DE1768203C3 - Verfahren zur Herstellung von 3 ß, 11 ß-Hydroxy-5 a, 6 a- epoxysteroiden auf mikrobiologischem Wege - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3 ß, 11 ß-Hydroxy-5 a, 6 a- epoxysteroiden auf mikrobiologischem WegeInfo
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Description
Die mikrobiologische 11/MHydroxylierung ist an sich
bekannt. Nachteil dieser bekannten Methoden ist jedoch, daß die gewünschte Hydroxylierung nicht
einheitlich verläuft. In mehr oder weniger großem Umfang erfolgt gleichzeitig auch Hydroxylierung in z. B.
Ι-, 7λ-,9λ-, 14(X-. 15-Stellungdes Steroidmoleküls. Viele
Versuche, diese unerwünschten Nebenreaktionen zu eliminieren, sind im wesentlichen erfolglos geblieben.
Für die Fermentation mit Curvularia lunata ist beschrieben worden, daß bei speziellen Substraten eine
gleichzeitig anwesende löa-Methylgruppe im Steroidmolekül
die 14λ-Hydroxylierung stark vermindert (vgl. DT- PS 12 26 575) und beim Reichstein S eine 1 7λ-Acyloxygruppe
die Ma-Hydroxylierung praktisch vollständig
unterdrückt (vgl. südafrikanisches Patent 67/18 334). Weiter ist allgemein bekannt, daß bei der mikrobiologischen
Hydroxylierung von 3jS-Hydroxy-Zl5-steroiden
unter vergleichbaren Bedingungen unterschiedliche H ydroxylierungsprodukte entstehen.
Ein weiterer Nachteil der bekannten 11/?-Hydroxylierungsverfahren
liegt darin, daß die Auftrennung der so erhaltenen Verfahrensprodukte in einheitliche Hydroxylierungsprodukte
meist schwierig und verlustreich ist.
Die aufgezeigten Nachteile der bekannten 1 IjJ-Hydroxylierungsverfahren
werden dadurch vermieden, daß für die gewünschte mikrobiologische 11/3-Hydroxylierung
erfindungsgemäß 3/?-Hydroxy- bzw. 3,8-Acyloxy-5ftM-epoxysteroide
als Ausgangsprodukte verwendet werden. Im Ausgangsprodukt anwesende Acyloxygruppen, z. B. die 3- bzw. 21-Acyloxygruppe,
werden im Verlauf der mikrobiologischen Umsetzung zur freien Hydroxylgruppe umgewandelt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden nur die entsprechenden 110-Hydroxylverbindungen erhalten,
wie anhand der IR- und NMR-Spektren sicher nachgewiesen werden konnte. Der in gewünschter
Weise einheitliche Ablauf der erfindungsgemäßen 11/3-Hydroxylierung war aufgrund des geschilderten
Standes der Technik überraschend und nicht vorhersehbar.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist allein erforderlich, daß die angewandten
Ausgangssteroide die 3/?-Hydroxy- bzw. 3j3-Acyloxy-5<*,6<vepoxy-Gruppierung
besitzen. Das Ausgangssteroid kann vorzugsweise der Pregnan- oder Androstanreihe
angehören. Darüber hinaus kann es beliebige weitere Substituenten, wie beispielsweise freie oder
funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen, z. B. in I λ-, \4λ-, \5r\-, 16-, 17- und 21-Stellung, vorzugsweise
niedere Alkylgruppen, z.B. in 1λ-, 2λ-, 7<x-, 16- und
18-Siellung, eine freie oder funktionell abgewandelte
Ketogruppe, z. B. in 20-Stellung, Halogenatome, vorzugsweise Chlor und Fluor, z.B. in 16-Stellung,
enthalten. Selbstverständlich ausgeschlossen von einer n,.'ti,l,/i|,ar,iioito -», te«i t-rlioKor» GiiKcl ■ tut irvn tct **rfirtHi ιηπΐ .
,,<> -^,,.-.,Wl ', WIJW *-U JU IL·, .W ,IW., W(UUJt, IUl.W. .J1W w>
U . . w J
gemäß das 11 ständige Kohlenstoffatom.
Die Durchführung der mikrobiologischen Hydroxylierung
erfolgt nach den dem Fachmann dafür bekannten Arbeitsmethoden. So werden in allgemein
üblichen Vorversuchen die günstigsten Reaktionsbedingungen für die aerobe, submerse Fermentation ermittelt.
Die Umwandlung des als Lösung oder Suspension zugesetzten Substrates wird durch dünnschichtchromatographische
Analyse von Probenextrakten verfolgt.
ίο Nach beendeter Fermentation wird das Verfahrensprodukt
mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, aus der Kulturbrühe extrahiert und
aus dem Extrakt, z. B. durch Eindampfen und weitere bekannte Aufarbeitungsmethoden beispielsweise durch
Umkristallisieren und/oder Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren notwendigen 3j3-Hydroxy- bzw. 3/J-Acetoxy-5a,6«-epoxy-steroide
werden hergestellt aus den entsprechenden 3/?-Hydroxy-
bzw. 3/i-Acyloxy-Zl5-steroiden durch Epoxydierung
der Zl5-Doppelbindung in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Persäuren. Am Beispiel des 3/}-Hydroxy-21-acetoxy-16<x-methyl-5-pregnen-20-on
soll die Herstellung des Ausgangssteroids näher erläutert werdeii:
60 g 3/J-Hydroxy-21-acetoxy-16«-methyl-5-pregnen-20-on
werden in 1,8 1 trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 12 g Natriumacetat (geschmolzen) und 40 g
Natriumsulfat (sicc.) versetzt. Bei +2°C werden
innerhalb einer halben Stunde unier Rühren 36 ml Peroxyessigsäure zugetropft, dann nochmals 12 g
Natriumacetat und 40 g Natriumsulfat zugesetzt und in gleicher Zeit weitere 36 ml Peroxyessigsäure zugetropft.
Es wird nachgerührt, wobei innerhalb von 2 Stunden die Reaktionslösung sich auf Raumtemperatur
erwärmt. Nach Neutralisieren mit 1 I 5%iger NaHCCb-Lösung
unter Rühren wird die Methylenchloridlösung abgetrennt, mit Wasser, FeSO-t-Lösung und Wasser
gewaschen, über Na2SO» getrocknet und im Vakuum bei 400C eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester
umkristallisiert, F. 176/177-179°C (Ausbeuten bis 85% Λ-Epoxyd).
Die gewünschten 3-Acetate werden durch Epoxydierung der analogen Zl5-3-Acetate erhalten oder auch
durch nachträgliche Acetylierung der 3/3-Hydroxy-5oc,6a-epoxyde.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller
11/J-Hydroxysteroidverbindungen.
F.in 2-l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30
Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1% Cornsteep liquor, 1% Sojapuder
und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2 enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata beimpft
und 72 Stunden bei 300C auf einem Rotationsschüttler mit einer Schüttelfrequenz von 145 U/Min, geschüttelt.
Diese Vorkultur dient zur Beimpfung eines 20-l-Fermenters aus rostfreiem Stahl, der mit 151 eines, bei
121°C und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1% Cornsteep liquor, 0,5% Stärkezucker und 0.005%
Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 290C unter
Belüftung (IO l/Min.), 0,7 atü Druck und Rühren 220 U/Min. 24 Stunden germiniert. 1 I der Kulturbrühe
wird unter sterilen Bedingungen in 14 I eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1% Cornsteep liquor, 1,25%
nnH Π ΠΠ^Ο/η Qoiaöl tiK^rfi'ihrt jinri iint^r
gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden erfolgt die Zugabe einer Lösung von 6 g 21-Acetoxy-3/?,17a-dihydroxy-5,6<x-epoxy-pregnan-20-on
in 50 ml Methylcellosolve.
Der Ablauf der Umwandlung wird verfolgt durch
dünnschichtchromatographische Analyse der -Methylisobutyl-Ketonextrakte
von Fermenterproben, wobei die Abnahme des Ausgangsmaterials beobachtet wird. Nach vollständiger Umwandlung (etwa 40 Stunden)
wird der Fermenterinhalt 2 χ mit je 101 Methylisobutylketon
ausgerührt und der Extrakt bei 500C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält so 30,110,17«,21-Tetrahydroxy-5,6aepoxy-pregnan-20-on;
F.233-236°C; Rr. 0,13 (Dünnschicht, Kieselgel, E. Merck AG, Benzol zu Essigester
1:4).
Unter den Bedingungen von Beispiel 1 werden 15 g 30-Hydroxy-21-acetoxy-5«,6<x-epoxy-pregnan-2O-on,
gelöst in 260 ml Methylcellosolve, zu 151 einer
wachsenden Kultur von Curvularia lunata eingesetzt und fermentiert (etwa 30 Stunden). Nach Umkristallisieren
des Extraktrückstandes aus Essigester erhält man in 55%iger Ausbeute 3)3,1 10,21-Trihydroxy-5,6ix-epoxypregnan-20-on;
F. 212-215°C; RF: 0,23 (Benzol zu Essigester 1 :4).
Unter den Bedingungen von Beispiel 1 werden 15 g 30-Hydroxy-21-acetoxy-5a,6ix-epoxy-16ix-methyl-pregnan-20-on,
gelöst in 150 ml Methylcellosolve, zu 15 1 einer wachsenden Curvularia lunata-Kultur eingesetzt
und etwa 30 Stunden fermentiert. Nach Umkristallisieren des Extraktrückstandes aus Essigester erhält man in
6O°/oiger Ausbeute 30,1 ljJ,21-Trihydroxy-5,6*-epoxy-16«-methyl-pregnan-20-on;
F. 203/200-209°C; RF: 0,2
(Benzol zu Essigester 1 :4).
Unter den Bedingungen von Beispiel 1 werden 15 g
30-21 -Diacetoxy-SM-epoxy-lÖÄ-methyl-pregnan-20-on,
gelöst in 150 ml Methylcellosolve, zu 151 Curvularia lunata-Kultur eingesetzt und etwa 40
Stunden fermentiert. Nach Umkristallisieren des Extraktrückstandes erhält man 30,110,21-Trihydroxy-5M-epoxy-16«-methyl-pregnan-20-on;
F. 207-208°C; RF: 0,2 Benzol zu Essigester 1 :4).
Bei den Beispielen 3 und 4 können weitere Mengen des 110-Hydroxyproduktes aus den Kristallisationsmutterlaugen nach Acetylierung als 3,21-Diacet erhalten
werden.
Dazu werden 6 g Mutterlaugenprodukt in 18 ml Pyridin gelöst, mit 9 ml Acetanhydrid versetzt und nach
4stündigem Stehen bei Raumtemperatur in 120 ml eiskalte 2 n-H2SO4 eingerührt. Nach 1 Stunde wird
abgesaugt, neutral gewaschen und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 110-Hydroy^
20-on; F. 195/196-197-C; Rf: 0,85 (Benzol zu Essigester
1:4).
Unter den Bedingungen von Beispiel 1 werden 3,75 g 30-Hydroxy-5«,6a-epoxy-16a-methyl-pregnan-2O-on,
gelöst in 20 ml Methylcellosolve, zu 15 1 einer Kultur !ursaia zugesetzt ιιν.ά etwa 30 Stunden
fermentiert. Der Rückstand des evaporierten Methylisobutyiketon-Extraktes
wird zur Abtrennung von Medienverunreinigungen an Silkagel Chromatographien.
Man erhält so 30,1 ljS-Dihydroxy-5«,6«-epoxy-16a-methyl-pregnan-20-on;
F. 156/158-159°C: RF:0,40 (Benzol zu Essigester 1 :4).
Beispiel ύ
Unter den Bedingungen von Beispiel 1 werden 3,75 g 30-Hydroxy-5a,6a,16a,17«-diepoxy-160-methyl-prcgnan-20-on,
gelöst in 20 ml Methylcellosolve, zu 15 1 einer Kultur von Curvularia lunata gesetzt und etwa 60
Stunden fermentiert. Der Rückstand des evaporierten Methyl-isobutyl-Ketonextraktes wird zur Abtrennung
von Medienverunreinigungen an Silicagel Chromatographien.
Man erhält so in 45%iger Ausbeute 30,110-Dihy-
droxy-5*,6*,l 6&,17<x diepoxy-160-methyl-pregnan-20-on;
F.: 215/217-219°C; RF: 0,46 (Benzol zu Essigester 1 :4).
Unter den Bedingungen von Beispiel 1 werden 7,5 g 30-Hydroxy-5a,6*-epoxy-androstan-17-on, gelöst in
60 ml Methylcellosolve, zu 15 1 einer Kultur von
2S Curvularia lunata zugesetzt und etwa 40 Stunden
fermentiert. Der Rückstand des evaporierten Methyliso-butylketo^extraktes
wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 30,110-Dihydroxy-5A,6«-epoxy-androstan-17-on;
F.: 243-246°C; RF: 0,42 (Benzol zu Essigaster 1 :4).
Unter den Bedingungen von Beispiel 1 werden 3,75 g 30,17«,21 -Trihydroxy-5,6«-epoxy-16a-methyl-pregnan-20-on,
gelöst in 20 ml Methylcellosolve, zu einer Kultur von Curvularia lunata (151) zugesetzt und etwa 35
Stunden fermentiert. Der Rückstand des evaporierten Methyl-isobutylketon-Extraktes wird aus Ace;.on-Iso-Dropyläther
umkristallisiert. Man erhält so 30,110,17&,21-Tetrahydroxy-5,6«-epoxy-16<x-methylpregnan-20-on;
RF: 0,12 (Benzol zu Essigester 1 :4).
Analog Beispiel 1 werden 3,5 g 30-Hydroxy-5dt,6ftepoxy-pregnan-20-on
in 120 ml Methylcellosolve in 7 I · Kulturbrühe fermentiert. Nach 21 Stunden Fermentationszeit
(9 Stunden Kontaktzeit) ist das Ausgangsmaterial bis auf 6% umgesetzt. Gemäß Dünnschichtchromatogramm
(DC-Analyse) besteht das Rohprodukt aus ca. 60% Hauptprodukt (RF 0,45) und zu 3—5% aus zwei
Nebenprodukten (RF 0,25 und RF 0,17). Das nach
üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt (2,18 g) wird aus Essigester/Methanol umkristallisiert. Man
erhält so 890 mg 30-1 ^-Dihydroxy-Sa.öA-epoxy-pregnan-20-on,
F. 232-233°C, RF0,42.
Beispiel 10
Analog Beispiel 1 werden 7,5 g 30,170-Dihydroxy-5«,6(X-epoxy-17a-methyl-androstan,
gelöst in 120 ml Methylcellosolve, in 15 1 Kulturbrühe fermentiert. Nach 50 Stunden Fermentationszeit (38 Stunden) sind nur
noch 1% Ausgangsmaterial vorhanden und 50% 110-Hydroxyverbindung (Ri 0,27) entstanden. Das nach
('s üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt (3,8 g)
wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 1,65 g 30,110,170-Trihydroxy-17«-methyl-5«,6a-epoxy-androstar·.,
F.275/278-2800C, Rr0,24.
Beispiel 11
Analog Beispiel 1 werden 6,8 g 3/3,17/3-Dihydroxy-5a.6a-epoxy-androstan,
gelöst in 120 ml Methylcellosolve, in 13,5 I Kulturbrühe fermentiert. Nach 32 Stunden
Fermentationszeit (20 Stunden Kontaktzeit) ist das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt. Dabei hatten
sich ca. 60% ! lß-Hydroxyverbindung (Ry 0,23) gebildet.
Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt (6,2 g) wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so
1,9 g 3/?,1 l/?,17/?-Trihydroxy-5ix,6ix-epo.xy-androstan, F.
223/225 - 228° C, Rf 0,23.
Beispiel 12
Analog Beispiel 1 werden 7,5 g 3j3,17<x-Dihydroxy-5a,6a-epoxy-pregnan-20-on,
gelöst in 210 ml Methylcellosolve, in 151 Kulturbrühe mit Curvularia lunata
fermentiert. Nach 54 Stunden Fermentationszeit (42 Stunden Kontaktzeit) ist das Ausgangsmaterial bis auf
ca. 6% umgesetzt. Nach DC-Analyse Jnd 60—70% 11/9-Hydroxyverbindung (Rf 0,3) entstanden. Das nach
üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester/Methanol umkristallisiert. wobei 1,59 g
3ß.\ 1j3,17<\-Trihydroxy-5«,6<x-epoxy-pregnan-20-on erhalten
werden. F. 238/243-246° C. Ri 0,35.
Beispiel 13
Analog Beispiel 1 werden 7,5 g 3ß Hydroxy-5«,6a,17«-diepoxy-pregnan-20-on,
gelöst in 120 ml Methylcellosolve, in 151 Kulturbrühe fermentiert. Nach
96 Stunden Fermentationszeit (4 Stunden Kontaktzeit) enthält das Reaktionsgemisch nur noch 12% nicht
umgewandeltes Ausgangsmaterial. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt (5 g) wird an einer
Silicagelsäule Chromatographien und mit einem linearen Gradienten Hexan zu Aceton 1 : 1 eluiert. Man
erhält so 3/J.l1/J-Dihydroxy-5ix,6«;16a.l7&-diepoxypregnan-20-on.
F. 248/252-254°C, Rr 0,83.
Beispiel 14
Analog Beispiel 1 werden 4 g 3jS,17/i-Dihydroxy-5«,6«-epoxy-17a-acetyl-androstan,
gelöst in 130 ml Methylcellosolve, in 8 I Kulturbrühe fermentiert. Nach
38 Stunden ist das Ausgangsmaterial bis auf Spuren umgewandelt. Das durch übliche Aufarbeitung erhaltene
Rohprodukt wurde an Silicagel Chromatographien und mit einem linearen Gradienten Aceton zu Hexan
1 : 1 eluiert. Das isolierte, kristalline Rohprodukt (1.7 g) wird aus Isopropyläther-Aceton uinkristallisiert. Man
erhält so 1.3g 30,11#.17f^Trihyc^.roxy-5α,6<x-epoxy-17ίxacelyl-androstan,
F. 252-253°C, Ri 0,3.
Beispiel 15
Analog Beispiel 1 werden 5 g 33,200-Dihydroxy-5x,bix-epoxy-pregnan,
gelost in 100 ml Methylcellosolve, in 101 Kulturbrühe fermentiert. Nach 22 Stunden
Fermentationszeit ist das Ausgangsmaterial vollständig umgewandelt und nach DC-Analyse nur ein Reaktionsprodukt (Rr 0,23) entstanden. Das nach üblicher
Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird über eine
is Silicagelsäule Chromatographien und mit einem linearen
Gradienten Hexan zu Aceton 1 :1 eluiert. Man erhält 3,2 g kristallines Rohprodukt, das aus Isopropyläther-Aceton
umkristallisiert, 2,7 g 30,110,200-Trihydroxy-5ft,6a-epoxy-pregnan
ergibt, F. 234-236°C, R?0,23.
Beispiel 16
Analog Beispiel 1 werden 5,0 g 30.21-Dihydroxy-5i\,6a;17a,20(x-diepoxy-pregnan,
gelöst in 100 ml Methylcellosolve. in 101 Kulturbrühe fermentiert. Nach 27
2S Stunden Fermentationszeit (15 Stunden Kontaktzeit) ist
das Ausgjngsinaterial vollständig umgewandelt, wobei
zu 50% eine Verbindung von (Ri 0,33) (Chloroform zu Methanol 9:1) entstanden ist. Das nach üblicher
Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt (2,6 g) wird aus
-,o Methanol/Essigester umkristallisiert und ergibt 1,48 g
3ß,\ 1/?,21-Trihydroxy-5«,6a-17a.20-diepoxy-pregnan, F.
181-182°C.Ri 0,53.
Beispiel 17
„ Analog Beispiel 1 werden 4,8 g 30,17a-Dihydroxy-5i»L,ba-epoxy-androstan,
gelöst in 100 ml Methylcellosolve, in 10 1 Kulturbrühe fermentiert. Nach 28 Stunden
Fermentationszeit (16 Stunden Kontaktzeit) ist das Ausgangsmaterial bis auf Spuren umgewandelt. (60%
eines Reaktionsproduktes R1 0,2 gegen Ri 0,37 AM.)
Nach üblicher Aufarbeitung werden 3,5 g Rohprodukt erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Methanol
erhält man 2.17 g 30,110,17*-Trihydroxy-5AM-epoxy-androstan.
l;. 216/218 —220°C, R( 02b
(Benzol zu Essigester 1 : 4).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herste'lung von 3ß,]ljS-Dihydroxy-5ft.6«-epoxysteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 3/i-Hydroxy- bzw. 30-Acyloxy-l 1-desoxy-5rt,6«-epoxysteroide mit einer Kultur von Curvularia lunata fermentier1..
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