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Verfahren zur Herstellung von ungesättigten, fluorhaltigen Steroiden
In letzter Zeit haben die fluorierten Corticoide in der Medizin erhöhte Bedeutung
erlangt. Insbesondere besitzen diejenigen Corticoide, die in 9a-Stellung ein Fluoratom
und in 16-Stellung eine Methylgruppe besitzen, eine verstärkte entzündungshemmende
Wirkung gegenüber den unsubstituierten Grundsubstanzen. Ferner sind 6-Halogensteroide
bekanntgeworden, die gegenüber den halogenfreien Muttersubstanzen eine gesteigerte
therapeutische Wirkung aufweisen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
ungesättigten fluorhaltigen Steroiden der folgenden allgemeinen Formel
(R1 = H oder Acyl, X = H,H oder H,OH [a oder ßj oder =O und Y = H, F, Cl oder Br.)
Es wurde gefunden, daB man diese Verbindungen herstellen kann, wenn man von Verbindungen
der allgemeinen Formel I
(R1 hat die oben angegebene Bedeutung) ausgeht.
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Durch Kombination an sich bekannter Hydroxylierungs-, Dehydrierungs-
und Oxydationsmethoden gelingt es, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in
die 1,4,6-Pregnatrienderivate der eingangs gekennzeichneten Art umzuwandeln. Das
Verfahren nach der Erfindung verläuft nach dem in der Zeichnung angegebenen Reaktionsschema.
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Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung
von ungesättigten fluorhaltigen Steroiden, welches darin besteht, daB man ein fluorhaltiges
4,6-Pregnadien-3-ketosteroid der allgemeinen Formel
(R1, X und Y haben die angegebene Bedeutung) in an sich bekannter Weise durch Behandlung
mit üblichen chemischen 1(2)-Dehydrierungsmitteln oder bekannten l(2)-dehydrierend
wirkenden Mikroorganismen in das entsprechende 1,4,6-Pregnatrienderivat überführt
sowie
gegebenenfalls vor oder nach der 1(2)-Dehydrierung in das
Molekül nach an sich bekannten Methoden eine 11 -X-und/oder 9a-Y-Gruppe einführt
und zusätzlich, soweit das Steroid eine 11-0H- und/oder 21-O H-Gruppe enthält, durch
Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel die -11-OH-Gruppe in die 11-Ketogruppe
überführt undloder durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel die 21-OH-Gruppe
in eine 21-Estergruppe umwandelt unter Bildung eines fluorhaltigen 1,4,6-Pregnatrienderivats
der Formel
(R1, X und Y haben die angegebene Bedeutung).
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Die Einführung der 1(2)-Doppelbindung in die Verbindungen I, III,
V, VII, IX, XI, XIII, XV und XVII gelingt sowohl auf chemischem als auch auf mikrobiologischem
Wege. Als chemisches Dehydrierungsmittel kann man z. B. Selendioxyd verwenden. Vorteilhaft
arbeitet man bei dieser Dehydrierung z. B. in tert.-butanolischer Lösung, der man
eine geringe Menge Essigsäure zusetzt. Die Umsetzung gelingt in guter Ausbeute durch
Kochen des Reaktionsgemisches am Rückfluß. Das ausgefallene Selen wird abgetrennt.
Das Filtrat enthält das gebildete 1(2)-Dehydrierungsprodukt.
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Zur Einführung der 1(2)-Doppelbindung in die oben angegebenen Verbindungen
auf mikrobiologischem Wege können z. B. die folgenden Mikroorganismen verwendet
werden: Bacillus sphaericus, Fusarium solani, Corynebacterium simplex, Alternaria
sp., Mycobacterium smegmatis, Calonectria decora, Mycobacterium lacticola, Ophiobolus
sp., Alcanigenes sp., Didymella lycopersici, Protaminobacter sp., Septomyxa affinis,
Nocardia sp., Cylindrocarpon radicicola, Streptomyces lavendulae, Bacillus cyclooxydans.
Durchschnittlich benötigt man für diese mikrobiologische Umsetzung etwa 4 bis 24
Stunden, je nachdem, welchen Mikroorganismus man verwendet. Besonders geeignet sind
Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.
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Zur Einführung einer 11a- bzw. l lß-Hydroxylgruppe in die Verbindungen
I und 1I eignen sich z. B. die folgenden Mikroorganismen llß-Hydroxylierung: Curvularia
lunata, Cunninghamella blakesleeana, Mucor griseocyanus, Cephalothecium sp., Trichothecium
sp., Botrytis cinerea, Coniothyrium sp., Thamnidium sp., Streptomyces fradiae, Rhodoseptoria
sp., Colletotrichum sp., Dothichiza sp., Absidia glauca, Pycnosporium sp.
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lla-Hydroxylierung: Rhizopus (verschiedene Arten), Aspergillus (verschiedene
Arten), Penicillium (verschiedene Arten), Fusarium (verschiedene Arten), Neurospora
sitophila, Trichothecium sp., Cephalothecium roseum, Pestalotia foedans, Dactylium
dendroides, Helicostylum pyriforme, Thamnidium sp., Eurotium chevalieri, Mucor javanicus
und verschiedene Arten, Delacroixia coronata, Absidia glauca, Cunninghamella echinulata,
ferner weitere Pilze der Ordnung Mucorales.
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Die mikrobiologische lla-Hydroxylierung verläuft mit besonderem Erfolg
bei Verwendung von Pilzen der Gattung Fusarium, weil dabei das als Ausgangsmaterial
verwendete Steroid vollständig umgesetzt wird und so langwierige Trennprozesse vermieden
werden können.
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Wie in dem Reaktionsschema angegeben, kann man die 11ß- oder lla-OH-Gruppe
der Verbindungen III, IV, IX, X, XV und XVI durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel
in eine 11-Ketogruppe überführen. Als Oxydationsreagenz kann man z. B. Chromsäure,
ein Gemisch aus Chromsäure und Pyridin oder unterbromige Säure verwenden.
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Die 11-Hydroxysteroide lassen sich nach an sich bekannten Methoden
zu den 9(11) -ungesättigten Steroiden dehydratisieren (III -+- VII; IV -+- VIII).
Je nachdem, ob man von einem lla-Hydroxysteroid oder einem 11ß-Hydroxysteroid ausgeht,
kommen die üblichen cis-oder trans-Dehydratisierungsmethoden in Frage. Zur cis-Dehydratisierung
kann man z. B. die lla-Hydroxylgruppe verestern und anschließend thermisch oder
in Gegenwart basischer Mittel die entsprechende Säure abspalten. Demgegenüber erfolgt
bei Anwendung von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Pyridin eine glatte
trans-Dehydratisierung, wenn man von einem 11ß-Hydroxysteroid ausgeht.
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Die Verbindungen VII und VIII kann man nach an sich bekannten Methoden
durch Umsetzung mit unterchloriger oder unterbromiger Säure in die 9a-Brom- bzw.
9a-Chlor-llß-hydroxysteroide (IX bzw. X) umwandeln. Verwendet man einen Überschuß
an unterbromiger Säure, so gelingt es, die primär gebildeten 9a-Brom-1 lß-hydroxysteroide
(IX und X) direkt in die 9a-Brom-11 -ketosteroide (XI und XII) zu überführen.
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Die 9a-Halogen-llß-hydroxysteroide (IX und X) lassen sich durch Behandlung
mit einem Alkaliacetat, vorzugsweise mit Kaliumacetat, in die 9ß,l1ß-Oxidosteroide
(XIII und XIV) überführen.
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Die Oxidoverbindungen XIII und XIV können durch Behandlung mit Fluorwasserstoff
nach an sich bekannten Methoden in guter Ausbeute in die entsprechenden 9a-Fluor-llß-hydroxysteroide
(XV und XVI) übergeführt werden.
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Die Verbindungen I bis XVIII können durch Anwendung üblicher Acylierungsmethoden
in 21-Stellung verestert werden. Falls in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe vorhanden
ist, kann man dabei gleichzeitig die 11-Hydroxylgruppe verestern.
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Als Veresterungsmittel können z. B. die Halogenide oder die Anhydride
der folgenden Säuren verwendet werden: Essigsäure und ihre höheren Homologen, z.
B. tert.-Butylessigsäure, Bernsteinsäure und deren höhere Homologe, Amino- oder
Alkylaminocarbonsäuren, Tetrahydrophthalsäure, Aminodicarbonsäuren, wie z. B. Asparaginsäure,
Cyclopentylpropionsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw.
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Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel
I können wie folgt hergestellt werden: 6-Fluor-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
bzw. dessen 21-Acylate können hergestellt werden durch Dehydrierung von Reichsteins-Substanz-S-21-acetat
mit Chloranil, folgender Peroxydation des gebildeten 4,6-Pregnadien-1.7a,21-diol-3,20-dion-21-acetats
mit einer üblichen Persäure, wobei das 6a,7a-Oxidoderivat erhalten wird, und nachfolgender
Behandlung dieses Epoxyds mit Fluorwasserstoff und einem üblichen Dehydratisierungsmittel
wie z. B. HBr-Eisessig.
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Sämtliche im Reaktionsschema aufgezeichneten Verbindungen sind bisher
in der Literatur nicht beschrieben worden.
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Die neuen Verbindungen sollen in der Humanmedizin als Arzneimittel
zur Behandlung rheumatischer Arthritis
sowie zur Bekämpfung und
Heilung von Entzündungsvorgängen und Allergien verwendet werden.
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Beispiel 1 a) Mikrobiologische lla-Hydroxylierung In einem Kleinfermenter
werden 151 einer Nährlösung aus 5 % Glucose, 0,1% Hefeextrakt, 0,05 0o Sojamehl,
0,301, Natriumnitrat, 0,05 % Magnesiumsulfat, 0,0010; o Eisen(II)-sulfat, 1/3o Mol
Phosphatpuffer nach Sörensen (p$ 5,6) mit 800 ml Schüttelkultur von Fusarium sp.
(Sammlung E. Merck Nr. 2083) beimpft und unter starker Belüftung und Rührung bei
28°C bebrütet. Nach 24stündigem Wachstum werden 5 g 6-Fluor-6-dehy dro-Reichsteins-S,
in 50 ml Dimethylformamid gelöst, zugesetzt. Nach 48 Stunden weiterer Bebrütung
unter den gleichen Bedingungen wird die Kultur dreimal mit dem gleichen Volumen
Chloroform extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und eingeengt. Aus dem Rückstand
kristallisiert als einziges Reaktionsprodukt das 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-cortisol.
Es läßt sich durch Umkristallisieren aus Aceton reinigen-, Schmelzpunkt 222 bis
224°C; 2. 284 m#t; E 1% 644; (a)D --8° (Dioxan).
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b) Oxydation 4,46 g 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-cortisol werden in 17m1
absolutem Pyridin gelöst, auf 0°C abgekühlt, mit 1,23 ml Essigsäureanhydrid versetzt
und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch
in Wasser eingegossen, mit Chloroform extrahiert, nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure,
Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser geschüttelt, getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand, das rohe 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-cortisol-21-acetat,
wird in 45 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von
4,5 g Chromsäureanhydrid in 45 ml Pyridin versetzt. Nach 24stündigem Stehen wird
das Reaktionsgemisch mit einem 5fachen Überschuß Essigester versetzt, der Niederschlag
abgesaugt und mit Essigester mehrfach ausgekocht. Die vereinigten Laugen werden
dann eingeengt. Dabei kristallisiert das 6-Fluor-6-dehydro-cortison-acetat, das
durch Umkristallisieren aus Aceton noch weiter gereinigt werden kann. Schmelzpunkt
230 bis 232°C; (a) D -f- 195 (Dioxan) ; )""x 280 m#t; E 10/0 537.
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c) Wasserabspaltung 4,75 g rohes 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-cortisol-21-acetat
werden nach mehrfachem Abdampfen mit absolutem Benzol in 19 ml absolutem Chloroform
und 24 ml absolutem Pyridin gelöst, auf O' C gekühlt und portionsweise unter
Schütteln und Eiskühlung mit 6,65 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Unter langsamem
Übergang auf Raumtemperatur bleibt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, wird
danach in Wasser eingegossen, mit Chloroform extrahiert und wie üblich aufgearbeitet.
Nach Einengen der Chloroformlauge kristallisiert das 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-cortisol-21-acetat-11-tosylat
aus :Methanol. Schmelzpunkt 163 bis 166°C; )1",ax 226, 281 mit,; E 10,10 284, 401.
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Das Tosylat (5,1 g) wird dann in 60 ml Eisessig zusammen mit 7,5g
wasserfreiem N atriumacetat 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch
gekühlt und in Wasser eingegossen. Der Niederschlag des rohen 6-Fluor-4,6,9(1 1)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetats
wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird durch Umkristallisation
aus Essigester gereinigt. Schmelzpunkt 181 bis 183°C; .4.x 282 m#t; E 10/0
599. d) H O Br-Anlagerung 13g 6-Fluor-4,6,9(I 1)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
werden in 520 ml Dioxan und 67,5 ml Wasser gelöst, mit 9,15 g N-Bromsuccinimid und
2,93 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Dieses rohe 6-Fluor-9a-brom-6-dehydro-cortisol-21-acetat
wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol
mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185°C; 2naz 284 mit.; E 1,m 450.
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e) Bildung des 9ß,llß-Oxydes 21,5 g 6-Fluor-9a-brom-6-dehydro-cortisol-21-acetat
werden zusammen mit 43 g Kaliumacetat in 1100 ml Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroform erschöpfend
extrahiert und der Chloroformauszug wie üblich aufgearbeitet. Aus Methanol kristallisiert
das 6-Fluor-9ß,1lß-oxido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat ; F. 214
bis 216°C.
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f) Fluorwasserstoffaufspaltung Zu 30 ccm einer Lösung von Tetrahydrofuran,
absolutem Chloroform und Fluorwasserstoff (Verhältnis: 40 ml Tetrahydrofuran, 15
ml Chloroform, 25 g Fluorwasserstoff) werden 5,6 g6-Fluor-9ß,11ß-oxido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 57 ml absolutem Chloroform bei -60°C hinzugegeben. Danach bleibt das Reaktionsgemisch
zunächst 4 Stunden bei -30°C, dann weitere 4 Stunden bei O' C stehen, wird
anschließend in Natriumbicarbonatlösung eingegossen, mit Chloroform extrahiert und
weiter wie üblich aufgearbeitet. Nach dem Einengen des Chloroformauszuges kristallisiert
aus Aceton das 6,9a-Difluor-6-dehydro-cortisol-21-acetat; F. 218 bis 219°C.
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g) Verseifung 2 g 6,9a-Difluor-6-dehvdro-cortisol-21-acetat werden
in 20 ml mit Stickstoff gesättigtem Methanol gelöst und unter gleichzeitiger Stickstoffeinleitung
mit 4 ml 10 %iger Kaliumcarbonatlösung, die ebenfalls vorher mit Stickstoff gesättigt
wurde, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt,
danach mit 0,3 ml Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert
und der Chloroformextrakt wie üblich aufgearbeitet. Nach dem Einengen kristallisiert
aus Aceton das 6,9a-Difluor-6-dehydro-cortisol.
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Beispiel 2 a) In einem Kleinfermenter werden 151 einer Nährlösung
aus 50/, Malzextrakt, 10/0 Saccharose, 0,20/, Natriumnitrat, 0,1% Dikaliumphosphat,
0,05% Magnesiumsulfat, 0,05 % Kaliumchlorid und 0,005 % Eisen(II)-sulfat (PH eingestellt
auf 7,0) mit 800 ml einer Schüttelkultur von Curvularia lunata (Wakker) Boadijn
beimpft und unter starker Belüftung und Rühren bei 28°C bebrütet. Nach 24stündigem
Wachstum werden 5 g 6-Fluor-6-dehydro-Reichsteins-S, in 50 ml Dimethylformamid gelöst,
zugesetzt. Der Umsatz wird papierchromato= graphisch verfolgt. Wenn im Chromatogramm
keine Ausgangssubstanz mehr nachzuweisen ist, wird die Fermentationsbrühe dreimal
mit dem gleichen Volumen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
eingeengt und der Rückstand über aktiviertes Kieselgel chromatographiert. Dabei
wird das 6-Fluor-6-dehydrocortisol erhalten. Schmelzpunkt 212 bis 21,4'C; A",@x
283 m #t; E 10/0 635; (a) D +88° (Dioxan).
b) 10 g 6-Fluor-6rdehydro-cortisol
werden in 100 ml Pyridin und 100 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe 6-Fluor-6-dehydro-cortisol-21-acetat
läßt sich aus Methanol umkristallisieren. Schmelzpunkt 235 bis 237°C; .l",ax 283
m#t; E 10/, 580; (a)D -f-111,5° (Dioxan).
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Zur Oxydation wird das Rohprodukt in 100 ml Pyridin gelöst und unter
Eiskühlung mit einer Lösung von 10 g Chromsäureanhydrid in 100 ml Pyridin versetzt.
Nach 24stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag
abgesaugt, getrocknet, mit Aceton mehrfach ausgekocht und der Acetonauszug eingeengt.
Aus dem Rückstand kristallisiert das im Beispiel 1, b) beschriebene 6-Fluor-6-dehydrocortison-acetat.
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Durch Verseifung mit Natriumhydrogencarbonat unter üblichen Bedingungen
erhält man 6-Fluor-6-dehydrocortison; Schmelzpunkt 215 bis 217°C; (a)D +186,6° (Dioxan);
A",ax 280 m#L; E 10/, 660.
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c) 29 g 6-Fluor-6-dehydro-cortisol-21-acetat werden in 290 ml Pvridin
gelöst, mit 4,2 ml Thionylchlorid versetzt und 30 Slinuten auf 100°C erwärmt. Danach
wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen,
getrocknet und das im Beispiel 1, c) beschriebene 6-Fluor-4,6,9(11)-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
aus Essigester umkristallisiert.
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Beispiel 3 a) Analog Beispiel 1, a) kann aus 6-Fluor-1,6-bisdehydro-Reichsteins-Substanz-S
das 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-prednisolon hergestellt werden.
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b) Analog Beispiel 1, b) läßt sich aus 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-prednisolon
das 6-Fluor-6-dehydro-prednison-acetat darstellen. Schmelzpunkt 240 bis 242°C; (a)D
+156° (Dioxan) ; 2"z 224, 255 und 293 m#t; E 10/, 265, 288, 278.
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Durch Verseifung analog Beispiel 2, b) gewinnt man das 6-Fluor-6-dehy
dro-prednison. Schmelzpunkt 214 bis 216°C ; (a)D +122,6- (Dioxan); @",ax 224, 225,
293 m#L; E 101,
273, 296, 285.
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c) Analog Beispiel 1, c) läßt sich aus 6-Fluor-6-dehydro-11-epi-prednisolon-21-acetat
das 6-Fluor-1,4,6,9(11)-pregnatetraen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat gewinnen.
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d) Analog Beispiel 1, d), nur mit dem Unterschied einer auf 3 Stunden
verlängerten Reaktionszeit, wird aus 6-Fluor-1,4,6,9 (11)-pregnatetraen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
das 6-Fluor-9a-brom-6-dehydro-prednisolon-21-acetat dargestellt. e) Analog Beispiel
1, e) wird aus 6-Fluor-9a-brom-6-dehydro-prednisolon-21-acetat das 6-Fluor-9ß,llß-oxido-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
dargestellt.
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f) Analog Beispiel 1, f) wird aus 6-Fluor-9ß,llß-oxido-1,4,6-pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
das 6,9a-Difluor-6-dehydro-prednisolon-21-acetat dargestellt.
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g) Analog Beispiel 1, g) wird aus 6,9a-Difluor-6-dehydroprednisolon-21-acetat
das 6,9a-Difluor-6-dehydro-prednisolon dargestellt.
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Beispiel 4 a) Analog Beispie12, a) kann aus 6-Fluor-1,6-bisdehydro-Reichsteins-Substanz-S
das 6-Fluor-6-dehydroprednisolon hergestellt werden.
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b) Analog Beispiel 2, b) wird aus 6-Fluor-6-dehydroprednisolon das
im Beispie15, b) beschriebene 6-Fluor-6-dehydro-prednison-acetat erhalten.
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c) Analog Beispiel 2, c) wird aus 6-Fluor-6-dehydroprednisolon-21-acetat
das im Beispiel 3, c) beschriebene 6-Fluor-1,4,6,9 (11)-pregnatetraen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
dargestellt.
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Beispiel 5 5 g 6-Fluor-6-dehydro-cortison-acetat werden in 250 ml
tert. Butanol mit 3 g Selendioxyd und 2,5 ccm Essigsäure 48 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Das ausgefallene Selen wird abfiltriert, das Reaktionsgemisch eingeengt
und das 6-Fluor-6-dehydro-prednison-21-acetat in mehreren kristallinen Fraktionen
gewonnen. Nach Filtration über Kieselgel schmilzt das reine Produkt bei 240 bis
242°C; (a)D +156° (Dioxan); 2"x 255, 293 mp.; E 1 °/o 288, 278.
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Analog Beispiel 5 lassen sich herstellen a) aus 6-Fluor-6-dehydro-Reichsteins-S-21-acetat
das 6-Fluor-1,6-bis-dehydro-Reichsteins-S-21-acetat, b) aus 6-Fluor-6-dehydro-cortisol-21-acetat
das 6-Fluor-6-dehydro-prednisolon-21-acetat; F. 230 bis 232°C; (a)D +28,0= (Dioxan);
2."«z 225, 256, 297 m#L; E 1 % 268, 256, 268.
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Analog Beispiel 5 lassen sich ferner sämtliche in den Beispielen 3
und 4 beschriebenen Verbindungen aus den entsprechenden in 1(2)-Stellung gesättigten
Verbindungen herstellen. Die Dehydrierung kann auf jeder beliebigen Reaktionsstufe
durchgeführt werden. Die entstehenden 1(2)-Dehydrierungsprodukte können auf den
in den genannten Beispielen beschriebenen Wegen in die Endprodukte 6,9a-Difluor-6-dehydro-prednisolon
und 6,9a-Difluor-6-dehydro-prednison übergeführt werden. Reaktionsschema