DE1793318C3

DE1793318C3 - Verfahren zur Herstellung von 9 a-Fluor-16methylen-prednisolon bzw. -prednison und 21-Estern derselben

Info

Publication number: DE1793318C3
Application number: DE19681793318
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr 6100 Darmstadt-Eberstadt Orth Dieter Dr 6100 Darmstadt Irmscher
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Filing date: 1968-08-31
Publication date: 1977-08-18

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-methylen-steroiden der allgemeinen Formel

CH₂OR²
CO ,OH

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i=CH,

worin R¹ aH,0OH oder =0 und R-H oder eine Estergruppe bedeutet. _s<i

Diese Verbindungen können nach DT-PS 11 30 805, DT-PS 11 56 804 und DT-PS 12 63 765 aus 16-Methylen-17ivhydiOxy-progesteron, das seinerseits aus 160-Methyl-l6<\,:7rt-epoxy-progesteron (I) durch Aufspaltung des Hpoxidringes erhaltlich ist, durch 11-Hydroxylie- (_l0 rung und eine Reihe von Folgereaktionen hergestellt werden. Ein besonders vorteilhafter Weg besteht darin, daß man 1 zunächst durch aufeinanderfolgende 1 !-Hydroxylierung, Dehydratisierung (über das Tosylat), Anlagerung von unterhalogeniger Säure und Dehydro- (,_s halogenierung in 90.il/J-Epoxy-16-methylen-17a-hydroxy-progestcron (II) überführt, wobei man zweckmäßig nach der Dehydratisierung die 17-OH-Gruppe durch Acetylierung schützt und sie nach der Dehydrohalogenierung wieder in Freiheit setzt. II wird dann in 21-Stellung zu 90,110-Epoxy-16-methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat acetoxyliert, dieses mit Fluorwasserstoff zu 9a-Fluor-16-methylen-hydrocortison-21-acetat umgesetzt, verseift, mikrobiologisch in 1(2)-Stellung zu 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon dehydriert und gegebenenfalls diese Verbindung zum entsprechenden Prednisonderivat oxydiert und/oder in 21-Stellung verestert, beispielsweise zum besonders wertvollen ga-Fluor-ie-methylen-prednisolon^l-acetat (III) acetyliert. Die Verbindung III konnte danach aus I in insgesamt 13 Stufen in einer Gesamtausbeute von 3,3% erhalten werden.

Es wurde nun gefunden, daß man die Verbindung III in nur 8 Stufen mit einer viermal so hohen Gesamtausbeute (14%) aus I herstellen kann, indem man den ersten Teil der beschriebenen Reaktionsfolge (11-Hydroxylierung, Dehydratisierung, Anlagerung von unterhalogeniger Säure und Dehydrohalogenierung bereits an der Verbindung I durchführt. Dabei bleibt überraschenderweise der I6a,17a-Epoxid-Ring intakt, sofern man darauf achtet, daß bei der Eliminierung der Sulfonsäure der pH-Wert des Reaktionsmediums nicht zu niedrig wird. Die Anlagerung von unterhalogeniger Säure gelingt dagegen glatt in saurem Medium, ohne daß der Epoxid-Ring in 16,17-Stellung angegriffen wird. Bei der Reaktion des so erhaltenen 90, 110; 16a, 17a-Diepoxids oder seines 1(2)-Dehydroderivats mit Fluorwasserstoff wird überraschenderweise jeder der beiden Epoxid-Ringe in der gewünschten Richtung gespalten, und man erhält 9«-Fluor-l 10,17a-dihydroxy-16-methylen-progesteron bzw. dessen 1(2)-Dehydroderivat. Die letzte Verbindung wird durch 21-Acetoxylierung in III übergeführt Aus dem Acetat III können durch Oxydation und/oder Verseifung 9«-Fluor-16-methylen-prednison-21-acetat bzw. die zugehörigen 21-OH-Verbindungen und durch deren Veresterung die entsprechenden 21-fister erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9«-Fluor-16-methylen-prednisolon bzw. -prednison und 21-Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 160-Methyl-16a,17a-epoxyprogesteron mikrobiologisch in Ila-Stellung hydroxyliert, sodann das erhaltene 1 la-Hydroxy-160-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron in seinen Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester umwandelt, diesen mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das so hergestellte 9(1 1)-Dehydro-160-methyl-16a,17<x-epoxy-progesteron mit unterbromiger oder unterchloriger Säure behandelt, aus dem erhaltenen 9-x-Brom- bzw. 9a-Chlor-1 ijS-hydroxy-lö/J-methyl-I6a,17a-epoxy-progesleron Halogenwasserstoff abspaltet, das so hergestellte 90,1I0;l6a,17a-Diepoxy-160-methyl-progesteron in beliebiger Reihenfolge 'nit Fluorwasserstoff und mit einem mikrobiologischen 1(2)-Dehydrierungsmittel umsetzt, das erhaltene

9a-Fluor-l6-methylcn-l,4-prcgnadien-l 10,l7!\-diol-3,20-dion in an sich bekannter Weise mit |od in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Alkaliacetat behandelt, und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen 9λ-Fluor-16-inethylen-prednisolon-21-acetat die 11-OH-Gruppe nach an sich bekannte Oxydationsmethoden in eine 11-Ketogruppe umwandelt und/oder die 2I-Ace;oxygruppe durch Behandlung mit einem üblichen Verseifungsmittel unter Bildung von 9a-Fluor-16-methylenprednisolon bzw. -prednison verseift sowie gegebenenfalls diese Verbindungen nach an

sich bekannten Veresterungsmethoden in ihre 21-Ester umwandelt.

Für die Eliminierung der Sulfonsäure unter Ausbildung einer 9(1 ^-Doppelbindung, für die Hypohalogenit-Anlagerung an diese Doppelbindung sowie für die Umsetzung des 9j3,11/3;16a,17a-Diepoxy-16j3-methylprogesterons bzw. seines 1(2)-Dehydroderivats mit Fluorwasserstoff wird Elementenschutz beansprucht. Gegenstand der Erfindung sind daher ferner ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Sulfonsäureester des 11 «-Hydroxy- 16j3-methyl-16Ä,17a-epoxy-progesterons mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, ein Verfahren, das durch die Anlagerung von unterbromiger oder unterchloriger Säure an 9(ll)-Dehydro-16/?-methyl-16a,17a-epoxy-progesteron, sowie ein Verfahren, das durch die Umsetzung von 9/3,1 Ij3;16oc,17«-Diepoxy-I6j3-methyl-progesteron bzw. seinem 1(2)-Dehydroderivat mit Fluorwasserstoff gekennzeichnet ist.

Zur Einführung der 1 Ια-Hydroxylgruppe in das 160-Methyl-16«,17a-epoxy-progesteron sind z. B. Arten aus folgenden Gattungen von Mikroorganismen geeignet: Absidia, Aspergillus, Bacillus, Beauveria, Cephalothecium, Cercospora, Corticium, Coryneum, Cunninghamella, Dactylium, Delacroixia, Eurotium, Fusarium, Gloeosporium, Glomerella, Helicostylum, Helminthosporium, Metarrhizium, Mucor (und andere Gattungen der Ordnung Mucorales), Neurospora, Penicillium, Pestalotia, Phoma, Rhizopus, Sporotrichium, Tieghemella, Trichoderma, Trichothecium. Die Fermentation wird nach den üblichen Methoden durchgeführt und benötigt je nachdem, welcher Mikroorganismus zur Anwendung kommt, etwa 10 bis 48 Stunden. Bevorzugte Mikroorganismen sind die Arten Aspergillus sp. (Sammlung E. Merck Stamm Nr. 2314) und Metarrhizium anisopliae. Das anfallende 1 l-Hydroxy-steroid wird aus dem Reaktionsgemisch mit beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert.

Zur Dehydratisierung überführt man das erhaltene 1 la- Hydroxy- 16j9-methyl-16&,17ix-epoxy-progesteron zunächst in einen geeigneten Alkyl- oder Arylsulfonsäureester. Bevorzugte Sulfonsäureester sind das p-Toluolsulfonat, ferner das Benzol- und das Methansulfonat. Die Veresterung gelingt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Kollidin.

Der erhaltene Sulfonsäureester wird anschließend mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei die dem Sulfonsäureester zugrunde liegende Sulfonsäure unter Bildung einer 9(11)-Doppelbindung abgespalten wird. Dabei muß darauf geachtet werden, daß der pH-Wert der Lösung nicht unter etwa 6 absinkt, da sonst der Epoxid-Ring aufgespalten wird. Beispielsweise ist das der Fall bei den üblichen Methoden der Tosylat-Abspaltung mit Alkalimetallacetat in Eisessig oder mit Lithiumchlorid in Dimethylformamid. Dagegen gelingt die Abspaltung in hohen Ausbeuten in der gewünschten Richtung, wenn man den Sulfonsäureester mit einer schwachen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, Pyridin oder Kollidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol mit 1 —4 C-Atomen, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Dimelhylsulfoxid behandelt. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung mit Kaliumacetat in Aethanol. Die Abspaltung erfolgt bei Temperaturen /wischen Raumtemperatur und etwa 150°, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 60 und 120°; sie ist nach etwa 1 Stunde bis 14 Tagen, je nach der verwendeten Base und der angewendeten Reaktionstemperatur, beendet. Beim

S Arbeiten in siedendem Äthanol oder Isopropanol muß man etwa 24 Stunden kochen, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen.

Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an das erhaltene 9(U)-Dehydro-16/J-methyl-

16a,17Ä-epoxy-progesteron erfolgt in an sich bekannter Weise. Die unterhalogenide Säure wird zweckmäßig in situ aus N-Chlor-succinimid, N-Brom-succinimid, 1,3-Dichlor- oder l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin und kleinen Mengen einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, erhalten. Als Lösungsmittel bedient man sich bevorzugt eines Gemisches von Wasser und Aceton, Butanon bzw. Dioxan. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 0° und Raumtemperatur, die Reaktionszeiten zwischen 15

jo Minuten und 6 Stunden. Trotz des stark sauren Reaktionsmediums wird unter diesen Bedingungen der Epoxid-Ring noch nicht angegriffen.

Behandeln des Chlorhydrins bzw. Bromhydrins mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel, vorzugsweise mit einem Alkalimetallacetat, wie Kaliumacetat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol mit 1 —4 C-Atomen, wie Aethanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°, vorzugsweise bei Siedetemperatur, führt in an sich

ίο bekannter Weise zum 9^,11j3;l6a,l7a-Diepoxy-l6j3-methylprogesteron.

Dieses Di-epoxid wird anschließend mit Fluorwasserstoff umgesetzt. Man verwendet etwa 60- bis 100%ige Fluorwasserstoffsäure ohne oder mit Zusatz eines weiteren inerten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen etwa -50 und 0°, wobei Reaktionszeiten zwischen etwa 15 Minuten und 6 Stunden erforderlich sind. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung mit 70%iger Fluorwasserstoffsäure bei etwa —20' bis —15°. Unter diesen Bedingungen wird der 9j?,l ijS-Epoxid-Ring unter Bildung des Fluorhydrins, der I6a,17a-Epoxid-Ring dagegen unter Ausbildung des 16-Methylen-17a-hydroxy-Systems aufgespalten, nach dem Stand der Technik war die Bildung eines Gemisches mit dem 15(lö)-Dehydro-16-methyl-isomeren zu erwarten.

Das so erhältliche 9a-Fluor-l Ij3,17a-dihydroxy-16-methylen-progesteron wird anschließend mikrobiologisch in 1(2)-Stellung dehydriert.

Für die mikrobiologische Einführung der l(2)-ständigen Doppelbindung eignen sich insbesondere Mikroorganismen, die z. B. den folgenden Gattungen angehören: Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Alternaria, Arthrobacter, Azotobacter, Azotomonas, Bacillus (besonders Bacillus cyclooxydaris und Bacillus sphaericus), Calonectria (besonders Calonectria decora), Colletotrichum, Corynebacterium, Cucurbitaria, Cylindrocarpon (besonders Cylindrocarpori radicicola), Didymella (besonders Didymella lycopersici), Erysipelothrix, Fusarium, Gliocladium, Gloeosporium, Helminthosporium. Leptospaerium, Listeria, Micromonospora, Mycobacterium (besonders Mycobacterium lacticola und Mycobacterium smegmatis), Nocardia. Ophiobolus, Protaminobacter, Pseudomonas, Pycnodothis, Septomyxa (beson-

(>s ders Septomyxa affinis), Serratiu, Stereum, Streptomyces (besonders Streptomyces lavendulae), Trichothecium, Vermicularia. Die Fermentation benötigt etwa 4 bis 24 Stunden, je nachdem, welcher Mikroorganismus

verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Kulturen von Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.

Es ist auch möglich, die Reihenfolge der Stufen der Epoxid-Spaltung und der 1(2)-Dehydrierung zu vertäu- sehen Man erhält dann aus dem obigen Di-epoxid Ober dessen l(2)-Dehydro-derivat das 9a-Fluor-11j3,17a-dihydroxy-16-nicthylen-l,4-pregnadien-3,20-dion.

Zur Einführung der 21-Acetoxygruppe behandelt man diese Verbindung mit elementarem Jod in alkalischer ι ο Lösung und anschließend mit einem Alkaliacetat, ζ. Β. Kaliumacetat. Zweckmäßig gibt man das elementare Jod zu einer Lösung des Steroids in einem geeigenten Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol, und versetzt die Reaktionslösung anschließend tropfenweise mit wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die so erhaltene 21-Jod-Verbindung wird dann ohne Isolierung in üblicher Weise mit Kaliumace tat in 9«-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat (IU) übergeführt.

Die so erhaltene Verbindung 111 bzw. das daraus durch Verseifung herstellbare 9oc-Fluor-16-methylenprednisolon lassen sich zu den entsprechenden 11-Keto-Verbindungen oxydieren. Als Oxydationsmittel kann z.B. eine Mischung von OO3 und Pyridin oder ein Gemisch aus CrOs und H2SO4 in Wasser/Aceton (Jones-Reagenz) oder unterhalogenige (unterchlorige oder unterbromige) Säure verwendet werden. Die so hergestellten 11-Ketosteroide können in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Ausfällung mit Wasser.

Andererseits ist es möglich, 9<x-Fluor-16-methylenprednisolon- bzw. -prednison-21-acetat durch Behandlung mit einem üblichen Verseifungsmittel in 9«-Fluor-16-methylen-prednisolon bzw. -prednison umzuwandeln. Als Verseifungsmittel eignet sich z. B. eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat. Vorteilhaft arbeitet man bei diesen Umsetzungen unter Ausschluß von Sauerstoff.

9a-Fluor-16-methylen-prednisolon bzw. -prednison können ferner nach üblichen Veresterungsmethoden, worunter in diesem Zusammenhang auch die Umesterungsverfahren zu verstehen sind, in beliebige Ester übergeführt werden. Als Veresterungs- bzw. Umesterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendet werden: Carbon- so säuren, z.B. Fettsäuren mit vorzugsweise 1 — 18 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, lsovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butylessigsäure, önanthsäurc, Caprylsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; Undecylensäurc. Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Arylessig- und -propionsäuren wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Furancarbonsäure-(2) oder (>o Nicotinsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren mit vorzugsweise 2—18 C-Atomen, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich /.. B. (>s herstellen: Oxalate, Succinate, Malcate, Tctrahydrophthalatc oder die Säureadditionssal/c von Aminocarbonsüiirccstcrn. wie z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. Zur Veresterung geeignete Derivate sind außer den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivalc sowie Ketene. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen 16-Methylencorticoide sollen als entzündungshemmende Arzneimittel verwendet werden. Sie eignen sich vor allem zur Behandlung rheumatischer Arthritis und zur Bekämpfung hartnäckiger Allergien und anderer entzündlicher Erkrankungen der Haut.

Beispiel 1
a) Mikrobiologische 1 !«-Hydroxylierung

In einem Fermenter werden 45 Ltr. einer sterilen Nährlösung mit 5 Ltr. einer 24 Stunden alten Submerskultur von Aspergillus sp. (E. Merck Nr. 2314) beimpft. Die Nährlösung enthält

1,0% Glucose
1,0% Malzextrakt
0,5% Hefeextrakt
0,1"/0NaNO₃

0,2% KH₂PO₄
0,05% MgSO₄

in vollentsalztem Wasser.

Die Pilzkultur wächst bei 28° C unter Rühren und Belüften an. Nach 24 Stunden erfolgt ein Zusatz von 25 g 16ß-Methyl-16«,17ft-epoxy-progesteron in 500 ml Methanol. Die Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. 24 Stunden nach dem Zusatz ist kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen, das Chromatogramm zeigt nur llft-Hydroxy-16/3-niethyl-^,17aepoxy-progesteron und unbedeutende Spuren von Nebenprodukten. Das Pilzmycel wird abgeschleudert und die klare Lösung achtmal mit je 25 Ltr. Dichlormethan ausgerührt. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft, der Rückstand mit Petroläthcr behandelt, das erhaltene rohe 1 l<x-Hydroxy-16ß-methyl-16f\17«-epoxy-progestcron abgesäugt, mit Petroläther gewaschen und mit Äther ausgekocht. F. 208-209°.

b)Tosylierung

14 g 1 li

stcron werden in 250 ml absolutem Pyridin gelöst. Zur Lösung werden 25 g p-Toluolsulfonsäurcehlorid zugefügt, die Lösung^ über Nacht bei 50° stehengelassen, in etwa 3 Ltr. Wasser eingerührt, das auskristallisicric Produkt abgesaugt und getrocknet.

c) Bildung der 9(1 ^-Doppelbindung

12,4 g rohes 1 la-p-Tc$yloxy-16/?-mcthyl-16i\,17_tA-epoxy-progesteron werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur Lösung werden 37,5 g Kaliumacetat hinzugefügt, die Mischung wird 22 Stunden gekocht, auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und in ctw;\ J Ltr. Wasser eingerührt. Das auskristallisierte 9(11)-Dehydro-16/j-methyl-16A,17.\-epoxy-progesteron wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristallisicrt. F. 162— 164".

d) Anlagerung von unterbromiger Säure

2,7 g 9,1 l-Dehvdro-lb/i-mcthyl-löocUa-cpoxy-progcstcron werden in 81 ml Aceton und 28 ml Wasser suspendiert. Zur Suspension werden 1,1 ml 70%ige

Perchlorsäure hinzugefügt und 2,16 g N-Bromsuccinimid portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur bei +10° gehalten wird. Nach IV2 Stunden wird die Lösung in 1 Ltr. Wasser eingerührt, das ausgefallene 9a-Brom-11 ]3-hydroxy-16j9-methyl-16a,l 7a-epoxy-progesteron abgesaugt und getrocknet.

e) Dehydrobromierung

3,5 g ga-Brom-ll/S-hydroxy-iejS-methyl-iea-naepoxyprogesteron werden in 140 ml absolutem Aethanol gelöst. Zur Lösung werden 10,5 g Kaliumacetat (wasserfrei) hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden gekocht, abgekühlt und in 600 ml Wasser eingerührt Das auskristallisierte9ß, U ß- Epoxy-16j9-methy 1-16a, 17aepoxy-progesteron wird abgesaugt, mit Wasser gewäsehen, getrocknet und aus Äther umkristallisiert. F. 153-156°.

f) Epoxid-Spaltung mit HF

1 g 9j3,l1j3;l6a,l7a-Diepoxy-l6j3-methyl-progesteron wird portionsweise unter Rühren in 3 ml 70%ige Fluorwasserstoffsäure bei -15° innerhalb von 15 Minuten eingetragen. Die Mischung wird noch 2 Stunden bei -15° bis -20° gerührt, dann in ein Gemisch von 7 g Kaliumcarbonat, 50 ml Wasser und 50 g Eis eingerührt. Das ausgefallene 9a- Fluor-1 \ß,\ 7a-dihydroxy-16-methylen-progesteron wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristallisiert. F. 253-2 550.

g) Mikrobiologische 1(2)-Dehydrierung

Eine in einem 100-Liter-Fermenter in an sich sich üblicher Weise gezüchtete Kultur von Corynebacterium simplex erhält bei pH 6,7 bis 7,0 einen Zusatz von 30 g 9a-Fluor-l Ij3,17a-dihydroxy-16-methylen-progesteron in 950 ml Methanol. Nach 7 bis 8 Stunden Rühren ist die Umsetzung beendet. Die Brühe wird 5mal mit je 20 1 Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Auszüge werden eingedampft und der Rückstand wird mit 600 ml Petroläther versetzt. Nach dem Streben über Nacht wird das Ungelöste abgesaugt, mit Petroläther gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 9a-Fluor-l lJJ.^a-dihydroxy-ie-mcthylen-M-pregnadicn-3,20-dion vom F. 295-296°.

h) Acetoxylierung

58 g 9«-Fluor-110,17(X-dihydiOxy-16-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in einem Gemisch von 870 ml Tetrahydrofuran und 522 ml Methanol suspendiert. Unter Rühren werden im Verlauf von 2 Stunden 87 g Calciumoxid und 87 g Jod in kleinen Portionen eingetragen. Danach wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde gerührt und dann in eine Mischung von 181 Wasser, 6 kg Eis und 290 ml Eisessig eingetragen. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet und in 4750 ml Aceton gelöst. Nach Zusatz von 285 g Kaliumacetut wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird in an sich üblicher Weise aufgearbeitet und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 9«-Fluor-16-methylen-prednlsolon-21 -acetal vom F. 233-234"; [«] S" +32° (Dioxan).

i) Verseifung

1 g 9a-Fluor-l6-methylen-prednisolon-21-acetat wird in 50 ml mit Stickstoff gesättigtem Methanol gelöst und unter Einleiten von Stickstoff mit 2 ml 10%iger, mit Stickstoff gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 1,7 ml Essig neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung und Eindampfung des Extraktes erhält man ga-Fluor-ie-methylen-prednisolon. F. 241—243° (aus Äthanol);[a] g⁵ + 26,6° (Dioxan).

j) Oxydation

2,5 g 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat werden in 25 ml Pyridin gelöst und zu einer Mischung aus 2,5 g Chromsäureanhydrid und 25 ml Pyridin gegeben. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Essigester eingegossen und 5 Minten am Rückfluß gekocht. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit heißem Essigester gewaschen. Die Filtrate werden mit verdünnter Schwefelsäure neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von rohem 9a-Fluor-16-methylen-prednison-21-acetat wird durch Umkristallisieren aus Methanol oder Essigester rein erhalten. F. 242-243°;[α]? + 103,8° (Dioxan).

Analog erhält man durch Oxydation des 9a-Fluor-16-methylen-prednisolons das 9a-Fluor-16-methylen-prednison.F.241-243°;[a]2^> +86,1° (Dioxan).

k) Veresterung

1 g 9a-Fluor-16-methylen-prednisolon wird in 10 ml Pyridin gelöst und mit 10 ml tert.-Butylacetylchlorid versetzt. Nach l'/2Stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 100 ml Wasser eingegossen, das ausgefallene 9a-Fluor-l6-methylen-prednisolon-21-tert.-butylacetat abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Äthcr umkristallisiert. F. 231-232°; [α] Ό" +20° (Chloroform).

Analog sind die folgenden Ester des 9ix-Fluor-16-methylen-prednisolons erhältlich:
21-Chloracetat, F. 232-234°;[<x] £' + 17° (Dioxan); 21 -Trimethylacetat, F. 234 - 235°;
21-Diäthylaminoacctat, F. 216-217"; [«]? +26,6" (Dioxan);
21-Ocnanthat, F. 231-232°;[«]?," +4,5° (Chloroform).

Beispiel 2 a) Mikrobiologische l(2)-Dehydrierung

Analog Beispiel 1 g) erhält man uu: 9/3,11 ß\\6«,17fc-Diepoxy-16j9-methyl-progesteron (her gestellt nach Beispiel 1 e) das 9j3,llj9;16a,17a-Diepoxy 160-methy I-1,4-pregnadlen-3,20-dion, F. 205 - 206°.

b) Epoxid-Spaltung mit HF

Analog Beispiel I f), jedoch bei 0° (Reaktionszeit 2 Minuten), erhält man aus 9j3,llj9;16Ä,17a-Dicpoxy-16j9 methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion das 9a-Fluor-11/J, 17a dihydroxy-16-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dlon, I 295-296°.

Claims

Patentanspruch;

Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-16-methylen-prednisolos bzw. -prednison und 21-Estern derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 16j3-Methyl-16«,17a-epoxy-progesteron mikrobiologisch in Πα-Stellung hydroxyliert, sodann das erhaltene 1 la-Hydroxy-16j3-methyl-16ix,17iX-epoxyprogesteron in seinen Alkyl- bzw. Arylsulfonsäure- to ester umwandelt, diesen mit einer schwachen Base in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das so hergestellte 9(11)-Dehydro-160-methyl-16a,17aepoxy-progesteron mit unterbromiger oder unterchloriger Säure behandelt, aus dem erhaltenen 9<x-Brom- bzw. 9«-Chlor-11 ^-hydroxy-16j3-methyll6«,17Ä-epoxy-progesteron Halogenwasserstoff abspaltet, das so hergestellte 90,1 10;16a,17a-Diepoxy-160-methyl-progesteron in beliebiger Reihenfolge mit Fluorwasserstoff und mit einem mikrobiologisehen l(2)-Dehydrierungsmittel umsetzt, das erhaltene 9a-Fluor-16-methylen-l,4-pregnadien-l 10,17adiol-3,20-dion in an sich bekannter Weise mit Jod in alkalischer Lösung und anschließend mit einem Alkaliacetat behandelt, und daß man gegebenenfalls in dem erhaltenen 9A-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat die 11-OH-Gruppe nach an sich bekannten Oxydationsmethoden in eine 11-K.etogruppe umwandelt und/oder die 21-Acetoxygruppe durch Behandlung mit einem üblichen Verseifungsmittel unter Bildung von 9a-Fluor-16-methylenprednisolon bzw. -prednison verseift sowie gegebenenfalls diese Verbindungen nach an sich bekannten Veresterungsmethoden in ihre 21-Ester umwandelt.

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