao©tat vom Schmelzpunkt Ms 105 ⁰C mit einer 3pesifisohen Drehung [" c& ]_ö von {c = 1 % in Chloroform) ergab.

Durch FoFtse'ö2ung der Eluierung der» Säule wurden 1,9 Teile einos Produktes aus Benzol abgetrennt, das nach Kristallisation aus Mothanol 1,65 Teile 3(2*-R^etrahydropyrano3cy)-östra-l,3,5(10)-trien-17floi-17-aeetat vo© Schmelzpunkt 132 bis 13k ⁰C wit einer epezif isohen Drohung ψ 122° (c η 1 ^ in Chloroform) ergab.

Beispiel 9

17-acetat

Bine Lösung von 3 Teilen 3-(2^l-R-Tetrahyäropyranoxy)-östra l»3,5(10)" trien-17ß-ol in 10 Teilen Ifrridln wurde Bit 5 Teilen Eäsigsäureanhydrid versetzt, Über Naont bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Wasser verdünnt und filtriert. Das durch Filtrieren erhaltene Rohprodukt ergab nach Kristallisation aua «ethanol 2,97 Teile 3-(2· -R-Tetra hydropyrano3cy)*88tra-l,3»5(10)-trien-17Ä«ol-17-acetat vom Sohicelspunkt 132 bis Xfr ⁰C .mit einer spezifischen Drehung £ **> ]_D von + 122° (ο β 1 % in Chlor of oria).

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BAD ORIGINAL' Beispiel 10

3-(2'-S-Tetrabydropyranoxy )-Östra-1,5,5(10)-trien-17ß-ol-17-aßetat

Eine Lösung von 3 Teilen j)-(2' -S-Tetrahydropyranoxy^iistral»3»5(lO)-trien-17ß-ol in 10 Teilen Pyridin wurde mit 5 Teilen Bs3igaHureanhydrid versetzt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das durch Filtration erhaltene Produkt ergab nach Kristallisation aus Patroläther 2,96 Teile 3-(2·-S-Tetrahydropyranoay)-öetra-l,3,5(10)-trien-17ö-ol-17-acetat vom Schmelzpunkt 104 bis 105⁰C mit einer spezifischen Drehung von -25° (c ** 1 # in Chloroform).

Beispiel 11

Zur Herstellung einer Heine weiterer Aoylderlvate wurde jeweils eine Lösung von einem Teil 3-(2»-R- faz*. 5-(2* -S-Tetrahydropyranoxy)-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol in 4 Teilen Py rid in mit 2 Teilen Esaigsäuröanhydrid oder 1,4 Teilen des jeweiligen Säurechlorids versetzt, die Mischtmg Über Naoht bei Raurateaperatur gehalten und mit Wasser verdünnt* Nachfolgend wurde die Misohung einer Wasserdampfdestillation unterzogen, der Rückstand Bit Äther extrahiert, evat mit Natriumbloarbonfttlusung und dann mit Wasser neutral gewasohen und eingeengt» Durch Kristallisation aus den in Folgenden angegebenen Lösungsmitteln wurden so die folgenden Aoylderlvate hergestellt: 3-(2»-R-Tefcrahydropyranoxy )-östra-l,3,5(10)-trien-rfß-ol- 17-proplonat(aus Methanol), Schmelzpunkt 111 bis 112 ⁰C,

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spezifische Drehung C*^ Jp' H*⁰ (c «* 1 # in Chloroform). 3~(2' H|-Tetrahydropyrane^ )-östra-l, 3,5(10) -trlen-17ß-ol-17-Vßlerafc (wachsartiges Produkt), spezifische Drehung Γ ^ Jd^: *¹¹²⁰ Cc « X ?S in Chloroform), 3-(2· -R-Tetrahydroi3arranoxy)-östra-l,5,5(10)- trien-17ß-ol-17-önanfchat (wachsarfcigas Produkt), spezifische Drehung t^ltf + 10*° (c■ » 1 £ in Chloroform), 5-(2· -R-Tefcrahydropyranoxy)-öefcra-1,5*5(10)-tri©n-17ß-ol-17-cyclopenfcylproplonat (aus Methanol), spezifische Drehung [" qi· J_D: + io8° (α « 1 £ in Chloroform), 5-(2^l-S-Tetraliydropyranoiy)-östra-l,5_t5(10)-trien-17e-ol-17-propionafc (wUssrigqr Methanol), Schjoölepunkt: 96 bie 97°C, spezifische Drehung C^r J₅ ^:~ 39° (c « 1 Jg in Chloroform), 5-(2»-S~aⁱetrahydropyrano3ty)-ÖBtra-l,5,5(10)-trien-17Ö-ol-17-valerat (wachsartiges Produkt), spszifisohe Drehung t^'ltf - 32° (c β 1% in Chloroform), 5-(2· -S-Tetrahydropyranoxy ) -Öetaa-l,3*5*( 10) -trien-170-ol-17-önanthat (wachsartiges Produkt), spezifische Drehung f cjc]_D: - 51° (ο β 1 ^ in Chloroform), 3-(2» ~S-Tetrahydropyranoxy)-östra-1,3,5(10)-trien-170-ol-17-cyclopentylpropionat (Kristallisation au» wässrige» Methanol), spezifische Drehung Γ ^ Jd* " ^S5° (° ^{β x} ^ ⁱⁿ Chloroform).

Beiapiel 12

3-(2· - Tetrahydropyranoxy)-17o£ -methyl-östra-1,5,5(10)"*

trien- I7S-0I

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3-(2» -R~Tetrahydropyranoay)~17<* -methyl~östra~l,3,5(10) trien-17ß-ol

3~(2* -3-

/on In eine Suspension/5,4 Teilen des Matriurcderivates von 176*

()3 in trockenem Benzol

wurde eine lösung von 2,2 Teilen, dl~2-Chlor~tetrahydropyran in 15 Teilen Benzol unter Rühren eingetropft. Die Mischung wqröSvier Stunden gerührt, filtriert und die benzolische Lösung nach mehrfachem Waschen mit Alkall mit Wasser neutral gewaschen« Beim Endampfen zur Trockne hinterblieb ein Rückstand von2,4 Teilen 3-(2» -Tetrahydrop3rranoxy)-170C -methylöstra~l,3,5(10)~trlen-17ß~ol (Mischung der beiden Anoraeren) mit öinor apezifisohen Drehung Γ ^ J_D von + 46° (c « 1 % in Chloroform). Durch Chromatographie an mit 5 % Wasser inaktiviertem Aluminiumoxyd wurden aus den Petroläther-Bensol (4:3) Eluaten 0,45 Teile reines 3~(2· -R-Tetrahydropyrano3qr)-17 0i -methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol mit einer spezifischen Drehung [ ^-1_D von + 1^3° (o » 1 jg in Chloroform), Bauswoll-Effekt, O.R.D. positiv erhalten. Aus den ItI und 3:4 Petrol-Sther-Benzol-Fraktionen wurden 0,35 Teile reines 3-(2' -S- Tetrahydropyranox3r)-17 <^ -methyl -öetra-1,3,5(10) «trien-17ß-ol mit einer spezifischen Drehung £o< J₀ von - 37° ( c » 1 % in Chloroform), Baurcwoll-Effekt, O.R.D. negativ, erhalten.

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BAD ORiGlNAt.

Beispiel 13

3-(2» -R-Tetrahydropyrano3ty)-17 <* -äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien~17ß-ol

Eine lösung von 2 Teilen 3~(2* -B-TGtrahydropyrano:xy)-östral,3,5(lO)-trien-17-on in einer Mischung aus 17*Teilen Toluol et 135 Teilen trockenem iithylather wurde durch dreißig minütigos kontinuierliches Hindurchleiten eines trockenen Stickstof fstromes bsi einer Temperatur von 0 ⁰C luftfrei gemacht und anschließend mit Acetylen gesättigt.

Innerhalb von fünfzehn Minuten wurden 30 Teile einer 30 jSiger Lösung von Kalium-tert.-Butylat in tert.-Butanol zugegeben, acht Stunden lang Acetylen durch die Mischung geleitet und diese dann fünf Tage in Bis bei - 5 ⁰C aufbewahrt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 Teilen trockenem Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet» mit einer wässrigen 12 $igen Araonlumchloridlösung behandelt, erneut abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und schließlich aus einer S thy lather -Hexan-Hischung umkristallisiert. Ea wurden 1*75 Teile 3-(2»~R-Tetrahydropyranoxy)-17 «*-äthinyl-östral*3*5(10)-trien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 79 bis 81 C mit einer spezifischen DrehungΓ^ Jd ^v<>ⁿ + ⁸9° (c»l % in Chloroform) erhalten.

Beispiel 14

3~(2* -S-TetrahydrOpyraßoxjr)"·!? <?<.-äthinyl-östra-l,3*5(10)-fcrlen-17ß-el

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BAD ORIGINAL·

Eine Lösung von 1,5 Teilen 3-(2^l-S-Tetrahydropyranoxy)-östra-l,j5,5(10)-trlen-17-on in einer Mischung aus 14 Teilen Toluol und 120 Teilen trockenem Äthyläther wurde duroh zwanzig mlniitiges Durchleiten eines Stickstoffatome» bei einer Temperatur von 0 ⁰C luftfrei gemacht.

Die Lösung wurde dann mit Acetylen gesättigt, 25 Teile einer 13 #Lgen Lösung von Kaliura-tert. -Butylat in tert.-Butanol innerhalb von fünfzehn Minuten zugegeben, acht Stunden Acetylen duroh die Mischung geleitet und diese dann fünf Tage bei - 5 ⁰C aufbewahrt.

Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, auf dem Filter mit 10 Teilen trockenem Äther gewasohen, im Vakuum getrockenet und mit einer 12 £lgen wässrigen ASoniuraohloridlöeung behandelt. Das durch Filtration abgetrennte Produkt wurde mit Wasser neutral gewaschen und aus verdünntem Methanol urakrietalliaiert. Es wurden 1,25 Teile 3-(2»-S-Tetrahydroporranoxy)-17oc-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien-lTfl-ol vom Schmelzpunkt 99 bis 101 ⁰C mit einer speaifischen Drehung ^von " 78° (o « 1 Jf in Chloroform) erhalten.

Beispiel 15

3-(2· -RyPetrahydropyranoxy)-17^ -vinyl-8stra-l,3»5(10)- triön-17Ö-ol

Eine Lösung von 1,25 Teilen 3-(2'-R-Tetrahydropyranoxy)-

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BAD ORIGINAL_:

17 ο«· -äthinjrl-6stra-l,5,5(10)-trien-17ß-ol (vgl· Beispiel in 8,5 Teilen Pyridin und 7*5 Teilen Dioxan wurde salt 1,2 Teilen Palladium auf Calciuincarbonat versetzt und unter einem Druck von 7βΟ mm Hg hydriert.

Nach Aufnahme der einem Mol Wasserstoff äquivalenten Menge wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation aus Methanol wurden 1,08 Teile 3-(2»-fi-Tetrahydropyranoxy)-17 <* -vinyl-östra-1,2,5(10) trien-17ß-ol mit einer spezifischen Drehung £<*· ]_D von + 132° (c « l % in Chloroform) erhalten.

Beispiel 16

3-(2·-S-Tetrahydropyranoxy)-17 O* -vinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol

Eine Lösung von 1,2 Teilen 3-(2* -S-Tetrahydropyranoiqr)-17 0.-äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol (vgl. Beispiel 15) in 8,5 Teilen I^ridin und 7.5 Dioxan wurde mit 0,65 Teilen Caloiumcarbonat mit einem Gehalt von 2 # PäUadium versetzt und bis zur Aufnahme einer einem Mol Wasserstoff äquivalenten Mange hydriert. Anschließend wurde der Katalysator.abfiltriert, die Lösung zur Trockne eingedampft und durch Kristallisation aus wässrigem Methanol 0,96 Teile 3-(2^f-S-Tetrahydropyranoxy)-17 O^ -vinyl-östra-l,3,5(10)-trien-r?ß~ol mit einer spezifischen Drehung £qC ~J_O von (c - 1 £ in Chloroform) erhalten.

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BAD ORlGiNAt,

Beispiel 17

trien-lTß-ol

Sine lösung von 2 Teilen 3-{2^f -H-l'efcA' 1? oi. ~äfchiiTisrl-i5ofa?a-l,3#5iIO)-fcrien-17ß-oi in 20 Teilen Kfcftanol wur-de in Gogsnwarfc von ö Teilen CalciusnarbonsO mit einem Gshalfc von 5 £3 Fd-JLadiuri I:-j-ö.Ä»iert₉ de? Kafcalyrja*- •Jjox» abÄ'ilfcnlGÄ'i;, öle SSsijsjss auf eia kleines Volurcen einge engt; Μΐΐύ Kiift V/aßiiOi.* verdünnt. Dadurch"wu^ßcn 1*85 Teile

ts?ion-17ß-o.l VoSi Scl^.olapunkfc 75 bis T^ °C mXb einer ape

Eaunn-»ll-E.t^>??ei:i-«,0 .R.D. positiv erhalten»

Belsffio.1.18,.

~l,55(10)-

Sine Lösung von 2 !'eilen j5-(2· -S-^etrai^clroRyrauosj·)-17«'>' -ät;hiiyl-öat?pa-l,3»5(10)-fcrien-17fl-ol In 25 Teilen 95 #ig;sm Kthanol v/uröe in Gegenwart von einem Teil CaIciura carbcnat joit einem Gshalt von 5 ^ PsEßäiura igrdrie^fc, öer Katalysator» abi'iltriert, das Fiitrat auf ein kleines Volumen eingeengt und rolt V/ässer verdünnt. Dabei liuröen 1,8S ^eile 3~{2* -S-TetraiTtyöiOpvrano^r)-^ et -äthyl-östral»3»5CJLO)"'t3?ien-17ß"ol isifc einer apaaifischsn Xte'ehung Γ ess, *]_D \'oa - 35° (e « 1 JS in Chloroform} , BaussrolX-Erf

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BAD ORIGINAL

O.R.D. negativ erhalten.

Beispiel 19

bis-[5-(2·-R), 17 β"(2" -R und S)-Tetrahydropyranoxy j[ 17<* -methyl "östra--l,2,5(10}-trien

In siriij Xüsung von p-Λ Teilen >-{2· -B-Tetrahydropyranoiiiy)-17 Oi -ffietbBTl-ösfcra-, 1,3,5(10)-trien-17ß-ol (vergl. Beispiel IS) in trockenem Benaol wurde zunächst ein Teil ^jJ-Dibydropyran und dann eins lösung von 0,12 Teilen p-Toluolsulfonsäure in 10 Teilen Eenzol eingebracht. Die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit einsr msthanoXischen Natriuannethylatlösung neutralisiert» mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockne eingedanipf'c Durch Kristallisation aus einer Sthyläther-Hexanviurden 3,82 Teile bis - f3-(2'-R), 17~(2"-R und

vom Schmelzpunkt 111 bis 114 ⁰C mit einer spezifischen Drehung^oc J_D von + 110° (c « l % in Chloroform) erhalten

Beispiel 20

b is - ["3- (2» -S), 17ß- (2^tt ) -TetrahydroparranoxyJ -17 d- -methyl ößtra-l,3,5(10)-trien

In eine Lösung von 2,6 Teilen 3-(2* -S-Tetrahydropyranoxy)-170c-nietbyl-östra-l,3,5(3.0)-trlen-17ß-ol (vgl. Beispiel 12) mit einem Gehalt von 0,9 Teilen 2,3-Dihydropyran wurde eine Lösung von O₅06 Teilen p-Toluolsulfonsäure in Benzol eln-

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BAD ORIGINAL

gebracht, die Mischung zwölf Stunden bei Raumtemperatur gehaltene dann mit Nafcriuaijisethylatiasung neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen und zur Trockns eingedampft. Durch Kristallisation aus einer Kfcfeiylätbsr sohung wurden 2,2 Teils bis-fVfc' -S)₃Tfö-{2^H pyrano^J-l? ^<:^"C3ethy3.-5stra~l_>5₉5(10)-i:rien- vom Schmelz punkt 101 bis 104 ⁰C rait oinsr spesifisohsa Bz-elmGg £ «Λ I von - 38° (c = 1 £ in Chloroforia) erhalten.

Beispiel 21

bis- [" 3-(2» -R), 17S-(2^fl -R und

B©1 0 ⁰C wurden 2 Teile 3-(2' -R-^rl'e'Gräi&üFo$ffvsmo2&)-l^rf c<, äthinyl-östra-l,5₃5(10}-trien-lTß-ol in 10 Teilen 2,2-Dihy droßyran gelöst und iaife 0,025 feilen Phospihcax>:xyeÜorid vercetzst.

Die Mischung wurde avjölf Stunden bei Rauoteraperatur gehalten, dann mit 120 Teilen Kthsr verdünnt; und die organische Phase mit einer 5 £igen NafcriuinbIcarbonatlorning und dann mit Wasser gewaschen.

Nach Eindampfen der lösung sur Trocko^/und Kristallisation aus Petroläther wurden l,8l Teile bis-J3-(2^f -R),17ß-i2ⁿ-R und S)-Tetrahydropsrranoxy]-17 &* ~äthinyl-6atra-l,3,5(10)-trien vom Scteaslspunlct 126 bis 131 ⁰C mit edöes· spazifi-

Γ cc T₀ ^'on ?·&*\° (c « 3. $ In Chloroforsß) er-

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BAD ORfGJNAL

halten. Aus den Tiufcterlaugen wurde durch vorsiolrfcigea 7erdSKipfoia uns stufenweise Kristallisation aus Sthylather 0,15 T'o:lle eines Produktes mit einer spezifischen Drehung I ^l*:^f' Iß ^VG- * ÖT¹* (ö = IjS in Chloroform) erhalten, das vor«

G-i. -iiijl-iiiyl-osfcra-l,3,5.(10}-fehlen

ösfera-l, jy,5(10)-fcrisn

Bai 0 ⁰C wur-r-en-S Teile 3~(S» -S-Tcfcraifdropyranoxy}- 17 oC afeliii^-l-ösfcra-l^^SilOS-fciPlen-^S-ol in 10 teilen 2,3-örOcjTan galöst umi mit 0,025 Teilen Phüßphorossrchloriö . Nach x.iöXi' Stunden boi S biß 5 ⁰C würtfsdie Mi-

schung mit 200 feilen Ktijyläthor vei'dtinnt ui^ die organische Piiaoe miu einer 5 ^igsn Katriunibicarbonatlösung und Wasser göt-mc

Nach Eindarapi'en des» Lösung zur Trockne und Kristallisation aus ßtliFlätnsr wurden 1,73 ^eile bis-j^3-(2^r -S),17Ö-(2")-

vom Sctaaolzpuokt 140 bis 146 ⁰C mit oinsr spesäif lachen

von - £-6° (c = 1 % in Chloi*oform} erhalten.

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BAD ORIGINAL

- S8 -

Beispiel 23

-*(2· -R),17-(2ⁿ)^etrahydroRrrano3y] -8stra-l,3,5(10)-trien

In elno Lösung von einem Teil ^-^'

- 17ß-ol in 20 Teilen Benzol wurden

unter Kühlung auf etwa 5 ⁰C eino Lösung von 0,01 Teilen

τβ in 5 Teilen Bensol unfi 0,4 Tsilo 2,^~D feydropyvan eingebracht. Die Mischung wwfds vier Sfcunüon auf 5 ⁰C gehalten, mifc KafcriuiaiBS'uhylat nöutx'alisißrt, mi'c Vias~ ssr nautrax gewaschen und zur Trockne eingodsmpf%♦ Durch Kristallisation aus PetrolUther wurden 0,98 Teile Wbe-

tricn vom Sahnielzpunkt 9^ bis 96 ⁰C mit oinor spssifißchen Drehungf φ J _ö von ■»■ 115° (c = 1 # in Chloroform) erhalten.

Beispiel 2h

In eins lösung von einem Teil 5~(2·-S-Tetrahydropyranoxy)-ößtra-l,3,5(lO)-trien"17ß-ol in 10 Teilen Benzol wurden unter Kühlung auf 5 ⁰C eine Lösung von 0,01 Teilen p-Toluol solfonsäure in 5 Teilen Benzol und 0,4 Teile 2,3-Dihydroporran eingebracht, die Mischung sechs Stunden auf 5 °^c gehalten, dann mit Natriutranethylat neutralisiert, mit Wasser neu tral gevmeohen und zur Trockne eingedampft. Durch Peroola-

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BAD ORIGINAL

tion an einer Aluminiumoxidsäule wurden 0,66 Teile des waehsartigon bis-jjJ-C²¹ -S),17ß(2ⁿ)-TetrahydropyranoxyJ-östral,3,5(10)-triens mit öinez* spezifischen Drehungf"^ Jj₅ von - 32° (c = 1 % in Chloroform) erhalten.

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Claims (1)

1. Neuanmeidung

   OHMONOTERAPIA RICHTER S.p.Λ., Malland,

   P afc e η t a η s ρ r ü c h e

   1. Verfahren zur Herstellung von 3-(2' - Tetrahydropyrane^)· Derivaten von Steroid-Östrogenen der allgeweinen Pöroiels

   lh der R₁ ein Wasserstoffatom, eine tfrdroxylgruppe, eine

   - 0 - Acy!gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen

   - Ö - feträh^dr^pyränylreiti Rg ein Wäöseretöffatöi ödör

   fiötijQrl-4 Kthyi-, Vinyl- bd<*r Äthlnyigruppe ödir

   und Rg ÄUsammehgenomäien ein Ke>6-3auer stoff atom und einen 2* - Teträhydropyranyloxyrest der Porinel:

   cvt —» η ti

   \, dadurch gekennzeichnet, daß man jewelU in einem inerten Lösungsmittel entweder die entßpreohenden Phenol-Steroide in Gegenwart von Kataiyeatoren, wie Chlorwaeserstoffsäure, ρ - Toluolsulfonsäure oder Phodphöröxyohlorid mit 2,5,- Dlhydropyran oder lh Oeg»öwart von Silbersalzen, insbesondere Sllbercarbonat, »it

   BAD ORIGINAL

   dl-2-Cnlortefcrahydropyran oder die Allrallealse der Fhinolsfceroidö ts.it dl-2-Chlorpyran umsetzt und gegebenenfalls aus der Mischung der beiden Elastereoisomeren nindestena eines der Diaetcreoisoroeren in reiner Pont isoliert .

   ?. Verfahren nach Anspruch 1, deduroh gekennzeichnet , daß man die Phenol-Steroid© in Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, L\lmeth?lform?jni<3 oder deren Misohungen in Gegenwart von Silberaalzen, insbesondere Silberoarbonat Bit dl-2-Chlortetrahydropyran zu einer Kisohung der beiden Dlaetereofaomeren umsetzt.

   ^r Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl man die A!kalisalze der Phenol-Steroide in Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dinethylformaraid oder deren Misohungen mit dl-2*Chlorpyr«n zu einer Mischung der beiden Diastereoiscawren unsetst.

   4. Verfahren nach Anspruoh 1 bis 3, dadurch gtkennzeiohott, daö man die Mischung der beiden Dlastereoieoeeren der allgemeinen Formel:

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   BAD ORIGINAL

   OMS

   durch fraktionierte Kristallisation p(l n-Pentan, n-Hexan, n-Hepf.an, Diäthyläther, Dipropylather, Methanol, Ieopropanol, Äthylacetat, Aceton, Methylenchloriä, Benaol, Cyclohexan oder deren Mischungen ale Löaungamittel in das reine ^.-Anomere (2¹ -H-Konfiguration) der allgeaein©n Pornjel:

   «1

   «2

   und das reine ß-Anomere (2^f -^Konfiguration) der allgemeinen Formelt

   zerlegt.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dafi man die Mischung der beiden Dlastereoieomeren der allgemeinen Formelί

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   BAD ORIGINAL

   durch SUulenohromauographie mit Silikagel, Plorisil, neutralem oder basischen Aluminiumoxyd, Cellt oder DEAB-CeI-lulose als Träger und n-Pen'uan, η-Hexan, n-Heptan, Petroläfcher, Diäthylather, DlpropylSther, Methanol, Isopropanol, üthylaoefcat, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Cyclohexan oder deren Misohungpn als Eluienaittel in das reine cx.-Anomere (2' -R -Konfigur at ion) der allgemeinen Formel:

   Vl

   o e

   und das reine ß-Anomere (2*-S-Konfiguration) der allge meinen Formell

   serlegt ■

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   BAD ORIGINAL

   6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man die Mischung der beiden Dlastereoleoneren der allgemeinen Formel:

   durch präparative Dünnschlchtohromatographle nit SiIikragel, Plorisil, neutralem oder basische·?Aluralnlmaoxyd,

   Mitt Affcjfnfcn cltcset- fty/fe.

   Celit, oder IffiAE-Celluloayala TrSger und n-Pentan, n-

   n-Hexan_a n-Hepfcan, Petroläther, Diäthyläther, Dipropyläther, Methanol, Isopropanol, Xthylacetet, Aceton, Methylenchlorid Chloroform, Benzol, Cyclohexan oder deren Mischungen als Eluiermittel in das reine et-Anonere (2¹-R-KonTiguration) der allgemeinen Formel:

   und das reine ß-Anomere (2*-3-Konfiguration) der allgemeinen Fornelt

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   BAD ORIGINAL

   zerlegt.

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   BAD ORIGINAL

   7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, daduroh gekennzeichnet , daß man ein als reines oc-Anomeres erhaltenes 3-(2^t- R Tetrahydropyranaxy)-östra -1,5,5(1O)- trien -17- öl der Formel:

   ohne Veränderung der Konfiguration der 2'- Tetrahydropyranoxygruppe

   a) mit Chromsäure in fyridin zum V(2^f - R - Tetr&hydropyranoxy)-üstra -1,3,5,(10)- trien -17-on oxydiert,

   b) dieses in einer Toluol-Äther-Mischung mit K-tert.-Butylat und Acetylen In äas 3-(2*- R - Tetrahydropyranoxy)-17c<. - äthinyl - östra -1,3*5(10)- trien -17ß* öl überführt,

   c) dieses in einer fyridin-Dioxan-Mlschung in Qegeiwart eines Katalysators mit einem Oebalt von 2 % Pd auf CaCO, mit Wasserstoff zum J- (2¹ - R - TetraliQrdrowrrano3(y)-17o<- vinyl - ßstra -1,3,5» (10)- trien -17β-ο1 hydriert und

   d) dieses in Äthanol in Gegenwart eines Katalysators mit einem Gehalt von jfc % Pd auf CaCO, mit Wasserstoff zum 3-(2*- R - Tetrahydropyranoxy)-17oc - Hthyl- östra 1,3>5 (10)- trien-17ß- öl der Formel:

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   BAD ORIGINAL

   hydriert.

   8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch feekennzeichnet daß man ein als roines ß-Anomeres erhaltenes 3-(2*- S - Tetrahydropyrane^")- östra -1*5,5(10)- trien

   sz *

   17- öl der Formel:

   ohne Veränderung der Konfiguration der 2* - Tetrahydropirranoxygruppe

   a) mit Chromsäure in Pyridin zum 3-(2»-Sr Tetrmhydropyranoxy)-östra -1,3,5(10)- trien -17- on oxydiert,

   b) dieses in einer Toluol-Äther-Miaohung nit K-tert.-Butylat und Acetylen in das 3-(2*- S - Tetrahydropyranoxy)-17<* - athinyl - östra -1,3,5(10)- trien -17ßol überführt,

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   BAD ORIGINAt.

   o) dieses in einer fyridln-Dioxan-Mlachung In Qegenf&rt eines Katalysators mit einem Gehalt von 2 % M auf CaCO. ml t Wasserstoff zum j5-(2· - S - Tetrahyttopyranoxy) 170«. - vinyl - östra -1,3»5(1O)- trien -17ß- öl hydrier!

   und

   d) dieso3 in Ethanol in Gegenwart eines Katalysators mit οΙσϊθβι Gehalt von 5 Ji Fd auf CaCO₅ mit Wasserstoff raum p-(2' -S- 2etrai*ydropyrano5iy)-17ci. - äthyl- - trien -r?ß- öl der

   iXjrdriert

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   BAD ORIGINAL