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Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen 16-Methylen-1,4-pregnadienen
Es wurde gefunden, daß die bisher unbekannten fluorhaltigen 16-Methylen-steroide
der Formel
(Y = H und R = H, OH (ac oder ß) bzw. Y = F und R = a H, ß OH oder
= O und R1 = H oder - O-Acyl) Substanzen mit hervorragenden corticoiden Eigenschaften
sind. Sie wirken z. B. sehr gut antiphlogistisch und sind auch zur Behandlung allergischer
Erkrankungen geeignet. Die injektionsfähigen Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich außerdem zur Schocktherapie.
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Es wurde ferner gefunden, daß man die neuen Verbindungen aus 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-5a-ol-3,20-dion
vorteilhaft herstellen kann.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-1,4-pregnadienen,
das darin besteht, daß man 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-5x-ol-3,20-dion in an sich
bekannter Weise nacheinander mit einem sauren Dehydratisierungsmittel und einer
Persäure behandelt, das erhaltene 16oc,17oc-Epoxyd mit einer starken Säure in einem
inerten Lösungsmittel spaltet und in 11-Stellung in an sich bekannter Weise mikrobiologisch
hydroxyliert sowie gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise nacheinander
mit einem Dehydratisierungsmittel, unterchloriger oder unterbromiger Säure, einem
alkalischen Mittel, Fluorwasserstoff und gegebenenfalls einem milden Oxydationsmittel
behandelt und daß man ferner im Anschluß an die saure Dehydratisierung in 4,5-Stellung
auf einer beliebigen Reaktionsstufe nach an sich bekannten mikrobiologischen Methoden
eine Doppelbindung in die 1(2)-Stellung einführt unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel 1
(Y = H und R = H, OH (a oder ß) bzw. Y = F und R = a H, ß OH oder = O) und daß man
gegebenenfalls letztere durch aufe nanderfolgende Behandlung mit alkalischer Jodlösung
und einem Alkaliacylat in
an sich bekannter Weise in eine Verbindung
der allgemeinen Formel 11
(R und Y haben die angegebene Bedeutung) überführt. Das Verfahren verläuft nach
dem Reaktionsschema. Die Dehydratisierung des als Ausgangsmaterial verwendeten 6ß
- Fluor -16 - methyl -16 - pregnen - 5,c - ol-3,20-dions (I) zu dem entsprechenden,
in 4-Stellung ungesättigten Steroid II gelingt durch Einwirkung eines üblichen sauren
Dehydratisierungsmittels, z. B. Eisessig, der mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt
ist. Gleichzeitig mit der Bildung der 4(5)-ständigen Doppelbindung findet dabei
eine Isomerisierung des 6ß-Fluor- zu einem 6x-Fluor-atom statt.
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Die Epoxydation des 6x-Fluor-3-keto-4,16-diensteroids II unter Bildung
der entsprechenden 16a,17x-Oxidoverbindung 111 erfolgt nach den üblichen
Methoden, z. B. durch Behandlung mit Monoperphthalsäure, vorzugsweise bei Temperaturen
von etwa 0°C.
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Die Aufspaltung des Oxidoringes des so erhaltenen 6x - Fluor -16a,17a
- oxido -16ß - methyl - 4 - pregnen-3,20-dions der Formel III unter Bildung des
entsprechenden 17x-Hydroxy-16-methylen-steroids IV gelingt durch Behandlung mit
starken Säuren, z. B. p-Toluolsuifonsäure oder Benzolsulfonsäure, in einem inerten
Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
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Die Einführung einer Hydroxylgruppe in 11-Stellung eines Steroids
der Formel IV erfolgt mikrobiologisch. Hierbei können alle für diese Reaktion geeigneten
Mikroorganismen eingesetzt werden. Für die llß-Hydroxylierung eignen sich vor allem
Mikroorganismen der Gattung Curvularia. Zur Einführung der 11 a-Hydroxylgruppe haben
sich z. B. Mikroorganismen der Gattungen Absidia, Aspergillus, Fusarium, Mucor,
Penicillium und Rhizopus bewährt.
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Ein so hergestelltes 11-Hydroxy-steroid der Formel V wird durch Behandlung
mit einem dehydratisierenden Mittel in das entsprechende, in 9(11)-Stellung ungesättigte
Derivat V1 umgewandelt. Bei Verwendung eines 11 x-Hydroxy-steroids sind die
üblichen cis-Dehydratisierungsmethoden geeignet, z. B. Vereiterung der
11 x-OH-Gruppe und anschließende thermische oder durch basische Mittel bewirkte
Abspaltung der entsprechenden Säure. Zur Dehydratisierung von llß-Hydroxy-steroiden
sind Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Pyridin als trans-Dehydratisierungsmittel
geeignet.
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Aus dem 6a-Fluor-16-methylen-4,9(11)-pregnadien-17x-ol-3,20-dion der
Formel VI wird durch Behandlung mit unterbromiger oder unterchloriger Säure bzw.
mit einem HOBr- oder HOCl-liefemden Mittel, z. B. N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid,
N-Chloracetamid oder N-Chlorsuccinimid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure,
das entsprechende 9x-Brom-bzw. 9x-Chlor-llß-hydroxy-steroid VII hergestellt. Ein
9x-Brom- oder 9a-Chlor-llß-hydroxy-steroid der Formel VII wird durch Behandlung
mit alkalischen Mitteln nach an sich bekannten Methoden in das entsprechende 9ß,
l lß-Oxido-steroid VIII umgewandelt. Als alkalische Mittel können z. B. ein Alkaliacetat
oder Pyridin verwendet werden. Die anschließende Aufspaltung des 9ß,llß-Oxidoringes
unter Bildung des 6a,9a-Difluor-16-methylen-4-pregnen-1 lß,17oc-diol-3,20-dions
der Formel IX gelingt durch Behandlung des Epoxyds VIII mit Fluorwasserstoff, zweckmäßigerweise
in Gegenwart einer Lewis-Base, wie Tetrahydrofuran.
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Das so hergestellte 6x,9a-Difiuor-steroid der Formel IX wird in üblicher
Weise durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel in das entsprechende 11-Keto-steroid
übergeführt. Als mildes Oxydationsmittel kann z. B. eine Mischung von Chromsäureanhydrid
und Pyridin verwendet werden.
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In die Verbindungen I bis X wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
im Anschluß an die saure Dehydratisierung in 4,5-Stellung auf einer beliebigen Reaktionsstufe
zusätzlich eine Doppelbindung in die 1(2)-Stellung eingeführt. Diese Dehydrierung
wird mikrobiologisch durchgeführt. Hierfür sind alle in 1(2)-Stellung dehydrierend
wirkenden Mikroorganismen geeignet, vor allem Bacillus sphaericus, Corynebacterium
simplex und Fusarium solani. Bei der Bebrütung mit diesen Mikroorganismen arbeitet
man vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 24 bis 40°C. Die Umsetzung erfolgt in
etwa 4 bis 24 Stunden. Die 1(2)-Dehydrierungsprodukte können aus dem Gärmedium z.
B. durch Extraktion mit Chloroform gewonnen werden.
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Auf diese Weise gelangt man zu den Verbindungen XI bis XIX, die sich
von den Verbindungen 11 bis X durch die zusätzliche Doppelbindung in 1(2)-Stellung
unterscheiden.
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Die Verbindung XI kann in Verbindung XIX analog der Umwandlung von
Verbindung II in Substanz X umgewandelt werden.
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Nach der Erfindung kann man ferner in die Verbindungen XIV, XVIII
und XIX durch Behandlung mit Jod in alkalischer Lösung und einem Alkaiiacylat in
an sich bekannter Weise eine 21-Acyloxygruppe einführen. Zweckmäßig gibt man das
Jod zu einer Lösung des Steroids in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. T.etrahydrofuran-Methanol,
und fügt anschließend wäßriges Natriumhydroxyd zu. Die dabei erhaltene 21-Jodverbindung
kann in üblicher Weise, z. B. mit einem Kaliumacylat, in die entsprechende 21-Acyloxyverbindung
übergeführt werden.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden somit die folgenden Steroide
als Endprodukte erhalten: 6x-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-11,17xdiol-3,20-dion
(XIV), 6x-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien -11,17a,21- triol - 3,20 - dion - 21-
acylat (XX), 6x,9a-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien- l lß,17xdiol-3,20-dion (XVIII),
6a,9oc-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acylat (XXI),
6x,9a-Difluor-16-methylen-17a-ol-3,11,20-trion (XIX) und 6a,9a-Difiuor-16-methylen-17x,21-diol-3,11,20-trion-21-acylat
(XXII).
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-5x-ol-3,20-dion
(I) ist aus 16-Methyl-5,16-pregnadien-3ß-ol-20-on bzw. aus einem 3-Acylat desselben
(erhältlich nach dem von Wettsteinin Helvetica chimica acta, Bd. 27 [1944], S. 1$03,
beschriebenen Verfahren) durch Epoxydation, Behand-
Jung mit Bortrifluorid-ätherat
und milde Oxydation zugänglich, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz
nicht begehrt wird.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbin# dungen können als
Chemotherapeutika in der Humanmedizin verwendet werden.
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Beispiel 1 Herstellung von 6a-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-11,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat
(XX, Acyl = COCH3) a) Wasserabspaltung: 1 -> 1I In eine Suspension von 10 g 6ß-Fluor-16-methyl-16-pregnen-5x-ol-3,20-dion
(I) in 1 1 Eisessig wird bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff' eingeleitet.
Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die dunkle Lösung in Wasser eingegossen.
Das ausgeschiedene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.
Das reine 6x-Fluor-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion (II) schmilzt bei 210 bis
213°C. @max 240m.; Ei"". 692; ja]D + 101,3° (Chloroform). b) Epoxydation: II ->
III Eine eiskalte Lösung von 5,0 g 6a-Fluor-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion
(II) in 100 ml wasserfreiem Chloroform wird mit 1,15 Äquivalenten ätherischer Monoperphthalsäure
(3,0 g) versetzt und bis zum völligen Verbrauch der Persäure bei 0°C stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird dann von der ausgeschiedenen Phthalsäure getrennt, mit
Natriumhydrogenearbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Die erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 187
bis 189°C; @,max236 mit,, E'12. 508; [x]D -;- 120° (Chloroform). c) Epoxydaufspaltung:
III -> IV Eine Lösung von 1,3 g 6x-Fluor-16ß-methyl-16x,17aoxido-4-pregnen-3,20-dion
(III) in 130 ml Benzol wird nach Zusatz von 43 mg p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand von
6cx-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17x-ol-3,20-.dion (IV) wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 206 bis 208°C; amaz 235 m#t, El'. 442; [.x]D - 16,0° (Chloroform).
dl) Mikrobiologische Ila-Hydroxylierung: IV -> V (1 lx-OH) In einem Kleinfermenter
werden 151 einer Nährlösung aus 511, Glukose, 0,10/, Hefeextrakt, 0,05 °/o
Sojamehl, 0,30/, Natriumnitrat, 0,501, Magnesiumsulfat, 0,001"/, Eisen(11)-sulfat,
1/3om Phosphatpuffer nach S ö r e n s e n (px 5, 6) mit 800m1 Schüttelkultur von
Fusarium sp. (Sammlung E. Merck Nr. 2083) beimpft und unter starker Belüftung und
Rühren bei 28'C bebrütet. Nach 24stündigem Wachstum werden 5 g 6x-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion
(IV) in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach 48 Stunden weiterer Bebrütung unter
den gleichen Bedingungen wird die Kultur dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt,
die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert
das 6a-Fluor-16-methylen-4-pregnenllx,17(x-diol-3,20-dion (V, Ila-OH), das sich
aus Aceton oder Methanol umkristallisieren läßt. Amax 236 mV,.
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d2) Mikrobiologische llß-Hydroxylierung: IV -> V (1lß-OH) In einem
Kleinfermenter werden 151 einer Nährlösung aus 5 °/o Malzextrakt, 10/0 Saccharose,
0,2 °/o Natriumnitrat, 0,1 °/o Dikaliumphosphat, 0,05 °/o Magnesiumsulfat, 0,05
°/o Kaliumchlorid und 0,005 °/o Eisen(11)-sulfat (pH eingestellt auf 7,0) mit 800
ml einer Schüttelkultur von Curvularia lunata (Wakker) Boadijn beimpft und unter
starker Belüftung und Rühren bei 28'C bebrütet. Nach 24stündigem Wachstum werden
5 g 6a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (IV) in 50 ml Dimethylformamid
zugesetzt. Wenn die Umsetzung, die papierchromatographisch verfolgt wird, beendet
ist, wird die Kultur mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Extrakte werden
eingeengt und über eine kleine Säule mit aktiviertem Kieselgel gegeben. Aus dem
Eluat wird reines 6x-Fluor-16-methylen-4-pregnen-1 lß,17x-diol-3,20-dion (V, l lß-OH)
erhalten. amax 237 m;-.. e1) Mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung: V (Ila-OH ->- XIV
(11,x-OH) In einem Fermenter werden 81 Nährlösung aus 10/0
Hefeextrakt(pn
6,8)mit 0,51 Schüttelkultur von Bacillus sphaericus (Sammlung E. Merck Nr. 1001)
beimpft. Die Kultur erhält unter ständigem Rühren und Belüftung bei 28°C nach etwa
10 Stunden einen Zusatz von 5,1 g 6x-Fluor-16-methylen-4-pregnen-llx, 17a-diol-3,20-dion
(V, 11a-OH), die in 200 ml Methanol gelöst sind. Nach etwa 18 bis 23 Stunden ist
die Dehydrierung, die papierchromatographisch verfolgt wird, beendet. Die Fermentationsbrühe
wird dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt; die vereinigten Extrakte werden eingedampft,
wobei 4,3 g 6(x-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-11x,17x-diol-3,20-dion (XIV, llx-OH)
auskristallisieren. 2max 245 MP-1 EKG. 410. e2) Mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung:
V (llß-OH) -#- XIV (1lß-OH) In einem Fermenter werden 151 Nährlösung aus 10/" Hefeextrakt
(pg 6,8) mit 0,51 Schüttelkultur von Bacillus sphaericus (Sammlung E. Merck Nr.
1001) beimpft. Die Kultur erhält unter ständigem Rühren und Belüftung bei 28'C nach
etwa 10 Stunden einen Zusatz von 7 g 6ca-Fluor-16-methylen-4-pregnen-l 1ß,17x-diol-3,20-dion
(V, l lß-OH) in 250 ml Methanol. Nach etwa 28 bis 33 Stunden ist die Dehydrierung,
die papierchromatographisch verfolgt wird, beendet. Die Fermentationsbrühe wird
dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt, und die vereinigten Extrakte werden eingedampft,
wobei das 6a-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-l lß,17a-diol-3,20-dion (XIV, l lß-OH)
auskristallisiert. Imax 242 m#t.
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f1) 21-Acetoxylierung: XIV (1lx-OH) -->- XX (llx-OH, Acyl = COCH3)
Zu einer Lösung von 2,4 g 6x-Fluor-1.6-methylen-1,4-pregnadien-11x,17x-diol-3,20-dion
(XIV, lla-OH) in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und
6 ml
Methanol werden bei 0°C unter Rühren 3,9 g Jod gegeben. Dann wird tropfenweise eine
10°/oige wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis die Jodfarbe verschwunden
ist. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Wasser eingegossen, der ausfallende Niederschlag
abgesaugt und unter vermindertem Druck getrocknet. Die rohe 21-Jodverbindung wird
in 150 ml Aceton mit 6,7 g wasserfreiem Kaliumacetat 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird die Reaktionslösung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit
Wasser versetzt. Das ausgeschiedene 6a-Fluor- 16 - methylen -1,4 -pregnadien-1 la,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat
(XX, lla-OH, Acyl = COCH3) wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute
1,68 g. Amax 245 m&,, El l 391.
f2) 21-Acetoxylierung: XIV (1lß-OH) -r
XX (1lß-OH, Acyl = COCH3) Zu einer Lösung von 2,5 g 6a-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion
(XIV, llß-OH) in einem Gemisch aus 50m1 Tetrahydrofuran und 6m1 Methanol werden
bei 0°C unter Rühren 3,7g
Jod gegeben. Dann wird eine 10°/oige wäßrigeNatriumhydroxydlösung
eingetropft, bis die Jodfarbe verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in
Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und unter vermindertem Druck getrocknet.
Die rohe 21-Jodverbindung wird in 150m1 Aceton mit 6,7g
wasserfreiem Kaliumacetat
24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf ein
kleines Volumen eingedampft und mit Wasser versetzt. Das ausgeschiedene 6a-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-1
lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (XX, 1lß-OH, Acyl = COCH3) wird abgesaugt und
aus Aceton umkristallisiert. Amax 242 mp.. Beispiel 2 Herstellung von 6x-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-lIß,17a-diol-3,20-dion
(XIV, 1lß-OH) a) Mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung: Il -#- XI In einem Fermenter
werden 121 Nährlösung aus 1 °/o Hefeextrakt (p$ 7,0) mit 0,61 Schüttelkultur von
Corynebacterium simplex (Sammlung E. Merck Nr. 1002) beimpft. Die Kultur erhält
unter starkem Rühren und Belüftung bei 28'C nach etwa 12 Stunden einen Zusatz von
5 g 6a-Fluor-16-methyl-16-dehydroprogesteron (II) (hergestellt nach Beispiel 1,
a) in 200 ml Methanol. Nach etwa 10 bis 12 Stunden ist die Dehydrierung, die chromatographisch
verfolgt wird, beendet. Die Fermentationsbrühe wird mit Chloroform extrahiert, die
vereinigten Extrakte werden eingedampft. Das so erhaltene 6x-Fluor-16-methyl-1,4,16-pregnatrien-3,20-dion
(XI) wird aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 199 bis 202°C, [x]D +26-(Chloroform),
a,max 245 m&,, El m 712. b) Epoxydation: XI -+- XII 2,4 g 6a - Fluor
-16 - methyl -1,4,16 - pregnatrien-3,20-dion (XI) werden in 50 ml absolutem Chloroform
gelöst und mit 1,65 g Phthalmonopersäure in Äther versetzt. Nach 2tägigem Stehen
bei Raumtemperatur wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Das rohe 6x-Fluor-16ß-methyl-16ca,17x-oxido-1,4-pregnadien-3,20-dion
(XII) wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 215 bis
216'C, Am"" 241 bis 242 m#t, E @ m 470. e) Epoxydaufspaltung: XII ->- XIII
Die Lösung von 1 g 6a-Fluor-16ß-methyl-16x, 17oc-oxido-1,4-pregnadien-3,20-dion
(XII) in 40 ml Essigester wird mit 0,1 ml Essigester, die 21 mg Chlorwasserstoff
enthalten, versetzt, 2 Stunden zum Sieden erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der
kristalline Rückstand aus 6a-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-17a-oI-3,20-dion (XIII)
wird aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt 201 bis 202°C, [x]D -81,3° (Chloroform);
Amax 242 bis 243 m#t, E'1,'. 477.
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d) Mikrobiologische llß-Hydroxylierung: XIII -> XIV Analog Beispiel
1, d@ erhält man durch mikrobiologische llß-Hydroxylierung des 6x-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-17a-oI-3,20-dion
(XIII) das 6oc-Fluor-16-methylen-1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion (XIV, l lß-OH).
im", 242 m#t. Beispiel 3 Herstellung von 6rx,9a-Difluor-16-inethylen-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
(XXII, Acyl = COCH3) a1) Dehydratisierung: V (llx-OH) --> VI 8,2 g des nach
Beispiel 1, dl) hergestellten 6a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-11a,17a- diol-3,20-dions
(V, 11=-0H) werden nach dem Trocknen in 36 ml wasserfreiem Chloroform und 43 ml
absolutem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Schütteln mit 11,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen, wird dann in Wasser eingegossen,
mit Chloroform extrahiert und wie üblich aufgearbeitet.
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8,5 g des rohen Tosylats werden in 100 ml Eisessig mit 8,9 g wasserfreiem
Natriumacetat 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser
eingegossen, das ausgeschiedene 6x-Fluor-16-methylen-4,9(Il)-pregnadien-17,x-ol-3,20-dion
(V1) abgesaugt und aus Essigester oder Methanol umkristallisiert. Ama#, 235 m#t.
a2) Dehydratisierung: V (1lß-OH) -> VI 27 g des nach Beispiel 1, d2) hergestellten
6x-Fluor-16-methylen-4-pregnen-llß,l7x-diol-3,20-dions (V, l lß-OH) werden in 270
ml Pyridin gelöst, mit 4,0 ml Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten auf
100'C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser eingegossen, der Niederschlag
wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 6x-Fluor-16-methylen-4,9(11)-pregnadien-17a-ol-3,20-dion
(V1) wird aus Essigester oder Methanol umkristallisiert; Am"" 235 m#t.
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b) Anlagerung von unterbromiger Säure: VI -> VII 7 g 6x-Fluor
-16-methylen-4,9(11)-pregnadien-17a-ol-3,20-dion (V1) werden in 250 ml Dioxan und
32,4 ml Wasser gelöst, mit 4,5 g N-Bromsuccinimid und 1,7 m170°/oiger Perchlorsäure
versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird
in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das so erhaltene rohe 6a-Fluor-9x-brom-16-inethylen-4-pregnen-l1ß,17a-diol-3,20-dion
(VII, X = Br) wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Amw 236 mp..
c)
Epoxydbildung: VII -> VIII 10 g rohes 6a-Fluor-9a-brom-16-methylen-4-pregnen-1 lß,17a-diol-3,20-dion
(VII, X = Br) werden zusammen mit 20 g Kaliumacetat in 550 ml absolutem Äthanol
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und
mit Chloroform erschöpfend ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte werden wie üblich
aufgearbeitet. Aus Methanol kristallisiert das 6a-Fluor-9ß,llß-oxido-16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion
(VIII). Amax 237 m#t. d) Epoxydaufspaltung: VIII -> IX 10g 6a-Fluor-9ß,llß-oxido-16-methylen-4-pregnen-17x-ol-3,20-dion
(VIII) in 100 ml Chloroform werden zu einem auf -60°C gekühlten Gemisch aus 40m1
Tetrahydrofuran, 15 ml Chloroform und 25 g Fluorwasserstoff gegeben. Nach 4stündigem
Stehen bei -30°C und weiteren 4 Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch in Natriumhydrogencarbonatlösung
eingegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wie üblich
aufgearbeitet und eingedampft. Als Rückstand erhält man das 6a,9a-Difluor-16-methylen-4-pregnen-1
lß,17a-diol-3,20-dion (IX). Amax 234 bis 235 mit..
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e) 1(2)-Dehydrierung: IX -> XVIII Analog Beispiel 1, e2) oder 2, a)
wird aus 6x,9a-Difluor-16-methylen-4-pregnen-l1ß,17a-diol-3,20-dion (IX) das 6a,9oc-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadienl1ß,17a-diol-3,20-dion
(XVIII) hergestellt.
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f) 11-Oxydation: XVIII -> XIX 2,5 g 6x,9a-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien-11ß,17a-diol-3,20-dion
(XVIII) werden in 25 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0°C mit einem Gemisch aus
2,5 g Chromsäureanhydrid und 25 ml Pyridin versetzt. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch
in 250 ml Essigester eingegossen, der Niederschlag abgesaugt und mit Essigester
gut gewaschen. Die vereinigten Essigesterlösungen werden eingeengt; dabei kristallisiert
das 6a,9a-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion (XIX) aus. @max
233 mp.. g) 21-Acetoxylierung: XIX --> XXII Analog Beispiel 1, f2) wird aus
6a,9a-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion (XIX) das 6x,9a -
Difluor - 16 - methylen -1,4-pregnadien- 17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat (XXII)
hergestellt. Amax 234 m#t.
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Beispiel 4 Herstellung von 6ca,9a-Difluor-16-methylen-1,4-pregnadien-l
lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat (XXI) a) 1(2)-Dehydrierung: VI -> XV Analog
Beispiel 1, e2) wird 6a-Fluor-16-methylen-4,9(11)-pregnadien-17a-ol-3,20-dion (V1)
durch Behandlung mit einer Kultur von Bacillus sphaericus in 6a-Fluor-16-methylen-1,4,9(11)-pregnatrien-17a-ol-3,20-dion
(XV) umgewandelt.
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b) HOBr-Addition: XV -> XVI Analog Beispiel 3, b) wird an die 9(11)-Doppelbindung
des 6a-Fluor-16-methylen-1,4,9(11)-pregna-
| trien-17a-ol-3,20-dions (XV) HOBr angelagert unter |
| Bildung von 6oc-Fluor-9x-brom-16-methylen-1,4-preg- |
| nadien-11ß,17a-diol-3,20-dion (XVI). |
| c) Epoxydbildung: XVI -> XVII |
| Analog Beispiel 3, c) wird durch Behandlung von |
| 6a-Fluor-9a-brom-16-methylen-1,4-pregnadien-1 1ß, |
| 17a-diol-3,20-dion (XVI) mit einem Alkaliacetat das |
| 6a-Fluor-9ß,1 Iß-oxido-16-methylen-1,4-pregnadien- |
| 17a-ol-3,20-dion (XVII) hergestellt. |
| d) Epoxydaufspaltung: XVII -> XVIII |
| Analog Beispiel 3, d) wird durch Behandlung des |
| 6a-Fluor-9ß, l Iß-oxido-16-methylen-1,4-pregnadien- |
| 17a-ol-3,20-dions (XVII) mit Fluorwasserstoff das |
| 6a,9a - Difluor - 16 - methylen - 1,4 - pregnadien - 1 1ß, |
| 17a-diol-3,20-dion (XVIII) hergestellt. 2."x 237 m#t. |
| e) 21-Acetoxylierung: XVIII -> XXI |
| Analog Beispiel 1, f2) wird aus 6rx,9a-Difluor-16-me- |
| thylen-1,4-pregnadien-llß,l7x-diol-3,20-dion (XVIII) |
| durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Jod in |
| alkalischer Lösung und Kaliumacetat das 6a,9x-Di- |
| fluor-16 -methylen -1,4-pregnadien- I lß,17cx,21-triol- |
| 3,20-dion-21-acetat (XXI) hergestellt. 2max 237 m#t. |
| Beispiel 5 |
| Herstellung von 6a,9a-Difluor-16-methylen-1,4-preg- |
| nadien-17a-ol-3,11,20-trion (XIX). |
| a) 11-Oxydation: IX ->X |
| Das nach Beispiel 3 hergestellte 6x,9a-Difluor- |
| 16-methylen-4-pregnen-llß,17a-diol-3,20-dion (IX) |
| wird analog Beispiel 3, f) durch Behandlung mit |
| Chromsäureanhydrid in Pyridin in 6x,9a-Difluor- |
| 16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion (X) um- |
| gewandelt. |
| b) 1(2)-Dehydrierung: X -> XIX |
| Analog Beispiel 2, a) oder 1, e2) wird 6a,9a-Difluor- |
| 16-methylen-4-pregnen-17x-ol-3,11,20-trion (X) durch |
| Behandlung mit Corynebacterium simplex oder Ba- |
| cillus sphaericus in 6a,9a-Difluor-16-methylen-1,4-preg- |
| nadien-17a-ol-3,11,20-trion (XIX) umgewandelt. |